Jussi Jokinen, Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana M. Ciuculete, Katarina Görts Öberg, John N. Flanagan, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007
pramenovi
- • Pacijenti s hiperseksualnim poremećajem imali su smanjenu razinu metilacije u lokusu CRH gena.
- • Pacijenti s hiperseksualnim poremećajem imali su više (TNF) -α razine u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima.
Sažetak
Hiperseksualni poremećaj (HD) definiran kao ne-parafilni poremećaj seksualne želje s komponentama kompulzivnosti, impulzivnosti i ovisnosti o ponašanju, a predložen kao dijagnoza u DSM 5, dijeli neke karakteristike preklapanja s poremećajem upotrebe tvari, uključujući uobičajene neurotransmiterske sustave i disreguliranu hipotalamičku-hipofiznu -adrenalna (HPA) funkcija osi. U ovoj studiji, koja je obuhvaćala muške bolesnike 67 HD i zdrave volontere 39-a, cilj nam je bio identificirati CpG-mjesta povezana na HPA-osi, u kojima su modifikacije epigenetskog profila povezane s hiperseksualnošću.
Uzorak metilacije u cijelom genomu izmjeren je u punoj krvi pomoću Illumina Infinium Metilacijskog EPIC BeadChip, koji mjeri stanje metilacije na 850 K CpG mjestima. Prije analize, globalni obrazac metilacije DNA prethodno je obrađen u skladu sa standardnim protokolima i prilagođen heterogenosti tipa bijelih krvnih stanica. Uključili smo CpG mjesta koja se nalaze unutar 2000 bp od mjesta transkripcije sljedećih gena povezanih HPA-osi: Corticotropin oslobađajući hormon (CRH), kortikotropin koji oslobađa hormon koji oslobađa hormon (CRHBP), kortikotropin koji oslobađa hormon hormona 1 (CRHR1), kortikotropin, kortikotropin receptor 2 (CRHR2), FKBP5 i glukokortikoidni receptor (NR3C1). Napravili smo višestruke linearne regresijske modele metilacijskih M vrijednosti na kategorijsku varijablu hiperseksualnosti, prilagođavajući se depresiji, deksametazon status bez supresije, ukupni rezultat i razine plazme TNF-alfa i IL-6 u upitniku za traumu djetinjstva.
Od 76 testiranih pojedinačnih CpG mjesta, četiri su bila nominalno značajna (p <0.05), povezana s genima CRH, CRHR2 i NR3C1. Cg23409074 - nalazi se 48 bp uzvodno od početno mjesto transkripcije gena CRH - bio je značajno hipometiliran u hiperseksualnih bolesnika nakon korekcija višestrukog testiranja pomoću FDR metode. Razine metilacije cg23409074 bile su pozitivno povezane sa ekspresijom gena CRH u neovisnoj skupini 11 zdravih muškaraca. Razine metilacije na identificiranom mjestu CRH-a, cg23409074, bile su značajno povezane između krvi i četiri različite regije mozga.
CRH je važan integrator neuroendokrinih reakcija na stres u mozgu i ima ključnu ulogu u procesima ovisnosti. Naši rezultati pokazuju epigenetske promjene u CRH genu povezane s hiperseksualnim poremećajem kod muškaraca.
Rasprava
U ovom istraživanju otkrili smo da su muškarci bolesnici s hiperseksualnim poremećajem imali smanjenu razinu metilacije na mjestu metilacijskog lokusa (cg23409074) smještenom 48 bp uzvodno od mjesta početka transkripcije gena CRH. Nadalje, ovaj metilacijski lokus bio je značajno pozitivno povezan s ekspresijom gena CRH u neovisnoj skupini zdravih muškaraca. Koliko znamo, ovo je prvo izvješće o epigenetskim promjenama vezanim za hiperseksualni poremećaj. Koristili smo metilacijske čipove širom genoma s preko 850K CpG mjesta, međutim, na temelju naših ranijih otkrića o disregulaciji HPA kod muškaraca s hiperseksualnim poremećajem (Chatzittofis i sur., 2016) primijenili smo ciljani pristup na kandidatne gene HPA osi.
CRH je važan integrator neuroendokrinih reakcija na stres u mozgu, modulirajući ponašanje i autonomni živčani sustav (Arborelius i sur., 1999.), kao i u neuroplastičnosti (Regev i Baram, 2014.). Razmatrajući hiperseksualni poremećaj u okviru neurobiologije ovisnosti, dobro je utvrđeno da CRH ima ključnu ulogu u procesu ovisnosti (Zorrilla i sur., 2014). U modelima glodavaca, sustav CRF potiče ovisnost djelovanjem u središnjoj proširenoj amigdali, proizvodeći ponašanje nalik anksioznosti, deficite nagrada, kompulzivno samostalno davanje lijekova i ponašanje koje traži lijekove izazvano stresom (Zorrilla i sur., 2014.). Nadalje, aktivacija CRF neurona u medijalnom prefrontalnom korteksu može doprinijeti gubitku kontrole viđenog u HD ispitanika. Pokazano je da kronična uporaba droga dovodi do hiperaktivne osi HPA s povećanom razinom ACTH, dok CRH igra središnju ulogu u posredovanju negativnih afektivnih odgovora na stres tijekom povlačenja lijeka (Kakko i sur., 2008 .; Koob i sur., 2014.). Slično tome, hiperaktivna HPA-os s višim razinama ACTH i epigenetskim promjenama u CRH genu u muškaraca s hiperseksualnim poremećajem može dovesti do kruga žudnje i relapsa, s novim negativnim emocionalnim alostatičkim stanjem, održavajući hiperseksualno ponašanje u uzaludnom naporu nadoknaditi disforično emocionalno stanje. Ponavljano bavljenje seksualnim fantazijama, porivima ili ponašanjima kao odgovor na disforična stanja raspoloženja i / ili kao odgovor na stresne životne događaje ključni su simptomi u predloženim dijagnostičkim kriterijima hiperseksualnog poremećaja (Kafka, 2010). Naša otkrića hipometilacije para lokusa metilacije vezanog za gen CRH koja je bila povezana s ekspresijom gena u neovisnoj skupini, dodaje prethodnim nalazima disregulacije HPA osi u muških bolesnika s hiperseksualnim poremećajem na molekularnoj razini. Ponašanje heroinske samo-uprave povezano je s diferenciranom ekspresijom gena signalizacije CRH-a dijelom reguliranom metilacijskim pomacima u životinjskom modelu (McFalls i sur., 2016), a za metilaciju promotora izvješteno je da utječe na obrazac ekspresije CRH-a (Chen i sur., 2012). Međutim, razlika veličine metilacije u lokusu gena CRH (cg23409074) bio je prilično nizak (prosječna razlika otprilike 1.60%), a fiziološka relevantnost suptilne promjene metilacije nisu u potpunosti razjašnjene. Postoji, međutim, sve veći broj literature o specifične gene, što sugerira široke opsege suptilnih transkripcijskih i translacijskih posljedica promjene metilacije (1-5%), posebno u složenim multifaktorijalnim sindromima poput depresije ili shizofrenija (Leenen i sur., 2016).
U ovom istraživanju uzeli smo u obzir najrelevantnije konfuzije, poput depresije, statusa supresije DST-a, ukupnog rezultata CTQ-a i razine TNF-alfa u plazmi, na analizu povezanosti između metilacije gena povezanih sa HPA osi i hiperseksualnog poremećaja , Zanimljivo je da su pacijenti s hiperseksualnim poremećajem imali značajno više (TNF) -a razine u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima (Jokinen i sur., 2016). Uslijed na međusobnu interakciju glukokortikoida i upale i razlike u skupinama TNF-alfa i razine IL-6 između pacijenata i zdravih kontrola, koristili smo markere upale kao kovarijate za uzeti u obzir potencijalno zbunjivanje niskog stupnja neuroinflamacije. Imunološka disregulacija važna je u patofiziologiji koja je podloga nekoliko psihijatrijskih poremećaja, uključujući veliku depresiju, bipolarni poremećaj i shizofreniju (Danzer i sur., 2008). Neuroinflamacija niskog stupnja često se opaža kod bolesnika s disregulacijom osi HPA (Horowitz i sur., 2013), a upalna hipoteza naglašava ulogu psiho-neuroimunoloških disfunkcija (Zunszain i sur., 2013). Moguće je da upala i glukokortikoidna signalizacija mogu djelovati neovisno na iste strukture i procese bez izravne interakcije što rezultira dodatnim učinkom oštećenja; u ovoj skupini bolesnika s HD-om postojala je viša razina TNFa u usporedbi sa zdravim muškarcima dobrovoljcima bez obzira na disregulaciju osi HPA (Jokinen i sur., 2016). As ranije prijavljeni (Chatzittofis i sur., 2016), lijekovi protiv depresije ili ozbiljnost depresije nisu bili značajno povezano s mjerama HPA funkcije u ovoj populaciji.
Dalje u ovoj studiji, s obzirom na činjenicu da su pacijenti prijavili više ranih životnih nedaća u usporedbi sa zdravim kontrolama i dobro poznate učinke traume iz djetinjstva na epigenom, koristili smo rane životne nedaće u regresionim modelima kako bismo uzeli u obzir mogući zbunjujući učinak djetinjstva trauma na uzorcima metilacije. Disregulacija osi HPA povezana s ranim životnim nedaćama odražava ranjivost i napor za nadoknađivanjem učinaka dječje nevolje (Heim i sur. 2008), a rana nevolja povezana je s epigenetskim promjenama gena povezanih s HPA osi (Turecki & Meaney, 2016.).
Konceptualizacija hiperseksualnog poremećaja intenzivno se raspravlja i iako dijagnoza nije bila uključena u DSM-5, polje istraživanja pokazalo je visok stupanj pouzdanosti i valjanosti predloženih dijagnostičkih kriterija za hiperseksualni poremećaj (Reid i sur. , 2012).
Snage ovog studija su relativno homogena populacija bolesnika s temeljitom dijagnostikom hiperseksualnog poremećaja, kontrolnom skupinom zdravih dobrovoljaca, dobno usklađenih, bez sadašnjih ili prošlih psihijatrijskih poremećaja, kao i bez obiteljske anamneze većih psihijatrijskih poremećaja i teških traumatičnih iskustava. Nadalje, razmatranje mogućih konfuzija kao što su dječja nevolja, depresija, neuroinflamatorni markeri i rezultati ispitivanja deksametazona može se smatrati snagom.
Neka ograničenja: samoizvještavanje rane životne nevolje i dizajn presjeka studije, koji ne dopušta zaključke o uzročnosti. Nadalje, budući da je ovo prvo istraživanje koje istražuje epigenomiju kod muškaraca s hiperseksualnim poremećajem, bilo bi korisno ponoviti naša otkrića u neovisnoj skupini HD ispitanika. Pored toga, iako je pokazano da cg23409074 korelira s ekspresijom gena CRH gena u zdravim kontrolama, još uvijek nije dokazano u kojoj bi mjeri to moglo odražavati promjene koje se događaju kod HD ispitanika i mjera CRF bila bi od koristi za studiju. Potrebne su daljnje studije kako bi se ispitao potencijalni diferencijalni obrazac ekspresije CRH kod muškaraca sa HD. An Važno je pitanje hoće li metilacija CRH-a u cijeloj krvi odražavati učinke na mozak. Pomoću pouzdanog alata za usporedbu metilacije između cijele krvi i mozga, razine metilacije na identificirano CRH mjesto, cg23409074, bilo je značajno povezano između krvi i četiri različita regije mozga, s najjačom korelacijom za prefrontalni korteks, ključni regulator reakcije na stres. To daje određenu potporu da različiti status metilacije promatran u punoj krvi može odražavaju promjene koje se događaju u određenim regijama mozga. Nadalje, analiza povezanosti metilacije i ekspresije provedena je u relativno maloj skupini zdravih dobrovoljaca i bila je značajna u robusnim modelima, ali ne i po Pearsonovim korelacijama. Taj se sukobljeni rezultat može objasniti time što se preporučuje uporabu robusnih linearnih modela u slučaju male veličine uzorka, kako bi se računali eventualni odljev ili heteroscedastičnost u podacima koji mogu rezultirati pristranosti rezultata (Joubert i sur., 2012). Osim toga, vršeći korelacijske analize unutar pojedinačno, uvelike smanjujemo vjerojatnost zbunjivanja zbog interindividualne varijance, Ostali nebrojeni potencijalni zbunjujući faktori mogu također izazvati promjene u obrascima metilacije, npr. Prehrambeni obrasci ili stanja prandialnog stanja (Rask-Andersen et al., 2016) i ne kontroliranje koncentracija deksametazona u plazmi tijekom DST (Menke i sur., 2016).
U zaključku naš nalaz epigenetike su u CRH genu, povezivanje s literaturom o neurobiologiji ovisnosti, kod muškaraca s hiperseksualnim poremećajem, može pridonijeti rasvjetljavanju patofizioloških bioloških mehanizama hiperseksualnog poremećaja.
;