Neuroplastičnost u ovisnosti: stanična i transkripcijska perspektiva (2012)

Prednji Mol Neurosci. 2012; 5: 99.

Objavljeno na mreži 2012 studeni 12.. doi: 10.3389 / fnmol.2012.00099

PMCID: PMC3495339

Heather B. Madsen,^1,^† Robyn M. Brown,^1,^*^† i Andrew J. Lawrence^1,²

informacije Autor ► Bilješke o članku ► Informacije o autorskim pravima i licenci ►

Sažetak

Ovisnost o drogama je kronični poremećaj mozga koji se ponavlja i sastoji se od kompulzivnih obrazaca traženja i uzimanja droga koji se događaju na štetu drugih aktivnosti. Smatra se da prelazak s povremene na kompulzivnu uporabu lijekova i trajnu sklonost ponovnim pojavama podupiru dugotrajne neuroadaptacije u specifičnim mozgovnim sklopovima, analogne onima koje su osnova dugoročne memorije. Istraživanja koja su trajala u posljednja dva desetljeća postigla su velik napredak u identificiranju staničnih i molekularnih mehanizama koji doprinose promjenama plastičnosti i ponašanja uzrokovanih lijekovima.

Promjene sinaptičke transmisije unutar mezokortikolimbičkog i kortikostrijatalnog puta te promjene transkripcijskog potencijala stanica epigenetskim mehanizmima dva su važna načina pomoću kojih zlouporaba lijekova može izazvati trajne promjene u ponašanju.

U ovom pregledu dajemo sažetak novijih istraživanja koja su potaknula naše razumijevanje neuroplastičnih promjena izazvanih lijekovima, kako na razini sinapse, tako i na razini transkripcije te kako se te promjene mogu odnositi na bolest ovisnosti kod ljudi.

ključne riječi: ovisnost, plastičnost, CREB, deltaFosB, epigenetika, modifikacija histona, metilacija DNA, mikroRNA

Uvod

Ovisnost o drogama kronični je, recidivni poremećaj koji karakterizira nekontrolirana, kompulzivna uporaba droga koja traje unatoč ozbiljnim negativnim posljedicama. Jedna od najpodmuklijih karakteristika ovisnosti je trajna podložnost recidivu koju korisnici pokazuju unatoč mjesecima ili čak godinama apstinencije (O'Brien, 1997). Ono što je važno, ne ovisi svako ko koristi drogu, a na to hoće li osoba prijeći ili ne može utjecati složena interakcija genetskih i okolišnih čimbenika (Goldman i sur., 2005; Kendler i sur., 2007). Smatra se da eskalacija upotrebe droga s povremenih na kompulzivno stanje i postojanu ranjivost na relaps potiču dugotrajna neuroadaptacija u nagradnim krugovima za mozak (Thomas i sur., 2008; Luscher i Malenka, 2011; Robison i Nestler, 2011). Euglavnom svi lijekovi zlouporabe pokazuju svoja akutna ojačavajuća svojstva putem mezokortikolimbičkog dopaminskog puta, obuhvaćajući dopaminske neurone koji potječu iz ventralnog tegmentalnog područja (VTA) i projiciraju se na striatum i druga limbička područja, uključujući prefrontalni korteks (PFC), amigdalu i hipokampus (Di Chiara i Imperato, 1988; Le Moal i Simon, 1991).

Striatum također prima glutamatergički unos od PFC, i dok je mezolimbički dopamin bez sumnje važan za početne faze uzimanja lijekova i pojačanja, uloga za prijenos kortikostrijatalnog glutamata u kompulzivnoj i trajnoj prirodi ovisnosti sve se više prepoznaje (Kalivas, 2009; Kalivas i sur., 2009). Trenutno glavni fokus istraživanja leži u karakterizaciji staničnih i molekularnih promjena koje se događaju unutar ovog motivacijskog kruga kako bi pridonijele razvoju i ustrajanju ovisnosti. U laboratoriju se mogu ispitivati različiti aspekti ovisnosti o ponašanju pomoću životinjskih modela (sažeto u Tablici) Table1).1). Svrha ovog pregleda je pružiti pregled neuroplastičnih promjena koje se događaju kako u sinapsi, tako i na razini transkripcije gena, koje doprinose ponašanju vezanim za ovisnost.

Tablica 1

Modeliranje ovisnosti kod životinja.

Osjetljivost lokomotora: Lokomotorna senzibilizacija opisuje progresivno povećanje lokomotorne aktivnosti koje obično prati opetovano povremeno izlaganje lijekovima. Preosjetljivost može trajati mjesecima ili čak godinama nakon povlačenja, a kao takva smatra se pokazateljem trajne plastičnosti izazvane drogama (Steketee, 2003). Iako se najčešće proučava u odnosu na psihostimulanse, osjetljivost je također karakterizirana kao odgovor na opijate, nikotin i etanol (Shuster i sur., 1977; Kalivas i Duffy, 1987; Robinson i sur., 1988; Benwell i Balfour, 1992; Cunningham i noble, 1992). Pokazalo se i da je cross-senzibilizacija između različitih vrsta zlostavljanja nagoviještena, što sugerira da zajednički mehanizmi podupiru razvoj ovog fenomena usprkos tome što ti lijekovi imaju različita farmakološka djelovanja na mozak (Vezina i Stewart, 1990; Itzhak i Martin, 1999; Beyer i sur., 2001; Cadoni i dr., 2001).

Postavka uvjetovanog mjesta (CPP): CPP je neizravno mjerilo nagrađivanja lijekova temeljeno na klasičnim (Pavlovijskim) principima liječenja (Tzschentke, 1998). CPP aparat sastoji se od dva različita okruženja od kojih je jedno upareno s lijekom, a opetovanim upajanjem okruženje upareno s drogom stječe sekundarna motivacijska svojstva koja mogu potaknuti ponašanje pristupa. Kaže se da je životinja dobila mjesto na mjestu ako provodi više vremena u okruženju u kojem je droga kad joj se daje mogućnost. Ova se paradigma koristi za mjerenje uvjetovane nagrade lijekovima i asocijativnog učenja.

Uprava operatora:Životinje se mogu obučiti da samostalno primjenjuju većinu lijekova koje ljudi obično zlostavljaju. To se obično postiže uporabom kutija za operanto gdje instrumentalni zadatak poput pritiska poluge ili nosa rezultira isporukom lijeka ili prirodnom nagradom. Dostava nagrada može se upariti s diskretnim znakom poput tona ili svjetla ili pasivnim kontekstualnim znakovima.

Izumiranje / vraćanje: Izumiranje opisuje smanjenje uvjetovanog ponašanja koje traži drogu nakon što više puta nije pojačano (Myers i Davis, 2002). Izumiranje se može izvesti u kontekstu CPP-a, gdje se životinja opetovano izlaže okolišu uparenom s drogom u nedostatku lijeka. Nakon što se CPP ugasi, on se može obnoviti primjenom lijekova (Mueller i Stewart, 2000) ili izloženosti stresorima (Sanchez i Sorg, 2001; Wang et al., 2006). Ponašanje operacione samouprave može se ugasiti i uklanjanjem pojačanja lijekova, a zatim ponovno uspostavljeno nepredviđenim izlaganjem lijeku (Dewit i Stewart, 1981), izloženost znakovima ili kontekstima prethodno povezanima s drogom (Meil i See, 1996; Weiss et al., 2000; Crombag i Shaham, 2002) ili izloženosti stresu (Shaham i Stewart, 1995; Erb i sur., 1996; Shepard i sur., 2004). Poznato je da su ti isti faktori potaknuti žudnja za drogama i pojava relapsa kod ovisnika, i kao takvi pokušaji obnavljanja pokušaja modeliranja ponašanja nalik na relaps kod životinja.

Modeliranje ovisnosti kod životinja.

Mehanizmi sinaptičke plastičnosti: ovisnost kao patološki oblik učenja i pamćenja

Zapažanje da su uzimanje droga i relapsi često izravno povezani s izlaganjem znakovima povezanih s drogom, ukazuje na važnost asocijativnih mehanizama učenja u ovisnosti (Wikler i Pescor, 1967; Tiffany i Drobes, 1990; O'Brien i sur., 1998). Steven Hyman iznio je stav da se "poremećaji pamćenja često smatraju stanja koja uključuju gubitak pamćenja, ali što ako mozak pamti previše ili previše snažno bilježi patološke asocijacije?" (Hyman, 2005). U ovom kontekstu, ovisnost se, barem djelomično, može percipirati kao patološki oblik učenja i pamćenja. U prilog istraživanju ove hipoteze u posljednjem desetljeću pokazalo se da zlouporaba lijekova doista mijenja sinaptičku plastičnost u mezokortikolimbičkom i kortikostrijalnom krugu sličnim mehanizmima koji podležu formiranju dugoročne memorije, Koje ove izmjene zapravo predstavljaju općenito u pogledu ponašanja i ovisnosti drugo je, možda još izazovnije, pitanje. Sljedeći odjeljak će pregledati sinaptičke prilagodbe uzrokovane zlouporabom droga, mjereno elektrofiziološki u kontekstu životinjskih modela, i njihovu relevantnost za stanje ovisnika.

Santiago Ramon y Cajal je prije 100 godina razmišljao o tome da bi promjena snage sinaptičkih veza između neurona mogla biti način na koji mozak pohranjuje informacije (Cajal, 1894). Otkrivanje dugotrajnog potenciranja (LTP) u hipokampusu u 1973-u pružilo je prve dokaze da je to moguće (Bliss i Lomo, 1973). LTP je pojačanje sinaptičke snage koje je rezultat sinhronog pucanja vezivnih neurona, dok njegova dugotrajna depresija (LTD) predstavlja slabljenje sinaptičke snage (Citri i Malenka, 2008). Ovi procesi obično uključuju N-metil-D-aspartat (NMDA) receptor posredovane trgovine α-amino-3-hidroksil-5-metil-4-izoksazol-propionat (AMPA) receptora prema i sa stanične površine (Kauer i Malenka, 2007). Povećanje razine kalcija u postinaptičkoj stanici posredovano NMDA receptorima potrebno je za indukciju LTP i LTD, s količinom kalcija koja određuje redoslijed događajas. Velika povećanja preferiranog kalcija aktiviraju proteinske kinaze i rezultiraju LTP-om, što se u konačnici izražava pojačanim prijenosom na postsinaptičke AMPA receptore.

Suprotno tome, skromnija povećanja kalcija poželjno aktiviraju proteinske fosfataze i proizvode LTD, što se izražava smanjenjem prenosa AMPA receptora (Kauer i Malenka, 2007). Whil LTP i LTD u početku su proučavani u odnosu na učenje i pamćenje u hipokampusu, sada se zna da se javljaju u većini ekscitacijskih sinapsi u središnjem živčanom sustavu, a važni su za mnoge oblike plastike ovisne o iskustvu (Malenka i medvjed, 2004; Kauer i Malenka, 2007).

Potencijacija izazvana lijekom u ekscitacijskim sinapsama u VTA

Pionirska studija tvrtke Ungless i njegovih kolega u 2001 pokazali su da je jednokratno izlaganje kokainu uzrokovalo povećanje sinaptičke snage u ekscitacijskim sinapsama na VTA DA neuronima kada je izmjereno 24 h kasnije u moždanoj krizi (Ungless i sur., 2001). To je izmjereno kao povećanje omjera ekscitacijskih postinaptičkih struja posredovanih AMPA u odnosu na EPSC posredovane NMDA (nazvanih omjer AMPA / NMDA). Pokazalo se da je naknadno električno izazvani LTP okluziran na ekscitacijskim VTA sinapsama kod miševa tretiranih kokainom, dok je LTD pojačan. Ova zapažanja kao i niz drugih elektrofizioloških mjera pokazali su da uočena promjena plastičnosti potencijalno dijeli slične mehanizme kao i sinaptički izazvani LTP (Ungless i sur., 2001). Otada se pokazalo da primjena drugih lijekova zlostavljanja, uključujući amfetamin, morfij, etanol, nikotin i benzodiazepine, može također izazvati povećanje sinaptičke snage u VTA, učinak koji se ne vidi kod psihoaktivnih lijekova koji nemaju potencijal zlouporabe (Saal i sur., 2003; Gao i sur., 2010; Tan et al., 2010). Ovo opažanje pokazuje konvergenciju staničnih odgovora unutar VTA od strane svih zlouporabljenih lijekova i pruža mogući neuronski mehanizam pomoću kojeg bi se mogle pokrenuti početne neuroadaptacije u ovisnosti.

Učinak nepredvidivog davanja lijeka na sinaptičku plastičnost VTA je prolazno izražen, traje najmanje 5, ali manje od 10 dana i pokazalo se da pozitivno korelira s početnim razvojem senzibilizacije ponašanja, ali ne i s njegovom ekspresijom (Ungless i dr., 2001; Saal i sur., 2003; Borgland i sur., 2004). Ako se kokain daje sam, rezultat je poprilično drugačiji jer plastičnost VTA postaje trajna i može se otkriti čak 90 dana nakon povlačenja (Chen et al. 2008).

Potencijacija glutamatergičnih sinapsi na stanicama VTA DA pretpostavlja se da je povezana sa sposobnošću zlouporabe lijekova da pojačaju izvanćelijski DA u NAc (Di Chiara i Imperato, 1988) ii potencijalno predstavlja pokretanje "patološkog" nagrađivanja učenja pri čemu dolazi do "utiskivanja" u udruge lijekova lijekova. Zaista, zabilježena su povećanja glutamatergičke sinaptičke snage ovisna o NMDA receptorima u neuronima VTA DA tijekom stjecanja asocijacije za nagrađivanje (Stuber i sur., 2008) i nedavno je potvrđeno da kokain selektivno povećava omjer AMPA / NMDA VTA neurona koji projiciraju na NAc za razliku od PFC-a (Lammel i sur., 2011); dobro je utvrđeno da je prijenos dopamina unutar NAc presudan za stjecanje Pavlovijske udruge (Kelley, 2004). Stoga može biti da potencijaranje VTA DA neurona može predstavljati neuronsko kodiranje slično kao LTP, možda asocijativni proces učenja, koji može biti ključan za rane reakcije ponašanja izazvane kokainom i koji može pokrenuti dugoročnu prilagodbu koja je osnova ovisnosti, iako ne predstavlja samu ovisnu državu. Kao što su drugi predložili, može biti da ovisnici ovise o nagrađivanju kruga mozga da bi "preučavao" vrijednost lijeka u organizmu (Kauer i Malenka, 2007).

Podrijetlo relevantnih glutamatergičkih projekcija prema VTA uključenoj u plastiku izazvanu lijekovima ostaje da se u potpunosti razjasni. Jedno istraživanje je otkrilo da VTA glutamatergične sinapse ciljane projekcijama i iz same VTA i pedunkulopontinskog jezgra (PPN) pokazuju pojačano potenciranje od kokaina, ali samo sinapse koje primaju ulaz od PPN afenata potencirane su s Δ⁹-tetrahidrokanabinol (THC) (dobar i Lupica, 2010). Stoga se čini da određeni glutamatergični afekti uključeni u potenciranje uzrokovano lijekom mogu varirati ovisno o predmetnom lijeku, a može se dogoditi i da je određena projekcija zajednička za svu pobudnu plastičnost izazvanu lijekom u VTA; potonje tek treba utvrditi. TVTA prima opsežne projekcije iz više regija mozga, uključujući PFC, amigdalu i subtalamičko jezgro (Geisler i Wise, 2008), od kojih su se mnogi pokazali kako utječu na rafalnu vatru neurona VTA DA (Grillner i Mercuri, 2002). Budući eksperimenti korištenjem optogenetskih tehnika mogli bi pomoći u određivanju određenih projekcija odgovornih za potenciranje potencijala lijekom u sinapsama VTA promatranim kao odgovor na razne zlouporabe lijekova, čime bi se bacilo svjetlo na točnu prirodu ove neuroadaptacije.

Mehanizmi koji podupiru sinagoptičku plastičnost izazvanu lijekovima kod ekscitacijske sinapse u VTA

Kao i kod električno induciranog LTP-a u neuronima srednjeg mozga, pokazalo se da je povećanje sinaptičke snage u VTA izazvano i kokainom i nikotinom. ovisi o aktivaciji NMDA receptora (Bonci i Malenka, 1999; Ungless i dr., 2001; Mao i sur., 2011). Suprotno tome, nedavno je pokazano da održavanje potenciranog kokaina zahtijeva aktivnost protein kinaze Mζ (Ho et al., 2012), izoforma autonomne aktivne proteinske kinaze C (PKC), dok LTP ovisan o šiljastom vremenu u VTA DA neuronima kod naivnih miševa, ovisi o uobičajenim PKC izoformama (Luu i Malenka, 2008). U slučaju nikotina, sinaptička potencijala VTA zahtijeva ekscitaciju DA neurona posredovanih somatodendritičkim nikotinskim acetilholinskim receptorima α4β2 (nAChRs) (Mao i sur., 2011). Povećanje otpuštanja presinaptičkog glutamata uzrokovano nikotinom također pridonosi indukciji ove posebne sinaptičke plastičnosti, vjerovatno povećanom aktivacijom NMDA receptora (Mao i sur., 2011).

Zna se relativno više o mehanizmima koji stoje na osnovi sinaptičke plastike izazvane kokainom od one osnovne plastičnosti izazvane drugim zloupotrebama droga. Primjena kokaina na kriške srednjeg mozga rezultira potenciranjem prijenosa NMDA receptora u roku od nekoliko minuta, a preporučuje se umetanjem NMDAR-a koji sadrže NR2B u sinapse kroz mehanizam koji zahtijeva aktiviranje D₅ receptore i novu sintezu proteina (Schilstrom i sur., 2006; Argilli i sur., 2008). Pokazalo se da je i Orexin A potreban za brzo umetanje kokaina receptora koji sadrže NR2B i povećane omjere AMPA / NMDA; prema tome oreksin₁ Pokazano je da antagonist receptora SB334867 sprečava razvoj preosjetljivosti na kokain (Borgland i sur., 2006). Pored promjena u ekspresiji subjedinice NMDA receptora, uočene su povećane razine AMPA receptora koji sadrže GluR1 u sinapsama čim su 2 h nakon izlaganja kokainue (Argilli i sur., 2008). Ovo opažanje u kombinaciji s drugim nedavnim dokazima dovelo je do hipoteze da sinaptičko umetanje visokoprovodnih receptora koji nedostaju GluR2 doprinosi ekspresiji sinaptičke potencijacije izazvane kokainom u VTA (Dong i sur., 2004; Bellone i Luscher, 2006; Mameli i sur., 2007; Brown i sur., 2010; Mameli i sur., 2011), za recenzije vidjeti (Kauer i Malenka, 2007; Wolf i Tseng, 2012). Ovo umetanje AMPA receptora koji nedostaju GluR2 ovisi o prijenosu NMDA receptora u neuronima VTA DA, budući da nije prisutno kod miševa kojima nedostaju funkcionalni NMDA receptori u DA neuronima (Engblom i sur., 2008; Mameli i sur., 2009). japostojanje AMPA receptora koji nedostaju GluR2 značajno je jer imaju jedinstvena svojstva; oni su propusni za kalcij, imaju veću jednostruku provodnost od receptora koji sadrže GluR2, i stoga imaju ogroman kapacitet za promjenu sinaptičkog prijenosa (Isaac i sur., 2007). Dakle, ubacivanje AMPA receptora koji nedostaju GluR2 u VTA predstavlja mogući mehanizam pomoću kojeg zlouporaba lijekova može stvoriti plastične prilagodbe koje su temeljne na početnim fazama uporabe droga.

Umetanje GPAR2-nedostajućih AMPA receptora u VTA ekscitacijske sinapse sada se pokazalo kao odgovor na primjenu lijekova iz više klasa poput nikotina i morfija, kao i na optogenetsku aktivaciju neurona DA VTA (Brown et al., 2010). Ton je doveo do prijedloga da umetanje kalcijuma propusnih za GluR2 koji propuštaju kalcijum predstavlja univerzalni mehanizam koji može biti pod utjecajem potenciranja VTA sinapsa izazvanog lijekovima (Brown i sur., 2010), iako podaci za amfetamin nisu nužno u skladu s ovom hipotezom (Faleiro i sur., 2004). Nadalje, kako AMPA receptori koji nedostaju GluR2 iznutra ispravljaju i na taj način provode vrlo malo struje pri + 40 mV, samo njihovo umetanje ne može objasniti porast omjera AMPA / NMDA izazvanih lijekom. Nedavna studija koja je mjerila unitarne sinaptičke odgovore izazvane visoko lokaliziranim izvorom glutamata (dvofotonska fotoliza u kavezu glutamata) pokazala je, osim što je utjecala na EPSC-ove posredovane AMPA receptorima, izloženost kokainu također je smanjila EPSC-ove posredovane uniitarnim NMDA receptorima (Mameli et al., 2011), pružajući na taj način mogući mehanizam kojim bi se u ovom scenariju mogao povećati omjer AMPA / NMDA (smanjenjem nazivnika omjera). To se tek treba istražiti s drugim zlouporabama droga.

Lijek izazvana razmjenom gluR2 koji sadrži AMP receptore koji nedostaju GluR2 može se poništiti aktiviranjem mGluR1 receptora u VTA (Bellone i Luscher, 2006; Mameli i sur., 2007). Stoga, mGluR1 posredovana razmjena AMPA receptora osigurava mehanizam koji može objasniti zašto je potenciranje VTA sinapsa izazvano lijekovima prolazno u prirodi, traje 5, ali ne i 10 dan (Ungless i sur., 2001; Mameli i sur., 2007). Doista, ako je funkcija mGluR1 u VTA smanjena 24 h prije primjene kokaina, tada inducirana kokainom prema unutra nastavlja i nakon 7 dana (Mameli i sur., 2007, 2009). Stoga je moguće objašnjenje zašto pojačano sinaptičko jačanje izazvano kokainom i dalje ostaje u VTA nakon samo-primjene kokaina (za razliku od slijedeće primjene bez kontingenta) moglo biti da samo-primjena kokaina dovodi do depresije mGluR1 signalizacije u VTA.

Sinaptička plastičnost izazvana lijekovima pri inhibicijskim sinapsama u VTA

Excitatorne sinapse nisu jedina vrsta sinapse u VTA DA neuronima koji su pod utjecajem nepredviđene primjene lijekova zlouporabe. Inhibicijske sinapse u VTA također imaju kritičnu ulogu u kontroli brzine paljenja DA neurona, pa plastičnost u GABAergičkim sinapsama ima sposobnost dramatičnog utjecaja na DA prijenos. Doista, kokain, morfin i etanol mogu svi utjecati na inhibicijsku sinaptičku plastičnost u VTA (Melis i sur., 2002; Liu i sur., 2005; Nugent i sur., 2007). Ponavljano izlaganje kokainu in vivo za 5-7 dane uzrokuje smanjenje amplituda sinaptičkih struja posredovanih GABA, na taj način olakšavajući indukciju LTP u VTA stanicama smanjujući snagu GABAergičke inhibicije (Liu i sur., 2005). Kasnije studije otkrivaju mehanizam ove inhibicije o endokanabinoidima ovisnim LTD. u GABAergičkim sinapsama koji uključuju aktiviranje ERK1 / 2 (Pan i sur., 2008, 2011). GABA_A sinapsi receptora na VTA dopaminskim neuronima također pokazuju snažne NMDA ovisne LTP (nazvane LTP_GABA) kao odgovor na visokofrekventnu stimulaciju (Nugent i sur., 2007). Ovaj LTP_GABA odsutan je u VTA kriške 2 i / ili 24 h nakon in vivo primjena morfija, nikotina, kokaina ili etanola (Nugent i sur., 2007; Guan i Ye, 2010; Niehaus i sur., 2010). U slučaju etanola prevencija LTP-a_GABA posreduje ga μ-opioidni receptor (Guan i Ye, 2010) Zajedno sa sinaptičkim potencijalom kod ekscitacijskih sinapse, gubitak LTP-a_GABA treba povećati ispaljivanje VTA DA neurona nakon izlaganja lijeku.

Pokazalo se i da je na spor prijenos GABA utjecao zlouporaba droga, Prema tome, dovoljna je jedna doza metamfetamina ili kokaina da značajno oslabi sposobnost GABA_B receptore za kontrolu VTA GABA pucanja neurona kada se mjeri ex vivo 24 h kasnije (Padgett i sur., 2012). Gubitak sporog inhibicijskog postsinaptičkog potencijala (IPSC) uzrokovan smanjenjem GABA uzrokovanog metamfetaminom_B zbog promjena u prometu proteina povezanih sa proteinima povezanim prema unutra, ispravljajući struje kalijevog kanala (GIRK) prema unutra, i popraćeno je značajnim padom osjetljivosti na presinaptičku GABA_B receptore u GABA neuronima VTA. Za razliku od utjecaja izazvanog lijekovima na GABA_A sinapsira ovu depresiju GABA_BR-GIRK signalizacija traje danima nakon injekcije (Padgett i sur., 2012).

Bihevioralni korelati potencijacije izazvane lijekovima u stanicama VTA DA

Kao što je spomenuto ranije, učinak nepredvidivog davanja lijekova na sinaptičku plastičnost u neurona VTA DA je prolazno izražen, traje najmanje 5, ali manje od 10 dana i pokazalo se da pozitivno korelira s početnim razvojem senzibilizacije u ponašanju, ali ne i s njegovom ekspresijom (Ungless i dr., 2001; Saal i sur., 2003; Borgland i sur., 2004). U prilog hipotezi da potenciranje VTA sinapsa izazvanog lijekom predstavlja indukciju senzitizacije u ponašanju, intra-VTA primjena antagonista glutamata smanjuje, a viralno posredovana regulacija GluR1 pojačava senzibiliziranje svojstava lijekova (Carlezon i sur., 1997; Carlezon i Nestler, 2002). Čvrsti dokazi o umiješanosti NMDA receptora koji sadrže NR2A i B pruženi su opažanjem da farmakološka inhibicija bilo sprečava i razvoj senzibilizacije i s njima povezana povećanja u omjerima AMPA / NMDA uzrokovana kokainom (Schumann i sur., 2009). Međutim, miševi s ciljanim brisanjem NR1 ili GluR1 (selektivni za DA neurone srednjeg mozga) ili globalne delecije GluR1 pokazuju netaknutu senzitizaciju u ponašanju, a ipak pokazuju oslabljene struje receptora AMPA nakon liječenja kokainom (Dong i sur., 2004; Engblom i sur., 2008). Dodatni zavoj dobiva se opažanjem da su u GluR1 knockout miševi odsutni CPP i uvjetno lokomotorno ponašanje (Dong i sur., 2004) i izumiranje kokaina CPP izostalo je kod miševa s GluR1 delecijom usmjerenom na DA neurone srednjeg mozga (Engblom i sur., 2008), dok su u NR1 obnavljanju miševa ponovna uspostava kokainskog CPP-a i izražavanje senzibilizacije u ponašanju prigušeni (Engblom i sur., 2008; Zweifel i sur., 2008). Dakle, čak i uz upozorenje potencijalne kompenzacije razvoja kod mutiranih miševa i / ili moguće nepotpune delecije, moguće je da se neuronski procesi koji upravljaju potenciranjem neurona DA i izazvana ponašanjem disociraju. Umjesto toga, može biti da potenciranje sinapsi VTA može doprinijeti dodjeljivanju poticajne vidljivosti na znakove povezane s lijekovima.

Mjerenje sinaptičkih promjena nakon nepredvidivog uzimanja lijekova ograničeno je s obzirom na informiranje o stvarnom stanju bolesti ovisnosti. Značajnije za ljudsko stanje su studije u kojima se promjene sinaptičke plastičnosti mjere nakon primjene uvjetnih lijekova, npr. Operantske samouprave. S tim u vezi, sinaptičko jačanje VTA DA stanica izazvano samo-primjenom kokaina jedinstveno je trajno, trajalo je 3 mjesece u apstinenciji i pokazalo se da je otporno na trening izumiranja (Chen et al., 2008). Stoga, iako je u početku predloženo da bude prijelazni događaj, čini se da plastika izazvana lijekovima u VTA može biti dugotrajna, pokazujući da je metoda primjene (kontingentna u odnosu na nepredvidivu) kritična odrednica njene dugovječnosti , To je potkrijepljeno opažanjem da nagnute kontrole u ovoj studiji nisu pokazale sličan porast omjera AMPA / NMDA; sugerirajući da učenje plastike-nagrade ili akcije-ishod povezanosti pokreće plastičnost. Suprotno tome, samo-primjena hrane ili saharoze pod sličnim parametrima dovodi do povećanja u omjerima AMPA / NMDA koji traju 7, ali ne i 21 dana, apstinencijski, što je očigledno prolazno u usporedbi s onom induciranom kokainom (Chen et al., 2008). Manjak upornosti plastike izazvane hranom pokazuje da promjena sinaptičke snage izazvana kokainom nije samo neuralna reprezentacija procesa instrumentalnog učenja ili nagrađivanja koji je uključen u paradigmu operantske samouprave. po sebi, radije specifičan za lijek koji potencijalno predstavlja patološko jačanje asocijacija na lijek. Kao što je već spomenuto, otkriveno je da znakovi koji predviđaju nagradu uzrokuju porast omjera AMPA / NMDA u VTA, iako nisu tako trajni, podržavajući ulogu ove izmjene ekscitacijske sinaptičke funkcije u učenju nagrađivanja (Stuber i sur., 2008).

Zanimljivo je da je veličina porasta omjera AMPA / NMDA slična bez obzira na broj injekcija (pojedinačni u odnosu na višestruko), protokol uprave (nepredviđen i nepredviđen) i duljina pristupa (ograničen pristup u odnosu na prošireni pristup) (Borgland i sur., 2004; Chen et al., 2008; Mameli i sur., 2009). To ukazuje da porast omjera AMPA / NMDA opažen u stanicama VTA DA potencijalno je permisivan događaj, što može signalizirati "saliance" za razliku od predstavljanja iniciranja osnovne neuropatologije koja bi se vjerojatno povećavala s kontinuiranom izloženošću.

Plastičnost izazvana lijekovima u ekscitacijskim sinapsama u NAc

Za razliku od VTA, pojedinačna injekcija kokaina ne uzrokuje povećanje sinaptičke snage u NAc kada se izmjeri 24 h kasnije (Thomas i sur., 2001; Kourrich i sur., 2007). Ovo opažanje i dvosmjerna skala koja slijedi s opetovanim davanjem i povlačenjem dpotvrđuje da se plastičnost izazvana drogom u NAc znatno razlikuje od one opažene u VTA, Doista, kada se primjenjuju opetovane injekcije kokaina (kako bi se izazvala senzitizacija u ponašanju), opaža se smanjenje odnosa AMPA / NMDA u sinapsama ljuske NAc, mjereno 24 h nakon posljednje primjenen (Kourrich i sur., 2007). Čini se da je ta sinaptička depresija od ponovljenog kokaina povezana s plastičnošću u VTA; nakon selektivnog poremećaja funkcije mGluR1 u VTA potrebna je samo jedna injekcija kokaina kako bi izazvala istu depresiju NAc sinapse (Mameli i sur., 2009). Tautori ove studije postuliraju da pojačano pobuđivanje VTA projekcija može olakšati slučajno oslobađanje DA i glutamata u NAc kroz pojačano oslobađanje DA, To onda može pomaknuti prag za indukciju lokalne plastičnosti u NAc utječući na ekscitabilnost kruga ili integriranjem procesa unutarćelijske signalizacije (Mameli i sur., 2009).

Funkcionalni značaj depresije NAc sinapsa tijekom akutnog povlačenja u ovoj je fazi nejasan. Jedno moguće objašnjenje može biti da depresija NAc srednjih špijunskih neurona (MSN) smanjuje njihov odgovor na prirodne nagrađujuće podražaje, pridonoseći tako anhedoniji koja je doživjela tijekom akutnog povlačenja. Također bi moglo doći do toga da smanjenje uočeno u omjeru AMPA / NMDA može biti rezultat umetanja u membranu NMDA receptore koji sadrže NR2B (čime se povećava nazivnik omjera) jer se u ljusci NAc nakon izlaganja kokainu pojave nove tihe sinapse (Huang i sur., 2009). Smatra se da tihe glutamatergične sinapse, koje izražavaju funkcionalne struje posredovane NMDA receptorima u odsutnosti struja posredovanih AMPA receptorima, imaju povećanu sposobnost podvrgavanja jačanju sinaptičkog prijenosa (Isaac i sur., 1995). Jednom generirane, ove tihe sinapse mogu olakšati regrutovanje AMPA receptora i na taj način poboljšati ekscitacijski sinaptički prijenos. To omogućava mogući mehanizam za objašnjenje porasta površinske razine AMPA receptora i kasnijeg AMPAR / NMDAR omjera opaženog u NAc tijekom produženog povlačenja (Boudreau i Wolf, 2005; Boudreau i sur., 2007; Kourrich i sur., 2007; Conrad i dr., 2008). NMDA receptori koji sadrže NR2B u NAc također su mogli sudjelovati u stvaranju asocijacija na lijek u kontekstu jer propadanje siRNA ove podjedinice sprečava morfijski CPP kod miševa, ali ne i senzitivizaciju u ponašanju (Kao i sur., 2011).

Za razliku od kokaina, ponavljani režim povremene izloženosti etanolu rezultira potenciranjem sinapse kao reakcija na prethodno stimulirani protokol koji potiče LTD, izmjereno 24 h nakon posljednje izloženosti (Jeanes i sur., 2011). Ovaj potencijali ovisni o NMDA prolazni su jer se nakon daljnjeg povlačenja 48 h raspršilo i ne može se izazvati niti LTP niti LTD (Jeanes i sur., 2011). Autori tumače tako snažne promjene plastičnosti NAc kao pokazatelj potencijalne važnosti ovog procesa u neuroadaptacijama izazvanim etanolom. Štoviše, za razliku od psihostimulansa, etanol može djelovati na NMDA receptore, pa stoga ima sposobnost izravno utjecati na glutamatergičku signalizaciju.

Sinaptičko potenciranje uočeno u NAc nakon razdoblja povlačenja

Za razliku od depresije opažene tijekom akutnog povlačenja, opaža se pojačanje sinapsi ljuske NAc nakon povlačenja 10-14 danima nakon ponovljenog davanja kokaina ili morfija (Kourrich i sur., 2007; Wu et al. 2012). Štoviše, nakon povlačenja 7 dana od jedne primjene kokaina, povećanje amplitude mEPSC-a kao i gubitak LTP-a induciranog visokofrekventnom stimulacijom (HFS) pronađeni su i u jezgru i u ljusci neurona IS, koji izražavaju dopamin D₁ receptor (Pascoli i sur., 2012). Tnjegova promjena u sposobnosti induciranja sinaptičke plastičnosti naziva se metaplastičnošću. Metaplastičnost izazvana kokainom također se primjećuje nakon povlačenja iz kokaina. Dakle, štakori koji su sami davali kokain praćeni 3 tjednima bilo izumiranja ili apstinencije pokazuju obilježeno in vivo manjak u sposobnosti razvoja LTP-a u jezgri NAc nakon stimulacije PFC-a. Ovo je praćenje popraćeno pomicanjem lijevo u krivulji ulaz-izlaz, što sugerira potenciranje amplitude fEPSP (Moussawi i sur., 2009). Pojačanje potencijala NAc sinapsi također se opaža u obliku povećanih struja posredovanih AMPA nakon dužeg razdoblja apstinencije nakon samo-primjene (Conrad i sur., 2008). Skupno, ovi podaci sugeriraju da se sinaptičko potenciranje u NAc razvija ili kao funkcija trajanja povlačenja ili kao funkcija vremena od prve primjene kokaina. Nedavna studija potvrđuje potonju interpretaciju budući da je u D zabilježeno slično povećanje učestalosti mEPSC-a₁ MSN-ekspresije receptora kod miševa, unatoč odsutnosti ili prisutnosti dugotrajnog razdoblja povlačenja nakon opetovane primjene kokaina (Dobi i sur., 2011). Stoga se čini da događaji koji vode do promjena u glutamatergičkoj transmisiji u NAc traju neko vrijeme.

Doprinos određenih podjedinica receptora AMPA ovoj promjeni varira o stupnju povlačenja i načinu primjene; Čini se da su 10-21 dani u povlačenju i pasivnog i samo-davanja AMPA receptora koji sadrže GluR2 odgovorni za promjene u AMPA prijenosu (Boudreau i Wolf, 2005; Boudreau i sur., 2007; Kourrich i sur., 2007; Ferrario i sur., 2010) budući da su nakon 21 dana AMNA receptori koji nedostaju GluR2 dodani u sinapse. Čini se da je posljednje otkriće slučaj samo kada se kokain daje sam (Conrad i sur., 2008; McCutcheon i sur., 2011), iako vidi (Mameli i sur., 2009). S obzirom na povećanu provodljivost AMPA receptora koji nedostaju GluR2, može se dogoditi da se njihovo umetanje dogodi kao odgovor na depresiju NAc sinapsa uzrokovanu samo-primjenom kokaina, što rezultira povećanom reakcijom MSN-a na ekscitacijske ulaze koji pokreću potragu kokaina u budućnosti. Zapravo, blokiranje AMPA receptora koji nedostaju GluR2 u NAc sprječava ekspresiju inkubiranog kokaina izazvanog potražnjom (Conrad i sur., 2008), a traženje kokaina izazvano ili AMPA ili kokainom također je blokirano injekcijama antisens oligonukleotida GluR1 mRNA u NAc (Ping i sur., 2008).

Izazivanje lijekova nakon povlačenja vraća sinaptičku potenciju u depresiju

Povećanje sinaptičke snage i površinske ekspresije podjedinica receptora AMPA izazvano kokainom u NAc nakon povlačenja iz nepredviđene primjene kasnije se poništava primjenom daljnjih injekcija kokaina (ponovno izazivanje) (Thomas i sur., 2001; Boudreau i sur., 2007; Kourrich i sur., 2007; Ferrario i sur., 2010). Tako se sinaptička depresija još jednom opaža u ljusci NAc kada se mjeri 24 h nakon ove injekcije kokaina (Thomas i sur., 2001), iako vidi (Pascoli i sur., 2012). Čini se da bi bihevioralno to koreliralo s izrazom senzibilizacije, a u slučaju da se barem amfetamin pokazao klatrinima i oslanja se na GluR2 ovisnu endocitozu postinaptičkih AMPA receptora (Brebner et al., 2005). Smanjenje površinske ekspresije AMPA receptora nakon izazivanja kokainom je prolazno jer se unutar 7 dana površinska ekspresija oporavlja do nivoa koji su usporedivi s neproportiranim štakorima prethodno tretiranim kokainom (Ferrario i sur., 2010). Kao takvo, čini se da povijest izloženosti i povlačenja kokaina može lako promijeniti smjer sinaptičke plastičnosti u NAc.

Nedavno je uspostavljena izravna veza između potenciranja kortiko-akumbalnih sinapsi na D₁ stanice pozitivne na receptore nakon povlačenja 7 dana i ekspresije senzibilizacije. Kao što je ranije spomenuto, nakon odvikavanja od 7 dana jednom primjenom kokaina, otkriveno je da ove sinapse potenciraju i u jezgri i u ljusci (mjereno povećanjem amplitude mEPSC), a LTP induciran HFS-om smanjuje se. Isto nije pronađeno za sinapse na D₂ stanice pozitivne na receptore (Pascoli i sur., 2012). Kad se optogenetski preokrene in vivo preko protokola za koji se zna da inducira LTD, kortiko-akumbalne sinapse na D₁pozitivne stanice na receptore pokazale su smanjene mEPSCs i spriječena je ekspresija lokomotorne senzibilizacije. Važno je da je ova neurona vraćena sposobnost HFS-a da inducira LTP (Pascoli i sur., 2012), na taj način pokazujući izravnu vezu između ove specifične sinaptičke prilagodbe kortiko-akumbalnim sinapsama i izraza preosjetljivosti na kokain.

Trajno narušavanje plastičnosti jezgre NAc temelj je prelaska u ovisnost

Kao što je već spomenuto, čini se da kokain inducira metaplastične promjene u NAC MSN. Izraz "metaplastičnost" izvorno je skovao Abraham i Bear kako bi opisao promjenu sposobnosti sinapsi da podvrgnu buduću plastičnost (Abraham i medvjed, 1996). Stoga je uočen gubitak LTD-a i u jezgri NAc i u lupini 24 h nakon prestanka samokokacije kokaina; međutim, nakon apstinencije od 21 dana, taj se deficit nalazi isključivo u jezgri (Martin i sur., 2006). Isti deficit nije nađen kod životinja na koje se vuče životinja niti u životinjama koje imaju hranu koja se daje samostalno, što pokazuje da je specifičan za dobrovoljnu samostalnu primjenu kokaina i nije povezan s instrumentalnim učenjem niti izlaganjem kokainu po sebi (Martin i sur., 2006), tjer povećava mogućnost da metaplastičnost izazvana drogom u jezgri NAc može biti podloga prelaska s povremene uporabe u kompulzivno ponašanje koje traži drogu, Oštećenje sinapsa NAc izazvano samo-primjenom kokaina može se kod ovisnika o drogama očitovati kao nemogućnost inhibiranja njihovog ponašanja i na taj način spriječiti kompulzivni unos droge.

Sljedeći in vivo elektrofiziološki eksperimenti podržavaju ovu hipotezu. Pokazalo se da je kokain koji se sam davao, praćen treningom izumiranja, izazvao metaplastičnost koja je smanjila sposobnost PFC stimulacije da proizvodi LTP ili LTD u jezgrama NAc jezgre (Moussawi i sur., 2009). Štoviše, primjena N-acetilcisteina, lijeka koji normalizira razinu glutamata i smanjuje žudnju kod ovisnika (Amen i sur., 2011), ustanovljeno je da preokreće ovu metaplastičnost izazvanu kokainom i vraća sposobnost induciranja LTP-a ili LTD (Moussawi i sur., 2009). Ti su nalazi prošireni na životinjski model relapsa, model obnove (vidjeti tablicu) Table1).1). Pokazano je da je liječenje N-acetilcisteinom ublažilo ponovno traženje lijeka izazvano bilo lijekom ili prašinom, što je trajalo 2 tjednima nakon prestanka liječenja. Važno je da je ovo prigušenje povezano sa njegovom sposobnošću da vraća sinaptičku snagu kortiko-akumbalnim sinapsama (Moussawi i sur., 2011).

TPodaci o hezisu pružaju moguću uzročno-posljedičnu vezu između plastičnosti izazvane kokainom na kortiko-akumbalnim sinapsama i osjetljivosti na relaps, u skladu s teorijom ovisnosti o glutamatnoj homeostazi. Stoga, neuspjeh PFC-a u kontroli ponašanja koje traži drogu može biti povezan s trajnom neravnotežom između sinaptičkog i nesinaptičkog glutamata (Kalivas, 2009). Kronični kokain rezultira sniženom bazalnom razinom glutamata zbog smanjene regulacije cistin-glutamatnog izmjenjivača. Ovo uklanja ton iz presinaptičkih mGlu2 / 3 receptora smještenih u kortiko-strijatalnim sinapsama koje normalno funkcioniraju kako bi ograničile otpuštanje glutamata (Kalivas, 2009). N-acetilcistein inhibira traženje lijeka aktiviranjem izmjenjivača cistin-glutamat, na taj način povećava ekstrasynaptički glutamat i stimulira presinaptičke mGluR2 / 3 receptore da smanje otpuštanje glutamata povezano s traženjem lijekova (Kalivas, 2009). S obzirom na snažnu vezu između regulacije mGluR2 / 3 i sinaptičkog oslobađanja glutamata i traženja lijekova, sposobnost antagonista mGluR2 / 3 da inhibira obnavljanje N-acetilcisteina LTP je u skladu s mogućnošću da je normalizacija plastike kortiko-akubala ameliorativna u smislu recidivi (Moussawi i sur., 2009).

Daljnji dokazi koji podupiru ključnu ulogu adaptacije NAc glutamatergičnih sinapsi u ponašanju traženom droga pružaju se opažanjima da up regulacija GPAR2 receptora koji nedostaju GluRXNUMX posreduje u inkubaciji žudnje za kokainom viđenog nakon duže apstinencije od kokaina (Conrad i sur., 2008) i remeti trgovinu AMPA receptorima koji sadrže GluR2 ili u jezgri NAc ili u ljusci, smanjuje sposobnost kokaina za ponovno uspostavljanje ponašanja koje traži drogu (Famous i sur., 2008). Čini se da je pojačani prijenos posredovanja AMPA receptorima posebno važan za traženje lijekova. Dakle, intra-NAc jezgrana primjena agonista AMPA receptora potiče, dok antagonist inhibira traženje kokaina (Cornish i Kalivas, 2000) i slični rezultati pronađeni su za oba heroina (Lalumiere i Kalivas, 2008) i alkohol (Backstrom i Hyytia, 2004). Zapravo, povećani prijenos posredovan AMPA-om u skladu je s kritičnom ulogom jezgre NAc prefrontalnog oslobađanja glutamata u posredovanju obnavljanja ponašanja koje traže drogu (McFarland i sur., 2003; Kalivas i sur., 2005).

S obzirom na ovu utvrđenu ulogu za povećani glutamat posredovan AMPA-om u ponašanju koje traži drogu, potencijalno nije iznenađujuće što je nedavno pokazano da je prvo uspostavljanje ponovnog postavljanja heroina kod štakora zahtijevalo povećanja sinaptičke snage slične LTP-u kortiko-akumbalnim sinapsama (Shen et al ., 2011). Ovo povećanje sinaptičke snage popraćeno je promjenama u preuređivanju kralježnice i zahtijevalo je reguliranje NR2B podjedinice NMDA receptora (Shen i sur., 2011). Daljnje studije koje će ispitati sinaptičku potenciju kao rezultat traženja lijeka u odsutnosti primarne droge pružit će uvid u točne sinaptičke promjene izazvane samim ponašanjem koje traži drogu.

Ispitujući sinaptičke promjene u kontekstu modela kronične samouprave i ponašanja koje traže drogu nakon izumiranja ili apstinencije, vjerojatnije je da će eksperimentalni rezultati odražavati promjene koje se događaju u mozgu ovisnika o drogama, za razliku od rezultata sama izloženost lijekovima. Unatoč tome, iako je očito da samo-primjena lijekova izaziva dugotrajne promjene sinaptičkog prijenosa, nije poznato jesu li to nespecifične prilagodbe koje se događaju kod svih osoba izloženih drogama ili se ove promjene događaju posebno kod pojedinaca koji razvijaju ovisnost. Pionirski rad iz laboratorija u Piazzi bavio se tim pitanjem uspoređujući sinaptički prijenos u NAc štakora koji su klasificirani kao "ovisnik" ili "neovisni ovisnik" koristeći DSM-IV kriterije (Kasanetz i sur., 2010). Kokain koji su davali štakorima klasificiran je kao "ovisnici" ako imaju poteškoće u ograničavanju unosa kokaina, povećanoj motivaciji za traženjem kokaina i daljnjoj upotrebi unatoč štetnim posljedicama. Otkriveno je da su nakon davanja kokaina 17 danima, i „ovisni“ i „ne-ovisni“ štakori pokazali suzbijanje NMDA receptora LTD u NAc. Nakon 50 dana samokopiranja kokainom, NMDA receptor ovisan o LTD obnovljen je kod štakora „bez ovisnosti“, ali ta oštećenja su nastala i kod „štakora ovisnika“, bez obzira na razlike u količini kokaina koje su ove dvije skupine bile izložene Kasanetzu i sur. (2010). Ovi eksperimenti pružaju uvjerljive dokaze da prelazak na ovisnost može biti povezan s oblikom „anaplastičnosti“ ili nemogućnosti suzbijanja poremećaja uzrokovanih lijekovima u sinaptičkoj plastičnosti.

Iz gore pregledanih dokaza vidljivo je da izloženost zlouporabama lijekova može izazvati dugotrajne promjene sinaptičke snage u regijama mozga i krugovima povezanima s nagradom lijekova (Hyman i sur., 2006; Kauer i Malenka, 2007; Kalivas i O'Brien, 2008; Luscher i Malenka, 2011). Pored VTA i NAc, sinaptičke adaptacije nakon izlaganja lijekovima također su okarakterizirane u ostalim komponentama mezolimbičkog sustava, uključujući PFC, jezgro stria terminalis i središnju amigdalu (Dumont i sur., 2005; Fu et al., 2007; Van Den Oever i sur., 2008). Međutim, s obzirom na gornja otkrića, čini se da su specifični deficiti u kortiko-akumbalnim sinapsama MSN-a najrelevantniji za ovisnosti kod ljudi.

Transkripcijski mehanizmi plastike izazvane lijekovima

Iako je jasno da zlouporaba droga može izmijeniti sinaptički prijenos u mezokortikolimbičkom sustavu, kako bi se postigle stabilne promjene u funkcioniranju neurona, de novo potrebna je sinteza proteina (Kandel, 2001). Zapravo, opetovano izlaganje lijekovima rezultira specifičnim promjenama u ekspresiji gena za regiju i pretpostavljeno je da ove promjene mogu biti temelj nekih trajnih poremećaja u ponašanju koje karakteriziraju ovisnost (McClung i Nestler, 2003; Chao i Nestler, 2004). Postoji niz mehanizama pomoću kojih lijekovi zlouporabe mogu regulirati ekspresiju gena, uključujući aktiviranje i suzbijanje faktora transkripcije, epigenetske mehanizme i indukciju nekodirajućih RNA.

Faktori transkripcije

Faktori transkripcije su proteini koji se vežu na specifične sekvence DNK radi regulacije transkripcije gena interakcijom s RNA polimerazom II kompleksom (Mitchell i Tjian, 1989). Faktori transkripcije mogu se inducirati ili potisnuti kao odgovor na podražaje iz okoline, što rezultira promjenama u ekspresiji gena i na kraju neuronskoj funkciji. Identificirani su brojni faktori transkripcije zbog njihove potencijalne uloge u ovisnosti jer je njihova ekspresija i aktivacija regulirana mezokortikolimbičkim putem nakon izlaganja drogama zlouporabe. ΔFosB je jedan takav faktor transkripcije koji je dobio posebnu pozornost zbog svoje neobične stabilnosti. ΔFosB je skraćena varijanta gena FosB, a dijeli homologiju s ostalim članovima obitelji Fos, uključujući c-Fos, FosB, Fra1 i Fra2 koji sve heterodimeriziraju s proteinima porodice Jun (c-Jun, JunB ili JunD) kako bi tvorili faktori transkripcije proteina aktivatora-1 (AP-1) (Morgan i Curran, 1995). Ovi drugi članovi obitelji Fos brzo se induciraju u striatumu kao odgovor na akutnu primjenu psihostimulansa, međutim zbog njihove nestabilnosti taj je izraz prolazan i vraća se na bazalnu razinu u roku od nekoliko sati (Graybiel et al., 1990; Young i sur., 1991; Hope i sur., 1992). Suprotno tome, ΔFosB se akumulira u striatumu nakon kronične primjene lijeka, a njegova ekspresija traje nekoliko tjedana nakon posljednjeg izlaganja lijekovima (Hope i sur., 1994; Nye i sur., 1995; Nye i Nestler, 1996; Pich i dr., 1997; Muller i Unterwald, 2005; McDaid i sur., 2006). Podaci iz bihevioralnih pokusa podržavaju ulogu ΔFosB u nekim od trajnih učinaka koje uzrokuju zlouporaba droga. Prekomjerna ekspresija ΔFosB u striatumu rezultira pojačanim lokomotornim reakcijama na akutni i kronični kokain i povećava ojačavajuća svojstva i kokaina i morfija (Kelz i sur., 1999; Colby i sur., 2003; Zachariou i sur., 2006), dok inhibicija ΔFosB proizvodi suprotne efekte u ponašanju (Peakman i sur., 2003). Zbog svoje sposobnosti povećanja poticajnih motivacijskih svojstava zlouporabe droga, predloženo je da ovaj faktor transkripcije predstavlja "molekularnu sklopku" koja olakšava prijelaz na ovisnost (Nestler, 2008).

cAMP odgovor vezan za element proteina (CREB) je još jedan faktor transkripcije koji je bio u središtu znatnog broja istraživanja zbog predložene uloge u plastičnosti izazvanoj lijekovima (McPherson i Lawrence, 2007). CREB se sveprisutnije izražava u mozgu, a može ga aktivirati mnoštvo unutarćelijskih signalnih putova koji kulminiraju njegovom fosforilacijom u serinu 133 (Mayr i Montminy, 2001). Fosforilirani CREB (pCREB) potiče regrutovanje proteina koji veže CREB (CBP) što olakšava transkripciju različitih gena u donjem toku (Arias i sur., 1994). pCREB se brzo inducira u striatumu nakon izlaganja psihostimulansima (Konradi i sur., 1994; Kano i sur., 1995; Walters i Blendy, 2001; Choe i dr., 2002), a ovo se pretpostavlja da predstavlja homeostatički mehanizam koji sprečava ponašanja u ponašanju na zlouporabe lijekova (McClung i Nestler, 2003; Dong i sur., 2006). U skladu s tim, prekomjerna ekspresija CREB-a u ljusci NAc smanjuje korisna svojstva kokaina u paradigmi preferiranog mjesta (CPP), dok se suprotno primjećuje inhibicija CREB-a u ovoj regiji (Carlezon i sur., 1998; Pliakas i sur., 2001). Slično tome, genetski propadanje ili inhibicija CREB-a u dorzalnom striatumu povećava osjetljivost na svojstva psihostimulansa koja aktiviraju lokomotoru, dodajući daljnju potporu ovoj hipotezi (Fasano i sur., 2009; Madsen i sur., 2012).

Iako podaci iz eksperimenata sa CPP podržavaju ideju da CREB djeluje kao negativni modulator nagrade drogama, barem što se tiče kokaina, ovo može biti prevelika pojednostavljenja. Brojne studije pomoću različitih tehnika za promjenu funkcije CREB u ljusci NAc otkrile su da inhibicija CREB smanjuje pojačanje kokaina u paradigmi samo-primjene (Choi i sur., 2006; Green i sur., 2010; Larson i sur., 2011), budući da je pojačanje kokaina pojačano prekomjernom ekspresijom CREB-a na ovom području (Larson i sur., 2011). Ovi različiti nalazi vjerovatno su posljedica temeljnih razlika između instrumentalnih i Pavlovićevih postupka kondicioniranja kao i dobrovoljnih vs, nehotično davanje lijekova. CPP uključuje asocijativne procese učenja, a smatra se da je neizravno mjerilo hedonskih svojstava lijeka, a ne pojačanja lijeka po sebi (Bardo i Bevins, 2000). Na dobrovoljnu samostalnu primjenu lijekova može utjecati niz emocionalnih čimbenika, te sposobnost CREB aktivnosti u NAc-u da smanji reakcije na anksiogene podražaje (Barrot i sur., 2002) i ublažavaju depresivno ponašanje (Pliakas i sur., 2001) mogao utjecati na sklonost lijeku koji daje sam. Zanimljivo je da brisanje CREB-a iz PFC-a rezultira smanjenom motivacijom za samo-primjenu kokaina (McPherson i sur., 2010), pokazujući da učinak CREB manipulacije na ponašanje također varira za različite regije mozga. Ovo možda nije iznenađujuće s obzirom na to da se transkript CREB-a značajno razlikuje prema vrsti stanice (Cha-Molstad i sur., 2004) i stoga bi bilo važno identificirati promjene u ekspresiji gena koje se događaju nizvodno od CREB-a koje doprinose tim fenotipovima. Nadalje se usložnjavaju opažanja da je CREB u ljusci NAc ključan za nikotinski CPP (Brunzell i sur., 2009), sugerirajući da se mehanizmi na kojima se temelji uvjetovana nikotinska nagrada razlikuju od onih u osnovi kokaina i morfija, koji su pojačani inhibicijom CREB u ljusci NAc (Carlezon i sur., 1998; Pliakas i sur., 2001; Barrot i sur., 2002).

Epigenetski mehanizmi

Epigenetika ima nekoliko definicija, ali u neuroznanosti se to obično definira kao promjene u ekspresiji gena koje nastaju modulacijom kromatina, a ne uzrokovane promjenama u slijedu DNK sekvence (McQuown i Wood, 2010). Kromatin opisuje stanje DNA kada se pakuje u stanici. Osnovna ponavljajuća jedinica kromatina je nukleosom, koji se sastoji od 147 baznih parova DNA omotanih oko oktamera sastavljenih od parova četverojezgrenih histona (H2A, H2B, H3 i H4) (Luger i sur., 1997). Repovi amino-terminala ovih osnovnih histona mogu proći niz post-translacijskih modifikacija, uključujući acetilaciju, metilaciju, fosforilaciju, ubikvitaciju i sumoilaciju (Berger, 2007). Dodavanje i uklanjanje ovih funkcionalnih skupina iz histonskih repova provodi se velikim brojem enzima koji mijenjaju histon, uključujući acetiltransferaze, deacetilaze, metiltransferaze, demetilaze i kinaze (Kouzarides, 2007). Ove histonske modifikacije služe za upošljavanje faktora transkripcije i drugih proteina koji su uključeni u regulaciju transkripcije i mijenjaju konformaciju kromatina kako bi DNK postao manje ili više dostupan strojevima za transkripciju (Strahl i Allis, 2000; Kouzarides, 2007; Taverna i sur., 2007). Epigenetski mehanizmi stoga predstavljaju važno sredstvo pomoću kojeg okolišni podražaji mogu regulirati ekspresiju gena i konačno ponašanje.

Nedavno je modifikacija kromatina prepoznata kao važan mehanizam koji stoji u osnovi promjena plastičnosti i ponašanja uzrokovanih lijekovima (Renthal i Nestler, 2008; Bredy i sur., 2010; McQuown i Wood, 2010; Maze i Nestler, 2011; Robison i Nestler, 2011). Prvi dokazi za to došli su iz pokusa Kumara i njegovih kolega koji su koristili testove imunoprecipitacije kromatinom (ChIP) kako bi pokazali da kokain inducira modifikacije histona kod specifičnih gena koji promiču u striatumu (Kumar i sur., 2005). Konkretno, akutna primjena kokaina rezultirala je hiperacetilacijom H4 cfos promotor, dok je kronično davanje rezultiralo hiperacetilacijom H3 BDNF i Cdk5 promotori. Acetilacija histona uključuje enzimski prijenos acetilne skupine na osnovni N-terminalni rep histona, što neutralizira elektrostatsku interakciju između histona i negativno nabijene DNA, čineći ga dostupnijim transkripcijskom aparatu (Loidl, 1994). To je u skladu sa sposobnošću kokaina da akutno poveća ekspresiju faktora transkripcije iz porodice Fos (Graybiel i sur., 1990; Young i sur., 1991), budući da su BDNF i Cdk5 inducirani samo nakon kronične izloženosti (Bibb i sur., 2001; Grimm i sur., 2003).

Hipenetsko hipecetilirano stanje histona može se postići eksperimentalno primjenom inhibitora histon deacetilaze (HDAC), a ti lijekovi korišteni su za ispitivanje učinaka globalnog porasta acetilacije histona na ponašanje ponašanja na zloporabe lijekova. Sustavno davanje HDAC inhibitora sinergistički povećava hiperacetilaciju koja je primijećena kao odgovor na kokain unutar striatuma (Kumar i sur., 2005), a ovo potencira pokretanje kokaina i pokretanje kokaina (Kumar i sur., 2005; Sunce i dr., 2008; Sanchis-Segura i sur., 2009). Inhibicija HDAC-a također može povećati lokomotornu osjetljivost na etanol i morfij i olakšati CPP morfija (Sanchis-Segura i sur., 2009) Ipak, otkriveno je da inhibitori HDAC također sprečavaju razvoj osjetljivosti na pojedinačnu izloženost morfiju (Jing i sur., 2011), i smanjiti motivaciju za samostalnu primjenu kokaina (Romieu i sur., 2008). Ovi kontrastni nalazi mogu odražavati razlike u protokolima davanja i, što je važno, pokazuju da HDAC inhibitori ne diskriminiraju na ponašanje ponašanja na lijekove u svim uvjetima.

Svojim permisivnim učinkom na transkripciju gena, HDAC inhibitori mogu djelovati i na olakšavanje određenih vrsta učenja (Bredy i sur., 2007; Lattal i sur., 2007). Nedavno je pokazano da primjena inhibitora HDAC nakon ponovnog izlaganja okolišu koji je prethodno bio uparena s kokainom može olakšati izumiranje CPP-a izazvanog kokainom, a to je vjerojatno povezano s povećanom acetilacijom histon H3 u NAc (Malvaez i sur., 2010). Infuzija HDAC inhibitora suberoilanilid hidroksaminske kiseline (SAHA) izravno u NAc tijekom faze kondicioniranja CPP povećava uvjetnu nagradu za kokain (Renthal i sur., 2007), što ukazuje da inhibicija HDAC-a u ovoj regiji može olakšati učenje povezano s nagradama i učenje izumiranja, ovisno o kontekstu u kojem se lijek daje. Daljnji eksperimenti otkrili su ulogu za HDAC5, a endogeni HDAC izrazio se visoko u NAc u modulaciji nagrade kokainom. Primjena kokaina povećava HDAC5 funkciju reguliranjem njegove defosforilacije i naknadnog uvoza nuklearnog metabolizma, a dephosforilacija HDAC5 u NAc smanjuje razvoj CPK kokaina (Taniguchi i sur., 2012). Slično tome, prekomjerna ekspresija HDAC5 u NAc tijekom faze kondicioniranja CPP smanjuje nagradu za kokain, a taj se učinak preokreće ekspresijom mutiranog oblika HDAC5 u NAc (Renthal i sur., 2007). Moguće je da HDAC5 ispoljava ove učinke inhibiranjem transkripcije gena izazvanih drogom, što obično povećava korisna svojstva kokaina.

Analiza modifikacija kromatina na cijelom genomu, koja se javlja u NAc kao posljedica izloženosti kokainu, otkrila je mnoštvo modifikacija kromatina u promotornim regijama gena nizvodno od CREB i ΔFosB (Renthal i sur., 2009). Ova analiza otkrila je i regulaciju dva sirtuina, SIRT1 i SIRT2, koji su proteini koji posjeduju HDAC aktivnost i mogu deacetilirati ostale stanične proteine (Denu, 2005). Indukcija SIRT1 i SIRT2 povezana je s povećanom acetilacijom H3 i povećanim vezanjem ΔFosB na njihovim promotorima gena, što sugerira da su oni niži ciljevi ΔFosB (Renthal i sur., 2009). Smatra se da gornja regulacija SIRT1-a i SIRT2 ima bihevioralnu važnost; sirtuini smanjuju ekscitabilnost NAc MSN-ova vitroi farmakološka inhibicija sirtuina smanjuje nagradu za kokain, dok njihovo aktiviranje povećava korisne reakcije na kokain (Renthal i sur., 2009).

Osim funkcionalne uloge za HDAC, genetske studije su također otkrile ulogu histon acetiltransferaze (HAT) u posredovanju nekih reakcija na ponašanje na zlouporabe lijekova. Vjerojatno, najvažniji mehanizam pomoću kojeg CBP može poboljšati transkripciju gena je putem svoje unutrašnje HAT aktivnosti (Bannister i Kouzarides, 1996), a nedavni nalazi impliciraju HAT aktivnost CBP-a u nekim epigenetskim promjenama koje su posljedica izlaganja lijekovima. Kao odgovor na akutni kokain, CBP se regrutuje za FosB promotor gdje acetilira histon H4 i povećava ekspresiju FosB-a (Levine i sur., 2005). Kod miševa koji nisu dovoljni za CBP, manje CBP-a se regrutira u promotoru što rezultira smanjenom acetilacijom histona i ekspresijom FosB. To također odgovara manjoj akumulaciji ΔFosB u striatumu, a ne iznenađuje da ovi miševi pokazuju smanjenu senzibilizaciju kao odgovor na izazov na kokain (Levine i sur., 2005). Nedavno su pomoću kre-loks rekombinacijskog sustava Malvaez i njegovi kolege istražili ulogu CBP aktivnosti smještene specifično u NAc na transkripciju i ponašanje gena izazvanih kokainom (Malvaez i sur., 2011). Objavljeno je da je ciljano brisanje CBP-a u NAc rezultiralo smanjenom acetilacijom histona i ekspresijom c-Fos-a i oslabljenom lokomotornom aktivacijom kao odgovor na akutni i kronični kokain (Malvaez i sur., 2011). Kondicijska nagrada kokaina također je inhibirana u ovih miševa, što je prvi dokaz da je CBP aktivnost u NAc važna za formiranje sjećanja povezanih s drogom (Malvaez i sur., 2011).

Nedavno su eksperimenti iz Kandelovog laboratorija otkrili da epigenetski mehanizmi mogu temeljiti hipotetičku sposobnost nikotina da djeluje kao "lijek za pristup". Miševi kronično tretirani nikotinom prije izlaganja kokainu pokazali su pojačanu senzibilizaciju kretanja i nagradu za kokain u usporedbi s naivnim miševima nikotinom (Levine et al., 2011). Uz to, nikotinska tretmana rezultirala je pojačanom depresijom LTP uzrokovanom kokainom u ekscitacijskim sinapsama u jezgri NAc, što učinak nije primijećen samo kod nikotina. Analiza modifikacija histona izazvana izloženošću nikotinu 7-dana na dan otkrila je povećanu acetilaciju H3 i H4 na FosB promotor u striatumu, učinak koji nije bio toliko izražen kao odgovor na sedmodnevnu primjenu kokaina. Aktivnost HDAC-a bila je smanjena u striatumu miševa tretiranih nikotinom, ali nepromijenjena kod miševa liječenih kokainom. Izuzetno je to što je infuzija inhibitora HDAC izravno u NAc uspjela oponašati učinke prethodne obrade nikotina u pojačavanju učinaka kokaina. Nijedna od ovih promjena nije primijećena kada su miševi tretirani kokainom prije nikotina, što potvrđuje vremensku specifičnost tih učinaka. Ovaj elegantni niz eksperimenata pružio je moguće epigenetsko objašnjenje zašto pušenje cigareta gotovo uvijek prethodi upotrebi kokaina u ljudskoj populaciji (Kandel, 1975; Kandel i sur., 1992).

Uz acetilaciju histona, metilacija histona nedavno je prepoznata i kao bihevioralno relevantna modifikacija kromatina izazvana zlouporabom lijekova (Laplant i sur., 2010; Maze i sur., 2010, 2011). Metilacija histona uključuje enzimatsko dodavanje jedne, dvije ili tri metilne skupine ostacima lizina ili arginina na N-kraju histonskih repova, a povezana je ili s aktivacijom transkripcije ili sa represijom, ovisno o prirodi modifikacije (Rice i Allis , 2001). Prve studije za ispitivanje metilacije histona izazvane kokainom dovele su do identifikacije dviju histon metiltransferaza, G9a i proteina sličnih G9a (GLP), koje su bile uporno niže regulirane u NAc 24 h, prateći i nekontigentno izlaganje kokainu i samo kokain - uprava (Renthal i sur., 2009; Maze i sur., 2010). Ova snižavanje regulacije povezano je sa sličnim smanjenjem metilacije histonskog H3 lizina 9 (H3K9) i 27 (H3K27). Potom je pokazano da prekomjerna ekspresija G9a u NAc smanjuje ekspresiju odabranih gena izazvanih kokainom, smanjuje nagradu kokainom kako je izmjereno CPP i inhibira povećanje gustoće dendritičke kralježnice koja se uobičajeno primjećuje kao odgovor na ponovljeni kokain (Maze i sur., 2010). Suprotno se dogodilo kada je inhibicija G9a u NAc inhibirana, što je rezultiralo povećanom gustoćom dendritičke kralježnice i povećanom nagradom kokaina. Postoje dokazi da ove promjene uzrokovane kokainom u ekspresiji G9a i kasnije smanjenje H3K9 i H3K27 reguliraju ΔFosB (Maze i sur., 2010). Kolektivno, ovi su eksperimenti identificirali važnu ulogu za metilaciju histona pomoću G9a u nekim dugoročnim bihevioralnim i biokemijskim posljedicama opetovane izloženosti kokainu.

Nedavno je pokazalo da je trimetilacija histona H3 lizina 9 (H3K9me3) za koju se prethodno mislilo da je relativno stabilan heterokromatski trag dinamički regulirana u NAc akutnim i kroničnim izlaganjem kokainu (Maze i sur., 2011). Ponavljani kokain doveo je do trajnog smanjenja represivnog H3K9me3 vezivanja, što se posebno obogatilo u nekodirajućim genomskim regijama (Maze i sur., 2011). Ovi početni nalazi sugeriraju da opetovana izloženost kokainu može dovesti do uklanjanja određenih retrotranspobilnih elemenata u NAc neuronima, pa bi bilo od velikog interesa utvrditi posljedice ponašanja ovih novih epigenetskih prilagodbi.

S obzirom na trajnu prirodu ovisnosti, nedavna su istraživanja također istraživala ulogu metilacije DNA, što je stabilnija epigenetska prilagodba u usporedbi s modifikacijom histona. Metilacija DNA uključuje dodavanje metilnih skupina cisteinskim bazama u DNK i obično je povezana s represivnom represijom (Stolzenberg i sur., 2011). Analiza mozga štakora koji su primili pasivne injekcije kokaina tijekom 7 dana ili koji je sam davao kokain tijekom 13 dana pokazao je da je regulacija DNA metiltransferaze DNMT3a u NAc 24 h nakon posljednje izloženosti kokainu (Laplant i sur., 2010). Suprotno tome, nakon kroničnije izloženosti kokainu (i pasivne i samo-primjene tijekom 3 tjedana ili više) i razdoblja povlačenja od 28 dana, dnmt3a nađeno je da se mRNA značajno povećala u NAc (Laplant i sur., 2010). Inhibicija metilacije DNA / DNMT3a, posebno u NAc, nakon toga je pokazano da pojačava i CPP i lokomotornu osjetljivost na kokain, dok je suprotno primijećeno nakon prekomjerne ekspresije DNMT3a u ovoj regiji. Nadalje, inhibicija DNMT3a u NAc također je spriječila porast gustoće dendritičke kralježnice izazvan kokainom (Laplant i sur., 2010). Značaj ponašanja uzrokovanih kokainom promjena u gustoći kralježnice NAc još uvijek nije dobro shvaćen. Pokazalo se da manipulacije koje inhibiraju indukciju kralježnice uzrokovane smanjenjem korisnih svojstava kokaina (Russo i sur., 2009; Maze i sur., 2010); međutim, druge su studije otkrile da inhibicija spinogeneze potencira nagradu za kokain (Pulipparacharuvil i sur., 2008; Laplant i sur., 2010). Kako se čini da kokain izaziva vrlo složenu regulaciju različitih dendritičnih bodlji tijekom izlaganja i povlačenja (Shen i sur., 2009), pretpostavlja se da te razlike mogu ovisiti o vrsti dendritičnih bodlji koje su izmijenjene (Laplant i sur., 2010).

Iz ovdje opisanih eksperimenata jasno je da regulirana transkripcija potencijala stanica uzrokovana lijekovima predstavlja ključni mehanizam koji utječe na reakcije u ponašanju na lijekove i učenje povezano s nagradama. Važan sljedeći korak bio bi utvrditi koja od ovih epigenetskih promjena je najrelevantnija za stanje ovisnosti kod ljudi. S obzirom da je samo izlaganje drogama nedovoljno za stvaranje "ovisnosti" i kod ljudi i kod životinja, ugradnja modela koji pobliže mjere obilježja ponašanja ovisnosti, kao što su kompulzivna upotreba droga i recidivi, bit će od velike vrijednosti.

mikroRNA

MikroRNA predstavljaju još jedno važno sredstvo pomoću kojeg zlouporaba droga može regulirati ekspresiju gena. MikroRNA su mali, nekodirajući RNA transkripti koji djeluju na inhibiciju transformacije gena na post-transkripcijskoj razini ciljajući 3 'netransuliranu regiju (3'UTR) (Bartel, 2004). Nedavni rad grupe Paul Kenny doveo je do identifikacije transkripcijske regulacije mikroRNA-ima koja se posebno javlja kod štakora s proširenim pristupom samokontrani kokaina (Hollander i sur., 2010; Im i sur., 2010). Modeli proširenog pristupa precipitiraju eskalirajuće, kompulzivne obrasce unosa droga, za koje se misli da podsjećaju na nekontroliranu uporabu droga koja karakterizira ljudsku ovisnost (Ahmed i Koob, 1998; Deroche-Gamonet i sur., 2004; Vanderschuren i Everitt, 2004). U štakora s poviješću proširenog pristupa kokainu, mikroRNA miR-212 bila je regulirana u dorzalnom striatumu (Hollander i sur., 2010), područje mozga koje se postupno uključuje s produljenim iskustvom s drogama (Letchworth i sur., 2001; Porrino i sur., 2004). Prekomjerna ekspresija miR-212 viralno posredovana u dorzalnom striatumu smanjila je motivaciju za konzumiranje kokaina, ali samo pod uvjetima produženog pristupa (Hollander i sur., 2010). Inhibicija miR-212 signalizacije u ovom području proizvela je suprotan učinak i olakšala kompulzivnu samo-primjenu kokaina. miR-212 se inducira kao odgovor na CREB signalizaciju (Vo i sur., 2005), i pokazuje svoje učinke potencirajući aktivnost CREB-a (Hollander i sur., 2010), otkrivajući novi mehanizam za pomicanje prema kojem je miR-212 naizgled sposoban zaštititi od razvoja kompulzivnog unosa kokaina.

Ekspresija transkripcijskog faktora MeCP2 se posebno povećava u dorzalnom striatumu štakora nakon produženog pristupa kokainu (Im i sur., 2010). Prekid aktivnosti MeCP2 u dorzalnom striatumu sprječava eskalaciju unosa droga koji se uobičajeno primjećuje kod proširenih pristupa štakora i rezultira progresivnim padom odgovora na kokain. Za razliku od CREB i ΔFosB, MeCP2 je transkripcijski represivni aparat, djelujući tako što regrutuje HDAC i druge transkripcijske reprepresore kako bi utišao ciljne gene (Nan i sur., 1998). MeCP2 djeluje na suzbijanje ekspresije miR-212 u dorzalnom striatumu na način ovisan o aktivnosti, a također kontrolira ekspresiju neurotrofičnog faktora koji potiče iz mozga (BDNF), proteina sa utvrđenom ulogom u moduliranju ponašanja povezanih s kokainom (Horger i sur. ., 1999; Graham i sur., 2007). miR-212 također može dati povratnu informaciju za suzbijanje ekspresije MeCP2, a ova dva transkripciona regulatora uključena su u negativan homeostatski balansni čin (Im et al., 2010).

Ove studije naglašavaju složenost regulacije transkripcije koja nastaje kao rezultat samo-primjene lijeka i sugeriraju da je dobrovoljni unos lijekova kontroliran finim balansom suprotstavljenih molekularnih regulatora koji djeluju na olakšavanje ili inhibiranje kompulzivne uporabe lijekova. Bilo bi od velikog interesa utvrditi je li regulacija transkripcije miR-212 / MeCP2 uključena u mehanizam „oporavka“ uočen kod štakora koji nisu ovisni (Kasanetz i sur., 2010), a to nas može približiti razumijevanju faktora koji su podložni i ranjivosti i otpornosti na ovisnosti (Ahmed, 2012).

Zaključci

Istraživanja u posljednjem desetljeću pružila su uvid u sposobnost zlouporabe lijekova da mijenjaju sinaptički prijenos unutar mezokortikolimbičkog i kortikostrijalnog sklopa, a mi sada počinjemo otkrivati značaj ponašanja nekih od tih promjena. U novije vrijeme, rastuće polje epigenetike osvijetlilo je neke od mehanizama pomoću kojih droga zlouporabe regulira transkripcijski potencijal stanica da pokrene trajne promjene u ekspresiji gena. Ovo je istraživanje otvorilo nekoliko mogućih terapijskih puteva. Otkriće da je N-acetilcistein sposoban vratiti sinaptički deficit izazvan samo-primjenom kokaina i inhibira ponovno uspostavljanje lijeka koji traže drogu obećava „rehabilitirane“ ovisnike (Moussawi i sur., 2011). HDAC inhibitori dobivaju pozornost na njihovu sposobnost poboljšanja određenih vrsta učenja, a nedavno otkriće da natrijev butirat može olakšati istrebljenje CPP-a izazvanog kokainom i ublažiti ponovno uspostavljanje traženja droga je perspektivno (Malvaez i sur., 2010). Važan sljedeći korak bio bi ispitivanje sposobnosti HDAC inhibitora da olakšaju izumiranje operantske samouprave, što točnije modelira dobrovoljno konzumiranje lijekova kod ljudi. Konačno, identifikacija čimbenika koji reguliraju eskalacijsku uporabu lijekova, kako na sinaptičkoj razini (npr. Trajna oštećenja NMDAR-ovisnog LTD-a u NAc), tako i na molekularnoj razini (npr. Strijatalni signalni putevi koji uključuju miR-212 i MeCP2) bliži smo razumijevanju mehanizama na kojima se temelji prelazak na ovisnost (Hollander i sur., 2010; Im i sur., 2010; Kasanetz i sur., 2010). Ove studije naglašavaju važnost ispitivanja neuroplastičnih promjena koje su posljedica dobrovoljne samouprave lijekova, a ne pasivne izloženosti lijekovima. Naprijed bi bilo važno da bi se više istraživanja uključilo u ove modele samouprave koji pobliže oponašaju patologiju ponašanja viđenu kod ljudskih ovisnika.

Izjava o sukobu interesa

Autori izjavljuju da je istraživanje provedeno u nedostatku komercijalnih ili financijskih odnosa koji bi se mogli protumačiti kao potencijalni sukob interesa.

Reference

Abraham WC, medvjed MF (1996). Metaplastičnost: plastičnost sinaptičke plastičnosti. Trendovi Neurosci. 19, 126–130. doi: 10.1007/978-3-540-88955-7_6. [PubMed] [Cross Ref]
Ahmed SH (2012). Nauka o pravljenju životinja ovisnih o drogama. Neuroznanost 211107-125. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2011.08.014. [PubMed] [Cross Ref]
Ahmed SH, Koob GF (1998). Prijelaz s umjerenog na pretjerani unos lijeka: promjena hedonističke zadane vrijednosti. Znanost 282298-300. doi: 10.1126 / science.282.5387.298. [PubMed] [Cross Ref]
Amen SL, Piacentine LB, Ahmad ME, Li S.-J., Mantsch JR, Risinger RC, et al. (2011). Ponavljani N-acetil cistein smanjuje traženje kokaina kod glodavaca i žudnju kod ljudi ovisnih o kokainu. Neuropsvchopharmacologv 36, 871 – 878. doi: 10.1038 / npp.2010.226. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Argilli E., Sibley DR, Malenka RC, Engleska PM, Bonci A. (2008). Mehanizam i vremenski tijek dugotrajnog potenciranja kokaina izazvanog u ventralnom tegmentalnom području. J. Neurosci. 289092-9100. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1001-08.2008. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Arias J., Alberts AS, Brindle P., Claret FX, Smeal T., Karin M. i sur. (1994). Aktivacija gena koji reagiraju na cAMP i mitogen oslanja se na zajednički nuklearni faktor. Priroda 370, 226 – 229. doi: 10.1038 / 370226a0. [PubMed] [Cross Ref]
Backstrom P., Hyytia P. (2004). Ionotropni antagonisti receptora glutamata moduliraju ponovnu uspostavu ponašanja koje traže etanol. Alkohol. Clin. Exp. Res. 28, 558 – 565. doi: 10.1097 / 01.ALC.0000122101.13164.21. [PubMed] [Cross Ref]
Bannister AJ, Kouzarides T. (1996). CBP koaktivator je histon acetiltransferaza. Priroda 384, 641 – 643. doi: 10.1038 / 384641a0. [PubMed] [Cross Ref]
Bardo MT, Bevins RA (2000). Uslovna preferencija mjesta: što to dodaje našem predkliničkom razumijevanju nagrade za drogu? Psihofarmakologija 153, 31-43. [PubMed]
Barrot M., Olivier JDA, Perrotti LI, Dileone RJ, Berton O., Eisch AJ i sur. (2002). Aktivnost CREB-a u ljusci nucleus accumbens kontrolira provođenje ponašajnih odgovora na emocionalne podražaje. Proc. Nat. Acad. Sci. SAD. 9911435-11440. doi: 10.1073 / pnas.172091899. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Bartel DP (2004). MikroRNA: genomika, biogeneza, mehanizam i funkcija. Ćelija 116, 281–297. doi: 10.1016/S0092-8674(04)00045-5. [PubMed] [Cross Ref]
Bellone C., Luscher C. (2006). Redistribucija AMPA receptora izazvana kokainom obrnuta je in vivo dugoročnom depresijom ovisnom o mGluR. Nat. Neurosci. 9636-641. doi: 10.1038 / nn1682. [PubMed] [Cross Ref]
Benwell MEM, Balfour DJK (1992). Učinci akutnog i ponovljenog nikotinskog liječenja na nukleinsko akumulirano dopamin i lokomotorno djelovanje. Br. J. Pharmacol. 105, 849-856. [PMC slobodan članak] [PubMed]
Berger SL (2007). Složeni jezik regulacije kromatina tijekom transkripcije. Priroda 447407-412. doi: 10.1038 / nature05915. [PubMed] [Cross Ref]
Beyer CE, Stafford D., Lesage MG, Glowa JR, Steketee JD (2001). Ponavljano izlaganje inhaliranom toluenu izaziva bihevioralnu i neurokemijsku unakrsnu senzibilizaciju na kokain u štakora. Psihofarmakologija 154, 198-204. [PubMed]
Bibb JA, Chen J., Taylor JR, Svenningsson P., Nishi A., Snyder GL, et al. (2001). Učinci kronične izloženosti kokainu regulirani su proteinom neurona Cdk5. Priroda 410376-380. doi: 10.1038 / 35066591. [PubMed] [Cross Ref]
Bliss TV, Lomo T. (1973). Dugotrajno potenciranje sinaptičkog prijenosa u dentantnom području anesteziranog kunića nakon stimulacije perforativnog puta. J. Physiol. 232, 331-356. [PMC slobodan članak] [PubMed]
Bonci A., Malenka RC (1999). Svojstva i plastičnost ekscitacijskih sinapsi na dopaminergičkim i GABAergičkim stanicama u ventralnom tegmentalnom području. J. Neurosci. 19, 3723-3730. [PubMed]
Borgland SL, Malenka RC, Bonci A. (2004). Akutno i kronično kokain izazvano potenciranje sinaptičke snage u ventralnom tegmentalnom području: elektrofiziološki i bihevioralni korelati u pojedinih štakora. J. Neurosci. 247482-7490. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1312-04.2004. [PubMed] [Cross Ref]
Borgland SL, Taha SA, Sarti F., Fields HL, Bonci A. (2006). Oreksin A u VTA presudan je za indukciju sinaptičke plastičnosti i senzibilizaciju za ponašanje na kokain. Neuron 49589-601. doi: 10.1016 / j.neuron.2006.01.016. [PubMed] [Cross Ref]
Boudreau AC, Reimers JM, Milovanović M., Wolf ME (2007). AMPA receptori stanične površine u jezgri štakora povećavaju se tijekom povlačenja kokaina, ali se nakon izazivanja kokaina internaliziraju u vezi s promijenjenom aktivacijom proteina kinaza aktiviranim mitogenom. J. Neurosci. 2710621-10635. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2163-07.2007. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Boudreau AC, Wolf ME (2005). Preosjetljivost na kokain u ponašanju povezana je s pojačanom površinskom ekspresijom AMPA receptora u jezgri jezgre. J. Neurosci. 259144-9151. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2252-05.2005. [PubMed] [Cross Ref]
Brebner K., Wong TP, Liu L., Liu Y., Campsall P., Gray S., et al. (2005). Nukleus potiče dugoročnu depresiju i izraz senzibilizacije u ponašanju. Znanost 3101340-1343. doi: 10.1126 / science.1116894. [PubMed] [Cross Ref]
Bredy TW, Sunce YE, Kobor MS (2010). Kako epigenom pridonosi razvoju psihijatrijskih poremećaja. Dev. Psychobiol. 52, 331 – 342. doi: 10.1002 / dev.20424. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Bredy TW, Wu H., Crego C., Zellhoefer J., Sun YE, Barad M. (2007). Promjene histona oko pojedinih promotora gena BDNF u prefrontalnom korteksu povezane su s izumiranjem uvjetovanog straha. Naučiti. Mem. 14268-276. doi: 10.1101 / lm.500907. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Brown MTC, Bellone C., Mameli M., Labouebe G., Bocklisch C., Balland B. i sur. (2010). Lijekom upravljana preraspodjela AMPA receptora oponašana selektivnom stimulacijom neurona dopaminom. PLoS ONE 5: E15870. doi: 10.1371 / journal.pone.0015870. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Brunzell DH, Mineur YS, Neve RL, Picciotto MR (2009). Nucleus accumbens CREB aktivnost je potrebna za preferiranje mjesta s nikotinom. Neuropsvchopharmacologv 34, 1993 – 2001. doi: 10.1038 / npp.2009.11. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Cadoni C., Pisanu A., Solinas M., Acquas E., Di Chiara G. (2001). Bihevioralna senzibilizacija nakon opetovanog izlaganja Delta 9-tetrahidrokanabinolu i unakrsna senzibilizacija s morfijom. Psihofarmakologija 158259-266. doi: 10.1007 / s002130100875. [PubMed] [Cross Ref]
Cajal SR (1894). Laka struktura des centre nerux. Proc. R. Soc. Lond. B Bio. 55, 444-468.
Carlezon WA, Jr., Boundy VA, Haile CN, Lane SB, Kalb RG, Neve RL, et al. (1997). Preosjetljivost na morfij izazvana prijenosom gena posredovanih virusima. Znanost 277812-814. doi: 10.1126 / science.277.5327.812. [PubMed] [Cross Ref]
Carlezon WA, Jr., Nestler EJ (2002). Povišena razina GluR1 u srednjem mozgu: okidač za osjetljivost na zlouporabe lijekova? Trendovi Neurosci. 25, 610–615. doi: 10.1016/S0166-2236(02)02289-0. [PubMed] [Cross Ref]
Carlezon WA, Jr., Thome J., Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N., i sur. (1998). CREB regulira nagradu za kokain. Znanost 2822272-2275. doi: 10.1126 / science.282.5397.2272. [PubMed] [Cross Ref]
Cha-Molstad H., Keller DM, Yochum GS, Impey S., Goodman RH (2004). Stanično specifično vezanje transkripcijskog faktora CREB na element cAMP-odgovora. Proc. Nat. Acad. Sci. SAD. 10113572-13577. doi: 10.1073 / pnas.0405587101. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Chao J., Nestler EJ (2004). Molekularna neurobiologija ovisnosti o drogama. Annu. Vlč. Med. 55, 113 – 132. doi: 10.1146 / annurev.med.55.091902.103730. [PubMed] [Cross Ref]
Chen BT, Bowers MS, Martin M., Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM i sur. (2008). Kokain, ali ne i prirodna nagrada za samo-primjenu niti pasivna infuzija kokaina, stvara trajni LTP u VTA. Neuron 59288-297. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.05.024. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Choe ES, Chung KT, Mao L., Wang JQ (2002). Amfetamin povećava fosforilaciju izvanstanične signalno regulirane kinaze i faktora transkripcije u striatumu štakora putem metabotropnih receptora glutamata skupine I. Neuropsvchopharmacologv 27, 565–575. doi: 10.1016/S0893-133X(02)00341-X. [PubMed] [Cross Ref]
Choi KH, Whisler K., Graham DL, Self DW (2006). Antisensko inducirano smanjenje jezgre koje luči ciklički AMP odgovorni element vezivanja smanjuje pojačanje kokaina. Neuroznanost 137373-383. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2005.10.049. [PubMed] [Cross Ref]
Citri A., Malenka RC (2008). Sinaptička plastičnost: višestruki oblici, funkcije i mehanizmi. Neuropsvchopharmacologv 3318-41. doi: 10.1038 / sj.npp.1301559. [PubMed] [Cross Ref]
Colby CR, Whisler K., Steffen C., Nestler EJ, Self DW (2003). Prekomjerna ekspresija DeltaFosB, specifična za tipične stanice, pojačava poticaj za kokain. J. Neurosci. 23, 2488-2493. [PubMed]
Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng L.-J., Shaham Y. i sur. (2008). Stvaranje akumulacija AMPA receptora koji nedostaju GluR2 posreduje inkubaciju žudnje za kokainom. Priroda 454118-121. doi: 10.1038 / nature06995. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Cornish JL, Kalivas PW (2000). Prijenos glutamata u jezgri obuhvaća relaps u zavisnosti od kokaina. J. Neurosci. 20, RC89. [PubMed]
Crombag HS, Shaham Y. (2002). Obnova traženja lijeka pomoću kontekstualnih znakova nakon dužeg izumiranja u štakora. Behav. Neurosci. 116, 169-173. [PubMed]
Cunningham CL, Noble D. (1992). Uvjetovana aktivacija inducirana etanolom - uloga u senzibilizaciji i uvjetovanoj preferenciji mjesta. Pharmacol. Biochem. Behav. 43, 307-313. [PubMed]
Denu JM (2005). Sir 2 obitelj proteinskih deacetilaza. Curi. Opin. Chem. biol. 9, 431 – 440. doi: 10.1016 / j.cbpa.2005.08.010. [PubMed] [Cross Ref]
Deroche-Gamonet V., Belin D., Piazza PV (2004). Dokaz za ovisnost o ponašanju kod štakora. Znanost 3051014-1017. doi: 10.1126 / science.1099020. [PubMed] [Cross Ref]
Dewit H., Stewart J. (1981). Ponovno postavljanje reakcije pojačane kokainom u štakora. Psihofarmakologija 75, 134-143. [PubMed]
Di Chiara G., Imperato A. (1988). Lijekovi koje ljudi zloupotrebljavaju preferencijalno povećavaju koncentracije sinaptičkog dopamina u mezolimbičkom sustavu slobodno pokretnih štakora. Proc. Nat. Acad. Sci. SAD. 85, 5274-5278. [PMC slobodan članak] [PubMed]
Dobi A., Seabold GK, Christensen CH, Bock R., Alvarez VA (2011). Kokain izazvan plastičnošću u jezgri je specifičan za stanicu i razvija se bez dugotrajnog povlačenja. J. Neurosci. 311895-1904. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5375-10.2011. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Dong Y., Green T., Saal D., Marie H., Neve R., Nestler EJ i sur. (2006). CREB modulira ekscitabilnost jezgra koje akumuliraju neurone. Nat. Neurosci. 9, 475 – 477. doi: 10.1074 / jbc.M706578200. [PubMed] [Cross Ref]
Dong Y., Saal D., Thomas M., Faust R., Bonci A., Robinson T., et al. (2004). Kokain izazvan pojačavanje sinaptičke snage u dopaminskim neuronima: bihevioralni korelati u GluRA (- / -) miševima. Proc. Nat. Acad. Sci. SAD. 10114282-14287. doi: 10.1073 / pnas.0401553101. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Dumont EC, Mark GP, Mader S., Williams JT (2005). Samo-primjena pospješuje ekscitacijski sinaptički prijenos u jezgri strije terminalnog strija. Nat. Neurosci. 8413-414. doi: 10.1038 / nn1414. [PubMed] [Cross Ref]
Engblom D., Bilbao A., Sanchis-Segura C., Dahan L., Perreau-Lenz S., Balland B. i sur. (2008). Receptori glutamata na dopaminskim neuronima kontroliraju ustrajnost u potrazi za kokainom. Neuron 59497-508. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.07.010. [PubMed] [Cross Ref]
Erb S., Shaham Y., Stewart J. (1996). Stres vraća ponašanje koje traži kokain nakon dužeg izumiranja i razdoblja bez droge. Psihofarmakologija 128, 408-412. [PubMed]
Faleiro LJ, Jones S., Kauer JA (2004). Brza sinaptička plastičnost glutamatergičnih sinapsi na dopaminskim neuronima u ventralnom tegmentalnom području kao odgovor na akutnu injekciju amfetamina. Neuropsvchopharmacologv 292115-2125. doi: 10.1038 / sj.npp.1300495. [PubMed] [Cross Ref]
Poznati KR, Kumaresan V., Sadri-Vakili G., Schmidt HD, Mierke DF, Cha J.-HJ, et al. (2008). Trgovina ovisna o fosforilaciji AMPA receptora koji sadrže GluR2 u jezgri jezgre igra kritičnu ulogu u ponovnom uspostavljanju kokaina. J. Neurosci. 2811061-11070. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1221-08.2008. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Fasano S., Pittenger C., Brambilla R. (2009). Inhibicija aktivnosti CREB-a u dorzalnom dijelu striatumu potencira reakcije u ponašanju na lijekove zlostavljanja. Ispred. Behav. Neurosci. 3:29, doi: 10.3389 / neuro.08.029.2009. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Ferrario CR, Li X., Wang X., Reimers JM, Uejima JL, Wolf ME (2010). Uloga preraspodjele glutamatskih receptora u osjetljivosti lokomotora na kokain. Neuropsvchopharmacologv 35, 818 – 833. doi: 10.1038 / npp.2009.190. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Fu Y., Pollandt S., Liu J., Krishnan B., Genzer K., Orozco-Cabal L., et al. (2007). Dugotrajno potenciranje (LTP) u središnjoj amigdali (CeA) pojačano je nakon dužeg povlačenja iz kroničnog kokaina i zahtijeva CRF1 receptore. J. Neurofiziol. 97, 937 – 941. doi: 10.1152 / jn.00349.2006. [PubMed] [Cross Ref]
Gao M., Jin Y., Yang K., Zhang D., Lukas RJ, Wu J. (2010). Mehanizmi uključeni u sistemsku nikotinsku induciranu glutamatergičku sinaptičku plastičnost na dopaminskim neuronima u ventralnom tegmentalnom području. J. Neurosci. 3013814-13825. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1943-10.2010. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Geisler S., mudri RA (2008). Funkcionalne implikacije glutamatergičke projekcije na područje ventralnog tegmenta. Vlč. Neurosci. 19, 227-244. [PMC slobodan članak] [PubMed]
Goldman D., Oroszi G., Ducci F. (2005). Genetika ovisnosti: otkrivanje gena. Nat. Vlč. Genet. 6, 521 – 532. doi: 10.1038 / nrg1635. [PubMed] [Cross Ref]
Dobra CH, Lupica CR (2010). Sastav podjedinice aferentnih specifičnih AMPA receptora i regulacija sinaptičke plastičnosti u neuronima srednjeg mozga zlostavljanim lijekovima. J. Neurosci. 307900-7909. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1507-10.2010. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Graham DL, Edwards S., Bachtell RK, Dileone RJ, Rios M., Self DW (2007). Dinamička aktivnost BDNF u jezgri koja se koristi primjenom kokaina povećava samo-primjenu i relaps. Nat. Neurosci. 101029-1037. doi: 10.1038 / nn1929. [PubMed] [Cross Ref]
Graybiel AM, Moratalla R., Robertson HA (1990). Amfetamin i kokain potiču aktivaciju c-fos gena specifičnom za lijek u odjeljcima striosome matriksa i limbičkim dijelovima striatuma. Proc. Nat. Acad. Sci. SAD. 87, 6912-6916. [PMC slobodan članak] [PubMed]
Green TA, Alibhai IN, Roybal CN, Winstanley CA, Theobald DEH, Birnbaum SG, et al. (2010). Obogaćivanje okoliša stvara fenotip ponašanja posredovan djelovanjem niskog cikličkog vezivanja elemenata adenozin-monofosfata (CREB) u jezgri. Biol. Psihijatrija 6728-35. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.06.022. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Grillner P., Mercuri NB (2002). Svojstva unutarnje membrane i sinaptički ulazi koji reguliraju aktivnost vatre dopaminskih neurona. Behav. Brain Res. 130, 149–169. doi: 10.1016/S0166-4328(01)00418-1. [PubMed] [Cross Ref]
Grimm JW, Lu L., Hayashi T., Hope BT, Su T.-P., Shaham Y. (2003). Vremenski ovisna povećanja razine proteina neurotrofičnog faktora u mozgu unutar mezolimbičkog dopaminskog sustava nakon povlačenja iz kokaina: implikacije na inkubaciju žudnje za kokainom. J. Neurosci. 23, 742-747. [PubMed]
Guan Y.-Z., Ye J.-H. (2010). Etanol blokira dugotrajno potenciranje GABAergičkih sinapsi u ventralnom tegmentalnom području koji uključuju mu-opioidne receptore. Neuropsvchopharmacologv 35, 1841 – 1849. doi: 10.1038 / npp.2010.51. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Ho S.-Y., Chen C.-H., Liu T.-H., Chang H.-F., Liou J.-C. (2012). Mzeta protein kinaza neophodna je za sinaptičku potenciju izazvanu kokainom u ventralnom tegmentalnom području. Biol. Psihijatrija 71706-713. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.10.031. [PubMed] [Cross Ref]
Hollander JA, Im H.-I., Amelio AL, Kocerha J., Bali P., Lu Q., i sur. (2010). Striatal microRNA kontrolira unos kokaina putem CREB signalizacije. Priroda 466197-202. doi: 10.1038 / nature09202. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Nada B., Kosofsky B., Hyman SE, Nestler EJ (1992). Regulacija neposredne rane ekspresije gena i vezanja AP-1-a u nukleusu štakora accumbens kroničnim kokainom. Proc. Nat. Acad. Sci. SAD. 89, 5764-5768. [PMC slobodan članak] [PubMed]
Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y. i sur. (1994). Indukcija dugotrajnog kompleksa AP-1 sastavljenog od izmijenjenih Fos-proteina u mozgu kroničnim kokainom i drugim kroničnim tretmanima. Neuron 13, 1235–1244. doi: 10.1016/0896-6273(94)90061-2. [PubMed] [Cross Ref]
Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR (1999). Pojačanje lokomotorne aktivnosti i uvjetovana nagrada kokainu neurotrofičnim faktorom koji potiče iz mozga. J. Neurosci. 19, 4110-4122. [PubMed]
Huang YH, Lin Y., Mu P., Lee BR, Brown TE, Wayman G. i sur. (2009). In vivo iskustvo kokaina stvara tihe sinapse. Neuron 6340-47. doi: 10.1016 / j.neuron.2009.06.007. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Hyman SE (2005). Ovisnost: bolest učenja i pamćenja. Am. J. Psychiatry 162, 1414 – 1422. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414. [PubMed] [Cross Ref]
Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Neuronski mehanizmi ovisnosti: uloga nagrađivanja i pamćenja. Annu. Rev. Neurosci. 29565-598. doi: 10.1146 / annurev.neuro.29.051605.113009. [PubMed] [Cross Ref]
Im H.-I., Hollander JA, Bali P., Kenny PJ (2010). MeCP2 kontrolira BDNF ekspresiju i unos kokaina kroz homeostatske interakcije s microRNA-212. Nat. Neurosci. 13, 1120 – 1127. doi: 10.1038 / nn.2615. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Isaac JT, Nicoll RA, Malenka RC (1995). Dokaz za tihe sinapse: implikacije na izražavanje LTP-a. Neuron 15, 427–434. doi: 10.1016/0896-6273(95)90046-2. [PubMed] [Cross Ref]
Isaac JTR, Ashby MC, McBain CJ (2007). Uloga podjedinice GluR2 u funkciji receptora AMPA i sinaptičkoj plastičnosti. Neuron 54859-871. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.001. [PubMed] [Cross Ref]
Itzhak Y., Martin JL (1999). Učinci kokaina, nikotina, dizociplina i alkohola na lokomotornu aktivnost miševa: cross-senzibilizacija kokain-alkohol uključuje uregulaciju mjesta vezivanja strijatalnih dopamina. Brain Res. 818, 204–211. doi: 10.1016/S0006-8993(98)01260-8. [PubMed] [Cross Ref]
Jeanes ZM, Buske TR, Morrisett RA (2011). In vivo kronično povremeno izlaganje etanolu preokreće polaritet sinaptičke plastičnosti u ljusci jezgre. J. Pharmacol. Exp. Ter. 336, 155 – 164. doi: 10.1124 / jpet.110.171009. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Jing L., Luo J., Zhang M., Qin W.-J., Li Y.-L., Liu Q., i sur. (2011). Učinak inhibitora histone deacetilaze na senzitivizaciju ponašanja na pojedinačnu izloženost morfiju u miševa. Neurosci. Letonac. 494, 169 – 173. doi: 10.1016 / j.neulet.2011.03.005. [PubMed] [Cross Ref]
Kalivas PW (2009). Hipoteza ovisnosti o glutamatnoj homeostazi. Nat. Rev. Neurosci. 10561-572. doi: 10.1038 / nrn2515. [PubMed] [Cross Ref]
Kalivas PW, Duffy P. (1987). Preosjetljivost na ponovljenu injekciju morfija u štakora - moguće sudjelovanje A10 dopaminskih neurona. J. Pharmacol. Exp. Ter. 241, 204-212. [PubMed]
Kalivas PW, Lalumiere RT, Knackstedt L., Shen H. (2009). Prijenos glutamata u ovisnosti. neurofarmakologija 56Suppl. 1, 169 – 173. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.07.011. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Kalivas PW, O'Brien C. (2008). Ovisnost o drogama kao patologija inscenirane neuroplastičnosti. Neuropsvchopharmacologv 33166-180. doi: 10.1038 / sj.npp.1301564. [PubMed] [Cross Ref]
Kalivas PW, Volkow N., Seamans J. (2005). Nepodesna motivacija u ovisnosti: patologija u prefrontalnom prijenosu glutamata. Neuron 45647-650. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.005. [PubMed] [Cross Ref]
Kandel D. (1975). Faze uključivanja adolescenata u uporabu droga. Znanost 190912-914. doi: 10.1126 / science.1188374. [PubMed] [Cross Ref]
Kandel DB, Yamaguchi K., Chen K. (1992). Faze napredovanja u ovisnosti o drogama od adolescencije do zrele dobi - daljnji dokazi za teoriju pristupnika. J. Stud. Alkohol 53, 447-457. [PubMed]
Kandel ER (2001). Molekularna biologija pohrane memorije: dijalog između gena i sinapsi. Znanost 2941030-1038. doi: 10.1126 / science.1067020. [PubMed] [Cross Ref]
Kano T., Suzuki Y., Shibuya M., Kiuchi K., Hagiwara M. (1995). Fosforilacija CREB uzrokovana kokainom i ekspresija c-Fos su potisnuti kod modela miševa Parkinsonizam. Neiirorepoii 6, 2197-2200. [PubMed]
Kao J.-H., Huang EY-K., Tao P.-L. (2011). NR2B podjedinica NMDA receptora kod jezgre jezgra uključena je u učinak nagrađivanja morfija putem siRNA studije. Ovisi o alkoholu. 118, 366 – 374. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2011.04.019. [PubMed] [Cross Ref]
Kasanetz F., Deroche-Gamonet V., Berson N., Balado E., Lafourcade M., Manzoni O., et al. (2010). Prijelaz na ovisnost povezan je s trajnim oštećenjem sinaptičke plastičnosti. Znanost 3281709-1712. doi: 10.1126 / science.1187801. [PubMed] [Cross Ref]
Kauer JA, Malenka RC (2007). Sinaptička plastičnost i ovisnost. Nat. Rev. Neurosci. 8844-858. doi: 10.1038 / nrn2234. [PubMed] [Cross Ref]
Kelley AE (2004). Ventralna strijatalna kontrola apetitne motivacije: uloga u ingestivnom ponašanju i učenju vezanom za nagrade. Neurosci. Biobehev. revolucija. 27765-776. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.015. [PubMed] [Cross Ref]
Kelz MB, Chen J., Carlezon WA, Jr., Whisler K., Gilden L., Beckmann AM, et al. (1999). Izražavanje faktora transkripcije deltaFosB u mozgu kontrolira osjetljivost na kokain. Priroda 401272-276. doi: 10.1038 / 45790. [PubMed] [Cross Ref]
Kendler KS, Myers J., Prescott CA (2007). Specifičnost genetskih i okolišnih čimbenika rizika za simptome ovisnosti o kanabisu, kokainu, alkoholu, kofeinu i nikotinu. Arch. Psihijatrija 64, 1313 – 1320. doi: 10.1001 / archpsyc.64.11.1313. [PubMed] [Cross Ref]
Konradi C., Cole RL, Heckers S., Hyman SE (1994). Amfetamin regulira ekspresiju gena u striatumu štakora putem transkripcijskog faktora CREB. J. Neurosci. 14, 5623-5634. [PubMed]
Kourrich S., Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Iskustvo kokaina kontrolira dvosmjernu sinaptičku plastičnost u jezgri jezgre. J. Neurosci. 277921-7928. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1859-07.2007. [PubMed] [Cross Ref]
Kouzarides T. (2007). Kromatinske modifikacije i njihova funkcija. Ćelija 128, 693 – 705. doi: 10.1016 / j.cell.2007.02.005. [PubMed] [Cross Ref]
Kumar A., Choi K.-H., Renthal W., Tsankova NM, Theobald DEH, Truong H.-T., et al. (2005). Remodeliranje kromatina je ključni mehanizam koji podupire plastičnost kokaina u striatumu. Neuron 48303-314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023. [PubMed] [Cross Ref]
Lalumiere RT, Kalivas PW (2008). Otpuštanje glutamata u jezgri jezgre jezgre potrebno je za traženje heroina. J. Neurosci. 283170-3177. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5129-07.2008. [PubMed] [Cross Ref]
Lammel S., Ion DI, Roeper J., Malenka RC (2011). Projekcijsko-specifična modulacija dopaminskih neuronskih sinapsa averzivnim i nagrađivanim podražajima. Neuron 70855-862. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.03.025. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Laplant Q., Vialou V., Covington HE, 3rd., Dumitriu D., Feng J., Warren BL, et al. (2010). Dnmt3a regulira emocionalno ponašanje i plastičnost kralježnice u okolini jezgre. Nat. Neurosci. 13, 1137 – 1143. doi: 10.1038 / nn.2619. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Larson EB, Graham DL, Arzaga RR, Buzin N., Webb J., Green TA i sur. (2011). Prekomjerna ekspresija CREB-a u ljusci jezgre povećava jačanje kokaina kod štakora koje se samoobavezuju. J. Neurosci. 3116447-16457. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3070-11.2011. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Lattal KM, Barrett RM, Wood MA (2007). Sustavno ili intrahippokamatsko davanje inhibitora histon deacetilaze olakšava izumiranje straha. Behav. Neurosci. 1211125-1131. doi: 10.1037 / 0735-7044.121.5.1125. [PubMed] [Cross Ref]
Le Moal M., Simon H. (1991). Mezokortikolimbična dopaminergička mreža: funkcionalna i regulatorna uloga. Physiol. revolucija. 71, 155-234. [PubMed]
Letchworth SR, Nader MA, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ (2001). Napredak promjena gustoće mjesta vezivanja transportera dopamina kao posljedica samo-primjene kokaina kod majmuna rezusa. J. Neurosci. 21, 2799-2807. [PubMed]
Levine A., Huang Y., Drisaldi B., Griffin EA, Jr., Pollak DD, Xu S., et al. (2011). Molekularni mehanizam za pristupni lijek: epigenetske promjene započete ekspresijom primarnog gena nikotina pomoću kokaina. Sci. Transl. Med. 3, 107ra109. doi: 10.1126 / scitranslmed.3003062. [PubMed] [Cross Ref]
Levine AA, Guan Z., Barco A., Xu S., Kandel ER, Schwartz JH (2005). CREB-vezujući protein kontrolira odgovor na kokain acetiliranjem histona na fosB promotoru u mišjem striatumu. Proc. Nat. Acad. Sci. SAD. 10219186-19191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Liu Q.-S., Pu L., Poo M.-M. (2005). Ponavljano izlaganje kokainu in vivo olakšava LTP indukciju u dopaminskim neuronima srednjeg mozga. Priroda 4371027-1031. doi: 10.1038 / nature04050. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Loidl P. (1994). Acetoniranje histona: činjenice i pitanja. Chromosoma 103, 441-449. [PubMed]
Luger K., Mader AW, Richmond RK, Sargent DF, Richmond TJ (1997). Kristalna struktura jezgre nukleosoma u rezoluciji 2.8 A. Priroda 389, 251 – 260. doi: 10.1016 / j.bbagrm.2009.11.018. [PubMed] [Cross Ref]
Luscher C., Malenka RC (2011). Sinaptička plastičnost ovisnosti izazvana lijekovima ovisnosti: od molekularnih promjena do preuređenja krugova. Neuron 69650-663. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.01.017. [PubMed] [Cross Ref]
Luu P., Malenka RC (2008). Dugotrajno potenciranje u stanicama ventralnog tegmentalnog područja dopamina zahtijeva PKC. J. Neurofiziol. 100, 533 – 538. doi: 10.1152 / jn.01384.2007. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Madsen HB, Navaratnarajah S., Farrugia J., Djouma E., Ehrlich M., Mantamadiotis T., et al. (2012). CREB1 i CREB-vezujući protein u strijatalnim srednjim špijunskim neuronima reguliraju reakcije u ponašanju na psihostimulanse. Psihofarmakologija 219, 699–713. doi: 10.1007/s00213-011-2406-1. [PubMed] [Cross Ref]
Malenka RC, medvjed MF (2004). LTP i LTD: sramota zbog bogatstva. Neuron 44, 5 – 21. doi: 10.1016 / j.nlm.2007.11.004. [PubMed] [Cross Ref]
Malvaez M., Mhillaj E., Matheos DP, Palmery M., Wood MA (2011). CBP u jezgri accumens regulira acetilaciju histona izazvanu kokainom i kritičan je za ponašanje povezano s kokainom. J. Neurosci. 3116941-16948. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2747-11.2011. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Malvaez M., Sanchis-Segura C., Vo D., Lattal KM, Wood MA (2010). Modulacija kromatinske modifikacije olakšava izumiranje kokainskih uvjetovanih mjesta. Biol. Psihijatrija 6736-43. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.07.032. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Mameli M., Balland B., Lujan R., Luscher C. (2007). Brza sinteza i sinaptičko umetanje GluR2 za mGluR-LTD u ventralno tegmentalno područje. Znanost 317530-533. doi: 10.1126 / science.1142365. [PubMed] [Cross Ref]
Mameli M., Bellone C., Brown MTC, Luscher C. (2011). Kokain invertira pravila za sinaptičku plastičnost prenošenja glutamata u ventralnom tegmentalnom području. Nat. Neurosci. 14, 414 – 416. doi: 10.1038 / nn.2763. [PubMed] [Cross Ref]
Mameli M., Halbout B., Creton C., Engblom D., Parkitna JR, Spanagel R., et al. (2009). Sinaptička plastičnost izazvana kokainom: postojanost VTA pokreće adaptacije u NAc. Nat. Neurosci. 12, 1036 – 1041. doi: 10.1038 / nn.2367. [PubMed] [Cross Ref]
Mao D., Gallagher K., McGehee DS (2011). Nikotinsko potenciranje ekscitacijskih ulaza u dopaminske neurone ventralnog tegmentalnog područja. J. Neurosci. 316710-6720. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5671-10.2011. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Martin M., Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A. (2006). Kokainska samouprava selektivno ukida LTD u jezgri jezgre jezgre. Nat. Neurosci. 9868-869. doi: 10.1038 / nn1713. [PubMed] [Cross Ref]
Mayr B., Montminy M. (2001). Regulacija transkripcije pomoću faktora CREB ovisnog o fosforilaciji. Nat. Mol. Cell Biol. 2599-609. doi: 10.1038 / 35085068. [PubMed] [Cross Ref]
Maze I., Covington HE, 3rd., Dietz DM, Laplant Q., Renthal W., Russo SJ, et al. (2010). Bitna uloga histonske metiltransferaze G9a u plastičnosti izazvanoj kokainom. Znanost 327213-216. doi: 10.1126 / science.1179438. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Maze I., Feng J., Wilkinson MB, Sun H., Shen L., Nestler EJ (2011). Kokain dinamički regulira heterokromatin i ponavljajući element koji nije prisutan u jezgri jezgre. Proc. Nat. Acad. Sci. SAD. 1083035-3040. doi: 10.1073 / pnas.1015483108. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Maze I., Nestler EJ (2011). Epigenetski krajolik ovisnosti. Ann. NY Acad. sci. 121699-113. doi: 10.1111 / j.1749-6632.2010.05893.x. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
McClung CA, Nestler EJ (2003). Regulacija ekspresije gena i nagrada kokaina od strane CREB i DeltaFosB. Nat. Neurosci. 61208-1215. doi: 10.1038 / nn1143. [PubMed] [Cross Ref]
McCutcheon JE, Wang X., Tseng KY, Wolf ME, Marinelli M. (2011). AMPA receptori koji propuštaju kalcij prisutni su u sinapsama nukleusnih jezgri nakon dužeg povlačenja iz kokaina, a kokain se ne daje eksperimentima. J. Neurosci. 315737-5743. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0350-11.2011. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
McDaid J., Graham MP, Napier TC (2006). Prepoznavanje izazvano metamfetaminom različito mijenja pCREB i DeltaFosB u cijelom limbičkom krugu mozga sisavaca. Mol. Pharmacol. 70, 2064 – 2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051. [PubMed] [Cross Ref]
McFarland K., Lapish CC, Kalivas PW (2003). Prefrontalno oslobađanje glutamata u jezgri jezgre posreduje kokain izazvan ponovnim uspostavljanjem ponašanja koje traži drogu. J. Neurosci. 23, 3531-3537. [PubMed]
McPherson CS, Lawrence AJ (2007). Faktor nuklearne transkripcije CREB: uključenost u ovisnosti, modele brisanja i veselje. Curr Neuropharm 5202-212. doi: 10.2174 / 157015907781695937. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
McPherson CS, Mantamadiotis T., Tan S.-S., Lawrence AJ (2010). Brisanje CREB1-a iz dorzalnog telencefalona smanjuje motivacijska svojstva kokaina. Cereb. Korteks 20, 941 – 952. doi: 10.1093 / cercor / bhp159. [PubMed] [Cross Ref]
McQuown SC, Wood MA (2010). Epigenetska regulacija u poremećajima upotrebe tvari. Curi. Rep. Psihijatrije. 12, 145–153. doi: 10.1007/s11920-010-0099-5. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Meil WM, vidi RE (1996). Uvjetovano oporavljanje reakcije nakon dužeg povlačenja iz kokaina koji se daje sam, životinjski model relapsa. Behav. Pharmacol. 7, 754-763. [PubMed]
Melis M., Camarini R., Ungless MA, Bonci A. (2002). Dugotrajno potenciranje GABAergičnih sinapsi u neuronima dopamina nakon jednog in vivo izloženost etanolu. J. Neurosci. 22, 2074-2082. [PubMed]
Mitchell PJ, Tjian R. (1989). Regulacija transkripcije u stanicama sisavaca proteinom koji se veže za sekvencu. Znanost 245371-378. doi: 10.1126 / science.2667136. [PubMed] [Cross Ref]
Morgan JI, Curran T. (1995). Odmah rani geni: deset godina kasnije. Trendovi Neurosci. 18, 66–67. doi: 10.1016/0166-2236(95)80022-T. [PubMed] [Cross Ref]
Moussawi K., Pacchioni A., Moran M., Olive MF, Gass JT, Lavin A. i sur. (2009). N-acetilcistein preokreće metaplastičnost izazvanu kokainom. Nat. Neurosci. 12, 182 – 189. doi: 10.1038 / nn.2250. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Moussawi K., Zhou W., Shen H., Reichel CM, vidjeti RE, Carr DB, et al. (2011). Preokret sinaptičkog potencijala izazvanog kokainom pruža trajnu zaštitu od recidiva. Proc. Nat. Acad. Sci. SAD. 108385-390. doi: 10.1073 / pnas.1011265108. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Mueller D., Stewart J. (2000). Kokainom izazvana uvjetovana preferencija mjesta: ponovno uspostavljanje primarnih injekcija kokaina nakon izumiranja. Behav. Brain Res. 115, 39–47. doi: 10.1016/S0166-4328(00)00239-4. [PubMed] [Cross Ref]
Muller DL, Unterwald EM (2005). D1 receptori dopamina moduliraju indukciju deltaFosB u striatumu štakora nakon povremene primjene morfija. J. Pharmacol. Exp. Ter. 314, 148 – 154. doi: 10.1124 / jpet.105.083410. [PubMed] [Cross Ref]
Myers KM, Davis M. (2002). Bihevioralna i neuronska analiza izumiranja. Neuron 36, 567–584. doi: 10.1016/S0896-6273(02)01064-4. [PubMed] [Cross Ref]
Nan X., Ng HH, Johnson CA, CD Laherty, Turner BM, Eisenman RN i sur. (1998). Transkripcijska represija metil-CpG-vezujućeg proteina MeCP2 uključuje kompleks histon deacetilaze. Priroda 393386-389. doi: 10.1038 / 30764. [PubMed] [Cross Ref]
Nestler EJ (2008). Pregled. Transkripcijski mehanizmi ovisnosti: uloga DeltaFosB-a. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. sci. 363, 3245 – 3255. doi: 10.1098 / rstb.2008.0067. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Niehaus JL, Murali M., Kauer JA (2010). Zlouporaba droga i stres smanjuju LTP kod inhibicijskih sinapsi u ventralnom tegmentalnom području. Eur. J. Neurosci. 32108-117. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2010.07256.x. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Nugent FS, Penick EC, Kauer JA (2007). Opioidi blokiraju dugotrajno potenciranje inhibicijskih sinapsi. Priroda 4461086-1090. doi: 10.1038 / nature05726. [PubMed] [Cross Ref]
Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M., Nestler EJ (1995). Farmakološka ispitivanja regulacije kronične indukcije antigena povezanog s FOS kokainom u striatumu i nucleus accumbens. J. Pharmacol. Exp. Ter. 275, 1671-1680. [PubMed]
Nye HE, Nestler EJ (1996). Indukcija kroničnih Fos-povezanih antigena u mozgu štakora primjenom kroničnog morfina. Mol. Pharmacol. 49, 636-645. [PubMed]
O'Brien CP (1997). Niz farmakoterapija zasnovanih na istraživanjima za ovisnost. Znanost 27866-70. doi: 10.1126 / science.278.5335.66. [PubMed] [Cross Ref]
O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R., Robbins SJ (1998). Uvjetujući čimbenici u zlouporabi droga: mogu li objasniti prisilu? J. Psychopharmacol. 1215-22. doi: 10.1177 / 026988119801200103. [PubMed] [Cross Ref]
Padgett CL, Lalive AL, Tan KR, Terunuma M., Munoz MB, Pangalos MN i sur. (2012). Depresija GABA (B) receptora izazvana metamfetaminom u GABA neuronima VTA. Neuron 73978-989. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.12.031. [PubMed] [Cross Ref]
Pan B., Hillard CJ, Liu Q.-S. (2008). Endokanabinoidna signalizacija posreduje inhibicijsku sinaptičku plastičnost kokaina u dopaminskim neuronima srednjeg mozga. J. Neurosci. 281385-1397. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4033-07.2008. [PubMed] [Cross Ref]
Pan B., Zhong P., Sun D., Liu Q.-S. (2011). Izvanstanična signalizacija regulirana kinazom u ventralnom tegmentalnom području posreduje sinaptičku plastičnost i inducirano kokainom i korisne učinke. J. Neurosci. 3111244-11255. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1040-11.2011. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Pascoli V., Turiault M., Luscher C. (2012). Preokret sinaptičke potencijale izazvane kokainom resetira adaptivno ponašanje izazvano drogom. Priroda 48171-75. doi: 10.1038 / nature10709. [PubMed] [Cross Ref]
Peakman MC, Colby C., Perrotti LI, Tekumalla P., Carle T., Ulery P. i sur. (2003). Specifična ekspresija dominantnog negativnog mutanta c-Jun-a u transgenim miševima, inducirajući moždanu regiju, smanjuje osjetljivost na kokain. Brain Res. 970, 73–86. doi: 10.1016/S0006-8993(03)02230-3. [PubMed] [Cross Ref]
Pich EM, Pagliusi SR, Tessari M., Talabot-Ayer D., Hooft Van Huijsduijnen R., Chiamulera C. (1997). Uobičajeni neuronski supstrati za svojstva ovisnosti o nikotinu i kokainu. Znanost 27583-86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83. [PubMed] [Cross Ref]
Ping A., Xi J., Prasad BM, Wang M.-H., Kruzich PJ (2008). Doprinosi jezgre i ljuske jezgre i ljuske koji sadrže GluR1 koji sadrže AMPA receptore u obnovi ponašanja koje traži kokain temeljen na AMPA i kokainu. Brain Res. 1215, 173 – 182. doi: 10.1016 / j.brainres.2008.03.088. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C., Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2001). Izmjenjena reakcija na kokain i povećana nepokretnost u testu prisilnog plivanja povezanog s povišenom ekspresijom proteina koji veže cAMP element u jezgri. J. Neurosci. 21, 7397-7403. [PubMed]
Porrino LJ, Lyons D., Smith HR, Daunais JB, Nader MA (2004). Kokainska samouprava stvara progresivno uključivanje limbičkih, asocijacijskih i senzimotornih strijatalnih domena. J. Neurosci. 243554-3562. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5578-03.2004. [PubMed] [Cross Ref]
Pulipparacharuvil S., Renthal W., Hale CF, Taniguchi M., Xiao G., Kumar A. i sur. (2008). Kokain regulira MEF2 za kontrolu sinaptičke i bihevioralne plastičnosti. Neuron 59621-633. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.06.020. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Renthal W., Kumar A., Xiao G., Wilkinson M., Covington HE, 3rd., Maze I., i sur. (2009). Genomska analiza regulacije kromatina kokainom otkriva ulogu sirtuina. Neuron 62335-348. doi: 10.1016 / j.neuron.2009.03.026. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Renthal W., Maze I., Krishnan V., Covington HE, 3rd., Xiao G., Kumar A., Russo SJ, et al. (2007). Histon deacetilaza 5 epigenetički kontrolira prilagodbe ponašanja na kronične emocionalne podražaje. Neuron 56517-529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032. [PubMed] [Cross Ref]
Renthal W., Nestler EJ (2008). Epigenetski mehanizmi u ovisnosti o drogama. Trendovi Mol. Med. 14, 341 – 350. doi: 10.1016 / j.molmed.2008.06.004. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Rice JC, CD Allis (2001). Metilacija histona naspram acetilacije histona: novi uvidi u epigenetsku regulaciju. Curi. Opin. Cell Biol. 13, 263–273. doi: 10.1016/S0955-0674(00)00208-8. [PubMed] [Cross Ref]
Robinson TE, Jurson PA, Bennett JA, Bentgen KM (1988). Trajna senzibilizacija neurotransmisije dopamina u ventralnom striatumu (nucleus accumbens) proizvedena prethodnim iskustvom s (+) - amfetaminom - studija mikrodijalize na slobodno kretajućim štakorima. Brain Res. 462, 211–222. doi: 10.1016/0006-8993(88)90549-5. [PubMed] [Cross Ref]
Robison AJ, Nestler EJ (2011). Transkripcijski i epigenetski mehanizmi ovisnosti. Nat. Rev. Neurosci. 12623-637. doi: 10.1038 / nrn3111. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Romieu P., Host L., Gobaille S., Sandner G., Aunis D., Zwiller J. (2008). Inhibitori histone deacetilaze smanjuju kokain, ali ne i samou-saharozu kod štakora. J. Neurosci. 289342-9348. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0379-08.2008. [PubMed] [Cross Ref]
Russo SJ, Wilkinson MB, Mazei-Robison MS, Dietz DM, Maze I., Krishnan V. i sur. (2009). Signalizacija nuklearnog faktora kappa B regulira morfologiju neurona i nagradu kokaina. J. Neurosci. 293529-3537. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.6173-08.2009. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Saal D., Dong Y., Bonci A., Malenka RC (2003). Zlouporaba droga i stres pokreću uobičajenu sinaptičku adaptaciju u dopaminskim neuronima. Neuron 37, 577–582. doi: 10.1016/S0896-6273(03)00021-7. [PubMed] [Cross Ref]
Sanchez CJ, Sorg BA (2001). Kondicioni podražajni strahovi vraćaju prednost kondicijskim preferiranim mjestima. Brain Res. 908, 86–92. doi: 10.1016/S0006-8993(01)02638-5. [PubMed] [Cross Ref]
Sanchis-Segura C., Lopez-Atalaya JP, Barco A. (2009). Selektivno pojačavanje transkripcijskih i bihevioralnih odgovora na zlouporabe lijekovima inhibicijom histon deacetilaze. Neuropsvchopharmacologv 34, 2642 – 2654. doi: 10.1038 / npp.2009.125. [PubMed] [Cross Ref]
Schilstrom B., Yaka R., Argilli E., Suvarna N., Schumann J., Chen BT i sur. (2006). Kokain povećava struju posredovanu NMDA receptorima u stanicama ventralnog tegmentalnog područja putem dopaminskih D5 receptora ovisnih o preraspodjeli NMDA receptora. J. Neurosci. 268549-8558. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5179-05.2006. [PubMed] [Cross Ref]
Schumann J., Matzner H., Michaeli A., Yaka R. (2009). NMDA receptori koji sadrže NR2A / B posreduju sinaptičku plastičnost izazvanu kokainom u VTA i psihomotornoj senzibilizaciji. Neurosci. Letonac. 461, 159 – 162. doi: 10.1016 / j.neulet.2009.06.002. [PubMed] [Cross Ref]
Shaham Y., Stewart J. (1995). Stres ponovno stvara potragu za heroinom kod životinja bez droga: učinak koji oponaša heroin, a ne povlačenje. Psihofarmakologija 119, 334-341. [PubMed]
Shen H., Moussawi K., Zhou W., Toda S., Kalivas PW (2011). Receptor heroina zahtijeva dugotrajnu plastičnost nalik potenciranju posredovanu receptorima koji sadrže NMDA2b. Proc. Nat. Acad. Sci. SAD. 10819407-19412. doi: 10.1073 / pnas.1112052108. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Shen H.-W., Toda S., Moussawi K., Bouknight A., Zahm DS, Kalivas PW (2009). Izmijenjena dendritična plastičnost kralježnice u štakorima povučenim od kokaina. J. Neurosci. 292876-2884. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5638-08.2009. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Shepard JD, Bossert JM, Liu SY, Shaham Y. (2004). Anksiogeni lijek johimbin obnavlja potragu za metamfetaminom u modelu relapsa droge kod štakora. Biol. Psihijatrija 551082-1089. doi: 10.1016 / j.biopsych.2004.02.032. [PubMed] [Cross Ref]
Shuster L., Yu G., Bates A. (1977). Osjetljivost na stimulaciju kokaina kod miševa. Psihofarmakologija 52, 185-190. [PubMed]
Steketee JD (2003). Neurotransmiterski sustavi medialnog prefrontalnog korteksa: potencijalna uloga u osjetljivosti na psihostimulanse. Brain Res. revolucija. 41, 203–228. doi: 10.1016/S0165-0173(02)00233-3. [PubMed] [Cross Ref]
Stolzenberg DS, Grant PA, Bekiranov S. (2011). Epigenetske metodologije za znanstvenike u ponašanju. Horm. Behav. 59, 407 – 416. doi: 10.1016 / j.yhbeh.2010.10.007. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Strahl BD, Allisov CD (2000). Jezik kovalentnih modifikacija histona. Priroda 40341-45. doi: 10.1038 / 47412. [PubMed] [Cross Ref]
Stuber GD, Klanker M., De Ridder B., Bowers MS, Joosten RN, Feenstra MG i sur. (2008). Znakovi prediktivne nagrade poboljšavaju ekscitatornu sinaptičku snagu na neuronima srednjeg mozga. Znanost 3211690-1692. doi: 10.1126 / science.1160873. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Sun J., Wang L., Jiang B., Hui B., Lv Z., Ma L. (2008). Učinci natrijevog butirata, inhibitora histon deacetilaze, na samo-davanje kokaina i saharoze u štakora. Neurosci. Letonac. 441, 72 – 76. doi: 10.1016 / j.neulet.2008.05.010. [PubMed] [Cross Ref]
Tan KR, Brown M., Labouebe G., Yvon C., Creton C., Fritschy J.-M., et al. (2010). Neuronske baze za ovisnička svojstva benzodiazepina. Priroda 463769-774. doi: 10.1038 / nature08758. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Taniguchi M., Carreira MB, Smith LN, Zirlin BC, Neve RL, Cowan CW (2012). Histon deacetilaza 5 ograničava nagradu kokaina nuklearnim uvozom izazvanim cAMP-om. Neuron 73108-120. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.10.032. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Taverna SD, Li H., Ruthenburg AJ, Allis CD, Patel DJ (2007). Kako moduli koji vezuju kromatin tumače modifikacije histona: lekcije profesionalnih alata za odabir džepova. Nat. Struct. Mol. biol. 14, 1025 – 1040. doi: 10.1038 / nsmb1338. [PubMed] [Cross Ref]
Thomas MJ, Beurrier C., Bonci A., Malenka RC (2001). Dugotrajna depresija u jezgri se oslanja: neuralni korelat osjetljivosti na ponašanje i kokain. Nat. Neurosci. 41217-1223. doi: 10.1038 / nn757. [PubMed] [Cross Ref]
Thomas MJ, Kalivas PW, Shaham Y. (2008). Neuroplastičnost u mezolimbičkom dopaminskom sustavu i ovisnosti o kokainu. Br. J. Pharmacol. 154, 327 – 342. doi: 10.1038 / bjp.2008.77. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Tiffany ST, Drobes DJ (1990). Slike i pušenje zahtijevaju: manipulacija afektivnim sadržajem. Ovisnik. Behav. 15, 531-539. [PubMed]
Tzschentke TM (1998). Mjerenje nagrade uz uvjetnu paradigmu preferencija mjesta: sveobuhvatni pregled učinaka droga, nedavni napredak i nova pitanja. Prog. Neurobiol. 56, 613–672. doi: 10.1016/S0301-0082(98)00060-4. [PubMed] [Cross Ref]
Ungless MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. (2001). Pojedinačna izloženost kokainu in vivo potiče dugotrajno potenciranje dopaminskih neurona. Priroda 411583-587. doi: 10.1038 / 35079077. [PubMed] [Cross Ref]
Van Den Oever MC, Goriounova NA, Li KW, Van Der Schors RC, Binnekade R., Schoffelmeer ANM i sur. (2008). Plastičnost prefrontalnog korteksa AMPA receptora presudna je za relaps izazvanu bijelom bojom. Nat. Neurosci. 11, 1053 – 1058. doi: 10.1038 / nn.2165. [PubMed] [Cross Ref]
Vanderschuren LJ, Everitt BJ (2004). Traženje droge postaje kompulzivno nakon dužeg davanja kokaina. Znanost 3051017-1019. doi: 10.1126 / science.1098975. [PubMed] [Cross Ref]
Vezina P., Stewart J. (1990). Amfetamin primijenjen u ventralno tegmentalno područje, ali ne i u jezgru, pojačava osjetljivost štakora na sistemski morfij: nedostatak uvjetovanih učinaka. Brain Res. 516, 99–106. doi: 10.1016/0006-8993(90)90902-N. [PubMed] [Cross Ref]
Vo N., Klein ME, Varlamova O., Keller DM, Yamamoto T., Goodman RH, et al. (2005). CAMP-odgovorni element koji veže mikroRNA induciranu proteinom regulira morfogenezu neurona. Proc. Nat. Acad. Sci. SAD. 10216426-16431. doi: 10.1073 / pnas.0508448102. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Walters CL, Blendy JA (2001). Različiti zahtjevi za proteinom koji veže cAMP odgovor u pozitivnim i negativnim pojačavajućim svojstvima lijekova zlouporabe. J. Neurosci. 21, 9438-9444. [PubMed]
Wang J., Fang Q., Liu Z., Lu L. (2006). Učinci moždanog kortikotropina za oslobađanje kortikotropina, blokade tipa 1 na blokadu stresa nogu izazvanog stresom ili primenom lijeka, uzrokovane preferencijama mjesta uvjetovanih morfijom u štakora. Psihofarmakologija 185, 19–28. doi: 10.1007/s00213-005-0262-6. [PubMed] [Cross Ref]
Weiss F., Maldonado-Vlaar CS, Parsons LH, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O. (2000). Kontrola ponašanja koje traži kokain podražajima povezanim s drogom u štakora: učinci na oporavak ugašenih nivoa dopamina koji reagiraju na operantne stanice u amigdali i nukleusu. Proc. Nat. Acad. Sci. SAD. 974321-4326. doi: 10.1073 / pnas.97.8.4321. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Wikler A., Pescor FT (1967). Klasično uvjetovanje fenomena apstinencije od morfija, pojačanje ponašanja i konzumacije opijata kod "štakora" ovisnih o morfiju.. Psychopharmacologia 10, 255-284. [PubMed]
Wolf ME, Tseng KY (2012). Kalorijski propusni AMPA receptori u VTA i jezgri nastaju nakon izlaganja kokainu: kada, kako i zašto? Ispred. Mol. Neurosci. 5:72, doi: 10.3389 / fnmol.2012.00072. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]
Wu X., Shi M., Wei C., Yang M., Liu Y., Liu Z. i sur. (2012). Pojačanje sinaptičke snage i intrinzične ekscitabilnosti u jezgri okoline nakon 10 dana povlačenja morfija. J. Neurosci. Res. 90, 1270 – 1283. doi: 10.1002 / jnr.23025. [PubMed] [Cross Ref]
Mladi ST, Porrino LJ, Iadarola MJ (1991). Kokain inducira striatalne c-fos-imunoreaktivne proteine preko dopaminergičkih D1 receptora. Proc. Nat. Acad. Sci. SAD. 88, 1291-1295. [PMC slobodan članak] [PubMed]
Zachariou V., Bolanos CA, Selley DE, Theobald D., Cassidy MP, Kelz MB i sur. (2006). Bitna uloga za DeltaFosB u nucleus accumbens u djelovanju morfija. Nat. Neurosci. 9205-211. doi: 10.1038 / nn1636. [PubMed] [Cross Ref]
Zweifel LS, Argilli E., Bonci A., Palmiter RD (2008). Uloga NMDA receptora u dopaminskim neuronima za plastičnost i ovisničko ponašanje. Neuron 59486-496. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.05.028. [PMC slobodan članak] [PubMed] [Cross Ref]