Adolescenti i androgeni, receptori i nagrade (2008)

Sažetak

Pregled

Adolescencija budi mozak i zadovoljstvom i rizikom. Kod ljudskih tinejdžera to često ima oblik eksperimentiranja s drogom i seksa. U Sjedinjenim Državama srednja dob za prvi odnos kod muškaraca je 16.4 godina, a 65% je imao spolni odnos prema razredu 12.Obiteljska zaklada Kaiser, 2005). Isto tako, ova populacija ima najveću stopu upotrebe nezakonitih droga u Sjedinjenim Državama. Prema nacionalnom istraživanju 2004 o korištenju i zdravstvu droga, 38% muškaraca u dobi od 18-25 koristilo je nezakonitu drogu u prošloj godini (SAMHSA / OAS, 2005). Štoviše, 31% dječaka tinejdžera koristilo je drogu ili alkohol tijekom posljednjeg seksualnog susreta (Obiteljska zaklada Kaiser, 2005). Osim toga, adolescencija je najvažnije vrijeme u etiologiji određenih psihopatija, poput depresije, tjeskobe, poremećaja prehrane i poremećaja ponašanja. Tvrdimo da pubertalna sekrecija gonadnih hormona, njihova aktivacija steroidnih receptora u mozgu i interakcija hormona i iskustva o razvoju mozga adolescenata doprinose promjenama ponašanja koje se vide tijekom adolescencije.

Naš je cilj ovdje preispitati dokaze da androidi gonade posreduju sazrijevanju adolescenata i motiviranom ponašanju odraslih, kao i korisnim svojstvima tih ponašanja. Predstavljamo i dokaze da se sam testosteron nagrađuje, što vjerojatno doprinosi maturacijskim promjenama motiviranog ponašanja tijekom adolescencije, kada nivo testosterona raste. Fokus ovog rada je na našim istraživanjima neuronskih krugova koji su u osnovi muškog seksualnog ponašanja, posebno u sirijskom hrčku, s posebnim naglaskom na interakciju između testosterona i dopamina (DA). Predlažemo da pubertalni androgeni imaju i prolazne i dugoročne učinke na krugove nagrađivanja i motivirano ponašanje. Nadalje, pretpostavljamo da suplementacija egzogenim androgenima u obliku anaboličkih androgenih steroida (AAS) povećava normalne utjecaje pubertalnih androgena i tako negativno utječe na razvoj mozga i ponašanja adolescenata.

Adolescencija kao osjetljivo razdoblje za razvoj mozga

U konačnici, mozak je i okidač i meta djelovanja androgena tijekom adolescencije. U dječaka (<12 godina) i hrčaka (<28 dana) cirkulirajući androgeni i gonadotropini nalaze se na bazalnoj razini. Kako lučenje luteinizirajućeg hormona iz prednje hipofize raste kao odgovor na hormon koji oslobađa hipotalamički gonadotropin, koncentracije testosterona u cirkulaciji značajno se povećavaju. To se događa u Tannerovoj fazi II / III (14 godina) kod dječaka, a do 28 dana kod hrčaka. Do trenutka kad dječaci dosegnu IV / V stadij Tannera (oko 16 godina) ili kada hrčci napune 50–60 dana, endogeni testosteron nalazi se unutar raspona odraslih muškaraca. Lučenje pubertetskog hormona podudara se s razdobljem adolescencije, koje se kod ljudi odvija otprilike od 12 do 20 godina. Hormoni puberteta djeluju ne samo na periferna tkiva da uzrokuju pojavu sekundarnih spolnih karakteristika koje su otvoreni znakovi puberteta, već djeluju i središnje kako na preoblikovanje mozga adolescenta, tako i na sazrijevanje ponašanja. Nadalje, fiziološke i neurološke promjene izazvane pubertetskim hormonima dovode do značajnih promjena u iskustvu pojedinca, koje same mogu duboko promijeniti tijek razvoja mozga. Dakle, pubertetski porast spolnih steroidnih hormona, potaknut razvojnim vremenskim sazrijevanjem reproduktivne neuroendokrine osi, zauzvrat oblikuje razvoj ponašanja adolescenta putem izravnih i neizravnih utjecaja na živčani sustav.

Ljudska adolescencija sada je prepoznata kao glavno i dinamično razdoblje neuralnog razvoja tijekom kojeg se bihevioralni krugovi preuređuju i dorađuju. Iako je mozak djeteta starog 5 već 90% svoje odrasle veličine (Dekaban, 1978), još uvijek slijedi značajna pregradnja. Ovaj je koncept poticao istraživanjima i na ljudima i na životinjama dokumentima kako mnogi osnovni razvojni procesi koji se događaju tijekom perinatalnog razvoja mozga rekapituliraju se tijekom adolescencije. Ti procesi uključuju neurogenezu (Eckenhoff i Rakić, 1988; On i posade, 2007; Pinos, Collado, Rodriguez-Zafra, Rodriguez, Segovia i Guillamon, 2001; Rankin, Partlow, McCurdy, Giles i Fisher, 2003), programirana stanična smrt (Nunez, Lauschke i Juraska, 2001; Nunez, Sodhi i Juraska, 2002), razrada i obrezivanje dendritičkih arborizama i sinapsi (Andersen, Rutstein, Benzo, Hostetter i Teicher, 1997; Huttenlocher i Dabholkar, 1997; Lenroot i Giedd, 2006; Sowell, Thompson, Leonard, Welcome, Kan i Toga, 2004), mijelina (Benes, kornjača, Khan i Farol, 1994; Paus, Collins, Evans, Leonard, Pike i Zijdenbos, 2001; Sowell, Thompson, Tessner i Toga, 2001) i seksualna diferencijacija (Chung, De Vries i Swaab, 2002; Davis, Shryne i Gorski, 1996; Nunez i sur., 2001). Dakle, razvojna putanja postnatalnog mozga nije linearna, već ga karakterizira adolescentski nalet brzih promjena i uključuje progresivne i regresivne događaje. Kao što svaki biolog u razvoju zna, razdoblja brze promjene u razvoju signaliziraju pojačanu osjetljivost i osjetljivost kako na promjene ovisne o iskustvu, tako i na štetne posljedice poremećaja i uvrede, i nema razloga misliti da je razvoj mozga kod adolescenata bilo koji izuzetak (Andersen, 2003; Koplje, 2000). Stoga bi se pretpostavljalo da bi poremećaji u vremenu utjecaja pubertalnih hormona na mozak adolescenta imali dugotrajne posljedice na ponašanje odraslih.

Androgeni i neuronski krugovi za motivirano ponašanje

Budući da je adolescencija prolazna i dinamična faza razvoja, teško bi bilo izolirati mozak i ponašanje adolescenata. Umjesto toga, da biste cijenili jedinstveni karakter adolescencije, korisno je usporediti ga s mozgom i ponašanjem zrelih odraslih. Dakle, s naglaskom na ovom radu na muškom seksualnom ponašanju i nagrađivanju, ovdje je važno uvesti neuronske krugove za kopulaciju i seksualnu motivaciju u odraslih muškaraca, uključujući ulogu gonadnih steroidnih hormona u aktivaciji ponašanja i raspodjeli receptora za androgene (AR) i estrogeni (ER).

AR su prisutni u staničnim skupinama koje tvore neuronske krugove koji posreduju nagradnim društvenim ponašanjima, kao što je seks. Nadalje, moždani AR se izražava prije puberteta kod hrčaka i androgeni reguliraju i kod maloljetnika i kod odraslih muškaraca (Kashon, Hayes, Shek i Sisk, 1995; Meek, Romeo, Novak i Sisk, 1997). U mozgu glodavaca dolazi do značajnog preklapanja u distribuciji AR i ER (Wood i Newman, 1995) i aromataze (Celotti, Negri-Cesi i Poletti, 1997), uključujući α i β oblike estrogenskog receptora (Shughrue, Lane i Merchenthaler, 1997). Nakon vezanja na ligand, "klasični" AR i ER djeluju kao faktori transkripcije da induciraju transkripciju i sintezu novih proteina. Nije iznenađujuće što ovi učinci slijede relativno spor vremenski tijek, s odgođenim početkom djelovanja. Steroidna stimulacija seksualnog ponašanja muških hrčaka (Noble i Alsum, 1975) u skladu je s radnjama kroz klasične genomske akcije. Na primjer, 2 tjedana izloženosti steroidima potrebna je za obnavljanje parenja u dugoročnim kastratama. Novije studije na štakorima također su pokazale brze stanične učinke androgena u regijama mozga koji imaju malo klasičnih receptora (Mermelstein, Becker i Surmeier, 1996). Smatra se da ove radnje steroida posreduju nehenomskim receptorima. Budući da je distribucija klasičnih AR i ER u mozgu hrčaka relativno ograničena (Wood and Swann, 1999), potencijalni ciljevi mozga za nehomskim djelovanjem androgena mnogo su širi.

Medijalno preoptičko područje (MPOA) igra središnju ulogu u kopulaciji kod muškaraca od zlatne ribice do čovjeka (pregledano u Hull, Wood i McKenna, 2006). Štoviše, MPOA hrčka transducira gonadne steroidne hormone putem obilnih AR i ER, a testosteronski implantati u MPOA dovoljni su za obnavljanje seksualne aktivnosti u dugoročnim kastracijama (Wood and Swann, 1999). Kod mužjaka štakora, gonadni steroidi djeluju u MPOA za regulaciju bazalnog oslobađanja DA (Putnam, Sato i Hull, 2003) i stimuliraju parenje (Hull, Du, Lorrain i Matuszewich, 1995). U početku je skromno povećanje DA kada se ženka predstavi iza ekrana. Tijekom kopulacije, MPOA DA se dodatno povećava (+ 50% od osnovne vrijednosti), a za taj su učinak potrebni androgeni (Hull i sur., 1995; Putnam i sur., 2003). Nije iznenađujuće da se kod kastriranih muškaraca koji se ne pare, MPOA DA ne povećava (Hull i sur., 1995). Teško je protumačiti ovaj rezultat budući da je nedostatak DA-a oslobođen nedostatka seksualnih aktivnosti. Međutim, puštanje DA u MPOA korelira s gubitkom parenja u kratkotrajnim kastratama (Hull i sur., 1995) i obnavljanjem testosterona uzrokovanim ponovnim otkrivanjem seksualne aktivnosti kod dugotrajnih kastrata (Du, Lorrain i Hull, 1998; Putnam, Du, Sato i Hull, 2001).

Unutar MPOA glodavaca, androgeni i estrogeni metaboliti testosterona igraju posebne uloge u regulaciji parenja (Putnam i sur., 2003; Putnam, Sato, Riolo i Hull, 2005). Latencija za pokretanje kopulacije (montiranje ili intromit) jedna je mjera seksualne motivacije. Latencija na seksualnu aktivnost osjetljiva je na estrogene kroz održavanje MPOA sinteze dušičnog oksida, koja zauzvrat održava bazalnu razinu DA. Kastrati liječeni estrogenom pokazuju visoku bazalnu razinu DA, što je u korelaciji sa sposobnošću pokretanja kopulacije. Međutim, oni ne pokazuju porast otpuštanja DA uzrokovane ženama i kopulacijom, što je u korelaciji sa seksualnim učinkom. Posljedično, njihova seksualna učinkovitost je ispod netaknutih razina. S druge strane, kastrati tretirani samo nearomatizirajućim androgenom ne pokazuju povišenu bazalnu razinu DA i ne pokreću kopulaciju. Stoga su za normalnu seksualnu izvedbu potrebni i estrogeni i androgeni. Seksualna učinkovitost obično se izražava kao mjerenje učestalosti uspona, intromisija i ejakulacija. Tek kada se zamijene i estrogeni i androgeni, povišeni nivoi DA (i kraće mjere latencije) kastrirani muškarci pokazuju i povećane DA (žene i kopulacija) povećane mjere (i mjere povećane učestalosti). Na ovaj način, estrogeni u MPOA doprinose seksualnoj motivaciji, a estrogeni i androgeni seksualnoj izvedbi.

Iako je testosteron potreban za oslobađanje MPOA DA tijekom kopulacijskog ponašanja kod muškaraca i za samo parenje, ni testosteron ni samo parenje ne mogu izazvati DA u MPOA. Umjesto toga, za oslobađanje DA u MPOA također su potrebne kemosenzorske znake ženki zavjerenih žena. U glodavaca, kemosenzorni podražaji primarni su senzorni modalitet za pokretanje muškog seksualnog ponašanja (Slika 1). Kemosenzorne oznake prenose se iz olfaktivnih žarulja u MPOA preko medijalnog amigdaloidnog jezgra i bedrenog jezgra stria terminalis, struktura s obilnom AR i ER (Wood and Swann, 1999). Da bismo odredili ulogu kemosenzornih znakova u parentiranju izazvanom parenjima, izmjerili smo MPOA DA tijekom parenja u muškim hrčcima koji su netaknuti na gonad i jednostranom olfaktornu bulbektomiju (UBx, Triemstra, Nagatani i Wood, 2005). Iako bilateralno uklanjanje olfaktivnih žarulja eliminira seksualnu aktivnost i oslobađanje MPOA DA, jednostrana bulbektomija ne ometa parenje. U ovom istraživanju, kopulacija je izazvala oslobađanje MPOA DA kada se mjeri kontralateralno od izlučenog njuška, a ne u ipsilateralnoj hemisferi (Slika 2). Slični rezultati opaženi su i kod mužjaka štakora s lezijama medijalne amigdale (Dominguez, Riolo, Xu i Hull, 2001). U povezanoj studiji, kemijska stimulacija medijalne amigdale u štakora izazvala je oslobađanje MPOA DA, ekvivalentno onome tijekom kopulacije (Dominguez i Hull, 2001). Uzeto zajedno, ovi podaci sugeriraju da testosteron stvara permisivno okruženje koje omogućava vanjskim osjetilnim podražajima da dosegnu MPOA i induciraju oslobađanje DA tijekom kopulacije.

   

Slika 2

DA mjereno dijalizatima MPOA za vrijeme i nakon parenja kod muških hrčaka, izražen u postotku osnovne vrijednosti. TOP: Srednje ± SEM DA otpuštanje u kontroli (crno, n = 11) i bilateralno DA mjereno dijalizatima MPOA tijekom i nakon parenja kod muških hrčaka, izraženo u postotku osnovne vrijednosti. VRH: Srednja vrijednost ± SEM DA mužjaka u kontroli (crna, n = 11) i obostrano bulbektomizirana (bijela, n = 6) mužjaka. BOTTOM: Srednje ± SEM DA oslobađanje kod muškaraca s jednostranom jednostranom olfaktornom bulbektomije kontralateralno (crno, n = 8) ili ipsilateralno (bijelo, n = 9) na dijaliznoj sondi. Senčenje predstavlja uzorke prikupljene tijekom parenja. Zvezdica pokazuje značajnu razliku u odnosu na početnu vrijednost. (Iz Triemstra, JL, Nagatani, S. i Wood, RI, 2005).

Konačno, seksualno ponašanje i druge prirodne nagrade aktiviraju neuronske putove. Mezokortikolimbički DA krug sastoji se od ventralnog tegmentalnog područja (VTA), nucleus accumbens (Acb) i prefrontalnog korteksa (Pfc). Tijela ćelija dopamina koja borave u VTA projektu rostralno prema Acb i Pfc (Koob i Nestler, 1997). U štakora se DA pušta u Acb tijekom seksa (Pfaus, Damsma, Nomikos, Wenkstern, Blaha, Phillips i Fibiger, 1990). Mnogi zloupotrebe droga djeluju i u mesolimbičnom DA sustavu kako bi povećali otpuštanje DA (amfetamin) ili inhibirali ponovnu pohranu DA (kokain, Di Chiara i Imperato, 1988), pojačavajući na taj način njihova ovisnička svojstva. Na ovaj način, testosteron može utjecati na oslobađanje DA u Acb-u, kako kroz pojačanje seksualnog ponašanja, tako i kroz djelovanje droge zlostavljanja (vidjeti dolje).

Trenutni dokazi upućuju na to da mezokortikolimimski DA sustav sazrijeva tijekom adolescencije. Gustoća vlakna Acb DA drastično se povećava tijekom adolescencije u jurnjavi, što sugerira da se značajno sazrijevanje VTA dopaminergičkih projekcija u Acb događa tijekom adolescencijskog razdoblja (Lesting, Neddens i Teuchert-Noodt, 2005). Nadalje, dopaminergički unos GABA (γ-aminobuterne kiseline) -ergičnih stanica u medialnom prefrontalnom korteksu štakora obogaćen je i moduliran serotonergičkim sustavima tijekom pubertalnog razvoja (Benes, Taylor i Cunningham, 2000), a manipulacija androgena kod odraslih štakora dovodi do promjena u gustoći dopaminergičkog aksona unutar prefrontalnog korteksa (Kritzer, 2003). Pfc, Acb i VTA imaju malo AR ili ER, iako je ERβ prisutan u VTA (Shughrue i dr., 1997). Stoga se čini vjerojatnim da androgeni utječu na mezokortikolimimski DA sustav preko androgenih osjetljivih afenata ili kroz ERβ u VTA kao u hipotalamusu (Handa i sur., Ovo izdanje). Naši podaci pokazuju da ćelije osjetljive na androgene kod muških hrčaka projiciraju na VTA iz struktura povezanih sa ponašanjem osjetljivim na steroide. Na primjer, i MPOA i ležište jezgre stria terminalis (BST) sadrže veliki broj AR-pozitivnih stanica koje strše u VTA (Sato i drvo, 2006). Ventralni palidum, glavni Acb-ov eferentni cilj (Zahm i Heimer, 1990), također sadrži mnogo AR-pozitivnih stanica koje projiciraju na VTA. Te projekcije pružaju priliku androgenima da mijenjaju aktivnost mezokortikolimbičkog DA sustava.

Organizacija ponašanja tijekom adolescencije o steroidima

Tradicionalno gledište djelovanja hormona na ponašanje adolescenata temelji se na aktivacijskim učincima steroidnih hormona, koji se odnose na sposobnost steroida da olakšaju ponašanje u određenim društvenim kontekstima djelovanjem unutar ciljnih stanica u neuronskim krugovima koji se nalaze u ponašanju. Aktivacijski učinci su prolazni u smislu da dolaze i odlaze uz prisustvo i odsutnost hormona, a obično su povezani s izrazom ponašanja odraslih. Suprotno tome, organizacijski učinci odnose se na sposobnost steroida da tijekom razvoja razvijaju strukturu živčanog sustava. Strukturna organizacija je stalna, traje i nakon razdoblja izloženosti hormonu, te određuje neuronske i bihevioralne reakcije na steroide u odrasloj dobi. Naše razumijevanje razvojnog odnosa između organizacijskog i aktivacijskog učinka steroidnih hormona razvijalo se tijekom posljednjih 50 godina. Phoenix i njegovi kolege prvi su predložili da bihevioralni (aktivacijski) odgovori odraslih na steroidne hormone programiraju (organiziraju) steroidni hormoni tijekom maksimalno osjetljivog razdoblja perinatalnog razvoja (Phoenix, Goy, Gerall i Young, 1959). Kasnije su Scott i kolege postavili teoretske osnove za postojanje više osjetljivih razdoblja za progresivnu organizaciju živčanog sustava i primijetili da se osjetljiva razdoblja najvjerojatnije pojavljuju u razdobljima brze promjene u razvoju (1974). Nakon toga, Arnold i Breedlove istaknuli su da se mozak koji ovisi o steroidima može doći izvan osjetljivih razdoblja razvoja (Arnold i Breedlove, 1985). Tijekom proteklih 15 godina, istraživanja koja su koristila različite životinjske modele i sustave ponašanja jasno pokazuju da je mozak adolescencije osjetljiv na aktivacijske i organizacijske učinke gonadnih steroida (pregledano u Sisk i Zehr, 2005). Kao i druga razdoblja brze promjene u razvoju, adolescencija predstavlja definirani prozor za preuređenje mozga ovisnog o steroidima.

Naš rad na hrčku kao životinjskom modelu pruža dokaz da se muško socijalno ponašanje modificira steroidima tijekom adolescencije (Schulz, Menard, Smith, Albers i Sisk, 2006; Schulz i Sisk, 2006). Prije puberteta, liječenje testosteronom ne može aktivirati seksualno ponašanje kod hrčaka, što sugerira da se još nisu dogodili maturacijski procesi koji čine neuronske krugove osjetljive na aktiviranje ili organiziranje steroidnih hormona (Meek i sur., 1997; Romeo, Richardson i Sisk, 2002a). Nasuprot tome, dok otvoreno izražavanje muškog reproduktivnog ponašanja u odrasloj dobi apsolutno ne zahtijeva prisutnost gonadnih steroida tijekom adolescencije, maksimalno izražavanje ponašanja zahtijeva. Uspoređujući muško reproduktivno ponašanje kod muškaraca kastriranih bilo u predpubertetu (NoT@P) ili postpubertetu (T@P) i zatim liječenih testosteronom u odrasloj dobi, predpubertetski NoT@P kastrati imaju najmanje 50% manjka u muškom ponašanju u usporedbi s muškarcima kastriranim nakon adolescencije (Slika 3, Schulz, Richardson, Zehr, Osetek, Menard i Sisk, 2004). Štoviše, deficit u reproduktivnom ponašanju je dugotrajan i ne može se prevladati ni produljenim liječenjem testosteronom ili seksualnim iskustvom u odrasloj dobi (Schulz i sur., 2004). Slično, nakon liječenja estrogenom i progesteronom, NoT@P mužjaci pokazuju kraće latencije lordoze i duže trajanje lordoze nego mužjaci kastrirani kao odrasli (Schulz i sur., 2004), što sugerira da su prepubertalni kastrati manje definirani od mužjaka koji su izloženi pubertalnom testosteronu.

   

Slika 3

Broj intromisija koje pokazuju muški hrčci gonadektomirani prije puberteta (NoT@P) ili nakon puberteta (T@P). Svi su muškarci primali testosteron u odrasloj dobi, 7 tjedana nakon gonadektomije i tjedan dana prije prvog testa ponašanja. T@P mužjaci pokazali su znatno više intromisija nego NoT@P mužjaci čak i nakon tri seksualna iskustva s receptivnom ženkom. (Neobjavljeni podaci o životinjama u Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA i Sisk, CL, 2004)

Moguće je da NoT@P muškarci pate od smanjene seksualne motivacije. Jedan od načina za rješavanje ovog pitanja je usporedba latencije za uključivanje u anogenitalno istraživanje (AGI) i postavljanje između muškaraca gonadektomiranih prije (NoT@P) i nakon puberteta (T@P). Ako seksualna motivacija ovisi o izloženosti gonadnom hormonu tijekom adolescencije, mogli bismo predvidjeti duže latencije za uključivanje u seksualno ponašanje kod NoT@P muškaraca. Doista, uz opetovano izlaganje ženkama u estrusu, NoT@P mužjacima treba više vremena da započnu AGI i prirastu u usporedbi s T@P mužjacima (Slika 4). Stoga, uz organiziranje aspekata seksualne izvedbe, čini se da pubertetski hormoni organiziraju i aspekte nagrađivanja seksualnog ponašanja. U prilog ovoj mogućnosti, središnja primjena DA agonista apomorfina u odrasloj dobi vraća rastuće ponašanje NoT@P muškaraca na razine tipične za odrasle, sugerirajući da testosteron tijekom adolescencije normalno organizira dopaminergičke neuralne krugove (Salas-Ramirez, Montalto i Sisk, 2006. ). Ipak, ostaje mnogo zanimljivih pitanja. Bi li NoT@P mužjak barpress za ženku u estrusu ili bi razvio uvjetovanu preferenciju mjesta za mjesto parenja? Buduća istraživanja će istražiti ulogu pubertetskih hormona u organiziranju seksualne motivacije i seksualne izvedbe.

   

Slika 4

Latencije i trajanja anogenitalnog istraživanja (AGI) koje pokazuju muški hrčci gonadektomirani prije puberteta (NoT@P) ili nakon puberteta (T@P). Svi su muškarci primali testosteron u odrasloj dobi 7 tjedana nakon gonadektomije i tjedan dana prije prvog testa ponašanja. A. T@P mužjaci pokazali su slične AGI latencije u tri testa s estrusnom ženkom, dok su NoT@P mužjaci povećali AGI latencije tijekom trećeg testa s estrusnom ženkom. B. T@P mužjaci smanjili su latencije mount-a kroz tri testa ponašanja sa ženkom u estrusu, dok noT@P mužjaci nisu pokazali promjenu latencije mount-a kroz tri testa ponašanja. Ovi podaci upućuju na to da gonadni hormoni puberteta imaju trajne, olakšavajuće učinke na motivaciju odraslih muškaraca za seksualno ponašanje sa ženom. (Neobjavljeni podaci o životinjama u Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA i Sisk, CL, 2004).

Prepubertalni odgovori ponašanja na steroide

Jedna od trajnih zagonetki razvoja ponašanja adolescenata je zašto se aktivira reproduktivno ponašanje kao odgovor na izloženost steroidima prigušena kod prepubertalnih muških hrčaka. Ako niska razina androgena prije puberteta ograničava ekspresiju seksualnog ponašanja muškaraca u prepubertalnim mužjacima, dodavanje endogenih androgena u prepubertalnih muškaraca trebalo bi izazvati parenje. Ispada da to nije slučaj (Meek i sur., 1997; Romeo, Cook-Wiens, Richardson i Sisk, 2001; Romeo, Wagner, Jansen, Diedrich i Sisk, 2002b), uprkos činjenici da su broj i distribucija AR i ER u krugu parenja slični kod prepubertalnih i kastrata tretiranih hormonom (Meek i sur., 1997; Romeo, Diedrich i Sisk, 1999; Romeo i sur., 2002a). Stoga se čini da su androgeni i AR potrebni, ali nisu dovoljni za iskazivanje muškog seksualnog ponašanja.

Napori u identificiranju čimbenika koji ograničavaju seksualnu aktivnost prije puberteta do sada su pomiješani. Fosovi odgovori na kemosenzorne znakove kod estro ženki slični su kod prepubertalnih i odraslih muških hrčaka (Romeo, Parfitt, Richardson i Sisk, 1998). Ovi podaci pokazuju da su mehanizmi senzorne transdukcije zreli prije puberteta. Tako su maloljetni mužjaci u stanju otkriti kemosenzorne znakove kod žena; tamo gdje se razlikuju od odraslih jest u načinu na koji reagiraju na te znakove. Jedno potencijalno objašnjenje je da prepubertalni muškarci nisu motivirani za seksualno ponašanje. Otkrili smo da prepubertalni muški hrčci ne pokazuju povećane dopaminergičke odgovore u MPOA kao odgovor na ženske feromone, dok seksualno naivni odrasli mužjaci pokazuju snažne MPOA dopaminergičke odgovore na iste stimulanse (Slika 5, Schulz, Richardson, Romeo, Morris, Lookingland i Sisk, 2003). Slično tome, prepubertalni muškarci ne pokazuju tipično porast cirkulirajućeg testosterona za odrasle nakon izloženosti ženskim feromonima (Parfitt, Thompson, Richardson, Romeo i Sisk, 1999). Stoga se čini da su ženski feromoni bezuvjetni poticaj za neurokemijske i neuroendokrine odgovore u odraslih, ali ne i prepubertalnih muškaraca, što sugerira da se vidljivost tih društveno relevantnih osjetilnih podražaja mijenja tijekom pubertalnog razvoja, što je možda povezano s stjecanjem nagrađivačkih svojstava i seksualnom motivacijom. Pored toga, iako testosteron olakšava AGI ženki u prepubertalnim mužjacima, ovaj učinak ovisi o tome je li mužjak prethodno izložen estrološkoj ženki. Možda je iznenađujuće da liječenje testosteronom smanjuje latenciju i povećava trajanje AGI samo kod seksualno naivnih prepubertalnih muškaraca (Slika 6). Nadalje, prepubertalni mužjaci koji su imali jedno prethodno iskustvo sa ženkom prikazuju mnogo dulje AGI latencije i kraće trajanje AGI od muškaraca koji prvi put komuniciraju s prijemčivim ženkama (Slika 6). Ovi podaci sugeriraju da interakcije s estrogenom ženkom djeluju suprotno, a ne nagrađuju prije puberteta, čime se eliminiraju svi olakšavajući učinci testosterona na AGI tijekom sljedećih interakcija sa ženkom. Bilo bi zanimljivo znati postoje li negativne posljedice ponašanja ranog izlaganja strastvenoj ženki u adolescenciji i odrasloj dobi, posebno s obzirom na ponovljeno izlaganje strahovitim ženkama za vrijeme adolescencija općenito olakšava izražavanje muškog reproduktivnog ponašanja (Molenda-Figueira, Salas-Ramirez, Schulz, Zehr, Montalto i Sisk, 2007).

   

Slika 5

Prepubertalni i odrasli muški medijalni preoptički dio (MPOA) dopaminergični odgovori na ženske feromone sadržane u vaginalnim sekretima. Muškarci kod odraslih pokazuju porast MPOA dopaminergičke aktivnosti uz izlaganje ženskih vaginalnih sekreta, dok mužjaci prepubertalnog života ne pokazuju povećane MPOA dopaminergične reakcije na ženske feromone. (Prerađeno od Schulz, KM, Richardson, HN, Romeo, RD, Morris, JA, Lookingland, KJ i Sisk, CL, 2003).

 

   

Slika 6

Latencija prepubertalnih mužjaka hrčaka da se uključe u anogenitalno istraživanje (AGI) estrogene ženke i ukupno trajanje provedeno na istraživanju ženke tijekom 15 minutne interakcije. A. Seksualno naivni muškarci prepubertalni testosteroni pokazuju kraće AGI latencije od prepubertalnih mužjaka koji su tretirani prazno, ali seksualno iskustvo eliminira olakšavajuće učinke testosterona na AGI latenciju. B. Muškarci koji su tretirani seksualno naivno testosteronom pokazali su dulje trajanje AGI od mužjaka koji su tretirani prazno, ali testosteron je imao malo utjecaja na trajanje AGI kod muškaraca koji su imali seksualno iskustvo. Ovi podaci sugeriraju da prethodno seksualno iskustvo smanjuje motivaciju za istraživanjem ženke. (Neobjavljeni podaci životinjskih subjekata u Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA i Sisk, CL, 2004)

 

Iako prepubertalni tretman androgena ne može izazvati kopulaciju, nedavni rad iz našeg laboratorija sugerira da je živčani sustav hrčka osjetljiv na organizirajuće postupke testosterona na reproduktivno ponašanje prije adolescencije (Schulz, Zehr, Salas-Ramirez i Sisk, 2007). Kastracija i 19 dana izloženosti testosteronu prije ili tijekom adolescencije, ali ne nakon adolescencije, olakšali su montažno ponašanje kada je testosteron zamijenjen u odrasloj dobi. Muškarci izloženi testosteronu prepubertalno su također pokazali više intromisije u odrasloj dobi od muškaraca koji su bili izloženi testosteronu tijekom ili nakon puberteta (Schulz i sur., 2007). Ovi podaci sugeriraju da sposobnost testosterona da organizira neuralne krugove u ponašanju opada s godinama te da adolescencija označava kraj produženog postnatalnog osjetljivog razdoblja na izloženost testosteronu.

Farmakološki androgeni

Prethodni podaci sugeriraju da endogeni steroidi gonade poboljšavaju motivirano ponašanje tijekom adolescencije. E sad, što se događa ako neko samo-administrira androgene na razinama do normalnih fizioloških koncentracija 100x? Ovo je problem zlouporabe anaboličkih androgenih steroida (AAS) (pregledan u Brower, 2002; Clark i Henderson, 2003). Ovdje je prikladna kratka digresija: svi AAS su derivati ​​testosterona, svi AAS imaju karbonski kostur s 4 spojenim prstenovima, većina ima 19 ugljikove. AAS se upotrebljavaju uglavnom za njihove anaboličke učinke (izgradnju mišića). Međutim, kao što im ime govori, AAS također ima androgena svojstva. Testosteron je logičan izbor u studijama na životinjama radi istraživanja temeljnih mehanizama nagrađivanja androgena. Ostaje popularan izbor i za ljudske korisnike, najčešće u obliku testosteronskih estera dugog djelovanja poput testosteronskog propionata. U 2006-u testosteron je jedina najčešće zabranjena supstanca otkrivena u testovima mokraće u laboratorijama akreditiranim od WADA (WADA, 2006). Testosteron je predstavljao najveći udio (34%) testova urina pozitivnih na AAS na Olimpijskim igrama 2000 u Sydneyu (Van Eenoo i Delbeke, 2003). Isto tako, u testovima urina AAS korisnika, 41% je pozitivno testirao testosteron (Brower, Catlin, Blow, Eliopulos, Beresford, 1991). U velikim dozama, AAS proizvodi značajne promjene u ponašanju. Osobito, čini se da zbog njihove bliske veze s testosteronom, upotreba AAS-a u tinejdžerskim godinama narušava normalan steroidni milje u živčanom sustavu ljudskog adolescenta u razvoju, uključujući količinu, vrijeme i vrstu izloženosti steroidima.

Kao i kod drugih ilegalnih droga, zlouporaba AAS-a u ljudima predstavlja problem adolescencije. Prema Nacionalnom istraživanju domaćinstava 1994 o uporabi droga (SAMHSA / OAS, 1996), vrhunac upotrebe steroida u kasnoj adolescenciji u dobi od 18. Štoviše, u istraživanju Monitoring budućnostJohnston, O'Malley i Bachman, 2003), učestalost upotrebe steroida među srednjoškolcima (2.7%) bila je usporediva s onom za kokain (3.5%) ili heroin (1.4%). Upotreba steroida je sve češća u mlađoj dobi: 2.5% učenika 8-a razreda (13-14 godina) koristilo je steroide, slično učestalosti pucanja (2.5%) i upotrebe heroina (1.6%). Ovaj trend upotrebe AAS-a u ranoj tinejdžerskoj dobi posebno je zabrinjavajući zbog zabrinutosti 1) da adolescenti mogu biti posebno osjetljivi na zlouporabu AAS-a i 2) da bi adolescentna izloženost AAS-u na farmakološkim razinama mogla značajno promijeniti normalno sazrijevanje mozga i ponašanja da bi se stvorili pretjerani morfološki i bihevioralni odgovori, akutno i kronično.

Neprimjerena agresija je bihevioralni odgovor koji je najčešće povezan s zlouporabom AAS-a. U objavljenim izvješćima o slučajevima upotreba steroida uključena je u nekoliko nasilnih ubojstava (Conacher i Workman, 1989; Papa i Katz, 1990; Pope, Kouri, Powell, Campbell i Katz, 1996; Schulte, Hall i Boyer, 1993). U anketama trenutnih korisnika AAS-a, povišena agresivnost i razdražljivost najčešće su nuspojave ponašanja korištenja AAS-a (Bond, Choi i Pope, 1995; Galligani, Renck i Hansen, 1996; Midgley, Heather i Davies, 2001; Parrott, Choi i Davies, 1994; Perry, Kutscher, Lund, Yates, Holman i Demers, 2003). Međutim, s obzirom na raspon izloženosti androgenima, raznolikost psihijatrijskih simptoma i potencijal postojećih psihijatrijskih disfunkcija, teško je odrediti preciznu ulogu AAS-a u ovim slučajevima ljudske agresije. Rezultati prospektivnih studija humanih dobrovoljaca koji su primili injekcije AAS su pomiješani: Tricker i ostali (1996) i O'Connor i ostali (2004) izvijestili su o porastu ljutitog ponašanja, dok druge studije primjećuju pojačanu agresiju (Daly, Su, Schmidt, Pickar, Murphy i Rubinow, 2001; Hannan, Friedl, Zold, Kettler i Plymate, 1991; Kouri, Lukas, Pope i Oliva, 1995; Papa i Katz, 1994; Su, Pagliaro, Schmidt, Pickar, Wolkowitz i Rubinow, 1993). Bez obzira na to, važno je imati na umu da su doze primijenjene na ljudima dobrovoljcima mnogo niže od doza koje se preporučuju na web stranicama za izgradnju tijela, a trajanje liječenja općenito je kratko. Stoga, čini se da se može zaključiti da AAS može poboljšati agonističko ponašanje, barem kod osjetljivih pojedinaca. Papa i ostali (1994) utvrdili da AAS izaziva psihijatrijske simptome kod ranjivih osoba.

Studije na životinjama također su pružile uvjerljive dokaze za agresiju uzrokovanu AAS-om. Mladići hrčaka koji su kronično tretirani visokim dozama steroida imaju kraće latencije napada i veći broj napada i ujeda prema mužjaku uljeza u usporedbi s neliječenim mužjacima (Harrison, Connor, Nowak, Nash i Melloni, 2000; Melloni, Connor, Hang, Harrison i Ferris, 1997). Slično tome, blaga provokacija (šišanje repa) uzrokuje trajno povećanje agresije kod adolescentskih štakora, uključujući agresiju prema ženkama (Cunningham i McGinnis, 2006). Od još veće zabrinutosti, izloženost adolescenata AAS-u kod hrčaka izaziva trajno povećanje agonističkog ponašanja koje traje nakon prekida upotrebe steroida (Grimes i Melloni, 2006). Te promjene ponašanja prate trajno preuređivanje neuronskih krugova u prednjem hipotalamusu. Konkretno, adolescentna izloženost AAS-u kod hrčaka povećava arginin vazopresin (AVP, Grimes i Melloni, 2006) i snižava regulacije serotonina i serotonergičkih 5HT1A i 5HT1B receptora (Ricci, Rasakham, Grimes i Melloni, 2006). Ne bi trebalo čuditi da AAS također mijenja razine mozga AR. Kronična izloženost testosteronu ili nandrolonu povećava nuklearni AR u mužjaka štakora (Menard i Harlan, 1993; Wesson i McGinnis, 2006). Dakle, postoji mogućnost da AAS pojača ponašanje ovisno o androgenima, dopunjavanjem endogenih androgena i povećanjem androgene reakcije povećanom AR ekspresijom.

U usporedbi s agonističkim ponašanjem, AAS ima manje izražen učinak na ponašanje parenja kod muških glodavaca, a odgovor ovisi o konkretnom steroidu koji se koristi (pregledano u Clark i Henderson, 2003). Kod muških hrčaka koji su konzumirali testosteron u oralnim otopinama, ejakulacije su povećane na način ovisan o dozi (Wood, 2002). Međutim, niti testosteron niti nandrolon nisu poboljšali parenje kod mužjaka adolescenata. Stanozolol, relativno manje snažan AAS s minimalnom androgenom aktivnošću, zapravo inhibira i parenje i agresiju (Farrell i McGinnis, 2003), vjerojatno smanjujući endogenu razinu androgena.

Posebno je važno napomenuti da adolescenti i odrasli hrčci mogu pokazati različite ponašajne reakcije na izloženost AAS-u. Dok je AAS izrazito poboljšao agonističko ponašanje u mužjaka adolescenata, isti tretman u odrasloj dobi doveo je samo do blagog porasta agresivnog ponašanja i značajno smanjenog seksualnog ponašanja (Salas-Ramirez, Montaldo i Sisk, 2008). To je u skladu s konceptom adolescencije kao osjetljivim razdobljem za djelovanje androgena. Nadalje, isto kao što odrasli muški hrčci stječu toleranciju na egzogeni testosteron (Peters i Wood, 2005), vjerujemo da muškarci u razvoju stiču toleranciju na testosteron kako sazrijevaju. Dakle, učinci AAS-a mijenjaju se na razvoj adolescenata, a izlaganje AAS-u kod adolescenata može uzrokovati pretjerane agresivne i seksualne obrasce ponašanja koji se mogu zadržati i u odrasloj dobi.

Pojačavajući učinci androgena

Parenje i borba svake su nagrade (barem ako pobijedite u borbi). Mužjaci štakora više puta će pritisnuti polugu kako bi se uspostavili sa ženkom (Everitt i Stacey, 1987). Slično tome, muški miševi i ženke hrčaka formirat će uvjetno mjesto (CPP) za mjesta na kojima su prethodno pobijedili u borbama (Martinez, Guillen-Salazar, Salvador i Simon, 1995; Meisel i Joppa, 1994). Ako AAS može poboljšati nagrađivanje društvenog ponašanja iznad razine koja se uobičajeno opaža kod mužjaka koji nisu štetni za gonad, logično je očekivati ​​da bi i sam testosteron mogao biti koristan. Ovo je testirano korištenjem dva dobro utvrđena životinjska modela za nagradu i pojačanje: CPP i samouprava. Rezultati ovih studija pokazuju da se testosteron pojačava u eksperimentalnom kontekstu u kojem anabolički učinci i atletske performanse nisu bitni. S CPP-om se ispitna tvar više puta uspoređuje s jedinstvenim okruženjem (na primjer, određenom komorom u uređaju za ispitivanje). Jednom kada životinja povezuje ispitnu tvar koja učvršćuje s tim okolišem, tražit će okoliš čak i ako nema nagrade. Prva izvješća o nagrađivanju androgena na laboratorijskim životinjama koristila su sistemske injekcije testosterona da induciraju CPP u muških miševa (Arnedo, Salvador, Martinez-Sanchis i Gonzalez-Bono, 2000; Arnedo, Salvador, Martinez-Sanchis i Pellicer, 2002) i štakori (Alexander, Packard i Hines, 1994; de Beun, Jansen, Slangen i Van de Poll, 1992). Nakon toga, naša je laboratorija koristila samo primjenu testosterona kako bi demonstrirala pojačanje androgena (Johnson i Wood, 2001). Otkrili smo da će muški hrčci dobrovoljno konzumirati oralne otopine testosterona koristeći testove izbora 2 boca i piće izazvano hranom. U kasnijim studijama pokazali smo iv samoupravu kod muških štakora i hrčaka (Wood, Johnson, Chu, Schad i Self, 2004). Intravenozna isporuka uklanja potencijalne zbunjujuće učinke ukusa ili punjenja crijeva na unos androgena.

U kontekstu zlouporabe AAS-a, važno je razlikovati središnje i periferne učinke androgena. Budući da testosteron ima široke učinke na cijelo tijelo, može se tvrditi da je nagrađivanje i pojačanje sistemskim injekcijama testosterona sekundarno u odnosu na sistemska anabolička i androgena djelovanja testosterona. Drugim riječima, možda testosteron smanjuje umor mišića i poboljšava rad zglobova tako da životinje samo osjećati bolje. Zapravo, ovo se objašnjenje koristi u kliničkoj literaturi (iako bez eksperimentalnih dokaza) kako bi se argumentiralo protiv mogućnosti ovisnosti i ovisnosti o AAS-u (DiPasquale, 1998). Međutim, Packard i ostali (Packard, Cornell i Alexander, 1997) pokazalo je da injekcije testosterona izravno u mozak štakora mogu izazvati CPP. Isto tako, naša je laboratorija dokazala intracerebroventrikularnu (icv) testosteronsku primjenu kod muških hrčaka (Wood i sur., 2004). Intracerebralna CPP i icv samouprava s testosteronom zastupaju središnje mete koje posreduju pojačanje androgena.

Primjetno je da pojačanje testosterona ne mora nužno slijediti iste mehanizme prethodno uspostavljene za steroidne učinke na seksualno ponašanje. Kao što smo prethodno raspravljali, MPOA je ključno mjesto za organizaciju muškog seksualnog ponašanja (Hull, Meisel i Sachs, 2002). Kod hrčaka, MPOA ima obilje steroidnih receptora, a testosteronski implantati u MPOA obnavljaju seksualnu aktivnost u dugoročnim kastracijama (Wood and Swann, 1999). Vremenski tijek ovih steroidnih učinaka je spor: montažno ponašanje traje tjednima nakon orhidektomije, a produljeno izlaganje steroidima je potrebno kako bi se parenje vratilo u dugotrajne kastrate (Noble i Alsum, 1975). Međutim, injekcije testosterona u MPOA mužjaka štakora ne uspijevaju izazvati CPP (King, Packard i Alexander, 1999). Ovo sugerira da su druge regije mozga važne za pojačanje androgena.

Suprotno tome, mužjaci štakora će formirati CPP za injekcije testosterona u Acb (Packard i sur., 1997). Kao i kod drugih zlouporaba lijekova, DA je vjerojatno da je ključni neurotransmiter za jačanje testosterona: CPP induciran sistemskom injekcijom testosterona blokiran je D1 i D2 antagonistima receptora dopamina (Schroeder i Packard, 2000). Međutim, za razliku od drugih zlouporaba lijekova, naša ispitivanja na hrčcima sugeriraju da testosteron ne izaziva oslobađanje Acb DA (Triemstra, Sato i Wood, u tisku). Isto tako, ispitivanja muških štakora pokazuju da androgeni nemaju utjecaja na bazalnu razinu DA ili oslobađanje amfetamina DA-a (Birgner, Kindlundh-Hogberg, Nyberg i Bergstrom, 2006; ali i vidjeti Clark, Lindenfeld i Gibbons, 1996). Nadalje, testosteron ima relativno mali utjecaj na razinu tkiva Acb DA (Thiblin, Finn, Ross i Stenfors, 1999). Ovi podaci zajedno pokazuju da, iako pojačanje testosterona u konačnici može promijeniti aktivnost DA u Acb, mehanizmi se mogu razlikovati od onih kokaina ili drugih stimulansa. S tim u vezi, nedavni podaci sugeriraju da kronično izlaganje AAS-u može promijeniti osjetljivost na DA mijenjanjem metabolizma DA (Kurling, Kankaanpaa, Ellermaa, Karila i Seppala, 2005), razine DA receptora (Kindlundh, Lindblom, Bergstrom, Wikberg i Nyberg, 2001; Kindlundh, Lindblom i Nyberg, 2003) ili DA prijevoznika (Kindlundh, Bergstrom, Monazzam, Hallberg, Blomqvist, Langstrom i Nyberg, 2002).

Trenutno su nepoznati specifični steroidni signali, receptori i mjesta mozga za jačanje testosterona. Na temelju nedavne studije hrčaka iz našeg laboratorija, čini se da pojačani učinci testosterona posreduju i androgeni i estrogeni (DiMeo i Wood, 2006). AAS-ovi koji se često zloupotrebljavaju uključuju aromatizirajuće i ne-aromatizirajuće androgene (Gallaway, 1997; WADA, 2006). To znači da i AR i ER mogu nagraditi steroidne podražaje za nagradu. Postoji dodatna mogućnost da se pojačanje testosterona može posredovati kombinacijom klasičnih i nehenomskih receptora.

Nekoliko linija dokaza ukazuje na djelovanje ne-genomskih receptora u pojačavajućim učincima AAS. Uz rijetku raspodjelu AR u Acb i VTA, vremenski tijek pojačanja androgenom je brz (<30 minuta), a obrada signala kroz klasični AR možda neće biti dovoljna za pojačanje. Sukladno tome, za testiranje uloge negenomskog AR u ojačanju AAS-a koristili smo dvije komplementarne tehnike (Slika 7). U jednom eksperimentu (Sato, Johansen, Jordan i Wood, 2006), dozvolili smo štakorima sa mutacijom feminizacije testisa (Tfm, vidi ovo izdanje) da sami primjenjuju dihidrotestosteron (DHT), androgen koji nema aromatizaciju. Mutacija Tfm uvelike smanjuje vezanje liganda na AR. Bez obzira na to, Tfm štakori i njihovi braća i sestre divljih vrsta samostalno se primjenjuju otprilike u istoj količini DHT-a. Ovo tvrdi za nehomske učinke DHT-a. U kasnijoj studiji utvrdili smo hoće li muški hrčci samostalno davati DHT konjugirani na goveđi serumski albumin (BSA, Slika 8, Sato i drvo, 2007). Konjugati DHT-BSA su nepropusni za membranu; stoga su njihovi učinci ograničeni na staničnu površinu. Hrčci su sami davali DHT, kako je ranije pokazano (DiMeo i Wood, 2006). Pokazali su sličnu sklonost konjugatima DHT-BSA, ali nisu uspjeli samostalno davati BSA.

    

Slika 7

Prosječni nosni ud tokom dihidrotestosterona (DHT) u primjeni divnih hidrostestosterona (divlji tip WT, lijevo, n = 17) i feminizacija testisa (Tfm) (štap, desno, n = 13). Nosepoke za aktivnu rupu (povezane s infuzijom DHT) prikazane su kao crne trake, dok nosne kapke (više…)

    

Slika 8

Srednji i pojedinačni omjeri aktivne / neaktivne kapljice nosa kod sirijskih hrčaka koji samo primjenjuju DHT, BSA, DHT zajedno s BSA putem molekula veznika [DHT-3-karboksimetiloksim-BSA (DCB), DHT-17-Hemisuccinate-BSA (DHB)] kao DHT s veznim molekulama (više…)

Ovi podaci upućuju na središnju ulogu AR-stanica stanica u armiranju androgena. Trenutno nije poznata točna priroda takvih receptora. Predlaže se da androgeni mogu djelovati na staničnoj površini vezanjem na membransku membranu AR (Thomas, Dressing, Pang, Berg, Tubbs, Benninghoff i Doughty, 2006, pogledajte i ovo izdanje). To može biti u obliku ekstra-nuklearnog klasičnog AR-a kako je izviješteno u hipokampusu (Sarkey i sur., U ovom broju). Alternativno, prethodna ispitivanja su također opisala mjesta koja vežu steroide na drugim neurotransmiterskim sustavima. Konkretno, razni steroidni hormoni, uključujući AAS, mogu alosterično modulirati GABA-A receptor (Henderson, 2007; Lambert, Belelli, Peden, Vardy i Peters, 2003). Slično tome, sulfatirani neurosteroidi mogu modificirati aktivnost N-metil-Dpodtipovi receptora aspartata (Malayev, Gibbs i Farb, 2002) receptore. Ovo je važno područje za buduća istraživanja.

Zašto treba postojati membrana AR? Kao što smo prethodno raspravljali, postoji uska povezanost izlučivanja androgena i nagrađivanja društvenog ponašanja. Možemo nagađati da povećanje izlučivanja testosterona koje prati parenje ili borbu služi za pojačanje ponašanja. Ako je to slučaj, potrebno je brzo povezivanje podražaja (ponašanje) i nagrade (testosteron). To se najbolje može postići vezanjem na membranu AR. S tim u vezi, bilo bi od interesa utvrditi smanjuje li izlučivanje androgena tijekom parenja blagotvorne učinke seksualnog ponašanja.

rezime

Ovdje smo pregledali dokaze da su androgeni snažni posrednici motiviranog ponašanja odraslih, i nadalje, da je vrijeme izloženosti androgenima tijekom razvojnih programa androgen-motivirano ponašanje u odrasloj dobi. Anabolički steroidi brzo postaju omiljena droga zlostavljanja od strane adolescenata u SAD-u. Iako AAS možda nema ovisnost, kokain ili heroin, tek počinjemo shvaćati potencijal pojačanja i ovisnosti o androgenima. Konkretno, kako sportovi mladih postaju konkurentniji, sve je veći pritisak na sportaše u razvoju da koriste steroide, počevši od mlađe dobi. Ovaj je trend zabrinjavajući s obzirom na nove dokaze o steroidno osjetljivom neurološkom sazrijevanju kod adolescenata.

Unatoč povećanoj svijesti javnosti i znanstvenih zajednica o dubokim neuronskim promjenama koje su popratile adolescenciju, eksperimentalno proučavanje razvojne neurobiologije puberteta bilo je ograničeno. Životinjski modeli adolescentskog razvoja potrebni su za ispitivanje kako vrijeme izlaganja hormonima tijekom razvoja povećava rizik pojedinca za psihopatologiju i uporabu droga te koje vrste iskustava ublažavaju ili pojačavaju efekte ponašanja odstupanja u pubertalnom vremenu. Na primjer, društveni čimbenici poput utjecaja vršnjaka pogoršavaju učinke pubertetskog vremena za uporabu tvari i alkohola (Biehl, Natsuaki i Ge, 2007; Patton, Novy, Lee i Hickok, 2004; Simons-Morton i Haynie, 2003; Wichstrom i Pedersen, 2001). Životinjski modeli pubertalnog vremena također će pružiti informacije o ljudskim istraživačkim naporima i potencijalno dovesti do učinkovitijih terapijskih intervencija tijekom adolescencije.

Zahvale

fusnote

Reference