J Neurosci. 2014 kolovoz 20; 34 (34):11461-9. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1611-14.2014.
Cates HM1, Thibault M2, Pfau M1, Heller E1, Orao A2, Gajewski P2, Bagot R1, Colangelo C3, Abbott T3, Rudenko G4, Neve R5, Nestler EJ1, Robison AJ6.
Sažetak
Stabilne promjene u ekspresiji gena neurona proučavane su kao posrednici ovisnih stanja. Posebno je zanimljiv transkripcijski faktor ΔFosB, skraćeni i stabilni FosB genski proizvod čija je ekspresija u nukleus acumbens (NAc), ključnom nagrađenom području, inducirana kroničnom izloženošću gotovo svim zloupotrebama lijekova i regulira njihove psihomotorne i nagrađujuće učinke.
Fosforilacija na Ser (27) pridonosi stabilnosti i akumulaciji ΔFosB nakon ponovljene izloženosti lijekovima, a onedavni rad pokazuje da proteinska kinaza CaMKIIa fosforilira ΔFosB na Ser (27) i regulira njegovu stabilnost in vivo.
Ovdje identificiramo dva dodatna mjesta na ΔFosB koja fosforiliraju in vitro CaMKIIα, Thr (149) i Thr (180), i in vivo demonstriraju njihovu regulaciju kroničnim kokainom. Pokazujemo da fosfomimetička mutacija Thr (149) (T149D) dramatično povećava aktivnost transkripcije AP-1 dok mutacija alanina ne utječe na aktivnost transkripcije u usporedbi s divljim tipom (WT) ΔFosB.
Korištenjem in vivo prenosa gena posredovanih virusima ΔFosB-T149D ili ΔFosB-T149A in miš NAC, utvrdili smo da prekomjerna ekspresija od ΔFosB-T149D u NAc dovodi do veće lokomotorne aktivnosti kao odgovor na početno malu dozu kokaina nego WT ΔFosB, dok prekomjerna ekspresija od ΔFosB-T149A ne proizvodi psihomotornu preosjetljivost na kronični kokain s malim dozama viđenim nakon prekomjerne ekspresije WT ΔFosB i ukida senzibilizaciju viđenu kod kontrolnih životinja na veće doze kokaina.
Nadalje pokazujemo da mutacija Thr (149) ne utječe na stabilnost ΔFosB prekomjerno izraženog u mišjem NAc, sugerirajući da učinci tih mutacija utječu na njihova promijenjena svojstva transkripcije.
Autorsko pravo © 2014 autori 0270-6474 / 14 / 3411461-09 $ 15.00 / 0.
KLJUČNE RIJEČI:
CaMKII; accumbens; kokain; fosforilacija; transkripcija; δFosB
;