Nat Neurosci. 2012 Oct;15(10):1330-5. doi: 10.1038/nn.3202.
DiLeone RJ, Taylor JR, Picciotto MR.
forrás
Pszichiátriai Tanszék, Yale Egyetemi Orvostudományi Iskola, New Haven, Connecticut, USA.
Absztrakt
Az egyre növekvő elhízás miatt összehasonlítások merültek fel az ételek és a drogok ellenőrizetlen bevétele között; az ételekkel és gyógyszerekkel kapcsolatos viselkedés ekvivalenciájának értékelése azonban megköveteli az alapvető idegi áramkörök alapos megértését. Noha vonzó volt neurobiológiai fogalmakat kölcsönözni a függőségtől a kényszeres élelmezés-keresés feltárásához, integráltabb modellre van szükség annak megértéséhez, hogy az élelmiszerek és a drogok milyen különbséget mutatnak a vezetési viselkedésben. Ebben a felülvizsgálatban megvizsgáljuk az ételekkel és a visszaélésekkel kapcsolatos rendszerszintű és viselkedési válaszok közös vonásait és különbségeit azzal a céllal, hogy azonosítsuk azokat a kutatási területeket, amelyek kiküszöbölnénk a megértésünk hiányosságait, és végül azonosítanánk az új elhízás vagy kezelési módszerek kezelését. drog függőség.
BEVEZETÉS
Az elmúlt néhány évtizedben a fejlett világban elhúzódott az elhízás: az Egyesült Államok lakosságának több mint 30% -a jelenleg elhízottnak tekinthető, és sokkal nagyobb arányban tekintik túlsúlyosnak (http://www.cdc.gov/obesity/data/facts.html). Az elhízás egészségügyi következményei hatalmasak, és csak az Egyesült Államokban évente több mint 200,000 korai halálhoz vezetnek. Míg az elhízásos járványnak több oka van, ezek közül sok konvergál, hogy túlzott bevitelt hozzon létre. A fogyasztás ellenőrzésének képtelensége a kábítószer-adagolásra emlékeztet, és az ellenőrizetlen táplálék- és gyógyszeres bevitel összehasonlítása vált meghatározóvá1, és kissé ellentmondásos2, az elhízási modellek alkotóeleme. Ebben a felülvizsgálatban megvizsgáljuk az ételekkel és kábítószerekkel szembeni rendszerszintű és viselkedési válaszokat. Kiemeljük a táplálékfelvételt és a kábítószert kereső mechanizmusok közötti különbségeket és közös vonásokat annak érdekében, hogy azonosítsuk azokat a kutatási területeket, amelyek fedezhetik az elhízás és a függőség ismereteinek hiányosságait.
Véleményünk szerint az elhízást viselkedésproblémaként kell kezelni, mivel sok ember az önellenőrzést akarja használni az étrend és a fogyás érdekében, de nem tudja. Az élelmiszerek bevitelének és jutalmának élettani ellenőrzésében részt vevő mechanizmusok és az étkezési rendellenességekhez és elhízáshoz vezető fiziológiai-patológiai állapotok mechanizmusainak megkülönböztetése még nem ismert. Az „állati modellekben” nem egyértelmű a különbség a „normál” és a „betegség” között, és kevésbé egyértelmű az olyan küszöbérték alatt lévő étkezési rendellenességek esetében is, amelyek nem érik el a klinikai diagnózist. Ez vonatkozik az elhízásra (normális vagy normális az etetés?) És az étkezési rendellenességekre, ahol nincs jól elfogadott állatmodell. Míg a kalóriaigény egyértelműen a szűkösséggel járó élelmiszerek keresését ösztönzi, addig, ha az étkezés mindenütt jelen van, az erősen ízletes ételek bevétele és az étkezés folytatása akkor is jár, ha az anyagcsere-igény kielégítésre kerül. Az evésnek ezt a aspektusát hasonlították össze a legjobban a drogfüggőséggel; Annak megértése érdekében, hogy az élelmiszer- és drogkereső magatartás egyenértékűek-e, kritikus fontosságú az élelmiszerek jutalmának és a kényszeres étkezésnek az emberi táplálkozásra nézve érvényes modelleiben történő mérése, és ezen viselkedés pontosabb meghatározása. Például az élelmiszer-beviteli viselkedés tesztelését gyakran olyan állatokon végzik, amelyek korlátozott táplálkozási lehetőségekkel rendelkeznek, és ez nem tükrözi a túlsúlyos állapot ideális mechanizmusait. Ezen túlmenően az élelmiszer- és gyógyszerfüggő viselkedés egyenértékűségének kiértékelése megköveteli az egyes viselkedéseket vezérlő mögöttes idegi körök alapos megértését annak meghatározása érdekében, hogy a viselkedés felszíni hasonlóságai valóban kapcsolódnak-e a közös mechanizmusokhoz. A táplálékfelvételt elősegítő idegi rendszerek sok elemét azonosították. Ezek magukban foglalják a molekulák, például az orexigén és anorexigén peptidek azonosítását, amelyek hozzájárulnak az étkezéshez különböző körülmények között, valamint ezen viselkedés bizonyos szempontjainak neuroanatómiai alapjait (3-5). Noha vonzó volt neurobiológiai fogalmakat kölcsönözni a függőségtől a kényszeres élelmezés-keresés feltárására, a történet fontos részei még mindig hiányoznak, és az alapjául szolgáló neurobiológia integráltabb képére van szükség annak megértéséhez, hogy az élelmiszerek és a gyógyszerek hogyan különböznek a vezetési viselkedés képességében. .
Áramkör-szintű összehasonlítás az élelmiszer- és a drogkeresés között
Az étkezésre vagy a nem étkezésre vonatkozó döntés és az élelmezés-elhárítási stratégiák a túlélés alapvető elemei, és ezért rendkívül érzékenyek az evolúció során a szelekciós nyomásra. A kábítószer-függőség általában e természetes jutalom utak „eltérítésének” tekinthető, és ez a nézet az alapkutatások nagy részét megismerte, amelyek összehasonlítják az élelmiszer és a gyógyszer juttatásának idegi szubsztrátjait. Arra gondolunk, hogy az erőszakos kábítószerek csak egy részét képezik azoknak az áramlásoknak a részében, amelyek a túléléshez nélkülözhetetlen természetes jutalmak keresésével kapcsolatos magatartáshoz alakultak ki. Vagyis az élelmiszer-bevitel olyan fejlett viselkedés, amely számos integrált testrendszert és agyi áramkört érint. A kábítószer-függőség szintén bonyolult, de egy olyan farmakológiai eseménygel kezdődik, amely olyan áramlási útvonalakat vált ki, amelyek nem fejlődtek tovább annak a kémiai jelnek a továbbítására.
Mezolimbikus dopamin rendszer
Az addiktív gyógyszerek elsődleges hatása elsősorban a mezolimbikus dopamin körökön zajlik6. Ezzel szemben a mezolimbikus áramkörök szerepe az étkezésben árnyaltabb. A mezolimbikus áramkörök sokféle viselkedést befolyásolnak, beleértve a jutalom előrejelzését7, hedonia,8, erősítés9, motiváció10és ösztönző tiszteletet11. A kábítószer-függőséggel összefüggő magatartással szemben a magvagyon felhalmozódásakor a dopamin kimerülése önmagában nem változtatja meg a táplálkozást12. A D1 és a D2 dopamin receptorok farmakológiai blokádja a nucleus activumban befolyásolja a motoros viselkedést és csekély hatással van a táplálkozási szokásokra, de nem csökkenti az elfogyasztott étel mennyiségét13. Azok az állatok, amelyekben az agyban és a testben nincs dopamin, nem esznek14,15; ugyanakkor nehéz megkülönböztetni a mozgásra gyakorolt hatásokat a felvétel és a megerősítés hatásaitól önmagában. Valójában, ha élelmet adnak a dopamint nem tartalmazó állatok szájához, akkor azok normál szacharóz preferenciát mutatnak, ami arra utal, hogy az állatoknak dopamin hiányában hedonikus reakciók lehetnek az ételre16.
hypothalamus
Noha a mezolimbikus dopamin rendszerben a tevékenység fontos a visszaélések kábítószerének jutalmazására és megerősítésére, és az étkezés keresésének egyes szempontjaihoz is vezet, az ételkeresés és az addiktív gyógyszerek bevitele között az a különbség, hogy a hipotalamusz magjai veszik és integrálják a jeleket, például mint leptin és ghrelin, a perifériás szövetekből, és koordinálják a perifériás anyagcsere-szükségletet és az élelmiszerkeresést17. Míg a VTA NAc dopamin jelátvitelre történő aktiválása szükséges a gyógyszer önellátásához, az NPY / AgRP idegsejtek közvetlen stimulálása a hipotalamuszban elegendő az étkezés beviteléhez, még a dopamin rendszer aktiválásának hiányában is18. Ezenkívül a gyomorból és a bélből származó vagális visszacsatolás fontos hatással van az agytörzs aktivitására, végül az ételek bevitelére és az anyagcserére19. E kulcsfontosságú jelek azonosítása és tanulmányozása nagyban hozzájárult az élelmiszer-bevitel megértéséhez, és olyan táplálkozási modelleket eredményezett, amelyek idegrendszeri és a teljes test élettanát is magukban foglalják. Ezzel szemben a drogbevitel neurális modelljeiben gyakran nem veszik figyelembe az agy és a test kölcsönhatásának módját (bár vannak kivételek, például a kortikoszteron hatása a függőségre)20). Ez egy olyan terület, amelyre nagyobb figyelmet érdemel a kábítószer-függőség vizsgálata. Valójában az emberi tanulmányok, különösen a dohányosok tanulmányai azt sugallják, hogy az intercepciós útmutatások elengedhetetlenek a folyamatos drogfogyasztási magatartáshoz21,22. Hasonlóképpen tudjuk, hogy a perifériás anyagcsere-jelzések befolyásolhatják a dopamin rendszer működését és a viselkedésre adott válaszokat mind az ételek, mind a visszaélés elleni gyógyszerek esetében23,24.
Érdekes módon a hipotalamusz sejtmagjai, és különösen az oldalsó hipotalamus szintén befolyásolják a visszaélésszerű gyógyszerek jutalmazó tulajdonságait.25. Ez ahhoz a gondolathoz vezet, hogy a mezolimbikus áramkör a gyógyszererősítést közvetíti, amelyet egyes hipotalamusz rendszerek modulálnak, míg a hipotalamusz az élelmiszerkeresést és -fogyasztást közvetíti, amelyet a dopaminerg rendszer modulál.
Hipotalamusz-perifériás kommunikáció
Általában a gyógyszerek és az étel közötti különbségtétel leginkább akkor mutatkozik meg, ha az érzékszervi és ízléses visszajelzéseket figyelembe vesszük. Különösen a bélből származó szignálok kritikus meghatározói mind az ételek viselkedésbeli, mind metabolikus válaszaiban26. Ide tartoznak a közvetlen hormonális jelek, például a kolecisztokinin (CCK) és a ghrelin, valamint az egyéb fizikai és hormonális hatások, amelyeket a vagális idegek az agytörzshöz vezetnek. Az ételek fogyasztás utáni hatásai szintén fontos szabályozói az ételekkel kapcsolatos viselkedésnek, és az ételek megerősítik őket, ha közvetlenül a gyomorba kerülnek27, arra utalva, hogy az emésztőrendszer kulcsfontosságú eleme az ételbevitel modulálásának.
A hipotalamusz áramlatoknak az étkezés bevitelében játszott központi szerepével összhangban az ételkeresés megszüntetését egy adott áramkör aktiválása is indukálhatja: a POMC neuronokat expresszáló ívet mutató magjában és az azt követő melanokortin peptidek felszabadulását úgy gondolják, hogy közvetíti a telítettséget.18. A kábítószerrel való visszaélés miatt a közelmúltban végzett munka a habenulát olyan agyterületként azonosította, amely a nikotin iránti vonzódásban vesz részt28,29. A gyógyszerválasz ellentétes összetevője felelős lehet az állatok általánosan ismert jelenségért, ha az önbeadási paradigmákban a gyógyszer stabil vérszintje fenntartja az állatokat30. Érdekes, hogy a kóstolók is vonzóak lehetnek és csökkent jutalomérzékenységet eredményezhetnek, ha a gyógyszer önbeadása előtt adják be31. Végül, a gyógyszer-telítettség a szívfrekvenciát és a vérnyomást szabályozó perifériás homeosztatikus rendszerek, vagy a gyomor-bélrendszeri zavart jelző bélrendszerek visszaélése révén is fordulhat elő.32. Ez rávilágít az agy-periféria kölcsönhatások további vizsgálatának szükségességére a gyógyszerbevitel szabályozása során. Meg kell jegyezni, hogy a kiterjesztett kábítószer-hozzáférés feltételei között az állatok fokozódnak a drogbevitelükben, és ez az önszabályozás megszakad33. Ezt az alábbiakban tárgyaljuk.
Valószínű, hogy a hányingert vagy gyomorfájdalmat okozó ételek tartós erős vonzódása a mérgező anyagok fogyasztása elleni védelemként alakult ki. Az egyik út, amelyről gondolni lehet, hogy az undor az, hogy a POMC idegsejtek az arkuátusban a parabrachialis mag felé vetülnek34. Nagyon sok munka befolyásolta az amygdala és az agytörzs kondicionált ízeltérzését (az inger elkerülése és a káros íz)35. Az emberi képalkotó vizsgálatok azt sugallták, hogy az undor valószínűleg az agytörzs és az izolált kéreg is közvetíti36, összegyűjtő bizonyítékot szolgáltatva arról, hogy az agytörzsmagok a káros élelmiszerek elkerülésére vonatkozó információkat kódolnak. Az undorodást közvetítő, elkülönített utak létezésének következménye az, hogy a periféria, különösen az emésztőrendszer és az élelmet kereső közvetítő agyközpontok közötti kapcsolat szilárd vezetékes féket biztosít az élelmezés juttatásához. Ezt a kapcsolatot úgy használják fel, hogy védelmet nyújtsanak az alkoholfogyasztással szemben, amely az egyik kalóriafüggő gyógyszer, és összhangban áll a klinikusok egyetértésével, miszerint a disulfiram (Antabuse) hányingerét és más támadó tüneteket okozza, ha az alkohol elfogyasztott37. Noha az antabuse diszforikus hatása hasonló lehet a káros ízű párokkal való párosítás utáni gyógyszeres párosító válaszok megszokásának megszűnéséhez, ez összefügghet az emésztőrendszer perifériás kapcsolataival is, amelyek különösen fontosak az alkohol szempontjából. Ezzel szemben, mivel a legtöbb visszaélés elleni drogot nem fogyasztják be, ez az út nincs hatással más kábítószer-keresőkre vagy -szedőkre.
Az ételek szenzoros felfogása szintén a bevitel, az étkezési memória és az étkezési készség kulcseleme38. Az étel látása és illata előzetes viselkedést és étkezési motivációt vált ki. Ismét úgy tűnik, hogy a drogok kooperatív áramkörei vannak, amelyek úgy alakultak ki, hogy viselkedésünket a környezetünkhöz kapcsolják. A megelőző magatartás és fogyasztás ezen érzékszervi elemei szintén kritikusak a függőségben és a drogbevitel visszaesésében39. A kábítószer-használathoz kapcsolódó vonalak másodlagos vagy kondicionált megerősítőkké válnak39. Mivel ezek a jelek elérték az ösztönző értéket, úgy tűnik, hogy hasonló idegi áramkörök is bekapcsolódnak, amelyeket rendszerint az érzéki ingerek váltanak ki, amelyek előrejelzik az élelmezés jutalmát. Erre példa a táplálás kondicionált potencírozása, amelyben az étkezéshez kapcsolódó dákó később megnövelheti az ételfogyasztást kimerült állapotban40. Ez a paradigma függ az amygdala-prefontal-striatális áramköröktől, amelyek befolyásolják a gyógyszerrel társított kondicionált erősítőket is40 (dózisvezérelt kábítószer-fogyasztás az alábbiakban részletesebben tárgyalásra kerül)
Noha itt hangsúlyoztuk az ételek bevitelének viselkedés-ellenőrzését, hogy analógiákat vonjunk fel a kábítószer-függőséggel, nyilvánvaló, hogy a metabolikus alkalmazkodásnak jelentős hatása van a testsúlyra. Figyelemre méltó, hogy a legtöbb olyan manipuláció, amely az egyik irányba befolyásolja az ételeket, szintén befolyásolja az anyagcserét. Például a leptin csökkenti az élelmiszer-bevitelt, miközben növeli az anyagcserét (csökkent hatékonyság), ami csökkenti a súlyt41. A kábítószer-függőségben nincs egyértelmű ekvivalens e kettős hatásmóddal, ahol a kábítószer-fogyasztás vagy -keresés a megfelelő mérés. Ez a más élettani rendszerekkel való integráció az elhízás tanulmányozását még nagyobb kihívást jelenthet, mivel az étkezési motiváció csak az egyik eleme az általános testsúly-szabályozásnak.
Agykérget
A kábítószer-függőség tanulmányai beépítették az agy frontális régióit, amelyeket nem építettek be teljesen az állatok beviteli modelljébe. A prefrontalis kéreg (PFC) befolyásolhatja a gyógyszer visszaállítását a mezolimbikus és amygdala rendszerekkel való kölcsönhatások révén42. Ezek a modellek általában összhangban vannak azzal a nézettel, hogy a PFC befolyásolja a gátló szabályozást és a limbikus cortico-striatális áramkörökben bekövetkező változások lehetnek a függőség sebezhetőségi tényezői és következményei is43,44; a rágcsálókon végzett tanulmányok azonban kimutatták, hogy a PFC-sérülés kevés hatással van az étkezésre45. Figyelemre méltó, hogy a PFC-elváltozások az addiktív viselkedést, például az önbeadást, szintén érintetlenül hagyhatják46, miközben rontja a gyógyszer visszaállítását47. A kortikális sérüléseknek az élelmezés-bevitelre gyakorolt kis hatását mutató negatív adatok ellentétben állnak egy olyan kulcsfontosságú tanulmánnyal, amely a prefrontalis u-opioid receptorok szerepét vizsgálja az étkezésben és a mozgásszervi viselkedésben48. Egy u-opioid agonista infúziója a PFC-be növeli az édes ételek bevitelét. Ezenkívül a közelmúltban végzett tanulmányok a kéreg molekuláris változásait azonosították a kéreg magas zsírtartalmú étrendjeire reagálva, ami arra utal, hogy a kéreg neuronális plaszticitása hozzájárulhat az étrend által kiváltott viselkedésbeli változásokhoz49. A prefrontalis kéreg molekuláris és celluláris változásait szintén azonosították az étrend, például a nagyon ízletes ételek hatására50,51. Ezek a tanulmányok azt sugallják, hogy a PFC valószínűleg komplex szerepet játszik a táplálkozási viselkedés modulálásában, és ésszerű feltételezni, hogy egyes neuronkészletek vezethetik a bevitelt, míg mások gátolhatják a viselkedést. Ezenkívül a jövőbeni munka az orbitofrontalis kéreg (OFC) szerepére összpontosíthatna az élelmezés-bevitellel kapcsolatos impulzív vagy kitartó magatartásban, mivel a kokain, a szacharóz és az élelmezés mind képes fenntartani az OFC-től függő feladatokat.
Az emberi alanyokkal végzett képalkotó vizsgálatok a frontális kérgi régiókat is befolyásolták az ételekre adott válaszokkal és a bevitel ellenőrzésével kapcsolatban2. Például az orbitofrontalis kéreg reagál az ízletes ital szagára és ízére, amikor azt fogyasztják.52. Ezen adatokkal egyetértésben a frontotemporalis demenciában szenvedő betegek fokozott étkezési hajlandóságot mutatnak, ami arra utal, hogy a kortikális kontroll elvesztése akadályozhatja az áramlást elősegítő köröket53. Ez összhangban áll a fent leírt rágcsáló-vizsgálatokkal, amelyek azt mutatják, hogy egy dákó vagy kontextusnak az étkezéshez való társítása erősen motivált (korlátozott táplálkozási) állapotban arra vezet, hogy az állat ugyanazon dákóra vagy összefüggésre adott válaszként többet eszik megnedvesítve.40.
Az élelmiszer- és gyógyszerkeresésben részt vevő neuropeptidek
Az ételek bevitelét és telítettségét szabályozó neuropeptid rendszerek szintén modulálhatják a visszaélés elleni gyógyszerek viselkedésbeli reakcióit. Ezeknek a neuropeptideknek az ételekkel és gyógyszerekkel kapcsolatos viselkedésében alkalmazott mechanizmusok azonban különböznek. Míg vannak olyan neuropeptidek, amelyek ugyanabban az irányban modulálják a táplálkozást és a gyógyszer-jutalmat, van egy másik csoport a neuropeptidekkel, amelyek ellentétes irányban szabályozzák az ételek és gyógyszerek bevitelét. Például a galanin neuropeptidek54 és Y neuropeptid (NPY)55 mindkettő növeli az élelmiszer-bevitelt, de az NPY jelzés növeli a kokain jutalmat56 mivel a galanin jelzés csökkenti a kokain jutalmát57 (Táblázat 1). Miközben egyetértés van abban, hogy az olyan neuropeptidek, amelyek növelik a VTA dopamin idegsejtjeit, növelik a gyógyszerekre és ételekre adott válaszokat1, nyilvánvalóan további, összetettebb interakciók vannak, amelyek felülbírálhatják ezt a kapcsolatot. Például az MC4 aktiváció növeli a kokain jutalmat58, valószínűleg a NAc fokozott dopamin-jelátvitelén keresztül, de a hypothalamus paraventricularis magjában fellépő tevékenységek révén csökkenti az étkezés bevitelét59. Hasonló mechanizmusok szerepet játszanak a nikotin acetilkolin receptorokon (nAChRs) keresztül ható nikotin azon képességében is, hogy fokozza a szacharóz kondicionált megerősítését a VAC nAChR-jein keresztül60 és csökkentheti az étkezés bevitelét a hypothalamus POMC idegsejtjein lévő nAChR-ek aktiválása révén61.
Fontos megjegyezni, hogy a kábítószer-jutalom, a drogkeresés és az étkezés értékelésének feltételei hozzájárulhatnak ezekhez a hasonlóságokhoz és különbségekhez. Különbségek lehetnek a neuropeptideknek a nagyon ízletes ételek és pácok bevételére, vagy telített körülmények között és elhízott állatokra gyakorolt hatásában75. Hasonlóképpen, a neuropeptideknek a drogkeresésre gyakorolt hatása is eltérhet az állatok között, akik gyógyszeres kezeléstől mentesek vagy drogfüggők, vagy amelyeket különböző paradigmákban tesztelnek, például kondicionált helypreferencia és önbeadás esetén.57,63. Ez hangsúlyozza a táplálék- és gyógyszerbevitel tanulmányozásának kihívását és fontosságát párhuzamos vagy azzal egyenértékű viselkedési körülmények alapján.
Az élelmezés és a gyógyszerkeresés viselkedésbeli összehasonlítása
Sok szempontból jobban megértjük a drogbevitel és -keresés részletes idegi és viselkedési alapjait, mint mi az étkezés és a keresés során. A függőségi tanulmányok gyakran magukban foglalják az önigazgatás és a visszaállítás (visszaesés) részletes elemzését, amelyek szorosan modellezik az emberi állapotot; Figyelemre méltó azonban, hogy a legtöbb visszaélésszerű gyógyszerekkel végzett viselkedési vizsgálatokat, például operatív vizsgálatokat éhes állatokon végeztek. Ennek ellenére sokkal kevésbé van konszenzus a viselkedésmodellekkel kapcsolatban, amelyek az elhízás mögött rejlő tényezőket mutatják legjobban. Vagyis az élelmezéskeresés viselkedésbeli modelljei, például a progresszív arány ütemezése alapján való válaszadás, nem feltétlenül érvényesek az emberi ételkeresés szembeötlő modelljeivel.
Érdekes módon, míg a drogok gondoltam mivel nagyon erősítőek, a rágcsálók nagyobb valószínűséggel dolgoznak édes jutalmak, például szacharóz vagy szacharin elérése érdekében, még akkor is, ha nincs élelmezés nélkül, mint a kokain esetében76. Ez tükrözi a rendkívül ízléses ételek iránti nagyobb hajlandóságot, mint a kiindulási fogyasztás elleni drogok esetében, mivel az édeskóstolók a jutalmazási köröket eltérően stimulálják. Bár a kokainhoz való fokozott hozzáférés sokkal jobban növeli a gyógyszer megerősítő hatékonyságát, mint az édeskóstolók esetében, a rágcsálók továbbra is nagyobb valószínűséggel dolgoznak szacharózra vagy szacharinra a kokain krónikus expozíciója után76. Noha ezeknek a különbségeknek a neurobiológiai okai nem ismertek, az egyik lehetőség az, hogy az édes és magas kalóriatartalmú ételek előállítási előnye számos neuronális mechanizmushoz vezetett, amelyek ezen élelmiszer-jutalmak keresését ösztönzik, míg a kokain ezeknek a mechanizmusoknak csak egy részét toborozza. Ez azonban spekulatív jellegű, és részletesebben meg kell vizsgálni az emberi képalkotó vizsgálatok, valamint az állati modellek révén.
A cukor ismételt adagolása túlzott mértékű paradigmában növeli az amfetamin akut beadására adott lokomotoros választ, azonban az egyik viselkedési különbség az időszakos cukorbevitel és a visszaélésszerű gyógyszerek időszakos beadása között az, hogy a mozgásszervi túlérzékenység nem tűnik szignifikánsnak. válasz a cukor beadására77. Hasonlóképpen, egyes tanulmányok kimutatták a drogbevitel fokozódását, de a szacharóz bevitelét nem egy kibővített hozzáférési paradigmában33, bár mások kimutatták egy vanília ízesítésű oldat eszkalációját, más esetekben pedig szacharint vagy szacharózt78. Ez arra enged következtetni, hogy a visszaélés elleni gyógyszerek valószínűbben provokálják az idegrendszer plaszticitását, ami idővel fokozott válaszadást eredményez.
A közelmúltban végzett munka helyreállítási modelleket alkalmazott a drogfüggőségtől az élelmezés-tanulmányokig79. Ez egy üdvözlendő fejlemény, amely valószínűleg elősegíti az étkezési magatartás kutatásának kiterjesztését a pác „szabad táplálásának” modelljein túl, és az egyedi étkezési szokásokra jobban illeszkedő, konkrétabb viselkedésekre. Ugyanakkor nem egyértelmű, hogy ez a visszaesési modell megragadja-e azokat a neurális áramköröket, amelyek akkor működnek, amikor az emberek megpróbálják ellenőrizni az étkezésüket. A táplálkozással kapcsolatos vizsgálatokban rejlő kihívás része, ellentétben a kábítószer-vizsgálatokkal, az a képesség, hogy az állatokból nem lehet összes élelmet eltávolítani. A absztinencia státuszának képtelensége technikai kihívás, és tükrözi az étkezési étrend bonyolultságát az emberek körében. A legfrissebb kutatások a zsírtartalmú vagy cukros ételekre, mint „anyagokra” összpontosítottak, ám nyilvánvaló, hogy az emberek elfogyaszthatják a különféle étrend súlyát, figyelembe véve az elhízás jelenlegi magas arányát.
Ezen figyelmeztetések, valamint az ételek és a gyógyszerek bevitelének kezdeti fokozódása közötti különbségek ellenére a megnövekedett elvonási idő (vágy inkubációja) után fokozott válaszreakciót tapasztaltak mind a gyógyszer, mind az édes ízlés esetén.80. Az inkubációs hatás gyengébbnek tűnik a szacharóznál, mint a kokainnál, és a reagálás növekedése a szacharóz csúcsaira korábban a kivonáskor jelentkezik, mint a kokain esetében.80. Ezenkívül, miután a rágcsálók megtanultak kokaint vagy szacharózt alkalmazni, és a válasz megszűnt, egyes tanulmányok azt sugallják, hogy a stressz (kiszámíthatatlan lábcsapás) indukálhatja a kokainra adott válaszok visszaadását, de nem a szacharózt81, bár más tanulmányok kimutatták, hogy a stressz élelmet kereshet82. Ez lényeges az emberi alanyok azon megfigyelése szempontjából, hogy az akut stressz kiválthatja a túlzott evést83. Valójában a rágcsáló modellekben a stressz általában anorexiát és csökkent élelmet keresést eredményez84-86.
Ezen viselkedési különbségek némelyike tükrözheti az olyan válaszok különbségeit, amelyeket szájon át vesznek be, nem pedig más úton adják be. Például, a rágcsálók megközelítik és megharapják az étellel ellátott kart, és nem kontingensen vizet adnak az emelőkaroknak, de ezeket a reakciókat a kokain esetében nem figyeljük meg, talán azért, mert az intravénásan beadott drog „elnyelésére” nincs szükség fizikai válaszra.78.
Az élelmiszer-bevitel és az élelmiszerekkel kapcsolatos jelzésekre adott válaszok közötti különbség másik területe az, hogy bár az állatok és az emberek szokásossá válhatnak az élelmiszerkeresés során (olyan jelzésekre fognak dolgozni, amelyek előrejelzik az élelmiszer elérhetőségét akkor is, ha az ételt párosították egy ágenssel, amely gyomorproblémát okoz, például lítium-kloridot), ennek az élelmiszernek a fogyasztás csökkenni fog, bár az állatok dolgoztak annak kiadásakor87. Ezenkívül a célzott és a szokásos reagálás közötti átmenet gyorsabban következik be a drogokkal párosított jelzésekkel, beleértve az alkoholt is, mint az ételek esetén88. Valójában azt állítják, hogy a célorientált kábítószer-kereső magatartás megszokottá válik a hosszantartó önigazgatás után42,89. A rágcsálók szokásos kábítószer-keresési reakciót mutatnak, amely érzéketlennek tűnik az leértékelődésre, amint azt az intravénás kokain megerősítésére szolgáló „láncolt” keresési ütemtervekkel mutatják. Noha ez a tanulmány nem használt lítium-kloridot a kokain leértékelésére, a láncolt kábítószer-kereső kapcsolat kipusztításával történő leértékelése nem zavarta a kokainhoz való hosszabb hozzáférés utáni szokásos válaszadást90. Az élelmiszerek bevitelével kapcsolatos közelmúltbeli munka kimutatta, hogy a magas zsírtartalmú étrend „kényszeres” bevitelhez vezethet negatív következmények ellenére91, amely a szokásos viselkedés tesztelésének másik módja.
Összességében a visszaélésszerű gyógyszerek elérhetőségével kapcsolatos utalások fokozottabbak a kereső magatartáshoz, mint az élelmezési célú útmutatóknak az absztinencia után. Hasonlóképpen úgy tűnik, hogy a drogokkal összefüggő magatartás hajlamosabbak a stressz által kiváltott visszaállításra, mint az ételekkel összefüggő magatartások.78. A gyógyszerekkel kapcsolatos kondicionált inger természetesen korlátozott és diszkrét, és szorosan kapcsolódik azoknak a gyógyszereknek az intercepciós hatásaihoz, amelyek erőteljes, feltétel nélküli ingerek. Ezzel szemben az étellel kapcsolatos jelzések multimodális és intercepciós hatásaik szempontjából kevésbé érzékenyek. Így az étel úgy tűnik, hogy a viselkedés hatékonyabb mozgatórugója a kiindulási helyzetben, míg a visszaélés drogjai jobban tudják fokozni a viselkedés ellenőrzését kondicionált környezeti ingerekkel. Együttesen azt javasolták, hogy a kokain elérhetőségét előrejelző jelölések tartósabb mértékben támogassák a kábítószer-keresést, mint azok az utalások, amelyek előrejelzik az ízletes ízek, például a szacharóz elérhetőségét; így az ízletes ételek viszonylag erős megerősítő hatásokként kezdődhetnek a visszaélés elleni gyógyszerekhez képest, de az addiktív viselkedés kialakulásának fontos tényezője az lehet, hogy a kokain és más drogok olyan társulásokat hozhatnak létre, amelyek hosszabb ideig tartanak, mint a természetes erősítőkkel párosított ingerek közötti társulások, például az étel78.
Következtetések és célok a jövőbeli munkához
Az elhízáshoz vezető kábítószer-függőség és kényszeres táplálékfelvétel összehasonlításánál figyelembe kell venni, hogy alapvető különbség van a „betegség állapotának” (azaz: függőség) modellezésében, összehasonlítva az összetett élettani reakcióval, amely későbbi szomatikus betegséghez vezethet. Az etetési kísérletek célja az áramkörök azonosítása, amelyek reagáltak az élelmiszerhiányra, és annak meghatározása, hogy mi történik ezekkel az áramkörökkel az ételek bőségének körülményei között. Ezzel szemben a függőséggel kapcsolatos kísérletek célja egy emberi rendellenesség modellezése, amely más célokra fejlesztett meghatározott áramköröket használ, és remélhetőleg a rendellenesség kezelésére. Tehát a tartózkodás nem célja az étkezés ellenőrzése, hanem az absztinencia a kábítószer-függőség kutatásának fontos célja.
A túléléshez nélkülözhetetlen viselkedéshez vezető evolúciós nyomások alakították ki az etetési köröket, hogy elősegítsék a folyamatos táplálékfelvételt, szemben a telítettség-vezérelt telítettség miatt csökkentett táplálékfelvétellel. Hasonlóképpen, a mérgező anyagok lenyelése elleni védekezésre és az undor elősegítésére kifejlesztett áramkörök uralhatják a gyógyszerkeresést ösztönző hedonikus utakon. Ennek ellenére az élelmezés és a gyógyszer jutalma közötti különbségtétel mérlegelésekor fontos megkülönböztetni a nyilvánvaló különbségeket a meglévő kutatások alapján a fel nem fedezett különbségektől. Természetesen azt is meg kell jegyezni, hogy a kábítószer-fogyasztók akut toxikus hatásai különböznek az ízletes ételek túlzott fogyasztásának hosszú távú következményeitől, amelyek elhízáshoz vezetnek.
A táplálékfelvétel, az élelmiszerek jutalma és az elhízás meglévő állatmodelljeinek vannak előnyei és korlátai is. Az élelmiszer-bevitel állati modelljei sok szempontból reprezentatívak az éhség és a telítettség szabályozására szolgáló kulcsfontosságú biológiai és élettani folyamatok szempontjából. Továbbá úgy tűnik, hogy a táplálékfelvétel alapjául szolgáló molekuláris és idegi útvonalak konzerváltak a fajok között92; a fajok között azonban különféle evolúciós összefüggések vannak különféle környezeti nyomásokkal, amelyek eltéréseket eredményeznek a rágcsálómodellek és az emberi állapot között.
Az ellenőrzés egyik szintje, amely indokolja a további kutatásokat, és eltérő lehet az ételekkel és gyógyszerek bevitelével kapcsolatos magatartások esetében, a kortikális tevékenység bevonása. Például, a PFC diszkrét régióinak azon képessége, hogy szabályozzák az önkísérletet a szubkortikális motivációs és a hipotalamusz körökben, nincs megfelelően integrálva a jelenlegi állati táplálékfelvételi vagy túlzott étkezési modellekbe. Ez egy fő korlátozás, figyelembe véve az adatokat, amelyek arra utalnak, hogy a corticalis felülről lefelé történő szabályozása kritikus jelentőségű az emberi táplálékfelvétel és a szabályozás szempontjából. Ezenkívül kiváló modellek vannak annak integrálására, hogy az egész test és az agyi áramkörök miként járulnak hozzá az étel-bevitelhez, de sokkal kevesebbet tudunk arról, hogy a visszaélés elleni drogok perifériás rendszerekre gyakorolt hatása hogyan járul hozzá a függőséghez. Végül, számos viselkedésbeli vizsgálatban ugyanazokat a feltételeket használták az élelmiszer-erősítők és az addiktív gyógyszerek hatásainak tanulmányozására, de számos összehasonlítást végeztek olyan tanulmányok, amelyek különböző paramétereket és feltételeket használnak arra, hogy következtetéseket vonjanak le az ételek vagy kábítószerrel kapcsolatos válaszok. Össze kell hasonlítani a következtetéseket annak megállapításához, hogy az étel megerősítése egyenértékű áramköröket és molekuláris szubsztrátokat foglal magában, hogy olyan viselkedést eredményezzen, amely hasonlít a kábítószer-függőségre. Számos gyógyszer-önbevallás-vizsgálat már felhasználta az étkezés vagy a szacharóz bevitelét kontrollfeltételként. Ezen meglévő „kontroll” kísérletek újbóli elemzése további információt nyújthat az ételekkel és a gyógyszerekkel kapcsolatos megerősítés és visszaállítás közötti hasonlóságokról és különbségekről, bár további naiv vagy szélsőséges körülményekre lehet szükség az ételre jellemző adaptációk meghatározásához.
Összegezve, az élelmiszer-függőségnek nem kell azonosnak lennie a kábítószer-függőséggel, hogy súlyos egészségügyi probléma legyen. Ráadásul sok elhízott személy nem feltétlenül mutat fel függőséget93 mivel valószínűleg sok viselkedési út vezet a testtömeghez. Az ellenőrizetlen táplálék- és gyógyszerbevitel párhuzamosságainak, valamint a fiziológiai és viselkedésbeli szabályozás közötti eltérések azonosítása nagyobb lehetőségeket kínál majd az elhízás és a kábítószer-függőség elleni küzdelemben.
KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS
Ezt a munkát az NIH DK076964 (RJD), DA011017, DA015222 (JRT), DA15425 és DA014241 (MRP) támogatásokkal támogatta.
Idézett irodalom
;