Faktor otpornosti koji ima depresiju, štiti miševe od stresa
Ciljano reguliranje gena u krugu nagrada mozga koji se smatra liječenjem
Znanstvenici su otkrili mehanizam koji pomaže objasniti otpornost na stres, osjetljivost na depresiju i rad antidepresiva. Nova otkrića, u krugu nagrađivanja miša i ljudskog mozga, potaknula su visokotehnološki dragnet za spojeve koji pojačavaju djelovanje tamošnjeg ključnog gena, koji se nazivaju deltaFosB.
Molekularni glavni prekidač za napajanje - nazvan transkripcijski faktor - unutar neurona, deltaFosB uključuje i isključuje više gena, pokrećući proizvodnju proteina koji obavljaju aktivnosti stanice.
„Otkrili smo da je aktiviranje deltaFosB u čvorištu kruga nagrađivanja nužno i dovoljno za elastičnost; štiti miševe od razvoja sindroma sličnog depresiji nakon kroničnog socijalnog stresa ”, objasnio je Eric Nestler, dr. med., s Medicinskog fakulteta Mount Sinai, koji je vodio istraživački tim, koji je financirao Nacionalni institut za mentalno zdravlje Nacionalnog instituta za zdravlje (NIMH).
„Antidepresivi mogu poništiti ovaj sindrom socijalnog povlačenja pojačavanjem deltaFosB. Štoviše, deltaFosB je vidljivo iscrpljen u mozgu ljudi koji su patili od depresije. Stoga je indukcija ovog proteina pozitivna prilagodba koja nam pomaže u suočavanju sa stresom, pa se nadamo kako ćemo pronaći načine da ga farmakološki prilagodimo ”, dodao je Nestler, koji također vodi tekući projekt probira spojeva.
Nestler i njegove kolege izvještavaju o nalazima koji su potaknuli lov na mreži May 16, 2010 u časopisu Nature Neuroscience.
"Ova potraga za malim molekulama (http://projectreporter.nih.gov/project_info_description.cfm?aid=7821642&icde=3502192) koji povećavaju djelovanje deltaFosB obećavaju razvoj nove klase tretmana za povećanje depresije protiv depresije (http://www.nimh.nih.gov/health/topics/depression/index.shtml) ”, Rekao je direktor NIMH-a Thomas R. Insel. „Projekt, financiran temeljem američkog Zakona o oporavku i ponovnom ulaganju iz 2009. (http://www.nimh.nih.gov/about/director/2009/nimh-and-the-recovery-act.shtml), zapanjujući je primjer kako se potencijalno mogu pratiti potencijalni potencijalni klinički postupci u potencijalnim kliničkim primjenama. "
DeltaFosB je aktivniji u nagradnom centru, nazvanom nucleus accumbens (vidi dijagram dolje), nego u bilo kojem drugom dijelu mozga. Kronična uporaba droga zbog zlouporabe - ili čak prirodne nagrade (http://locatorplus.gov/cgi-bin/Pwebrecon.cgi?DB=local&v2=1&ti=1,1&Search_Arg=101507191&Search_Code=0359&CNT=20&SID=1) poput viška hrane, seksa ili vježbanja - mogu postupno potaknuti sve veće razine ovog transkripcijskog faktora u nagradnom središtu. Nestler i kolege pokazali su da ovaj porast deltaFosB na kraju može dovesti do trajnih promjena u stanicama koje povećavaju korisne odgovore na takve podražaje, otimajući pojedinačni nagradni krug - ovisnost.
Nova studija na miševima i ljudskim mozgovima nakon smrti potvrđuje da je isti krug nagrađivanja sličan korumpiran (mada u manjoj mjeri nego drogama zbog zlouporabe) u depresiji zahvaljujući učincima stresa na deltaFosB.
Depresivnim pacijentima često nedostaje motivacije i sposobnosti da dožive nagradu ili zadovoljstvo - a depresija i ovisnost često idu zajedno. Doista, miševi osjetljivi na sindrom sličan depresiji pokazuju pojačan odgovor na zlouporabu lijekova, otkrili su istraživači.
Ali tu se sličnost završava. Jer, iako poteškoća u deltaFosB potiče ovisnost, istraživači su utvrdili da ona također štiti od stresa koji potiče depresiju. Ispada da stres uzrokuje transkripcijski faktor u različitoj mješavini nukleusnih vrsta koja djeluju na različite tipove receptora - nego lijekovi i prirodne nagrade, što vjerojatno predstavlja suprotno djelovanje.
Istraživači su istraživali djelovanje deltaFosB u mišjem modelu depresije (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2006/mice-lacking-social-memory-molecule-take-bullying-in-stride.shtml). Kao što se depresivni pacijenti karakteristično povlače iz društvenog kontakta, miševi koji su svakodnevno izloženi agresiji drugog dominantnog miša tijekom 10 dana često postaju socijalno poraženi; oni energično izbjegavaju druge miševe, čak i nekoliko tjedana kasnije.
Među ključnim nalazima u centru za nagrađivanje mozga:
- Količina deltaFosB inducirana stresom određuje osjetljivost ili otpornost na razvoj ponašanja sličnih depresiji. Suparila je snažnoj sklonosti učenju asocijacija ili općenito općenito averzivno iskustvo prema svim miševima.
- Indukcija deltaFosB bila je potrebna da antidepresiv fluoksetin (Prozac) preokrene stres uzrokovan sindromom sličnim depresiji.
- Dugotrajna izolacija od podražaja iz okoliša smanjila je razinu deltaFosB, povećavajući ranjivost na ponašanja poput depresije.
- Među brojnim ciljnim genima koje regulira deltaFosB, gen koji čini protein zvan AMPA receptor kritičan je za otpornost - ili zaštitu miševa od sindroma nalik depresiji. AMPA receptor je protein na neuronima koji pojačava aktivnost stanice kad se veže na glutamat kemijskog glasnika.
- Pojačana aktivnost neurona potaknuta povećanom osjetljivošću AMPA receptora na glutamat povećana je osjetljivost na ponašanje uzrokovano depresijom.
- Indukcija deltaFosB smirila je neurone i zaštitila ih od depresije potiskujući osjetljivost AMPA receptora na glutamat.
- Posmrtno tkivo mozga depresivnih pacijenata sadržavalo je samo oko pola manje deltaFosB od kontrole, što sugerira da slabi odgovor na liječenje antidepresivima može biti dijelom tragljiv do slabe indukcije faktora transkripcije.
Smanjeni deltaFosB u nagradnom centru vjerojatno pomaže objasniti oslabljenu motivaciju i ponašanje nagrađenog u depresiji, rekao je Nestler. Čini se da će njegovo jačanje omogućiti pojedincu da nastavi ciljano ponašanje i pored stresa.
Pregled visoke tehnologije (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2009/high-tech-robots-efforts-bear-fruit-thanks-to-nih-roadmap.shtml) za molekule koje pojačavaju DeltaFosB, podržane donacijom Zakona o oporavku, mogle bi dovesti do razvoja lijekova koji će pomoći ljudima da se nose s kroničnim stresom. Molekule bi se također mogle upotrijebiti kao signalne tragačice u snimanju mozga za grafički prikaz tijeka liječenja depresivnih pacijenata odražavanjem promjena u deltaFosB, rekao je Nestler.
Misija NIMH-a je transformirati razumijevanje i liječenje mentalnih bolesti osnovnim i kliničkim istraživanjem, utvarajući put prevenciji, oporavku i izlječenju. Za više informacija posjetite www.nimh.nih.gov.
O Nacionalnim institutima zdravlja (NIH): NIH, nacionalna medicinska agencija za istraživanje, uključuje institute i centre 27 i sastavni je dio američkog Ministarstva zdravlja i ljudskih usluga. NIH je primarna federalna agencija koja provodi i podržava osnovna, klinička i translacijska medicinska istraživanja i istražuje uzroke, liječenja i lijekove za uobičajene i rijetke bolesti. Za više informacija o NIH-u i njegovim programima posjetite http://www.nih.gov.
NIH ... Preokretanje otkrića u zdravlje ®
Aktivnosti opisane u ovom izdanju financiraju se američkim Zakonom o oporavku i ponovnom ulaganju (ARRA). Kako biste pratili napredak HHS aktivnosti koje se financiraju kroz ARRA, posjetite www.hhs.gov/recovery, Za praćenje svih saveznih sredstava osiguranih putem ARRA, posjetite www.recovery.gov.
Referenca:
DeltaFosB u krugovima za nagradu na mozgu posreduje otpornost na stres i antidepresivne reakcije. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington III HE, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouson E, Rush III AJ, Watts EL, Wallace DL, Iniguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL, Ghose S, Beron O, Tamminga CA, Nestler EJ. NatNeurosci. Epub 2010 svibanj 16.
;