Prekomjerna ekspresija DeltaFosB-a povezana je s oslabljenim suzbijanjem unosa saharina kod miševa uzrokovanog kokainom. (2009)

POTPUNA STUDIJA

Behav Neurosci. 2009 tra; 123 (2): 397-407.

Freet CS, Steffen C, Nestler EJ, Grigson PS.

izvor

Odjel za neuronske i bihevioralne znanosti, Medicinski fakultet, Sveučilište Pennsylvania State University, Hershey, PA 17033, SAD. [e-pošta zaštićena]

Sažetak

Glodari potiskuju unos saharina kada su upareni s drogom zlouporabe (Goudie, Dickins i Thornton, 1978; Risinger & Boyce, 2002). Prema autorovom mišljenju, smatra se da ovaj fenomen, nazvan usporedbom nagrade, posreduje iščekivanjem korisnih svojstava lijeka (PS Grigson, 1997; PS Grigson i CS Freet, 2000 (monografija)). Iako još uvijek nije otkriveno mnogo toga što se tiče neuroloških osnova nagrađivanja i ovisnosti, poznato je da je prekomjerna ekspresija ΔFosB povezana s porastom preosjetljivosti i poticaja na lijekove. S obzirom na to, autori su zaključili da prekomjerna ekspresija ΔFosB također treba podržati veću devalvaciju prirodnih nagrada uzrokovanih lijekovima. Za testiranje ove hipoteze, miševi NSE-tTA × TetOp-ΔFosB (Chen i sur., 1998) s normalnim ili prekomjerno izraženim ΔFosB u striatumu je dodijeljen saharin, a zatim ubrizgan fiziološkom otopinom, 10 mg / kg kokaina ili 20 mg / kg kokaina. Suprotno izvornom predviđanju, prekomjerna ekspresija ΔFosB povezana je s atenuiranim suzbijanjem unosa saharina izazvanog kokainom. Pretpostavlja se da povišenje ΔFosB ne samo da povećava nagradnu vrijednost lijeka, već i nagradu vrijednosti saharinove signale.

ključne riječi: usporedba nagrada, prirodne nagrade, transgeni miševi, CTA, unos

ΔFosB je član Fos obitelji faktora transkripcije koji je dobio veliku pažnju kao mogući molekularni prekidač za dugoročnu plastičnost neurona opaženu u ovisnosti o lijekovima (McClung i sur., 2004; Nestler, Barrot i Self, 2001; Nestler, Kelz i Chen, 1999). ΔFosB može homodimerizirati (Jorissen i sur., 2007) ili heterodimerizirati s JunD-om (i u manjoj mjeri JunB; Hiroi i sur., 1998; Perez-Otano, Mandelzys i Morgan, 1998) za stvaranje proteina aktivatora-1 kompleksa (Chen i sur., 1995; Curran i Franza, 1988; Nestler et al., 2001). Zatim se aktivatorski protein-1 veže na konsenzusnom mjestu aktivatora proteina-1 (TGAC / GTCA) kako bi promovirao ili inhibirao transkripciju različitih gena, uključujući, ali ne ograničavajući se na dinnorfin, AMPA glutamatni receptor podjedinicu GluR2, klinom ovisnu o ciklinu 5 i nuklearni faktor kappa B (Chen, Kelz, Hope, Nakabeppu i Nestler, 1997; Dobrazanski i dr., 1991; Nakabeppu i Nathans, 1991; Yen, Wisdom, Tratner i Verma, 1991). U jezgri accumbens, povišenje ΔFosB inhibira transkripciju dinnorfina (McClung i sur., 2004, ali vidi Andersson, Westin i Cenci, 2003), ali promovira transkripciju GluR2 (Kelz i Nestler, 2000), o ciklinski ovisnoj kinazi 5 (McClung i Nestler, 2003) i nuklearnog faktora kappa B (Ang et al., 2001). Otkriveno je da manipulacije mnogih ovih gena (i / ili njihovih proizvoda) utječu na osjetljivost na zlouporabu lijekova. Na primjer, prekomjerna ekspresija GluR2 primjenom virusa posredovanog prenošenja gena u štakora ili blokada dinnorfina od strane antagonista κ-receptora nor-BNI kod miševa, povećava korisne učinke kokaina i morfija, (Kelz i sur., 1999; Zachariou i sur., 2006).

Brojni čimbenici mogu povisiti ΔFosB u mozgu, a povišenje može biti specifično za regiju. Kronični stres, antipsihotici i lijekovi zlouporabe podižu ΔFosB na dorzalu (kaudata-putamen) i ventralnom striatumu (Atkins et al., 1999; Perrotti i sur., 2004, 2008). U ventralnom striatumu (tj. Nucleus accumbens), međutim, svaki od ovih faktora različito podiže ΔFosB u specifičnim staničnim tipovima. Na primjer, kronični stres povisuje ΔFosB u dinorfin + / tvar P + i enkefalin + podvrsta srednjih špinatnih dopaminskih neurona u ventralnom striatumu (Perrotti i sur., 2004). Antipsihotici podižu ΔFosB u enkefalinu + dopaminskim neuronima u ventralnom striatumu (Atkins et al., 1999; Hiroi i Graybiel, 1996), a lijekovi zlouporabe podižu ΔFosB u dinorfin + / tvar P + dopamin neurona u ventralnom striatumu (Moratalla, Elibol, Vallejo i Graybiel, 1996; Nye, Hope, Kelz, Iadarola i Nestler, 1995; Perrotti i sur., 2008). Taj posljednji obrazac ekspresije ΔFosB u dorzalnom striatumu i u dinorfin + / supstanci P + dopaminski neuroni u jezgrama jezgre nazivamo "strijatalnim" izrazom u ovom članku (ako drugačije nije naznačeno), jer je upravo ovaj obrazac izražavanja taj je najrelevantnije za prirodne nagrade, zlouporabu droga i ovisnosti (Colby, Whisler, Steffen, Nestler i Self, 2003; McClung i sur., 2004; Olausson i sur., 2006; Werme i sur., 2002), i takav je oblik izražavanja pronađen kod transgenih miševa korištenih u našim studijama (Kelz i sur., 1999).

Zanimljivo je da porast ΔFosB lijekovima zlostavljanja zahtijeva kroničnu, a ne akutnu izloženost (McClung i sur., 2004; Nye i sur., 1995; Nye i Nestler, 1996). Stoga, iako akutna izloženost lijekovima brzo povećava mnoge proteine ​​obitelji Fos u striatumu, kao što su c-Fos i FosB (Daunais i McGinty, 1994; B. Hope, Kosofsky, Hyman i Nestler, 1992; Persico, Schindler, O'Hara, Brannock i Uhl, 1993; Sheng i Greenberg, 1990), postoji samo vrlo mali porast ΔFosB (Nestler, 2001a; Nestler et al., 1999). Međutim, kad je jednom stvoren, ΔFosB je relativno stabilan i ima poluživot in vivo više od 1 tjedna u usporedbi s 10 – 12 h za ostale Fos proteine ​​(Chen i sur., 1997). Ova stabilnost omogućava sporo nakupljanje ΔFosB uz kronično izlaganje lijeku. Ostali Fos proteini, za usporedbu, pokazuju desenzibilizirani odgovor tijekom vremena (Hope i sur., 1992, 1994; Moratalla i sur., 1996; Nye i sur., 1995). Tada kronično izlaganje lijekovima omogućava da ΔFosB dostigne razinu na kojima može utjecati na ekspresiju gena i postati bihevioralno relevantna.

Postoji sve više literature koja pokazuje da povišenje ΔFosB povećava percipiranu nagradnu vrijednost zlouporabe droga. Na primjer, sklonost mjestima povezanim s lijekom, modelirana preferencijom kondicioniranog mjesta, povećava se kod miševa s povišenim ΔFosB u striatumu (Kelz i sur., 1999). Nabava i održavanje ponašanja uzimanja lijekova, kao i motivacija za dobivanjem lijeka, također su povećani kod miševa s povišenim ΔFosB (Colby i sur., 2003). Iako je postignut napredak u razumijevanju učinaka ΔFosB u mnogim aspektima ovisnosti o drogama, jedno područje koje nije istraženo je učinak ΔFosB na devalvaciju prirodnih nagrada uzrokovanih lijekovima. Kod ljudi se taj fenomen očituje u smanjenoj motivaciji za rad, prijateljima, obitelji i novčanom dobitku (npr. Goldstein i sur., 2006, 2008; Jones, Casswell i Zhang, 1995; Nair i sur., 1997; Santolaria-Fernandez i dr., 1995).

Naši podaci sugeriraju da se ova razorna posljedica ovisnosti kod ljudi može modelirati kod glodavaca pomoću paradigme usporedbe nagrade (Grigson i Twining, 2002 (monografija)). U toj paradigmi pristup inace ukusnom saharinskom znaku prati pristup drogama zlostavljanja, poput morfija ili kokaina. Pod tim okolnostima, štakori i miševi dolaze da izbjegnu unos ukusa u očekivanju davanja lijeka (Grigson, 1997; Grigson i Twining, 2002 (monografija); Risinger & Boyce, 2002). Prema hipotezi o uspoređivanju nagrada, unos prirodne natjecajne nagrade izbjegava se nakon udruživanja s drogom, barem u početku (vidi Wheeler i sur., 2008), jer vrijednost gusnog stimulusa blijedi u usporedbi s moćnim nagrađivajućim svojstvima lijeka (Grigson, 1997). Ovaj se pogled razlikuje od dugogodišnje uvjetovane averzije okusa prema okusu (CTA) podataka - to jest, pogled se razlikuje od prijedloga da štakori izbjegavaju unos ukusa, jer predviđaju averzivna svojstva lijeka (Nachman, Lester i Le Magnen, 1970; Riley & Tuck, 1985).

Ako je hipoteza usporedbe nagrade točna, bilo koji uvjet ili okolnost koja povećava percipiranu vrijednost lijeka treba povećati izbjegavanje manjeg saharinog znaka. U skladu s tim, pacovi Lewis osjetljivi na droge pokazuju veće izbjegavanje saharinog crijeva nakon spajanja saharin-kokain u odnosu na manje osjetljive štakora Fischera (Grigson & Freet, 2000 (monografija)). Štakori Sprague-Dawley također pokazuju veće izbjegavanje ukusa s unosom kokaina ili saharoze nakon povijesti kroničnog liječenja morfijom (Grigson, Wheeler, Wheeler i Ballard, 2001). Zanimljivo je da su i pacovi Lewis, koji nisu naivni lijekovima, i štakori Sprague-Dawley s poviješću kroničnog liječenja morfijem povišeni ΔFosB u jezgri.Haile, Hiroi, Nestler i Kosten, 2001; Nye i Nestler, 1996). Eksperiment 1 izravnije ispituje ulogu ΔFosB u suzbijanju unosa uvjetovanog podražaja (CS) izazvanom drogom procjenjujući sukarin-induciranu supresiju unosa saharinove vrste u miševa koji prekomjerno izražavaju ovaj transkripcijski faktor u striatumu.

Eksperiment 1

Prethodne studije pokazale su da miševi suzbijaju okus ukusa kada su upareni s drogom zlostavljanja na način sličan onom koji se vidi kod štakora (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Slično poput studija koje su uključivale štakore, i ove su studije koristile ograničeni pristup vodi i preferiranu otopinu saharina 0.15% kao CS (Bachmanov, Tordoff i Beauchamp, 2001; Tordoff & Bachmanov, 2003 (monografija)). U tim eksperimentima, unos saharinove ćelije je suzbijen kada je pristup saharinu praćen injekcijom 10 mg / kg kokaina (u mišama DBA / 2) ili 20 mg / kg kokaina (u miševima DBA / 2 i C57BL / 6 ) kokain (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Stoga je eksperiment 1 procijenio suzbijanje unosa 0.15% saharinove čašice u paru s fiziološkom otopinom, 10 mg / kg kokaina ili 20 mg / kg kokaina u miševima lišenim NSE-tTA × TetOp-ΔFosB linije A miševima. Ovi odrasli transgeni miševi (pozadina SJL × C57BL / 6) pokazuju selektivnu prekomjernu ekspresiju ΔFosB u striatumu o uklanjanju doksiciklina iz vode (Chen i sur., 1998). Na temelju podataka dobivenih kod štakora, hipotetirali smo da će povišenje ΔFosB u ovim miševima povećati korisne učinke lijeka i na taj način olakšati suzbijanje unosa saharinove kise izazvane lijekom u odnosu na normalne kontrole ΔFosB.

način

Teme

Subjekti su 60 muški NSE-tTA × TetOp-ΔFosB linija A bitrangeni miševi. Miševe je generirao laboratorij za životinje na Medicinskom centru Sveučilišta u Teksasu u Dallasu, Teksas, i održavao ih je 100 μg doksiciklina / ml u vodi za piće. Ovaj pristup održava potiskivanje transgenične ekspresije ΔFosB i omogućava normalan razvoj (kako je opisano u Chen i sur., 1998). Zatim je miševe dopremljeno u ustanovu za životinje na Medicinskom fakultetu Državnog sveučilišta Pennsylvania u Hersheyu u Pensilvaniji, te pod karantinom 2 mjeseci (svi su miševi održavani na doksiciklini tijekom transporta i tijekom karantene). Nakon puštanja iz karantene, polovica miševa (n = 30) uklonjen je doksiciklin, a prekomjerna ekspresija ΔFosB ostavljena je za 8 tjedana prije ispitivanja, vrijeme potrebno za maksimalno djelovanje ΔFosB (McClung i Nestler, 2003). Ostali miševi (n = 30) ostao je na doksiciklini u toku ispitivanja. Miševi su na početku pokusa vagali između 31.2 g i 45.0 g i bili su smješteni pojedinačno u standardne, prozirne plastične kaveze u stanicama za kontrolu životinja (21 ° C), s ciklusom svjetlo i tamno od 12-h (svjetla uključena u 7: 00 ujutro). Sve su eksperimentalne manipulacije izvedene 2 hr (9: 00 am) i 7 hr (2: 00 pm) u svjetlosnu fazu ciklusa. Miševi su održavani sa slobodnim pristupom suhoj prehrani glodavaca Harlan Teklad (W) 8604 i vodi, osim ako nije drugačije navedeno.

Aparat

Sve su eksperimentalne manipulacije provedene u kućnim kavezima. Modificirane Mohr diplomirane pipete korištene su za osiguravanje dH2O i saharin pristup. Pipete su pretvorene u staklene cilindre uklanjanjem nazubljenih krajeva. Na dnu cilindara zatim je postavljen gumeni čep s izrezom od nehrđajućeg čelika koji je postavljen kroz sredinu, a sličan gumeni čep (minus izljev) zabrtvio je vrh cilindra. Unos dH2O i saharin su zabilježeni u 1 / 10 ml.

Postupak

Svi ispitanici vagali su se jednom dnevno tokom cijele studije. Nakon oslobađanja iz karantene, i kako je opisano, miševi ΔFosB prekomjerne ekspresije (n = 30) su skinuli 100 μg / ml doksiciklina. Ti su miševi primili neregistrirani dH2O za ostatak studije, a druga polovica miševa (n = 30), normalne skupine ΔFosB, nastavile su na doksiciklini. Nakon 8 tjedana prekomjerne ekspresije ΔFosB, procijenjen je osnovni unos vode. Za bazna mjerenja, svi su miševi smješteni na rasporedu uklanjanja vode koji se sastojao od pristupa dH2O (sa doksiciklinom ili bez njega, ovisno o skupini liječenja) za 1 h, počevši od 9: 00 ujutro i za 2 h počevši od 2: 00 pm Bazni unos i tjelesna težina zabilježeni su za 1 tjedan. Tijekom testiranja, svi su miševi dobili 1 h pristup ujutro 0.15% saharinu nakon čega je odmah uslijedila intraperitonealna injekcija fiziološke otopine (n = 10 / stanica), 10 mg / kg kokaina (n = 10 / stanica) ili 20 mg / kg kokaina (n = 10 / ćelija). Ukusi u kombinaciji s lijekom pojavljuju se svakih 48 sati tijekom pet ispitivanja. Da bi održali hidrataciju, svi ispitanici dobili su 2 h pristup dH2O ili 100 μg / ml doksiciklina svako popodne i 1 h pristupa dH2O ili 100 µg / ml doksiciklina svako jutro između pokusa kondicioniranja, kako je specificirano u grupi. Saharin je dobiven od tvrtke Sigma Chemical Company, St. Louis, MO, a kokain HCl osigurao je Nacionalni institut za zlouporabu droga. Saharin otopina je prikazana na sobnoj temperaturi.

Rezultati i rasprava

Unos CS-a

Unos i tjelesna masa analizirani su korištenjem 2 × 3 × 5 mješovitih faktorskih analiza varijacija (ANOVA) koje su varirale u tretmanu (normalno nasuprot prekomjernoj ekspresiji ΔFosB), droge (fiziološka otopina, 10 mg / kg kokaina ili 20 mg / kg kokaina) i suđenja (1 – 5). Post-hoc testovi provedeni su, gdje je prikladno, koristeći Neuman-Keulsove testove s alfa od .05. Promatranje Slika 1 pokazuje da je prekomjerna ekspresija ΔFosB u striatumu povezana sa smanjenjem, a ne povećanjem supresije uzrokovane kokainom zbog unosa saharinove ćelije.

Slika 1 

Srednji (± SEM) unos (ml / 1 h) 0.15% saharina nakon pet parova s ​​intraperitonealnom injekcijom fiziološke otopine, 10 mg / kg kokaina ili 20 mg / kg kokaina u miševima NSE-tTA × TetOp-ΔFosB A grupe s miševima normalna (lijeva ploča) ili povišena ...

Podršku ovom promatranju pružena je post-hoc analizom značajne interakcije Liječenje × Lijekovi ×, F(8, 212) = 2.08, p <.04. Konkretno, rezultati post hoc Newman-Keulsovih testova pokazali su da iako je doza od 10 mg / kg kokaina bila neučinkovita u smanjenju unosa CS u obje liječene skupinep > .05), doza od 20 mg / kg bila je manje učinkovita kod miševa s povišenom ekspresijom ΔFosB (vidi Slika 1, desna ploča). To jest, iako je liječenje dozijom kokaina 20 mg / kg značajno smanjilo unos saharinove ćelije u odnosu na kontrolne skupine koje su tretirane fiziološkom otopinom svake skupine na ispitivanjima 2 – 5 (ps <.05), miševi s povišenom ekspresijom ΔFosB konzumirali su znatno više saharinskog znaka koji je bio uparen s 20 mg / kg kokaina nego što su to činile uobičajene kontrole izražavanja. Ovaj obrazac ponašanja bio je značajan na ispitivanjima 3-5 ( ps <.05).

Tjelesna težina

Ni prekomjerna ekspresija ΔFosB u striatumu, niti izloženost lijekovima nisu značajno promijenili tjelesnu težinu. Ovaj je zaključak potkrijepljen beznačajnim glavnim učinkom liječenja, F <1, ili lijek, F(2, 53) = 1.07, p = .35. Glavni učinak suđenja bio je značajan, F(5, 265) = 10.54, p <.0001, što ukazuje da se tjelesna težina mijenjala tijekom uzastopnih ispitivanja. Konačno, iako su ponovljene mjere ANOVA 2 × 3 × 6 otkrile značajnu interakciju Liječenje × Lijek × Ispitivanja, F(10, 265) = 4.35, p <.01, rezultati post hoc testova bili su neugledni.

Jutarnji unos vode

Jutarnji unos dH2O (ml / h) za dane između ispitivanja kondicioniranja (osnovna vrijednost, ispitivanja W1-W4) prikazan je u Slika 2 (gornja lijeva i desna ploča).

Slika 2 

Srednji (± SEM) unos dH2O ujutro (ml / 1 h; gornji paneli) i popodne (ml / 2 h; donji paneli) u NSE-tTA × TetOp-ΔFosB linija A miševi s normalnim (lijeva ploča) ili povišenom (desna ploča) razinama ΔFosB u striatumu ...

2 × 3 × 5 mješovita tvornica ANOVA otkrila je da ni prekomjerna ekspresija ΔFosB u striatumu, niti izloženost lijekovima nisu značajno promijenili jutarnju dH2O unos kao što je naznačeno neznatnim tretmanom × Lijek × Probna interakcija (F <1). Osim toga, niti glavni učinak liječenja, F <1, ili lijek, F(2, 53) = 2.55, p = .09, niti interakcija lijeka × Lijek, F(8, 212) = 1.57, p = .14, bio je statistički značajan.

Popodnevni unos vode

Unos dH2O za 2-hr razdoblje pristupa popodne za sva ispitivanja prikazana je u Slika 2 (donja lijeva i desna ploča). Glavni učinak liječenja nije bio značajan (F <1), što sugerira da prekomjerna ekspresija ΔFosB nije utjecala na poslijepodnevni dH2O unos sveukupno. Glavni učinak lijeka, međutim, postigao je statistički značaj, F(2, 53) = 7.95, p <.001, kao i interakcija Liječenje × Lijek × Ispitivanja, F(18, 477) = 2.12, p <.005. Post hoc testovi ove trosmjerne ANOVE otkrili su popodnevni dH2Unos kokaina u skupini 10 mg / kg nije se značajno razlikovao od one u fiziološkoj kontroli (ps> .05). Međutim, poslijepodne dH2O unos je značajno povećan u skupinama 20 mg / kg u usporedbi s njihovim fiziološkim kontrolama, a taj je učinak bio značajan u ispitivanjima kondicioniranja u kojima su miševi izbjegavali unos saharinove ljuske ujutro (tj. Ispitivanja 3, 4 i 5 na miševima s normalnim ΔFosB i pokusima 4 i 5 na miševima s povišenim ΔFosB, ps <.05).

Eksperiment 2

Rezultati dobiveni u Experiment 1 suprotni su onima predviđenim na temelju prethodno objavljenih podataka. Miševi s povišenom ekspresijom ΔFosB pokazali su manje, nego veće, izbjegavajući saharin, što je bilo ponovljeno spajanje saharin i kokain. Postoji nekoliko mogućih objašnjenja tih podataka. Najočiglednije, s obzirom na literaturu, jest da je ova paradigma osjetljivija na averzivna, a ne korisna svojstva lijeka (Nachman i dr., 1970; Riley Tuck, 1985). Povišen ΔFosB tada može ne samo povećati reakciju na nagrađivanje svojstava lijeka, već može umanjiti i reakciju na averzivna svojstva lijeka. Ako je ovo slučaj, tada se može očekivati ​​da miševi s povišenim ΔFosB pokazuju manje CTA-ove izazvane LiCl od miševa s normalnom ekspresijom ΔFosB. Da bi se testirala ova hipoteza, isti su miševi pokrenuti u standardnoj paradigmi averzije okusa okusa kojom su dobili 1 h pristup novoj otopini 0.1 M NaCl i odmah nakon toga ubrizgali su intraperitonealno fiziološkom otopinom, 0.018 M LiCl ili 0.036 M LiCl.

način

Teme

Subjekti su 58 (29 pretjerano eksprimirani ΔFosB i 29 normalni ΔFosB) mužjaci NSE-tTA × TetOp-ΔFosB linije A, miševi korišteni u eksperimentu 1. Miševi su imali ravnotežu da bi ravnomjerno raspoređivali prethodno saharin-fiziološku otopinu ili saharin-kokain među skupinama. U vrijeme ispitivanja, miševi u eksperimentalnoj skupini imali su prekomjernu ekspresiju ΔFosB u striatumu približno 17 tjedana, a svi su miševi na početku eksperimenta vagali između 31.7 i 50.2. Oni su bili smješteni pojedinačno i održavani kako je gore opisano.

Aparat

Uređaj je isti kao što je opisano u eksperimentu 1.

Postupak

Svi ispitanici vagali su se jednom dnevno tokom cijele studije. Za bazna mjerenja, svi su miševi smješteni u gore opisanom rasporedu uskraćivanja vode (1 hr ujutro i 2 pm), sa ili bez doksiciklina po grupiranju. Unos osnovne linije i tjelesna težina zabilježeni su za 1 tjedan. Tijekom testiranja, svi su miševi dobili 1 h pristup ujutro 0.1 M NaCl nakon čega je odmah uslijedila intraperitonealna injekcija fiziološke otopine (n = 9 / ćelija), 0.018 M LiCl (n = 10 / ćelija), ili 0.036 M LiCl (n = 10 / ćelija). U štakora, supresivni učinak 0.009 M doze LiCl podudaran je s onom doze kokaina 10 mg / kg (Grigson, 1997). Međutim, s obzirom na prethodno iskustvo miševa u Experiment 1 i dokaze koji pokazuju da takvo prethodno iskustvo može usporiti razvoj i / ili izražavanje naknadne asocijacije na CS-bezuvjetni podražaj (SAD) (Twining i sur., 2005), koristili smo malo veće doze LiCl (0.018 M i 0.036 M). Ukusi u kombinaciji s lijekom pojavljuju se svakih 48 sati tijekom pet ispitivanja. Svi ispitanici dobili su 2 h pristup dH2O ili 100 μg / ml doksiciklina svako popodne i 1 h pristupa dH2O ili 100 μg / ml doksiciklina svako jutro između pokusa s kondicioniranjem. NaCl je dobiven od Fisher Chemical, Pittsburgh, PA; LiCl je dobiven od tvrtke Sigma Chemical Company, St. Louis, MO. Otopina NaCl predstavljena je na sobnoj temperaturi.

Rezultati i rasprava

Unos CS-a

Unos je analiziran primjenom 2 × 3 × 5 mješovitog faktora ANOVA, različitog liječenja (normalno nasuprot prekomjernoj ekspresiji ΔFosB), lijeka (fiziološka otopina, 0.018 M LiCl ili 0.036 M LiCl), i ispitivanja (1-5). Post-hoc testovi provedeni su, gdje je to prikladno, koristeći Neuman-Keulsove testove s alfa od .05. Učinak prekomjerne ekspresije ΔFosB na učenje LiCl CTA prikazan je u Slika 3.

Slika 3 

Srednji (± SEM) unos (ml / 1 h) 0.1 M NaCl nakon pet pariranja intraperitonealnom injekcijom fiziološke otopine, 0.018 M LiCl ili 0.036 M LiCl u NSE-tTA × TetOp-ΔFosB liniji A miševima s normalnim (lijeva ploča ) ili povišen (desni panel) ...

Rezultati ANOVA otkrili su značajnu interakciju s ispitivanjima droga ×, F(8, 204) = 5.08, p <.001, pokazujući da su svi miševi, bez obzira na ekspresiju ΔFosB, izbjegavali unos NaCl CS koji je bio uparen sa agensom za izazivanje bolesti LiCl u odnosu na osobe liječene fiziološkom otopinom. Za razliku od gore opisanih podataka o kokainu, trosmjerni ANOVA nije se približio statističkoj značajnosti (F <1). Uz to, nije bilo značajnih učinaka liječenja (tj. Doksija ili vode; F <1), Liječenje × Pokusna interakcija (F <1), ili Liječenje × Interakcija s lijekovima (F <1). Unatoč tome, promatranje podataka prikazanih u Slika 3 sugerira da je supresivni učinak LiCl, poput kokaina, mogao biti manji kod prekomjernog ekspresije ΔFosB miševa. Stoga smo zasebno ponovno analizirali skupine liječenja primjenom 3 × 5 miješanih tvorničkih ANOVA lijekova koji su varirali i ispitivanja. Rezultati tih ANOVA potvrdili su značajnu interakciju s ispitivanjima lijekova × za normalno, F(8, 100) = 3.48, p <.001, a prekomjerno izraženi, F(8, 108) = 2.19, p <.033, ΔFosB miševi. Post hoc testovi pokazali su značajno smanjenje unosa CS većom dozom LiCl na pokusima 3-5 za normalne miševe i na pokusima 3 i 4 kod prekomjerno izraženih miševa (ps <.05).

Unatoč relativno velikoj veličini uzorka, podaci o LiCl promjenjiviji su od podataka o kokainu u Experiment 1. Promjenjivost prikazana u Slika 3 vjerojatno se odnosi na povijest fiziološke otopine ili kokaina u eksperimentu 1. U pokušaju da testiramo ovu hipotezu, ponovno smo analizirali podatke LiCl CTA pomoću mješovite faktorističke ANOVA 2 × 2 × 3 × 5 s različitom poviješću (fiziološka otopina vs. kokain), liječenje (normalno protiv prekomjerne ekspresije ΔFosB), lijekove (fiziološka otopina, 0.018 M LiCl ili 0.036 M LiCl) i ispitivanja (1 – 5). Radi jednostavnosti, povijest kokaina odražavala je prosjek podataka s miševa s poviješću iskustva s 10 mg / kg i 20 mg / kg doze kokaina. Slično rezultatima početne analize, četverosmjerna interakcija također nije postigla statistički značaj, F(8, 180) = 1.34, p = .22. Povijest parova saharin-fiziološka otopina ili saharin-kokain tada vjerojatno pridonosi varijabilnosti podataka, ali utjecaj nije ujednačen, a uključivanje faktora povijesti nije korisno u otkrivanju statistički značajnih razlika u veličini LiCl- inducirana CTA između normalnih ΔFosB miševa i miševa s prekomjernom ekspresijom ΔFosB. Ukratko, LiCl suzbija unos NaCl CS, i iako postoji tendencija lagano smanjenog učinka kod prekomjerno eksprimirajućeg ΔFosB miševa, razlika između skupina liječenja nije se približila statističkom značaju.

Uzeto zajedno, rezultati pokusa 1 i 2 pokazuju da miševi s povišenim ΔFosB konzumiraju znatno više sakralnog CS nakon spajanja saharin-kokain i teže konzumiraju više NaCl CS nakon spajanja NaCL-LiCl. Tendencija da se konzumira više CS-a povezanih s lijekovima (posebno u eksperimentu 1) može biti rezultat povećanja osjetljivosti na korisna svojstva saharina i / ili NaCl CS, jer je poznato da su povišene razine ΔFosB povezane s porast reaktivnosti na druge prirodne nagrade poput prehrambenih peleta (Olausson i sur., 2006) i vožnja kotača (Werme i sur. 2002). Eksperimentalni 3 ispituje da li ovi miševi s povišenom strijatalnom razinom ΔFosB više reagiraju na korisna svojstva raspona koncentracija saharoze i soli u ispitivanjima unosa u dvije boce s vodom.

Eksperiment 3

Eksperiment 3 osmišljen je da ispita hipotezu da je smanjeno suzbijanje unosa CS miševima koji prekomjerno ekspresioniraju ΔFosB miševe u eksperimentu 1 rezultat povećanja percipirane vrijednosti nagrade ne samo droge zlouporabe, već i prirodne saharinske nagrade. Da bismo procijenili ovu hipotezu, koristili smo testove za unos s jednom i dvije boce kako bismo ispitali učinak prekomjerne ekspresije ΔFosB na unos nagrađujućeg (saharoznog) podražaja. Uz to, imajući u vidu sklonost ovih miševa da prekomjerno konzumiraju NaCl CS nakon spajanja NaCl-LiCl u eksperimentu 2, također smo koristili testove unosa jedne i dvije boce za ispitivanje učinka povišenog ΔFosB na unos raspona koncentracija više "neutralna" NaCl rješenja. Ispitane su tri koncentracije NaCl (0.03 M, 0.1 M i 0.3 M) i saharoze (0.01 M, 0.1 M i 1.0 M). Pretpostavljeno je da ako povišenje ΔFosB povećava korisnu vrijednost prirodnih nagrada, unos saharoze bi u eksperimentalnim miševima trebao biti veći u usporedbi s kontrolama.

način

Teme

Subjekti su 28 (14 pretjerano eksprimirani ΔFosB i 14 normalni ΔFosB) mužjaci NSE-tTA × TetOp-ΔFosB linije A, miševi korišteni u eksperimentu 1. U vrijeme testiranja, miševi u eksperimentalnoj skupini imali su prekomjernu ekspresiju ΔFosB u striatumu približno 25 tjedana. Osim toga, miševi su imali prethodnih iskustava s spajanjem saharin-saharoza u neuspješnom eksperimentu anticipativni kontrast (parametri koji podržavaju anticipirani kontrast kod miševa još se istražuju). Miševi su na početku pokusa vagali između 31.5 i 54.5 g. Smješteni su i održavani kao što je prethodno opisano.

Aparat

Uređaj je isti kao onaj opisan u Experiment 1.

Postupak

Svi ispitanici vagali su se jednom dnevno. Tijekom razdoblja navikavanja na 4 dan, svaki je miš dobio 1 h pristup dH2O ujutro i 2 hr pristup popodne. Tijekom eksperimenta, miševi s povišenim ΔFosB (n = 14) primio dH2O rehidrirati svako popodne, a miševe s normalnim ΔFosB (n = 14) primio je 100 μg / ml doksiciklina. Tri koncentracije NaCl (0.03 M, 0.1 M i 0.3 M) i saharoze (0.01 M, 0.1 M i 1.0 M) upotrijebljene su kao namirnice. Svaka koncentracija predstavljena je miševima tijekom jutarnjeg 1-hr razdoblja tijekom 3 uzastopnih dana. Prvi 2 dani bili su prezentacija Tastanta u jednoj boci, a 3rd dan se sastojao od prezentacije tastanta i dH boce u dvije boce.2O. Položaj boca bio je izbalansiran, lijevo i desno, unutar grupa i tijekom testiranja s dvije boce. Otopine su predstavljene uzlaznim redoslijedom, a unos NaCl testiran je prije saharoze. Dva dH2Provedena su samo O ispitivanja između NaCl i ispitivanja saharoze. Unos je mjeren svaki dan na najbliži 1 / 10 ml.

Analiza podataka

Podaci su analizirani pomoću t testovi s alfa od .05.

Rezultati i rasprava

Podaci iz ispitivanja s dvije boce bili su najinformativniji i, dakle, prikazani su ovdje (vidi Slika 4). Voda vode u boci s jednom bocom također je prikazana kao referentna točka.

Slika 4 

Srednji (± SEM) unos (ml / 1 h) raspona koncentracija NaCl (gornje ploče) i saharoze (donje ploče) u odnosu na dH2O u NSE-tTA × TetOp-ΔFosB liniji A miševi s normalnom (lijeva ploča) ili povišenom (desna ploča) razinama ΔFosB ...

NaCl sklonost

Općenito, povijest učenja CTA-e s otopinom 0.1 M NaCl nakon udruživanja s relativno malim dozama LiCl nije spriječila izražavanje funkcija sklonosti-averzije povećanju koncentracija NaCl kada se ispituje u testu unosa. U miševa s normalnim ΔFosB (gornja lijeva ploča), unos dvije najniže koncentracije NaCl (0.03 M i 0.1 M) se nije razlikovao od unosa dH2O u testovima s dvije boce (ps> .05). Međutim, najviša koncentracija NaCl (0.3 M) bila je znatno manje poželjna od dH2O (p <.0001), u skladu s averzivnom prirodom ove koncentracije (Bachmanov, Beauchamp i Tordoff, 2002). Kod miševa s povišenim ΔFosB (gornja desna ploča), sličan uzorak bio je vidljiv s 0.3 M koncentracijom NaCl (p <.01), što ukazuje da povišenje ΔFosB nije značajno promijenilo odgovor na ovaj averzivni podražaj. Drugačiji obrazac, međutim, dogodio se s nižim koncentracijama NaCl. Točnije, štakori s povišenom ekspresijom ΔFosB pokazali su sklonost nižim 0.03 M i 0.1 M koncentracijama NaCl u odnosu na dH2O u testovima s dvije boce (ps <.03). Povišenje ΔFosB, tada, može preusmjeriti sklonost nižim koncentracijama NaCl s neutralne na poželjnu.

Sklonost saharoze

Analize pomoću t ispitivanja za ovisne uzorke pokazala su da u miševa s normalnim ΔFosB, unos najniže koncentracije saharoze (0.01 M) nije značajno različit od dH2O (p = .82). Suprotno tome, koncentracije saharoze 0.1 M i 1.0 M bile su značajno preferirane od dH2O (ps <.0001). U miševa s povišenim ΔFosB, saharoza je bila znatno poželjnija od dH2O u svim ispitivanim koncentracijama (ps <.02). Ovo otkriće pruža potporu zaključku da povišenje ΔFosB povećava sklonost prirodnim nagradama.

Opća diskusija

Podaci u ovom članku pokazuju da je povišenje ΔFosB u striatumu povezano s atenuiranim suzbijanjem unosa saharina izazvanog kokainom. Ovo otkriće suprotno je našem izvornom predviđanju da bi takva podizanja trebala olakšati supresivne učinke kokaina. Konkretno, povišenje ΔFosB povećava nagradnu vrijednost zlouporabe droga (Colby i sur., 2003; Kelz i sur. 1999), a životinje sa fenotipom sklonom ovisnosti ili s poviješću liječenja kroničnim morfijom (oba proizvode povišenja ΔFosB) pokazuju veću supresiju unosa saharina izazvanog lijekom u odnosu na kontrole (Grigson & Freet, 2000 (monografija); Grigson i dr., 2001). Važno je, međutim, napomenuti da ispitanici u prethodnim eksperimentima nisu imali samo povišeni ΔFosB, već i bezbroj neuronskih adaptacija koje su posljedica izlaganja drogama zlouporabe ili fenotipu sklonom ovisnosti (Nestler, 1995, 2001b; Nestler i Aghajanian, 1997). Te su dodatne prilagodbe nesumnjivo pridonijele ponašanju i mogle predstavljati smetnju prilikom pokušaja tumačenja uloge ΔFosB, po sebi, u suzbijanju unosa CS-a. Ovo se poremećaj kontrolira u ovim eksperimentima (tj. Svi su ispitanici bili isti, s izuzetkom povišenja u ΔFosB), što je omogućilo izravnije tumačenje uloge ΔFosB u fenomenu. Kao što je gore navedeno, trenutni podaci pokazuju da se supresija saharina uzrokovana kokainom događa u prisutnosti povišenog strijatalnog ΔFosB, ali učinak je prigušen u odnosu na kontrole. Povišenje ΔFosB u striatumu služi za smanjenje, a ne za pojačavanje suzbijanja unosa saharina uzrokovanog kokainom.

Postoji nekoliko interpretacija oslabljenog učinka koje se mogu prilično brzo isključiti. Prvo, moguće je da je porast vrijednosti ΔFosB smanjio korisnu vrijednost kokaina. To se čini malo vjerojatnim objašnjenjem s obzirom na opsežnu literaturu koja povezuje povišene ΔFosB s povećanjem percipirane nagradne vrijednosti kokaina i drugih droga (Colby i sur., 2003; Kelz i sur., 1999; McClung i Nestler, 2003; McClung i sur., 2004; Nestler et al., 2001, 1999). Drugo, prigušivanje može odražavati razlike u vrstama u suzbijanju uzrokovano lijekovima i učinke ΔFosB na ponašanje. Opet, literatura ne podržava tu mogućnost, jer štakori i miševi pokazuju slične trendove u suzbijanju unosa CS izazvanog lijekom (Grigson, 1997; Grigson i Twining, 2002 (monografija); Risinger & Boyce, 2002) i senzibilizacija ponašanja od strane ΔFosB (Kelz i sur., 1999; Olausson i sur., 2006; Werme i sur., 2002; Zachariou i sur., 2006). Konačno, moguće je da povišenje ΔFosB može stvoriti opći asocijativni deficit koji bi umanjio potiskivanje unosa saharina uzrokovano kokainom. I ova se mogućnost čini malo vjerojatnom jer se poremećaji ove prirode ne vide u učenju ili izvođenju operantskog ponašanja (Colby i sur., 2003), a stjecanje CTA-inducirane CTA nije se značajno razlikovalo, kao funkcija ΔFosB ekspresije u eksperimentu 2. Miševi koji pretjerano eksprimiraju ΔFosB također se normalno ponašaju u vodenom labirintu Morris i na preferiranom mjestu (Kelz i sur., 1999).

Drugu mogućnost postavlja tradicionalna CTA interpretacija podataka u Experiment 1. To jest, ako je potiskivanje unosa saharinove koke izazvano kokainom, pogođeno averzivnim svojstvima droge, onda bi se moglo zaključiti da povišeni ΔFosB smanjuje, barem djelomično, utjecaj tih averzivnih svojstava droge. U stvari, postoje dokazi da zlouporaba droga ima averzivna svojstva. Pokazalo se da kokain potencira paniku kao što su odgovori leta (Blanchard, Kaawaloa, Hebert i Blanchard, 1999) i obrambeno ponašanje (Blanchard & Blanchard, 1999 (monografija)) u miševa. Uprkos tome, većina dokaza upućuje na to da droga zlostavljanja suzbija unos CS-a nagrađivanjem svojstava lijekova (Grigson i Twining, 2002 (monografija); Grigson, Twining, Freet, Wheeler i Geddes, 2008). Na primjer, lezije gustorijskog talamusa (Grigson, Lyuboslavsky i Tanase, 2000; Reilly i Pritchard, 1996; Scalera, Grigson i Norgren, 1997; Schroy i sur., 2005), gustatorna petlja talamokortikola (Geddes, Han i Grigson, 2007) i otočni korteks (Geddes, Han, Baldwin, Norgren i Grigson, 2008; Mackey, Keller i van der Kooy, 1986) poremetiti suzbijanje saharinog crijeva saharozom i zlouporabom lijekova, ali ne i LiCl. Slično tome, selektivni sojevi štakora pokazuju različito suzbijanje za lijek zlouporabe ili saharozu US, ali ne i za LiCl US (Glowa, Shaw i Riley, 1994; Grigson & Freet, 2000 (monografija)). Slične disocijacije dokazane su manipulacijama stanja uskraćivanja (Grigson, Lyuboslavsky, Tanase i Wheeler, 1999) i kod štakora sa kroničnom anamnezom morfija (Grigson i dr., 2001). Pored toga, u pokusima 3 i 2, povišenje ΔFosB nije imalo utjecaja ni na bezuvjetni ni na uvjetovani odgovor na averzivne podražaje. Dakle, u odnosu na normalne miševe, miševi s povišenim ΔFosB pokazali su sličnu averziju prema moćnoj otopini 0.3 M NaCl u eksperimentu 3 i statistički sličnu averziju prema CSC-u povezanom s LiCl u eksperimentu 2.

Ovaj dokaz na stranu, u nedavnoj studiji dobili smo dokaze da je suzbijanje unosa saharinove koke izazvano kokainom povezano s pojavom uvjetovanog averzivnog stanja (Wheeler i sur., 2008). Hipotetiramo da je averzivno stanje u velikoj mjeri posredovano razvojem povlačenja uzrokovanog izrezom (Grigson i dr., 2008; Wheeler i sur., 2008). Može se tada razmotriti mogućnost da porast ΔFosB u striatumu dovodi do manjeg izbjegavanja lijeka povezanog s lijekom, jer lijek podržava razvoj manje povlačenja izazvanog kueom. Iako je moguće, ovaj se zaključak također čini teško prihvatljivim, jer je kod štakora veća odbojnost prema CS-u (mjerena povećanjem reakcije reakcije prema averzivnom ukusu) povezana s povećanjem reakcije na lijek (Wheeler i sur., 2008). Stoga bismo, koristeći ovu logiku, bili primorani zaključiti da miševi s povišenim ΔFosB više reagiraju na korisna svojstva lijeka, kao što je pokazano, ali pokazuju i manje izazivanje žudnje ili povlačenja. To se čini malo vjerojatnim.

Više heurističko objašnjenje za ublaženi učinak u trenutnim podacima je da iako povišenje ΔFosB povećava korisne učinke kokaina u ovih miševa, također je povećalo i percipiranu nagradnu vrijednost saharina. Ako bi ΔFosB povećao apsolutnu nagradnu vrijednost saharina i kokaina na sličan način, opaženo povećanje nagradne vrijednosti saharina bilo bi veće (u usporedbi s kokainom) kako je to navedeno Weberovim zakonom (tj. Osjetljivost na percipiranu promjenu obrnuto ovisi o apsolutnoj snazi ​​podražaja ; Weber, 1846). Takvo povećanje relativne okusnosti CS-a smanjilo bi relativnu razliku između nagrada i umanjilo učinak usporedbe nagrade (Flaherty Rowan, 1986; Flaherty, Turovsky i Krauss, 1994). Ovu interpretaciju podržava i literatura koja pokazuje da povišenje ΔFosB povećava odgovor na prirodne nagrade. Na primjer, trčanje kotača (Werme i sur., 2002) i motivacija za pelete s hranom (Olausson i sur., 2006) oboje su povećani s povišenjem ΔFosB. Uz to, podaci dobiveni u pokusu 3 također pokazuju da povišenje ΔFosB povećava sklonost saharozi (0.03 M, 0.1 M i 0.3 M) i za niže koncentracije NaCl (0.01 i 0.1 M) u testovima s dvije boce s vodom.

Cilj ovog eksperimenta bio je procijeniti učinak povišenog ΔFosB u paradigmi usporedbe nagrada, postupka za koji se mislilo da modelira devalvaciju prirodnih nagrada ljudskih ovisnika (izazvane drogom) (Grigson, 1997, 2000, 2002; Grigson i Twining, 2002 (monografija); Grigson i dr., 2008). Ovisnost ima složen fenotip ponašanja, a u bihevioralnom izražaju ovisnosti uključeni su mnogi čimbenici. Međutim, na temelju trenutne literature, povišenje ΔFosB izazvano kroničnom izloženošću zlouporabi droga čini se da igra ulogu u senzibiliziranju korisnih učinaka lijeka (Colby i sur., 2003; Kelz i sur., 1999) i u većem odazivu na prirodne nagrade (Olausson i sur., 2006; Werme i sur. 2002). Ovaj članak baca svjetlo na učinak ΔFosB u interakciji tih nagrada. Povišenje ΔFosB ne čini se neophodnim za devalvaciju saharinove vrste izazvane lijekovima. U stvari, kontrolni miševi suzbijali su unos saharinove ćelije na odgovarajući način. Umjesto toga, naši podaci sugeriraju da se povišenje ΔFosB u striatumu može suprotstaviti ovom fenomenu smanjenjem uočene razlike u vrijednosti nagrade između prirodnih nagrada i zlouporabe droga. Čineći to, miševi s ovim fenotipom mogu se zapravo bolje zaštititi od lijekova kada su predstavljeni održivim prirodnim nagradama. Kao potpora, pristup saharinu zamračuje jezgro koje utječe na dopamin na početnu injekciju morfija u štakora Sprague – Dawley (Grigson i Hajnal, 2007. (monografija)) i kratak svakodnevni pristup ukusnoj otopini saharoze smanjuje spremnost štakora da rano nabave kokain (Twining, 2007) Dakle, iako povišenje ΔFosB može predisponirati štakore i miševe ponašanju uzimanja droga u nedostatku alternativnih nagrada, ono može zaštititi subjekta od ponašanja uzimanja droga u prisutnosti alternativne prirodne nagrade.

Zahvale

Ovo su istraživanje podržali stipendije Javne zdravstvene službe DA09815 i DA024519 te Fond za izmirivanje duhana PA-e 2006 – 07.

Reference

  1. Andersson M, Westin JE, Cenci MA. Vremenski tijek strijatalne imunoreaktivnosti slične DeltaFosB i razina mRNA prodinnorfina nakon prekida kroničnog dopaminomimetrijskog liječenja. Europski časopis za neuroznanost. 2003; 17: 661-666. [PubMed]
  2. Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E i sur. Indukcija nuklearnog faktora-kappaB u jezgri koja se primjenjuje kroničnom primjenom kokaina. Časopis za neurokemiju. 2001; 79: 221-224. [PubMed]
  3. Atkins JB, Chlan-Fourney J, Nye HE, Hiroi N, Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. Indukcija deltaFosB za regiju, opetovanim davanjem tipičnih nasuprot atipičnim antipsihoticima. Sinapsa. 1999; 33: 118-128. [PubMed]
  4. Bachmanov AA, Beauchamp GK, Tordoff MG. 2 sojevi miša dobrovoljno troše otopine NaCl, KCl, CaCl4 i NH28Cl. Genetika ponašanja. 2002; 32: 445-457. [PMC slobodan članak] [PubMed]
  5. Bachmanov AA, Tordoff MG, Beauchamp GK. Preferira zaslađivač miša C57BL / 6ByJ i 129P3 / J. Kemijska osjetila. 2001; 26: 905-913. [PMC slobodan članak] [PubMed]
  6. Blanchard DC, Blanchard RJ. Kokain pojačava obrambena ponašanja povezana sa strahom i tjeskobom. Neuroznanost i bio-bihevioralni pregledi. 1999; 23: 981–991. [PubMed]
  7. Blanchard RJ, Kaawaloa JN, Hebert MA, Blanchard DC. Kokain proizvodi panične odgovore na letu kod miševa u testnoj bateriji mišje odbrane. Farmakološka biokemija i ponašanje. 1999; 64: 523-528. [PubMed]
  8. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Kronični antigeni povezani s Fosom: stabilne varijante deltaFosB izazvane u mozgu kroničnim tretmanima. Časopis za neuroznanost. 1997; 17: 4933-4941. [PubMed]
  9. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, et al. Transgene životinje s inducibilnom, ciljanom ekspresijom gena u mozgu. Molekularna farmakologija. 1998; 54: 495-503. [PubMed]
  10. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT i sur. Regulacija delta FosB i FosB sličnih proteina elektrokonvulzivnim tretmanima napadaja i kokainom. Molekularna farmakologija. 1995; 48: 880-889. [PubMed]
  11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Prekomjerna ekspresija DeltaFosB, specifična za tipične stanice, pojačava poticaj za kokain. Časopis za neuroznanost. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
  12. Curran T, Franza BR., Jr. Fos i Jun: AP-1 veza. Stanica. 1988; 55: 395-397. [PubMed]
  13. Daunais JB, McGinty JF. Akutna i kronična primjena kokaina različito mijenja mRNA strijalnih opioidnih i nuklearnih transkripcijskih faktora. Sinapsa. 1994; 18: 35-45. [PubMed]
  14. Dobrazanski P, Noguchi T, Kovary K, Rizzo CA, Lazo PS, Bravo R. Oba proizvoda fosB gena, FosB i njegovog kratkog oblika, FosB / SF, aktivacijski su za transkripciju u fibroblastima. Molekularna i stanična biologija. 1991; 11: 5470-5478. [PMC slobodan članak] [PubMed]
  15. Flaherty CF, Rowan GA. Uzastopni, istodobni i anticipativni kontrast u konzumiranju saharinskih otopina. Časopis za eksperimentalnu psihologiju: Procesi ponašanja životinja. 1986; 12: 381-393. [PubMed]
  16. Flaherty CF, Turovsky J, Krauss KL. Relativna hedonska vrijednost modulira anticipacijski kontrast. Fiziologija i ponašanje. 1994; 55: 1047–1054. [PubMed]
  17. Geddes RI, Han L, Baldwin AE, Norgren R, Grigson PS. Gustatorne ozljede korteksa oštećuju potiskivanje unosa uvjetovanog podražaja, ali ne i litijevog klorida. Nevjernost u ponašanju. 2008; 122: 1038-1050. [PMC slobodan članak] [PubMed]
  18. Geddes RI, Han L, Grigson PS. Lezije gustatorijske talamokortikolove petlje blokiraju devalvaciju prirodne saharinske nagrade, izazvanu drogom, a instrumentalnu reakciju ostavljaju netaknutom. Apetit. 2007; 49: 292-311.
  19. Glowa JR, Shaw AE, Riley AL. Kokain-uvjetovane averzije okusa: Usporedba učinaka u LEW / N i F344 / N sojeva štakora. Psihoparmakologija (Berlin) 1994; 114: 229 – 232. [PubMed]
  20. Goldstein RZ, Cotton LA, Jia Z, Maloney T, Volkow ND, Squires NK. Učinak ocjenjivanog novčanog nagrađivanja na kognitivne potencijale povezane s događajima i ponašanje kod mladih zdravih odraslih osoba. Međunarodni časopis za psihofiziologiju. 2006; 62: 272-279. [PMC slobodan članak] [PubMed]
  21. Goldstein RZ, Parvaz MA, Maloney T, Alia-Klein N, Woicik PA, Telang F i sur. Kompromitirana osjetljivost na novčanu nagradu sadašnjih korisnika kokaina: ERP studija. Psihofiziologiji. 2008; 45: 705-713. [PMC slobodan članak] [PubMed]
  22. Goudie AJ, Dickins DW, Thornton EW. Kokain-uvjetovana odbojnost okusa kod štakora. Farmakološka biokemija i ponašanje. 1978; 8: 757-761. [PubMed]
  23. Grigson PS. Uvjetovana averzija okusa i zlouporaba droga: Ponovno tumačenje. Nevjernost u ponašanju. 1997; 111: 129-136. [PubMed]
  24. Grigson PS. Usporedba droga i nagrada: kratki pregled. Apetit. 2000; 35: 89-91. [PubMed]
  25. Grigson PS. Poput lijekova za čokoladu: odvojene nagrade modulirane uobičajenim mehanizmima? Fiziologija i ponašanje. 2002; 76: 389–395. [PubMed]
  26. Grigson PS, Freet CS. Supresivni učinci saharoze i kokaina, ali ne i litijev klorid, veći su u Lewisu, nego kod Fischerovih štakora: Dokazi za hipotezu o usporedbi nagrada. Nevjernost u ponašanju. 2000; 114: 353-363. [PubMed]
  27. Grigson PS, Hajnal A. Jednom je previše: uvjetovane promjene u akumuliranom dopaminu nakon jednog spajanja saharina i morfija. Nevjernost u ponašanju. 2007; 121: 1234-1242. [PubMed]
  28. Grigson PS, Lyuboslavsky P, Tanase D. Bilateralne lezije gustatorijalnog talamusa uništavaju potiskivanje morfija, ali ne i liCl, potiskivanje unosa kod štakora: Dokazi protiv hipoteze uvjetovane averzije okusa. Istraživanje mozga 2000; 858: 327-337. [PubMed]
  29. Grigson PS, Lyuboslavsky PN, Tanase D, Wheeler RA. Oskudica vode sprječava suzbijanje unosa saharoze, ali ne i izazvano LiCl. Fiziologija i ponašanje. 1999; 67: 277-286. [PubMed]
  30. Grigson PS, Twining RC. Kokain izazvan suzbijanje unosa saharina: Model droga izazvane devalvacije prirodnih nagrada. Nevjernost u ponašanju. 2002; 116: 321-333. [PubMed]
  31. Grigson PS, Twining RC, Freet CS, Wheeler RA, Geddes RI. Droga izazvana suzbijanjem uvjetovanog unosa podražaja: Nagrada, averzija i ovisnost. U: Reilly S, Schachtman T, urednici. Uvjetovana averzija okusa: bihevioralni i neuronski procesi. New York: Oxford University Press; 2008. pp. 74 – 90.
  32. Grigson PS, Wheeler RA, Wheeler DS, Ballard SM. Kronično liječenje morfijom pojačava supresivne učinke saharoze i kokaina, ali ne i litijevog klorida, na unos saharina u štakora Sprague-Dawley. Nevjernost u ponašanju. 2001; 115: 403-416. [PubMed]
  33. Haile CN, Hiroi N, Nestler EJ, Kosten TA. Diferencijalni bihevioralni odgovori na kokain povezani su s dinamikom mezolimbičnih proteina dopamina kod štakora Lewis i Fischer 344. Sinapsa. 2001; 41: 179-190. [PubMed]
  34. Hiroi N, Graybiel AM. Atipični i tipični neuroleptički tretmani izazivaju različite programe ekspresije faktora transkripcije u striatumu. Časopis za komparativnu neurologiju. 1996; 374: 70-83. [PubMed]
  35. Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, et al. Bitna uloga fosB gena u molekularnim, staničnim i bihevioralnim djelovanjima kroničnih elektrokonvulzivnih napadaja. Časopis za neuroznanost. 1998; 18: 6952-6962. [PubMed]
  36. Nada B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Regulacija neposredne rane ekspresije gena i vezanje AP-1 u jezgri štakora hroničnim kokainom. Zbornik radova Nacionalne akademije znanosti, SAD. 1992; 89: 5764-5768. [PMC slobodan članak] [PubMed]
  37. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Indukcija dugotrajnog kompleksa AP-1 sastavljenog od izmijenjenih proteina sličnih Fos-u u mozgu pomoću kroničnog kokaina i drugih kroničnih tretmana. Neuron. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
  38. Jones S, Casswell S, Zhang JF. Ekonomski troškovi izostanka s alkoholom i smanjena produktivnost radnog stanovništva Novog Zelanda. Ovisnost. 1995; 90: 1455-1461. [PubMed]
  39. Jorissen HJ, Ulery PG, Henry L, Gourneni S, Nestler EJ, Rudenko G. Dimerizacija i svojstva vezanja DNA faktora transkripcije DeltaFosB. Biokemija. 2007; 46: 8360-8372. [PubMed]
  40. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Izražavanje faktora transkripcije deltaFosB u mozgu kontrolira osjetljivost na kokain. Priroda. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
  41. Kelz MB, Nestler EJ. DeltaFosB: molekularni prekidač koji je temelj dugotrajne neuronske plastičnosti. Trenutačno mišljenje u neurologiji. 2000; 13: 715-720. [PubMed]
  42. Mackey WB, Keller J, van der Kooy D. Lezije visceralnog korteksa blokiraju uvjetovane averzije okusa koje inducira morfij. Farmakološka biokemija i ponašanje. 1986; 24: 71-78. [PubMed]
  43. McClung CA, Nestler EJ. Regulacija ekspresije gena i nagrada kokaina od strane CREB i DeltaFosB. Neuroznanost prirode. 2003; 6: 1208-1215. [PubMed]
  44. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: Molekularni prekidač za dugoročnu prilagodbu u mozgu. Molekularno istraživanje mozga. 2004; 132: 146-154. [PubMed]
  45. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM. Promjene na razini mreže u ekspresiji inducibilnih Fos-Jun proteina u striatumu tijekom kroničnog liječenja kokainom i povlačenja. Neuron. 1996; 17: 147-156. [PubMed]
  46. Nachman M, Lester D, Le Magnen J. Averzija alkohola u štakora: Procjena ponašanja štetnih učinaka lijekova. Znanost. 1970 lipanj 5; 168: 1244 – 1246. [PubMed]
  47. Nair P, Black MM, Schuler M, Keane V, Snow L, Rigney BA i sur. Čimbenici rizika za poremećaj u primarnoj skrbi među novorođenčadi koja zlostavljaju žene. Zlostavljanje djece i zanemarivanje. 1997; 21: 1039-1051. [PMC slobodan članak] [PubMed]
  48. Nakabeppu Y, Nathans D. U prirodi skraćeni oblik FosB-a koji inhibira aktivnost Fos / Jun transkripcije. Stanica. 1991; 64: 751-759. [PubMed]
  49. Nestler EJ. Molekularna osnova stanja ovisnosti. Neuroznanstvenik. 1995; 1: 212-220.
  50. Nestler EJ. Molekularna osnova dugoročne plastičnosti koja je u osnovi ovisnosti. Priroda recenzije Neuroznanost. 2001a; 2: 119-128. [PubMed]
  51. Nestler EJ. Molekularna neurobiologija ovisnosti. Američki časopis o ovisnostima. 2001b; 10: 201-217. [PubMed]
  52. Nestler EJ, Aghajanski GK. Molekularna i stanična osnova ovisnosti. Znanost. 1997 listopad 3; 278: 58 – 63. [PubMed]
  53. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: neprekidni molekularni prekidač za ovisnost. Zbornik radova Nacionalne akademije znanosti, SAD. 2001; 98: 11042-11046. [PMC slobodan članak] [PubMed]
  54. Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. DeltaFosB: Molekularni posrednik dugoročne plastike neurona i ponašanja. Istraživanje mozga 1999; 835: 10-17. [PubMed]
  55. Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Farmakološke studije regulacije kronične indukcije antigena povezanih s FOS-om kokainom u striatumu i nukleusu. Časopis za farmakologiju i eksperimentalne terapije. 1995; 275: 1671-1680. [PubMed]
  56. Nye HE, Nestler EJ. Uvođenje kroničnih antigena povezanih s Fosom u mozak štakora primjenom kroničnog morfija. Molekularna farmakologija. 1996; 49: 636-645. [PubMed]
  57. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB u jezgri accumens regulira instrumentalno ponašanje i motivaciju ojačan hranom. Časopis za neuroznanost. 2006; 26: 9196-9204. [PubMed]
  58. Perez-Otano I, Mandelzys A, Morgan JI. MPTP-parkinsonizam prati uporna ekspresija proteina nalik delta-FosB u dopaminergičkim putovima. Istraživanje mozga: Molekularno istraživanje mozga. 1998; 53: 41-52. [PubMed]
  59. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, et al. Uvođenje deltaFosB u moždane strukture mozga nakon kroničnog stresa. Časopis za neuroznanost. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
  60. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S i sur. Različiti obrasci DeltaFosB indukcije u mozgu lijekovima zlouporabe. Sinapsa. 2008; 62: 358-369. [PMC slobodan članak] [PubMed]
  61. Persico AM, Schindler CW, O'Hara BF, Brannock MT, Uhl GR. Ekspresija faktora transkripcije mozga: Učinci akutnog i kroničnog amfetamina i injekcijskog stresa. Istraživanje mozga: Molekularno istraživanje mozga. 1993; 20: 91-100. [PubMed]
  62. Reilly S, Pritchard TC. Lezije gustatnih talamusa u štakora: II. Oduševno i apetitno kondicioniranje okusa. Nevjernost u ponašanju. 1996; 110: 746-759. [PubMed]
  63. Riley AL, Tuck DL. Uvjetovane averzije okusa: Indeks ponašanja toksičnosti. Anali Njujorške akademije nauka. 1985; 443: 272-292. [PubMed]
  64. Risinger FO, Boyce JM. Kondicioniranje okusa i stjecanje uvjetovanog izbjegavanja ukusa zlouporabe droga kod DBA / 2J miševa. Psihoparmakologija (Berlin) 2002; 160: 225 – 232. [PubMed]
  65. Santolaria-Fernandez FJ, Gomez-Sirvent JL, Gonzalez-Reimers CE, Batista-Lopez JN, Jorge-Hernandez JA, Rodriguez-Moreno F, et al. Prehrambena procjena ovisnika o drogama. Ovisnost o drogama i alkoholu. 1995; 38: 11-18. [PubMed]
  66. Scalera G, Grigson PS, Norgren R. Gustatory funkcije, natrijev apetit i uvjetovana averzija okusa preživljavaju ekscitotoksične lezije talamijskog okusa. Nevjernost u ponašanju. 1997; 111: 633-645. [PubMed]
  67. Schroy PL. Čimbenici koji doprinose individualnim razlikama u reagiranju na kokain i prirodne nagrade u paradigmi usporedbe nagrada. Državno sveučilište Pennsylvania; Hershey: 2006.
  68. Schroy PL, Wheeler RA, Davidson C, Scalera G, Twining RC, Grigson PS. Uloga gustatornog talamusa u iščekivanju i uspoređivanju nagrada tijekom vremena kod štakora. Američki časopis za fiziologiju Regulatorna, integrativna i komparativna fiziologija. 2005; 288: R966-R980. [PubMed]
  69. Sheng M, Greenberg ME. Regulacija i funkcija c-fos i drugih neposrednih ranih gena u živčanom sustavu. Neuron. 1990; 4: 477-485. [PubMed]
  70. Tordoff MG, Bachmanov AA. Ispitivanja sklonosti okusa miša: Zašto samo dvije boce? Kemijska osjetila. 2003; 28: 315-324. [PMC slobodan članak] [PubMed]
  71. Twining RC. Razvoj novog modela glodavaca uzrokovanog drogama devalvacije prirodnih nagrada i njegove važnosti za značajke ovisnosti o drogama. Državno sveučilište Pennsylvania; Hershey: 2007.
  72. Twining RC, Hajnal A, Han L, Bruno K, Hess EJ, Grigson PS. Lezije na ventralnom tegmentalnom području remete stimulirajuće apetite izazvane lijekovima, ali štede usporedbu nagrade. Međunarodni časopis za komparativnu psihologiju. 2005; 18: 372-396.
  73. Weber EH. Der Tastsinn und das Gemeingefuhl. U: Wagner R, urednik. Handworterbuch der Physiologie [Handworterbuch fiziologija] Vol. 3. Braunschweig, Njemačka: Vieweg; 1846. pp. 481 – 588.pp. 709-728.
  74. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ i sur. Delta FosB regulira rad kotača. Časopis za neuroznanost. 2002; 22: 8133-8138. [PubMed]
  75. Wheeler RA, Twining RC, Jones JL, Slater JM, Grigson PS, Carelli RM. Bihevioralni i elektrofiziološki pokazatelji negativnog utjecaja predviđaju kokainsku samoupravu. Neuron. 2008; 57: 774-785. [PubMed]
  76. Yen J, Mudrost RM, Tratner I, Verma IM. Alternativni začinjeni oblik FosB-a je negativni regulator transkripcijske aktivacije i transformacije Fos proteina. Zbornik radova Nacionalne akademije znanosti, SAD. 1991; 88: 5077-5081. [PMC slobodan članak] [PubMed]
  77. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB i sur. Bitna uloga DeltaFosB u jezgri se nalazi u djelovanju morfija. Neuroznanost prirode. 2006; 9: 205-211. [PubMed]