Volkow ND, Wang GJ, Kollins SH, Wigal TL, Newcorn JH, Telang F, Fowler JS, Zhu W, Logan J, Ma Y, Pradhan K, Wong C, Swanson JM.
Nemzeti Kábítószer-visszaélés Intézet, 6001 Executive Blvd, 5274 terem, MSC 9581, Bethesda, MD 20892, USA. [e-mail védett]
Erratum a JAMA-ban. 2009. október 7., 302 (13): 1420.
Absztrakt
KONTEXTUS:
A figyelemhiányos / hiperaktivitási rendellenesség (ADHD) - amelyet a figyelmetlenség és a hiperaktivitás-impulzivitás tünetei jellemeznek - a leggyakoribb gyermekkori pszichiátriai rendellenesség, amely gyakran felnőttkorban is fennáll, és egyre több bizonyíték van a jutalom-motiváció hiányára ebben a rendellenességben.
OBJEKTÍV:
Annak értékelése, hogy mely biológiai alapok képezhetik a jutalom / motivációs hiányt az agy dopamin jutalmazási útjának (mezoakkumbensek) leképezésével.
DESIGN, BEÁLLÍTÁS ÉS RÉSZVÉTELEK:
Pozitron emissziós tomográfiát használtunk a dopamin szinaptikus markerek (transzporterek és D (2) / D (3) receptorok) mérésére 53 nem gyógykezelésben részesült felnőtteknél, ADHD és 44 egészséges kontrollokkal az 2001-2009 között a Brookhaven Nemzeti Laboratóriumban.
Az értékelés fő szempontjai:
Megvizsgáltuk a pozitron emissziós tomográfiai radioligandumok specifikus kötődését dopamin transzporterekhez (DAT) [(11) C] kokaint használva és a D (2) / D (3) receptorokhoz [(11) C] raclopridet használva, kötési potenciálként számolva (eloszlás térfogatarány -1).
EREDMÉNYEK:
Mindkét ligandum esetében a statisztikai paraméteres leképezés azt mutatta, hogy a specifikus kötődés alacsonyabb volt az ADHD-ban, mint a kontrollokban (a szignifikancia küszöbértéke P <005) az agy bal oldalán található dopamin jutalomút régióiban. Az érdekes régiók elemzései megerősítették ezeket az eredményeket. A DAT-ok átlaga (az átlagos különbség 95% -os konfidencia intervalluma [CI]) a kontroll magokban 0.71 vs 0.63 ADHD-ben szenvedőknél (95% CI, 0.03-0.13, P = 004) és a középagyban a kontrolloknál 0.16 vs 0.09 volt az ADHD-ban szenvedőknél (95% CI, 0.03-0.12; P <vagy = 001); a D (2) / D (3) receptorok esetében a kontrollok átlagos accumbenje 2.85 vs. 2.68 volt az ADHD-s betegeknél (95% CI, 0.06-0.30, P = 004); és a középagyban a kontrollok 0.28 vs. 0.18 volt az ADHD-s betegeknél (95% CI, 0.02-0.17, P = 01). Az elemzés a bal oldali caudatában is alátámasztotta a különbségeket: a kontrollok átlagos DAT értéke 0.66, szemben az ADHD-s betegeknél 0.53 (95% CI, 0.04-0.22; P = 003), és az átlagos D (2) / D (3) kontrollok 2.80 vs 2.47 ADHD-ben szenvedőknél (95% CI, 0.10-0.56; P = 005) és a hipotalamusz régió D (2) / D (3) eltérései voltak, a kontrollok átlagértéke 0.12 vs 0.05 ADHD-s betegek (95% CI, 0.02-0.12; P = 004). A figyelem értékelése korrelált a D (2) / D (3) -val az accumbensben (r = 0.35; 95% CI, 0.15-0.52; P = 001), a középagyban (r = 0.35; 95% CI, 0.14-0.52; P = 001), caudate (r = 0.32; 95% CI, 0.11-0.50; P = 003) és hipotalamusz (r = 0.31; CI, 0.10-0.49; P = 003) régiók és DAT középagy (r = 0.37; 95% CI, 0.16-0.53; P <vagy = 001).
KÖVETKEZTETÉS:
Az ADHD-ban szenvedő betegek dopamin jutalmazási útvonalában megfigyelték a figyelmetlenség tüneteivel járó dopamin-szinaptikus markerek csökkenését.
A figyelem-hiányos / hiperaktivitási rendellenességet (ADHD) figyelmetlenség, hiperaktivitás vagy impulzivitás tünetei jellemzik, amelyek károsodást okoznak a kognitív, viselkedési és interperszonális területeken.1 Noha évek óta úgy gondolják, hogy ez gyermekkori és serdülőkori rendellenesség, elismerték, hogy felnőttkorban is előfordul. Becslések szerint az ADHD az USA felnőtt lakosságának 3% -át 5% -áig érinti,2 ami a pszichiátriai rendellenességek közül az egyik leggyakoribb.
Az ADHD esetében olyan genetikai és környezeti etiológiákat javasoltak, amelyek a dopamin neurotranszmitterre utalnak.3 A genetikai vizsgálatok néhány olyan gént azonosítottak, amelyek az ADHD-vel kapcsolatos polimorfizmusokkal rendelkeznek, a legtöbb replikált 2 dopamin gének (pl. DRD4 és a DAT 1 gének),3 és a környezeti vizsgálatok fontos nem genetikai kockázati tényezőket azonosítottak (pl. az anyai dohányzás terhesség alatt és az ólom szintje), amelyek szintén befolyásolhatják az agy dopamin rendszerét.4 Az agyi képalkotó vizsgálatok bizonyítékok azt mutatták, hogy az agy dopamin neurotranszmissziója megszakadt az ADHD-ban5-9 és hogy ezek a hiányok alapját képezhetik a figyelmetlenség fő tüneteit8 és az impulzivitás.9
Fokozott figyelmet fordítanak arra is, hogy az ADHD-s betegek jutalom- és motivációs hiányosságai lehetnek.10-12 Noha a keresztirányú tanulmányok eltérő módon definiáltak, ez a jutalom-motivációs hiányosság általában a rendellenes viselkedés változásával jellemezhető, a jutalom és a büntetés körülményeit követően. Például a nem diagnosztizált gyermekekkel összehasonlítva az ADHD-k nem változtatják viselkedésüket a változó jutalmazási feltételekkel szemben.13 TA mesoaccumbens dopamin útvonala, amely az agy középső agyában lévő ventrális tegmental területről (VTA) a akumuláris magba vezet, kritikus szerepet játszik a jutalomban és a motivációban14 és feltételezték, hogy alátámasztják az ADHD-ban megfigyelt jutalom- és motivációs hiányokat.11,15 Valójában a közelmúltbeli funkcionális mágneses rezonancia képalkotás (fMRI) vizsgálatok azt mutatták, hogy az ADHD-ban szenvedő betegekben a jutalom feldolgozása révén csökkent a magvagyon felhalmozódása.16,17 Tudomásunk szerint azonban egyetlen tanulmány sem mérte közvetlenül a szinaptikus dopamin markereket az ADHD-ban szenvedő betegek akumbens régiójában.
Ennek alapján feltételeztük, hogy az ADHD-ben a mezoaccumbens-dopamin-útvonal rendellenességei állnak (a középső agyban lévő dopaminsejtekből és azok felhalmozódásából az abdominokba). Ennek a hipotézisnek a kipróbálására a dopamin D-t értékeljük2/D3 receptorok (dopamin posztszinaptikus marker) és DAT (dopamin preszinaptikus marker) elérhetősége ezekben az agyi régiókban az ADHD (soha nem gyógyszeres) és 53 non-ADHD kontrollokkal rendelkező 44 felnőtt betegekben, pozitron emissziós tomográfia (PET) és mindkettő alkalmazásával [11C] raclopride és [11C] kokain (D2/D3 receptor és DAT radioligandumok).18,19
MÓD
A résztvevők
A PET képalkotást a Brookhaven Nemzeti Laboratóriumban végezték, és a betegek toborzására és értékelésére a Duke Egyetemen, a Sinai Mount Orvosi Központban és az Kaliforniai Egyetemen, Irvine-ben került sor, az 2001 – 2009 oldalról. Az intézményi felülvizsgálati testület jóváhagyását az összes részt vevő intézmény megkapta. Az összes résztvevőtől írásbeli tájékozott beleegyezést szereztek, miután a tanulmányt nekik teljesen megmagyarázták. A résztvevők fizettek a részvételükért. Tanulmányoztunk 53 soha nem gyógyszeres ADHD betegeket (ideértve az 20-et, amelyet a striatális DAT és dopamin felszabadításról szóló korábbi jelentés ismertet.6,8) és az 44 egészséges kontrollok. Az ADHD-ban részesülő résztvevőket az egyes intézményekben az ADHD-programokhoz történő klinikai áttétel alapján toborozták.
A korábbi kábítószer-expozíció vagy a társbetegség okozta zavarok minimalizálása érdekében a résztvevőket kizárták, ha előzőleg kábítószer-visszaéléssel (a nikotin kivételével) vagy pozitív vizelet-gyógyszer-szűrési eredményekkel jártak, korábban vagy jelenleg pszichotrop gyógyszerekkel (ideértve a stimulánsokat is), pszichiátriai társbetegségekkel ( az ADHD kivételével az I. vagy II. tengely diagnózisa), neurológiai betegség, az agy működését megváltoztató egészségügyi állapotok (azaz szív- és érrendszeri, endokrinológiai, onkológiai vagy autoimmun betegségek), vagy eszméletvesztéssel járó fej trauma (> 30 perc). Ezek a szigorú kizárási kritériumok hozzájárultak a tanulmány hosszához (2001-től 2009-ig).
Két klinikus interjút készített a betegekről annak biztosítása érdekében Diagnosztikai és statisztikai kézikönyve Mentális zavarok(Negyedik kiadás) (DSM-IV) teljesültek a diagnosztikai kritériumok, ideértve legalább az 6 9 figyelmetlenségi tüneteinek megjelenését (akár az 6 9 hiperaktív vagy impulzív tünetekkel, akár anélkül), amit félig strukturált pszichiátriai interjú során igazoltak, az ADHD viselkedés felnőttkori utasításainak módosításaival. A klinikai globális benyomás súlyossági skála20 az összes értékvesztés felmérésére szolgált. A diagnosztizáláshoz az ADHD résztvevőktől legalább a közepes súlyosságú 4 vagy annál magasabb szintűnek kellett lenniük. Ezenkívül bizonyítékokra volt szükség az egyes résztvevők kórtörténetében, hogy az ADHD bizonyos tünetei már az 7 életév előtt jelentkeztek. Kontrolleket toboroztak a helyi újságokban szereplő hirdetésekből, és ugyanazokat a kizárási kritériumokat teljesítették, de nem fejtik ki az ADHD diagnózisának bevonási kritériumait. A kontrollokat kizártuk, ha a figyelmetlenség vagy hiperaktivitás tüneteit írták le, amelyek befolyásolták a mindennapi tevékenységeket. Táblázat 1 biztosítja a résztvevők demográfiai és klinikai jellemzőit.
Táblázat 1
Klinikai mérlegek
A DSM-IV Az ADHD-tételeket az ADHD-tünetek erősségeinek és gyengeségeinek és a normális viselkedésnek (SWAN) besorolási skálájának alkalmazásával értékelték, amely pozitív skálát alkalmaz a tünetekre (1 – 3), és negatív skálát a tünetekkel ellentétes skálára (–1 - 3), az átlag alatti és az átlag feletti közötti.21 Ez lehetővé teszi az ADHD 2 doménjeiben a populáció dimenziójaként definiált teljes működés (azaz figyelem és aktivitás vagy reflexió) felbecsülését, nem pedig a figyelmetlenség jelenléte és a hiperaktivitás-impulzivitási tünetek pszichopatológiai súlyosságát. ADHD-ben szenvedőknél. A SWANis-3 - 3 pontszámok tartománya. A SWAN besorolási skála pszichometriai tulajdonságai meghaladják a tünetek-súlyossági osztályozási skálák tulajdonságait.22 A SWAN értékelései befejeződtek az 46 ADHD résztvevőin és az 38 kontrollokon, és felhasználták ezeknek a dimenzióknak az összes résztvevő közötti összefüggésének és a PET dopamin mértékének (Táblázat 1).
Megkapta a Conners Adult ADHD besorolási skálájának hosszú verzióját is, amely az ADHD tünetek súlyosságának önértékelését nyújtja 4-pontskálán (egyáltalán nem 0; csak egy kicsit, 1; nagyjából, 2; és nagyon sok), 3). Nyolc pontszámot szolgáltatnak (a lehetséges pontszámok tartománya): A, figyelmetlenség / memóriaproblémák (0 – 36); B, hiperaktivitás / nyugtalanság (0 – 36); C, impulzivitás / érzelmi labilitás (0 – 36); D, az önkoncepció problémái (0 – 18); E, DSM-IV figyelmetlen tünetek (0 – 27); F, DSM-IV hiperaktív-impulzív tünetek (0 – 27); G, DSM-IV tünet összesen (0 – 54); és H, ADHD index (0 – 36).23 Ezt a minősítési rendszert széles körben használják a klinikai és kutatási környezetben, és jól bevált tényezőszerkezettel, megbízhatósággal és érvényességgel rendelkezik (Táblázat 1).24
PET szkennelés
A Siemens HR+ tomográfot használtunk (Siemens / CTIKnoxville, Tennessee; felbontás 4.5 × 4.5 × 4.5 mm, a teljes szélesség félig maximális). A dinamikus szkennelést azonnal megkezdtük az 4 10 mCi-hez való injektálása után [11C] racloprid (0.5 – 1.5 Ci / μM fajlagos aktivitás a bombázás végén) és az 4 8 mCi-hez való injektálása után [11C] kokain (fajlagos aktivitás> 0.53 Ci / μmol a bombázás végén), és összesen 60 percig kaptuk az előzőekben leírtak szerint.18,19 Artériás vért nyertünk a változatlan koncentráció mérésére [11C] rakloprid18 és [11C] a kokain19 inplasma. A Forth tanulmány, [11A C] kokaint választották a DAT radioligandumnak, mivel specifikus kötődése szelektív a DAT szempontjából (kötődését a DAT-t gátló gyógyszerek gátolják, a norepinefrin vagy a szerotonin transzportereket nem gátló gyógyszerek gátolják).25; reprodukálható intézkedésekkel szolgál, ha a résztvevőket külön-külön tesztelik19 kinetikája ideális az in vivo mennyiségi meghatározáshoz.26 Sőt, szintézise nagyon megbízható, ami fontos a komplex multitracer vizsgálatok elvégzésekor, mint amilyeneket ebben a tanulmányban végeztünk.
Képanalízis és statisztikák
A[11C] raclopride és a [11A C] kokain képeket eloszlási térfogatarányos képekké alakítottuk úgy, hogy kiszámítottuk az egyes pixelekben az összes eloszlási térfogatot, majd osztottuk meg a kisagyban megoszlott térfogattal. Az eloszlási térfogat elérése érdekében a cerebelláris félgömbök kör alakú régióit 2 síkokban vontuk ki, amelyek −28 mm és −36 mm távolságra vannak az interkommiszurális síktól. A kisagyi régiókat ezután a dinamikus letapogatáshoz vetítik, hogy megkapják a koncentrációt 11 C vs idő, amelyet a változatlan nyomjelző koncentrációval együtt a plazmában használtak a kisagy megoszlási térfogatának kiszámításához, egy reverzibilis rendszerek grafikus elemzési módszerével.26 Bmax/Kd (eloszlási térfogatarány −1, amelyre Kd és Bmax a hatékony in vivo állandók endogén neurotranszmitter jelenlétében és nem specifikus kötődés)2/D3 receptor és DAT elérhetőség.26 A B aránymax/Kd Az így mért értéket kötési potenciálnak nevezzük, BPND. A plazma-szövet transzferállandót (K1) a striatumban és a kisagyban mindkét radioligandum esetében, grafikus elemzési módszer alkalmazásával.26
Statisztikai paraméteres leképezés 27 használták az eloszlási térfogatarányú képek különbségeinek felmérésére (mindkettő [11C] raclopride és [11C] kokainképek) a kontrollok és az ADHD-val rendelkező résztvevők között anatómiai agyi régiók priori kiválasztása nélkül. Ebből a célból az eloszlási térfogatarányú képeket térbelilag normalizáltuk a statisztikai paraméteres leképezésű 99 csomagban (Wellcome Trust Centre for Neuroimaging, Wellness Trust Center for Neuroimaging, XIIUMX csomag) rendelkezésre bocsátott Montreal Neurological Institute sablon segítségével, majd ezt követően egy 16-mm izotróp Gauss-magmal simítottuk. Független minták t teszteket végeztünk a csoportok közötti különbség összehasonlítására. A jelentőségét: P<.005 (klaszter javítva> 100 voxel) és statisztikai térképeket fedtünk fel egy MRI szerkezeti képre.
A statisztikai paraméteres leképezéssel kimutatott szignifikanciát a Talairach Daemon adatbázis sablonjait felhasználva, függetlenül készített érdeklődési kör-elemzésekkel támasztottuk alá.28 ábra 1 az elemzéshez használt érdekes régió helyét mutatja. D eltérések2/D3 A receptor és a DAT elérhetőségét független mintákkal értékeltük t tesztek (2 farok).
ábra 1
A Pearson termék-pillanat korrelációkat használták a DAT és D közötti kapcsolat felmérésére2/D3 receptorok és a SWAN besorolási pontszám 2 méretei (figyelem és aktivitás vagy reflexió).
Az eredménymutatók szignifikáns különbségének meghatározása1 ezek voltak a statisztikai paraméteres leképezési összehasonlítások a DAT és a D számára2/D3 a képeknek szignifikánsnak kellett lenniük P<.005 (klaszter javítva> 100 voxel) és a regionális eredményeket függetlenül megrajzolt érdeklődési körzettel kellett alátámasztani2; ezeknek a megerősítő intézkedéseknek az összehasonlításai a következőkben voltak szignifikánsak: P<. 053; a korrelációs elemzéseknek szignifikánsnak kellett lenniük P<.006, amelyet úgy választottak meg, hogy az általános szignifikanciaszintje kb P<.05 Bonferroni korrekción alapul az 4 régiókra és az 2 klinikai mérésekre (figyelem és aktivitás vagy reflexió). Az alkalmazott statisztikai csomag Statview, 5.0.1 verzió (Abacus Concepts, Berkeley, Kalifornia).
Ennek a tanulmánynak a mintájának kiszámítása a DAT-on végzett előzetes (kisebb mintaszámú) vizsgálataink alapján történt6 és D2/D3 receptorok,8 amely különbségeket mutatott a csoportok közötti caudatban az 0.65 és az 0.80 közötti hatásméretnél (az átlagos különbség és az egyesített szórás aránya). Ilyen effektusméretek esetén legalább 80% teljesítmény elérése a független minták felhasználásával t .05 (2 oldalas) szignifikancia szintű teszttel, csoportonként legalább 40 résztvevőket kellett toboroznunk. Az ADNH és az 53 végső mintamérete az ADHD-ban és az 44 a kontrollcsoportokban lehetővé tette a becsült átlagos különbségek kimutatását az 88% és 97% közötti teljesítmény között a független mintákon keresztül t teszt a .05 szignifikancia szintjén (2 oldalú).
EREDMÉNYEK
Dopamin D2/D3 receptorok
Statisztikai paraméteres leképezési elemzése11C] a racloprid eloszlási térfogatarányú képei az 1 klasztert mutatták alacsonyabb D-vel2/D3 elérhetőség az ADHD résztvevőinél, mint a bal oldali féltekén végzett kontrollok. Ez a klaszter magában foglalta a dopamin jutalmazási út agyrégióit - a ventrális caudate, a akumbens és a középső agy régiókat, valamint a hypotalamus régiót (ábra 2 és a Etable elérhető http://www.jama.com). Ezeket a megállapításokat egy önállóan felvázolt érdeklődés-régió megerősítette, amely ADHD-kontroll-különbségeket mutatott a bal akumbens, a középső agy, a caudate és a hypotalamus régiókban is (Táblázat 2). Nem voltak olyan régiók, amelyek magasabbak lennének az ADHD résztvevőiben, mint a kontrollokban. Ezzel szemben a K1 intézkedések [11C] racloprid (a radioligand transzportja a plazmából a szövetekbe) sem a bal caudatesban, sem a két csoport átlagában nem mutatott különbséget (0.11% konfidencia intervallum [CI], –95 – 0.01 közti különbség), vagy a bal akumuláns régióban a kontrollok, amelyek átlaga 0.006 és 0.12 átlaga ADHD-k esetén (0.11% CI, –95 – 0.01).
ábra 2
Táblázat 2
Dopamin transzporterek
Statisztikai paraméteres leképezési elemzése11C] a kokain eloszlási térfogatarányú képei ugyanazon a helyen mutattak klasztert, amely a [11C] raclopride képek. Ez a klaszter magában foglalta a bal ventrális caudate, akkumbal, a középső agy és a hypotalamus régiókat, és ezekben a régiókban az átlagos DAT elérhetőség alacsonyabb volt az ADHD résztvevőinél, mint a kontrolloknál (ábra 2 és a Etable). Nem voltak olyan régiók, amelyek magasabbak lennének az ADHD résztvevőiben, mint a kontrollokban. Az önálló független érdeklődésre számot tartó régió megerősítette az ADHD-ban szenvedő betegek szignifikánsan alacsonyabb DAT-elérhetőségét a bal oldali akkumulánokban, a középső agyban és a caudatban, mint a kontrollokban, de a bal oldali hipotalamusz régióban tapasztalt csökkenések nem különböztek szignifikánsan (Táblázat 2). A K átlaga (95% CI az átlagos különbséghez)1 intézkedések [11A C] kokain nem különbözött a bal oldali caudates-ban az 0.49-rel a kontrollok között, szemben az 0.48-kel az ADHD-k között (95% CI, –0.05-től az 0.03-ig) vagy a bal oldali akumulén régióban, ahol az 0.49 vs. 0.51 különbség volt az ADHD-k között (95 % CI, –0.02 – 0.07).
Összefüggés az ADHD tünetekkel Méretek
A figyelem (a SWAN-től) dimenziója negatívan korrelált a D-vel2/D3 receptorok elérhetősége a bal akumbens régióban (r= 0.35; 95% CI, 0.15 – 0.52; P=. 001), bal középső agy (r = 0.35; 95% CI, 0.14 – 0.52; P = . 001), bal caudate (r = 0.32; 95% CI, 0.11 – 0.50; P=. 003) és a bal oldali hipotalamusz régió (r= 0.31; 95% CI, 0.10 – 0.49; P=. 003) és DAT elérhetőséggel a bal középső agyban (r = 0.37; CI, 0.16, 0.53; P<.001; ábra 3). Mivel a SWAN-skála pozitív skálával (1-től 3-ig) és a negatív skálákkal ellentétes tünetekkel (−1-től -3-ig) a tüneteket értékeli, a negatív korreláció azt jelzi, hogy minél alacsonyabb a dopamin, annál nagyobb a figyelmetlenség tünetei. . A tevékenység vagy a reflexió dimenziójával való korreláció egyike sem volt szignifikáns.
ábra 3
HOGYAN
Ttanulmánya bizonyítékokkal szolgál az ADHD mezoaccumbens dopamin útjának várható megszakadására. PET képalkotással alacsonyabb D2/D3 Az ADHD-ben szenvedő betegek receptor- és DAT-elérhetőségét, mint a kontrollcsoportban, az 2 kulcsfontosságú agyi régióiban dokumentáltak jutalom és motiváció céljából (akumulánsok és középső agy).29 Azt is megerősíti, hogy az ADHD-ban szenvedő felnőtteknél a caudates szinaptikus dopamin markerei megsérülnek, és előzetes bizonyítékot szolgáltat arra, hogy a hypothalamus is érintett lehet.
A normálnál alacsonyabb D2/D3 A receptorok és a DAT elérhetősége a akumulénekben és a középső agy régióban alátámasztja az ADHD dopamin jutalom útjának károsodásának feltételezését.30 Mivel a jutalom érzékenység mértékét nem mértük, csak arra következtethetünk, hogy a dopamin jutalom útjának károsodása alapjául szolgálhat az ADHD rendes reakciójának klinikai bizonyítéka. Az ADHD jutalomhiányát a kielégülés késleltetésének elmulasztása, a megerősítés részleges ütemtervére való reagálás gyengülése és a kisebb azonnali jutalmak előnyben részesítése a nagyobb késleltetett jutalmak helyett.31 Az ADHD-szindróma e fontos klinikai tulajdonságával összhangban egy nemrégiben végrehajtott fMRI-tanulmány szerint a ventrális striatum (amelyben a nucleus akumbens található) csökkent aktiválódása mind az azonnali, mind a késleltetett juttatásokért az ADHD-s felnőtt betegekben, összehasonlítva a kontrollokkal.17
Tanulmányunkban a D2/D3 A felhalmozódott receptorok mértéke összefüggésben áll a figyelem dimenziójával, ami a dopamin jutalom útját befolyásolja az ADHD figyelmen kívül hagyásának tüneteiben. Ez magyarázatot adhat arra, hogy az ADHD-ban szenvedő egyének figyelmi hiánya miért nyilvánvalóbb azokban a feladatokban, amelyeket unalmasnak, ismétlődőnek és érdektelennek tekintik (azaz olyan feladatokban vagy feladatokban, amelyek önmagában nem megtérülnek).32 Végül, mivel kevés a D-dopamin2/D3 a nucleus activum receptorok a kábítószerrel való visszaélés nagyobb kockázatával járnak,33 A jövőbeni munkának meg kell határoznia, hogy a normálnál alacsonyabb-e a D2/D3 A receptorok elérhetősége az ADHD-ban a akumbens régióban alátámasztja a kábítószer-visszaélésekkel szembeni nagyobb sebezhetőséget ezen populációban.34
Az alsó D2/D3 Az agy dopamin idegsejtjeinek legnagyobb része a receptorok és a DAT elérhetősége megegyezik az ADHD-vel szenvedő gyermekek és serdülők korábbi képalkotó vizsgálatainak eredményeivel, amelyek a középső agy rendellenességeit dokumentálják.5,35 Ez alátámaszthatja az ADHD-s felnőtteknél bejelentett csökkent dopamin-felszabadulást8 mivel a középső agyban lévő dopamin idegsejtek elégetése felelős a dopamin felszabadulásáról a striatumban. Ezenkívül a középső agyban lévő dopamin markerek és a figyelem dimenziója közötti negatív korreláció (DAT és D2 receptorok) azt sugallja, hogy a dopamin sejtekből származó káros jelátvitel hozzájárulhat az ADHD figyelmetlenség tüneteinek súlyosságához.
Normálnál alacsonyabb D2/D3 A receptorok és a DAT hozzáférhetőségét az ADHD-ban a caudatában is kimutatták. A korábbi képalkotó vizsgálatok szerint kisebb caudates volumen jelent meg36-40 és caudate működése aktiválás alatt41,42 az ADHD résztvevőiben a kontrollokkal összehasonlítva. Ezzel szemben a striatumban (beleértve a caudate-t) a DAT-megállapítások nem voltak konzisztensek az ADHD-val szembeni kontrollokkal rendelkezők vizsgálatában, néhány vizsgálat szerint magas,43 mások alacsony,6 és mások között nincs különbség.44 Az eltérések okát / okait máshol ismertették6 és tükrözhetik a különbségeket a radioaktív nyomozókban, az alkalmazott módszerekben (sugárkeresők; PET vs. egyetlen foton emissziós számítástechnikai tomográfia), a betegek jellemzőinek különbségeit (beleértve a korábbi gyógyszeres történeteket; komorbiditások és a résztvevők életkora), valamint a minták méretét, amelyek 6 és 53 között változnak (ebben a tanulmányban). Ezek az eredmények eltérnek az ADHD serdülőknél közölt megállapításoktól, amelyeknél magasabb a D2/D3 A receptorok elérhetősége a bal oldali striatumban (beleértve a caudate-t is), mint fiatal felnőtteknél, amelyet úgy értelmeztek, hogy tükrözi ezen receptorok hiányos dopamin-elfoglaltságát.7 Ezekben az ADHD-es serdülőkben a D-striatás legnagyobb növekedése2/D3 A receptorok elérhetőségét azokban a betegekben figyelték meg, akiknél a születéskor a legalacsonyabb az agyi véráramlás mértéke, amelyet úgy értelmeztek, hogy tükrözze az újszülött stressz káros következményeit a dopamin agyi funkcióra.9
Taz itt közölt előzetes megállapítások szerint a normálnál alacsonyabb dopamin D2/D3 A receptorok elérhetősége az ADHD résztvevőinek hipotalamusz régiójában érdekes, mert ha megismétlik, akkor hipotetikusan neurobiológiai alapot nyújthat az ADHD magas együttes morbiditásához, a hypothalamus patológiára utaló jelekkel és tünetekkel45 például alvászavarok,46 túlsúly vagy elhízás,47 és rendellenes válaszok a stresszre.48 Több hipotalamuszmag expresszálja a dopamint D2 receptorok,49 de a PET-vizsgálat korlátozott térbeli felbontása nem teszi lehetővé a csoportok közötti különbségek lokalizálását. A hipotalamusnak az ADHD-ban játszott szerepe szempontjából releváns a mutáció asszociációja a melanokortin-4 receptorban (MC4R) gén, amely több hipotalamuszmagban expresszálódik, és amely elhízást eredményez, ADHD-vel.50
A mezoakkumbensek dopamin útjának az ADHD figyelmetlenségi tünetekkel való kapcsolatának megállapításai klinikai jelentőséggel bírhatnak. Ez az út kulcsszerepet játszik a megerősítés-motivációban és az stimulus-jutalom társulások tanulásában,51 és az ADHD-ban való részvétele támogatja a beavatkozások alkalmazását az iskolai és a munkafeladatok áttekinthetőségének fokozása érdekében a teljesítmény javítása érdekében. Kimutatták, hogy mind a motivációs beavatkozások, mind a vészhelyzeti kezelés javítják az ADHD-s betegek teljesítményét.52 A stimuláns gyógyszerekről is bebizonyosodott, hogy növelik a kognitív feladat kényszerképességét (motiváció, érdeklődés) arányban a drog által kiváltott dopamin emelkedésével a striatumban.53
korlátozások
[11C] A racloprid mértékét az extracelluláris dopamin befolyásolja (minél magasabb az extracelluláris dopamin, annál kevésbé kötődik a [11C] raclopride D-re2/D3 receptorok), és így az alacsony kötési potenciál tükrözheti az alacsony D-értéket2/D3 receptor szint vagy fokozott dopamin felszabadulás.54 Ez utóbbi azonban nem valószínű, mivel korábban arról számoltak be, hogy az ADHD résztvevőink alcsoportjában a dopamin felszabadulása alacsonyabb volt, mint a kontrollokban.8 Ugyanakkor [11A C] kokainnak a DAT-okhoz való kötődését az endogén dopaminnal folytatott verseny minimális mértékben befolyásolja,55 A DAT elérhetősége nemcsak a dopamin terminális sűrűségét tükrözi, hanem a szinaptikus dopamin tónusát is, mivel a DAT felfelé szabályozza, ha a szinaptikus dopamin magas, és lefelé szabályozza, ha alacsony a dopamin.56 Így az alacsony DAT-elérhetőség kevesebb dopamin-terminált vagy csökkent DAT-expressziót tükrözhet a dopamin-terminálisonként.
A [11C] raclopride és [11A C] kokain jobban alkalmassá teszi őket a magas D-es régiók mérésére2/D3 receptor- vagy DAT-sűrűség (azaz caudate, putamen és akumén) és kevésbé érzékeny az alacsonyabb szintű régiókra, mint például a hypotalamus és a középső agy. Ennek a korlátozásnak ellenére azonban az utóbbi régiókban szignifikáns különbségeket mutattak a kontrollok és az ADHD-ben szenvedő betegek között.
A vizsgálat további korlátozása az volt, hogy a jutalom érzékenységét nem végezték el. Ennélfogva csak arra következtethetünk, hogy a dopamin markerek csökkenése a bubenbens régióban alapul szolgálhat az ADHD-s betegekben jelentett jutalomhiányhoz.
Nem nyertek morfológiai MRI-képeket, és így nem lehetett megállapítani, hogy az ADHD-vel rendelkezőkben milyen volumenbeli különbségeket mutatnak az ADHD-vel rendelkezők esetében, mivel ezek a következmények beszámolhatók az ADHD-ban.36-40 Ugyanakkor a K méréseiben nem voltak csoportbeli különbségek1 (a radioaktív izotópnak a plazmából a szövetbe történő szállítása) a striatumban, amelyet szintén befolyásoltak a térfogati változások, azt jelzi, hogy ezek az eredmények a DAT és D csökkent rendelkezésre állását tükrözik2/D3 a receptorok helyett csökkenti a másodlagos részleges térfogathatásokat.
A reflexióval vagy az impulzivitással és a PET-dopamin mérésekkel való korreláció nem volt szignifikáns, ami azt tükrözheti, hogy a pontszámok alacsonyak voltak, így hiányzott az ilyen korreláció megfigyelésére való érzékenység. Alternatív módon tükrözheti a frontális régiók részvételét az impulzivitásban,57 amelyet nem lehet megmérni a jelenlegi PET radioligandumokkal; D2/D3 A receptorok és a DAT szintje a frontális régiókban nagyon alacsony.
Noha a tanulmány jelentős megállapításai a bal féltekére korlátozódnak, az alacsony statisztikai teljesítmény hozzájárulhatott a szignifikáns ADHD-normális különbségek hiányához a jobb agyi régiókban. Ezenkívül, mivel hiányzott az a priori laterális hipotézis, és tudomásunk szerint nincs szakirodalomban szilárd bizonyíték arra, hogy alátámaszthassák a lateralitást, a lateralitás hatásait előzetesként kell értelmezni és replikációra szorulnak.
Ezt a tanulmányt eredetileg nem a hipotalamusz dopamin ADHD-ben való részvételének értékelésére tervezték. Ezért ez a megállapítás előzetes és megismételésre szorul. Ezen túlmenően az ADHD hipotalamikus patológiájának és annak lehetséges klinikai jelentőségének értékelését célzó jövőbeni tanulmányoknak ki kell értékelniük az alvási patológiát, és nem szabad kizárniuk az elhízott résztvevőket, ahogy ez a jelenlegi vizsgálatban történt.
Összegezve, ezek az eredmények a dopamin szinaptikus markerek csökkenését mutatják a dopamin jutalmazási útjának középső agyában és az ADHD-ban szenvedő betegek felhalmozódási régiójában, amelyek a figyelemfelkeltéssel kapcsolatosak. Előzetes bizonyítékokat szolgáltat az ADHD hypotalamia-részvételéről (alacsonyabb a normál D-nél2/D3 receptor elérhetőség).
Köszönetnyilvánítás
Finanszírozás / támogatás: Ezt a kutatást a Brookhaven Nemzeti Laboratóriumban (BNL) végezték, és részben az MH66961-02 támogatással támogatták a Nemzeti Egészségügyi Intézetek Intramural Kutatási Programjából, az Országos Mentális Egészségügyi Intézetből és az infrastruktúra támogatását az Energia.
A szponzor szerepe: A finanszírozó ügynökségek nem vettek részt a tanulmány megtervezésében és lefolytatásában; az adatok gyűjtése, kezelése, elemzése és értelmezése; és a kézirat előkészítése, áttekintése vagy jóváhagyása.
Lábjegyzetek
Szerzői hozzájárulások: Dr. Volkow teljes hozzáférést kapott a tanulmány összes adatához, és felelősséget vállal az adatok integritásáért és az elemzés pontosságáért.
Tanulmányi koncepció és tervezés:Volkow, Wang, Wigal, Newcorn, Swanson.
Adatok beszerzése: Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Telang, Fowler, Pradhan.
Adatok elemzése és értelmezése: Volkow, Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Zhu, Logan, Ma, Wong, Swanson.
A kézirat elkészítése: Volkow, Wang, Fowler.
A kézirat kritikus felülvizsgálata fontos szellemi tartalomhoz: Volkow, Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Telang, Zhu, Logan, Ma, Pradhan, Wong, Swanson.
Statisztikai analízis: Zhu, Wong, Swanson.
Megszerzett finanszírozás: Volkow, Wang, Newcorn.
Adminisztratív, technikai vagy anyagi támogatás: Wang, Kollins, Wigal, Telang, Fowler, Ma, Swanson.
Tanulmányi felügyelet: Wang, Kollins, Wigal, Fowler.
Pénzügyi közzétételek: Dr. Kollins beszámolt arról, hogy kutatási támogatást, tanácsadói díjakat vagy mindkettőt megkapja a következő forrásokból: Addrenex Pharmaceuticals, Otsuka Pharmaceuticals, Shire Pharmaceuticals, NIDA, NIMH, NINDS, NIEHS, EPA. Dr. Newcorn beszámolt arról, hogy kutatási támogatást kapott Eli Lilly-től és Ortho-McNeil Janssen-től, mint tanácsadó, tanácsadó, vagy mindkettő az Astra Zeneca, a BioBehavioral Diagnostics, az Eli Lilly, a Novartis, az Ortho-McNeil Janssen és a Shire, valamint előadóként. az Ortho-McNeil Janssen számára. Dr. Swanson arról számolt be, hogy támogatást kapott Alza-tól, Richwood-tól, Shire-től, Celgene-től, Novartis-tól, Celltech-től, Gliatech-től, Cephalon-tól, Watson-tól, a CIBA-tól, Janssen-től és a McNeiltől; az Alza, Richwood, Shire, Celgene, Novartis, Celltech, UCB, Gliatech, Cephalon, McNeil és Eli Lilly tanácsadó testületén volt; az Alza, a Shire, a Novartis, a Cellthech, az UCB, a Cephalon, a CIBA, a Janssen és a McNeil hangszóróinak irodájában volt; és konzultált az Alza, Richwood, Shire, Clegene, Novarits, Celltech, UCB, Gliatech, Cephalon, Watson, CIBA, Jansen, McNeil és Eli Lilly céggel. Dr. Wigal arról számolt be, hogy támogatást kapott Eli Lilly-től, a McNeil-től, a Novartiltól és a Shire-től. Egyéb pénzügyi közzétételeket nem jelentettek.
További információk: A Etable áll rendelkezésre http://www.jama.com.
További hozzájárulások: Köszönjük a következő BNL alkalmazottaknak: Donald Warner a PET műveletekért; David Schlyer és Michael Schueller a ciklotronműveletekért; Pauline Carter, Millard Jayne és Barbara Hubbard ápolási gondozásért; Payton King plazmaelemzéshez; és Lisa Muench, Youwen Xu és Colleen Shea a rádiómérő készülékek előkészítéséért; és Karen Appelskog-Torres a protokoll koordinációjáért. Köszönjük továbbá Joseph Duke alkalmazottjainak, Joseph English és Allan Chrisman-nek a résztvevők felvételét és értékelését; és az NIH alkalmazottja Linda Thomas a szerkesztői segítségért. Szeretnénk köszönetet mondani azoknak is, akik önként jelentkeztek ezekben a tanulmányokban. A szerzők és az elismert személyek egyikének sem a kompenzációt fizetették a fizetésük kivételével.
;