Orbitofrontális Cortex döntéshozatal és a kábítószer-függőség (2006)

Ugrás:

Absztrakt

Bevezetés

Érzelmünk és viselkedésünk nagy részét képezi a közelgő események kívánatosságára vagy értékére vonatkozó elvárások kialakításának képessége. Valójában az ilyen elvárások kialakulása alapvetően két széleskörű funkciót tart fenn. Egyrészt a várakozások irányítják az azonnali viselkedést, lehetővé téve számunkra a célok elérését és a lehetséges károk elkerülését. Másrészt, a tanulás megkönnyítése érdekében az elvárások összehasonlíthatók a tényleges eredményekkel, hogy a jövőbeni viselkedés adaptívabbá válhasson. Mindkét funkció megköveteli, hogy a várt eredményekre vonatkozó információkat a memóriában tartsák fenn, hogy összehasonlítható legyen és integrálható legyen a belső állapotra és az aktuális célokra vonatkozó információkkal. Az ilyen integrációs folyamat olyan jelet generál, amelyre a várakozás kimenetelére utalunk, a tanuláselméleti szakemberek által régóta használt kifejezés arra, hogy egy adott cselekményt valószínűleg követelő belső következményekre utaljon [1]. Egy ilyen jel megszakítása várhatóan számtalan nehézséget okozna, az adaptív döntések meghozatalának képességében és a döntések negatív következményeinek megismerésében. Ebben a felülvizsgálatban először a legutóbbi bizonyítékokat írjuk le, hogy az orbitofrontális kéreg (OFC) döntő szerepet játszik az eredmények várható várakozásainak előállításában és felhasználásában. Ezt követően megvitatjuk a legújabb bizonyítékokat arra vonatkozóan, hogy a kábítószer-függőséget jellemző rosszul alkalmazó döntések részben tükrözik ezt a jelet a kábítószer okozta változások következtében az OFC-ben és a kapcsolódó agyterületeken.

Az OFC és az OFC-függő viselkedés neurális aktivitása az OFC döntő szerepét tükrözi a kimeneti várakozások generálásában

Az információ kezelhetőségének, más információkkal való integrálásának, majd a viselkedés irányítására használt képességek különbözőképpen le vannak írva: munka, karcolás vagy reprezentációs memória, és döntően a prefrontális kéregtől függ [2]. A prefrontális kéregben az OFC a limbikus területekkel való kapcsolata révén egyedülálló helyzetben van ahhoz, hogy lehetővé tegye az asszociatív információkat az eredményekkel vagy következményekkel kapcsolatban a reprezentációs memória eléréséhez (Box 1). Valójában egyre több tanulmány azt sugallja, hogy az eredmények várható értékének neurális korrelációja van, és talán az OFC-ben generálódik. Például az emberi neurométeres vizsgálatok azt mutatják, hogy a véráramlás változása az OFC-ben a várt eredmények előrejelzése során változik, és akkor is, ha a várt eredmény értéke módosul vagy nem történik meg [3-6]. Úgy tűnik, hogy ez az aktiválás tükrözi e tételek ösztönző értékét, és akkor figyelhető meg, amikor az információt a döntések irányítására használják [7]. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az OFC neuronjai növelik az aktivitást, amikor ilyen információt dolgoznak fel. Ennek megfelelően az OFC-n belüli neurális aktivitás, amely megelőzi az előre jelzett jutalmat vagy büntetéseket, jellemzően ezen eredmények ösztönző értékeit tükrözi [8-11]. Például, ha a majmokat olyan vizuális jelekkel mutatjuk be, amelyek más előnyben részesített jutalmakkal párosulnak, az OFC-ben lévő neuronok szelektíven választják meg, hogy a várt eredmény az előnyben részesített vagy nem előnyös jutalom a próbablokkban [10]. Sőt, Roesch és Olson [11] a közelmúltban kimutatták, hogy az OFC-ben történő lövés számos más, a kimeneti érték specifikus metrikáját követi. Például, a neuronok a várt méretétől, a megszerzéséhez szükséges időtől és a nem megfelelő viselkedéssel kapcsolatos esetleges elrettentő következményektől függően másként jutnak el a jutalomhoz.11,12].

1 doboz. Az orbitofrontális áramkör anatómiája patkányokban és főemlősökben

Rose és Woolsey [53] azt javasolta, hogy a prefrontális kéreg meghatározható a mediodorsalis thalamus (MD) előrejelzéseivel, nem pedig „stratiográfiai analógiával” [54]. Ez a meghatározás alapot ad a prefrontális homológok meghatározásához a fajok között. Azonban a funkcionális és anatómiai hasonlóságok valóban meghatározzák a homológ területeket (ennek a doboznak az I. ábrája).

A patkányokban az MD három szegmensre osztható [55,56]. Az MD mediális és középső szegmenseinek előrejelzése egy olyan területet határoz meg, amely magában foglalja az orbitális területeket és a ventrális és dorsalis agranuláris szigeteket.55-58]. Az MD patkányok ezek a régiói közvetlen afferenseket kapnak az amygdala, a mediális temporális lebeny, a ventrális pallidum és a ventrális tegmentális területből, és szaglóanyagot kapnak a piriform kéregből [55,56,59]. Ez a kapcsolatmodell hasonló a mediálisan elhelyezkedő, a főemlős MD magnocelluláris megosztottságához, amely meghatározza a főemlősök orbitális prefrontális felosztását [60-62]. Tehát a patkány prefrontális kéreg orbitális területének meghatározott régiója valószínűleg a thalamusból származó bemenetet kap, amely nagyon hasonlít az elsődleges orbitális prefrontális kéregre. Részben ennek a bemeneti mintázatnak a alapján a patkány prefrontális kéreg orbitális és agranuláris szigetén elhelyezkedő mediális és centrális MD vetületi területeit homológnak tekintették a főemlős orbitofrontális régióval [55,57,63-65]. A rágcsálók ezen területei közé tartozik a dorzális és a ventrális agranuláris szigetelt kéreg, valamint az oldalsó és ventrolaterális orbitális területek. A patkány orbitofrontális kéregének (OFC) ez a felfogása nem tartalmazza a mediális vagy ventromedialis orbitális kéregeket, amelyek a félteke mediális falánál fekszenek. Ez a régió az MD-vel és más, a mediális fal más területeivel jobban hasonlatos területekkel való kapcsolatmodellekkel rendelkezik.

Más fontos kapcsolatok kiemelik a patkány OFC és az OFC főemlősök közötti hasonlóságot. Talán a leginkább figyelemre méltóak a kölcsönös kapcsolatok az amygdala (ABL) bazolaterális komplexjével, egy olyan régióval, amelyet a tanulás affektív vagy motivációs aspektusaira gondolnak [66-74]. A főemlősökben ezeket a kapcsolatokat arra hívták fel, hogy megmagyarázzák az OFC-nek vagy az ABL-nek károsodást okozó viselkedési rendellenességek konkrét hasonlóságait [14,17,75-77]. A bazolaterális amygdala és a patkány OFC-ben lévő területek közötti kölcsönös kapcsolatok, különösen az agranuláris szigetes kéreg [58,78-80], arra utalnak, hogy a struktúrák közötti kölcsönhatások hasonlóan fontosak lehetnek a patkányok viselkedési funkcióinak szabályozásában. Ezenkívül, patkányokban és főemlősökben az OFC erős efferens vetületet biztosít a maghoz, amely átfedésben van a limbikus struktúrák, például az ABL és a subiculum inervációjával [81-84]. Az OFC-t, a limbikus struktúrákat és a nucleus accumbens-t összekötő specifikus áramkör egyfajta párhuzamosságot mutat a fajok között, ami az előfegyverek ezen fő összetevői közötti funkcionális kölcsönhatások lehetséges hasonlóságait sugallja [81,84,85].

I. ábra

Az OFC (kék) anatómiai kapcsolatai patkányokban és majmokban. A mediodorsalis thalamus (MD, zöld), az amygdala (narancssárga) és a striatum (rózsaszín) összekapcsolhatósága alapján a patkány prefrontális kéreg orbitális és agranuláris szigetelt területei homológok az OFC főemlősével. Mindkét fajnál az OFC robosztus bemenetet kap az érzékszervekből és az asszociatív információkból az amygdala-ból, és a kimeneteket a motorrendszerhez küldi a striatumon keresztül. Minden doboz egy reprezentatív koronális részt ábrázol. További rövidítések: AId, dorzális agranuláris inzula; AIv, ventrális agranuláris insula; c, központi; CD, caudate; LO, oldalsó orbitális; m, mediális; NAc, mag magja; rABL, rostrális bazolaterális amygdala; VO, ventrális orbitális, beleértve a ventrolaterális és ventromedialis orbitális régiókat; VP, ventrális pallidum.

Úgy tűnik, hogy ez az előkészítő tevékenység az OFC-ben a tüzelési tevékenység közös jellemzője számos olyan feladatnál, amelyekben az események egymás utáni és így kiszámítható sorrendben történnek (Box 2). Fontos azonban, hogy ezek a szelektív válaszok jelzőjelek hiányában megfigyelhetők, és az állatok megismerik, hogy az állatok megtanulják, hogy az adott jelek egy bizonyos eredményt jeleznek. Más szavakkal, ez a szelektív tevékenység az állat elvárásait, a tapasztalatok alapján, a várható eredményekre utal. Ezeket a funkciókat a ábra 1, amely az OFC neuronok patkányokban rögzített populációs válaszát mutatja, amikor megtanulják és megfordítják az új szag-diszkriminációs problémákat [8,9,13]. Ebben az egyszerű feladatban a patkánynak meg kell ismernie, hogy az egyik szag a közeli folyadékban jól jut a jutalomra, míg a másik szag büntetésre számít. A tanulás korai szakaszában az OFC neuronjai egyre reagálnak, de nem a másik eredményre. Ezzel egyidejűleg a neuronok is elkezdenek reagálni az előnyben részesített kimenetelükre. Számos tanulmányban az OFC neuronjainak 15-20% -a kifejlesztett egy ilyen tevékenységet ebben a feladatban, lőve a szacharóz vagy a kinin megjelenése előtt [8,9,13]. Ebben a neurális populációban az aktivitás a várt eredmények értékét tükrözi, amit az itt definiált reprezentációs memóriának tartanak fenn.

2 doboz. Az orbitofrontális aktivitás folyamatos jelet ad a közelgő események értékéről

Az orbitofrontális kéreg (OFC) jó helyzetben van ahhoz, hogy asszociatív információkat használjon a jövőbeni események előrejelzésére és ezután jelzésére. Bár a felülvizsgálat fő szövege a jutalom elkülönítése előtti késleltetési időszakok előtti tevékenységre összpontosít, ennek az érvelésnek a logikus kiterjesztése az, hogy az OFC-ben a tevékenység ezt a jelet egy feladat teljesítése során kódolja. Így az OFC futó megjegyzést ad a jelenlegi állapot relatív értékéről és a vizsgált lehetséges cselekvési módokról.

Ez a szerep nyilvánvaló az OFC neuronok tüzelési tevékenysége során a jutalom vagy a büntetés előrejelzésére szolgáló jelek mintavétele során [86-88]. Például a nyolc szagú diszkriminációs feladat elvégzésére kiképzett patkányokban, ahol négy szagot társítottak jutalommal, és négy szagot társítottak nem jutalmakhoz, az OFC neuronokat jobban befolyásolta a szagjelek asszociatív jelentősége, mint a tényleges szagazonosságok [87]. Sőt, ha a szagazonosságot irrelevánsnak tesszük, az OFC neuronok figyelmen kívül hagyják a cue érzékszervi jellemzőit. Ezt bizonyította Ramus és Eichenbaum [89], aki nyolc szagú, késleltetett, nem egyezéses mintavételi feladatot végzett patkányok számára, ahol a jutalommal kapcsolatos releváns konstrukció nem szagazonosság, hanem inkább a „gyufa” vagy „nem egyező” összehasonlítás a cue-on a jelenlegi és az előző tárgyalást. Megállapították, hogy az érzékeny idegsejtek 64% -a megkülönböztette ezt a meccs-nem-összehasonlítást, míg csak az 16% szelektíven tüzelt az egyik szagra.

Bár a cue-szelektív tüzelés asszociatív kódolásként értelmezhető, azt javasoljuk, hogy ez a neuronális aktivitás valójában az állat potenciális kimenetelének folyamatos értékelését jelenti. Így ezeknek a neuronoknak a szelektív tüzelése nem tükrözi egyszerűen azt a tényt, hogy egy adott cue-t megbízhatóan társítottak egy adott kimenetelhez a múltban, hanem az állat ítéletét tükrözi a jelenlegi körülmények alapján, amelyek az asszociatív információk alapján, vezetni a jövőben. Ezt az ítéletet a konkrét eredmény értékének képviseli a belső célokhoz vagy vágyakhoz viszonyítva, és ezek a várakozások folyamatosan frissülnek. Így az OFC-ben történő tüzelés lényegében a későbbi állapot várt értékét tükrözi, amely egy adott válasz alapján generálódik, függetlenül attól, hogy ez az állapot elsődleges megerősítő vagy egyszerűen egy lépés a végső cél felé. Ezzel a javaslattal összhangban az irodalom áttekintése azt mutatja, hogy az OFC-ben a kódolás megbízhatóan megkülönbözteti számos eseményt, még azoktól is, amelyek a tényleges jutalomszállításból kerültek eltávolításra, ha információt szolgáltatnak a jövőbeni jutalom valószínűségéről (e mező I. ábra). Például a szag-diszkriminációs képzésben az OFC neuronok a szagmintavételt megelőző orrcsúcs előrehaladásával tüzelődnek. Ezeknek a neuronoknak a válasza attól függ, hogy a legutóbbi vizsgálatok sorrendje [87,90] vagy a [91] a jutalom nagy valószínűségét jelzi.

I. ábra

Idegrendszeri aktivitás az OFC-ben a kísérleti események előrejelzése során. A patkány OFC-ben lévő neuronokat nyolcszagú, Go-NoGo szag-diszkriminációs feladat végrehajtása során rögzítettük. Négy különböző orbitofrontális neuronban mutatjuk be a aktivitást, négy különböző feladat eseményre szinkronizálva (hirdetés). Az aktivitás raszter formátumban jelenik meg a tetején és a peri-esemény idő hisztogramjaként az egyes panelek alján; az egyes ábrákon lévő címkék jelzik a szinkronizáló eseményt és az eseményeket, amelyek a fény kezdete előtt (vagy után) (LT-ON), szagkamra (OD-POK), a szag kezdet (OD-ON), a vízcsúcs (WAT-POK) vagy a vízszállítás után következtek be (WAT-DEL). A számok jelzik a kísérletek számát (n) és másodpercenként a tüskék száma. A négy idegsejt egy-egy másik eseménygel együtt lőtt, és az egyes neuronok tüzelése az esemény előrelátása során nőtt. A [87].

 

ábra 1

A kimeneti várakozások jelzése az orbitofrontális kéregben. A fekete sávok a kísérletek során fellépő választ mutatják be, amely a neuronok előnyös kimenetelét tartalmazza a kritérium utáni fázisban. A fehér sávok a nem preferált eredményre adott választ mutatják. A tevékenység szinkronizálva van ...

A tanulás után ezek a neuronok aktiválódnak a jelzések alapján, amelyek előrejelzik a kívánt eredményeket, ezáltal a várt eredményt még a válasz megkezdése előtt jelzik. Ez nyilvánvaló a 2007-ben bemutatott populációs válaszban ábra 1, amely magasabb aktivitást mutat a tanulás után, az idegpopuláció előnyös kimenetelét előrejelző szagcue-ra reagálva. Ezek a jelek lehetővé teszik az állat számára, hogy a várakozásokra támaszkodjon a várható eredményekre, hogy iránymutatást kapjon a válaszokra, és megkönnyítse a tanulást az elvárások megsértése esetén.

Az az elképzelés, hogy az OFC irányítja a viselkedést a kimeneti várakozások jelzésével, összhangban van az OFC viselkedésre gyakorolt ​​hatásával. Ezek a hatások jellemzően nyilvánvalóak, ha a megfelelő választ nem lehet egyszerű társítással választani, hanem az eredmény várható várakozásait idővel integrálni kell, vagy összehasonlítani kell az alternatív válaszok között. Például az OFC-nél károsodott emberek nem képesek megfelelően irányítani a viselkedést az Iowa szerencsejáték-feladata során tett tevékenységeik következményei alapján [14]. Ebben a feladatban az alanyoknak választaniuk kell a kártyák változó jutalmú és büntető kártyáit. Az előnyös döntések meghozatalához a tárgyaknak képesnek kell lenniük arra, hogy idővel integrálják ezen változó jutalmak és szankciók értékét. Az OFC-károsodásban szenvedő személyek kezdetben olyan fedélzetet választanak, amely magasabb jutalmakat eredményez, jelezve, hogy egyszerű társításokat használhatnak a viselkedés közvetlen jutalomméret alapján történő irányítására; azonban nem változtatják meg válaszaikat, hogy tükrözzék az alkalmi nagy szankciókat a fedélzeten. Az alkalmi, valószínűségi büntetésekre vonatkozó információk integrálását megkönnyítené az a lehetőség, hogy a választás után információt tudjanak tartani a reprezentációs memóriában várható kimenetel értékéről, hogy az elvárás (alkalmi szankciók) megsértése felismerhető legyen. Ez a hiány analóg a patkányokban, majmokban és emberekben az OFC károsodása után kimutatott visszafordítási hiányokkal [15-21].

Ezt a képességet, hogy a reprezentációs memória várható eredményeiről információt tudjon tartani, egy újabb tanulmányban is kipróbálták, amelyben az alanyok két inger közül választottak, amelyek a valószínűségi büntetést vagy jutalmat előre jelezték [22]. A tanulmány egyik részében az alanyok visszajelzést kaptak arról, hogy milyen eredményt ért el az eredmény, amit nem választottak ki. A normál tantárgyak ezt a visszajelzést tudták felhasználni az érzelmük megváltoztatására a választásukkal kapcsolatban, és megtanulni, hogy a jövőbeni próbákban jobb választásokat tehetnek. Például egy kis jutalom boldogabbá tette őket, amikor tudták, hogy elkerülték a nagy büntetést. Az OFC-k károsodása normális érzelmi válaszokat mutatott az általuk választott jutalmakra és büntetésekre; azonban a visszajelzés a nem választott eredményről nem volt hatással sem az érzelmeikre, sem az azt követő teljesítményre. Vagyis boldogok voltak, amikor jutalmat kaptak, de nem voltak boldogabbak, ha tájékoztatták őket arról, hogy elkerülték a nagy büntetést. Ez az értékvesztés összhangban van az OFC szerepével a reprezentatív memóriában tárolt asszociatív információk fenntartásában a különböző kimeneti várakozások összehasonlítására. E jel nélkül az egyének nem tudják összehasonlítani a kiválasztott és nem kiválasztott eredmények relatív értékét, és így nem használják ezt az összehasonlító információt az érzelmi reakciók modulálására és a tanulás megkönnyítésére.

Bár ezek a példák feltárulnak, az OFC döntő szerepének közvetlenebb bemutatása a döntéshozatal irányításában a várakozások kimenetelének kialakításában az újraértékelő leértékelési feladatokból származik. Ezek a feladatok a várt eredmény értékének belső megjelenítésével értékelik a viselkedés ellenőrzését. Például az eljárás egy Pavloviai változatában (ábra 2), a patkányokat először képezik arra, hogy egy könnyű cue-t hozzanak létre az étellel. Miután a kondicionált reagálás megtörtént a fényre, az élelmiszer értékét csökkenti a betegséggel való párosítás. Ezt követően a próbatesztben a fénysugár ismét nem jutalmazott kihalási munkamenetben kerül bemutatásra. Azok az állatok, amelyek élelmiszer-betegség párosítást kaptak, kevésbé reagálnak a fénysugárra, mint a nem leértékelt ellenőrzések. Fontos, hogy ez a csökkenés a válasz kezdetétől fogva nyilvánvalóvá válik, és a szekció során a kihalás tanulásából eredő válaszok normál csökkenésébe kerül. A válaszadás kezdeti csökkenésének tükröznie kell az élelmiszer aktuális értékének belső ábrázolását az eredeti könnyű élelmiszer-társulással együtt. Így a reinforcer leértékelési feladatai közvetlen mérést adnak arra, hogy hogyan lehet manipulálni és felhasználni a kimeneti várakozásokat a viselkedés irányítására.

 

ábra 2

Az orbitofrontális kéreg (OFC) neurotoxikus elváltozásainak hatása a teljesítményre egy újraindító leértékelési feladatban. (1) A kontroll két patkányt és az OFC kétoldalú neurotoxikus elváltozásait tartalmazó patkányokat képezték arra, hogy egy kondicionált ingert (CS, light) egy ...

Az OFC-elváltozásokkal küzdő patkányok nem mutatnak semmilyen leértékelési hatást a kondicionált válaszra ebben a paradigmában, annak ellenére, hogy az eredmény normális és leértékelődött [23]. Más szóval, továbbra is válaszolnak a fénysugárra, és megpróbálják beszerezni az ételt, még ha nem is fogyasztják, ha bemutatják (ábra 2). Fontos, hogy az OFC-károsodott patkányoknak normális képességük van arra, hogy a tesztszakaszon belül elpusztítsák a válaszukat, ami azt mutatja, hogy a hiányuk nem tükrözi az általános képtelenséget a kondicionált válaszok gátlására [24]. Inkább az OFC-nek különleges szerepe van a kondicionált válaszok szabályozásában a várt eredmény új értékének belső ábrázolása szerint. Ennek megfelelően a tanulás utáni OFC-sérülések továbbra is befolyásolják a feladat viselkedését [25]. Hasonló eredményekről számoltak be olyan majmoknál, akik megtanulták ennek a feladatnak a műszeres változatát [19].

Az OFC-elváltozásokkal küzdő patkányok neurofiziológiai változásokat is mutatnak a lefelé irányuló régiókban, amelyek összhangban vannak az elvárható várakozások elvesztésével. Egy tanulmányban [26], a válaszokat a basolaterális amygdala egyedi egységeiről, egy olyan területről vettük fel, amely az OFC-ből kivetítéseket kap, a patkányokban a korábbiakban ismertetett feladatban új szagdiszkriminációkat fordítottak vissza. Ilyen körülmények között az OFC-elváltozások megszakították a kimenő-várandós lövést, amelyet általában a bazolaterális amygdala-ban figyeltek meg. Továbbá, az OFC bemenet nélkül a basolaterális amygdala neuronjai sokkal lassabban lettek szelektívek, különösen a cue-kimeneti kapcsolatok megfordítása után. Lassabb asszociatív kódolás a basolaterális amygdala-ban az OFC-elváltozások következtében, különösen a megfordulás során, összhangban van azzal az elképzeléssel, hogy az eredmények várható várakozása megkönnyíti a más struktúrákban való tanulást, különösen akkor, ha a várakozások megsérülnek, mivel a fordítottak. Úgy tűnik tehát, hogy az OFC generál és reprezentál olyan kimeneti várakozásokat, amelyek nemcsak a jövő elvárásainak megfelelően irányítják a viselkedést, hanem azt is, hogy képesek megismerni az elvárások megsértését. E jel nélkül az állatok rosszul alkalmazkodó viselkedést folytatnak, amelyet az előzmények és az inger-válasz szokások vezérelnek, nem pedig az eredmények vagy célok kognitív ábrázolásával.

Az addiktív viselkedés és az eredmények várakozása

A legfrissebb eredmények azt sugallják, hogy az OFC-funkciónak ez a fogalmi elképzelése sokat kínál a kábítószer-függőség megértéséhez. Szerint a Diagnosztikai és statisztikai kézikönyve Mentális zavarok [27], az anyagfüggőség diagnózisa megköveteli, hogy az egyén megjelenjen a kábítószer-kereső magatartásnak a kedvezőtlen következmények ellenére történő irányításában. Az ilyen addiktív viselkedést a kompulzív, impulzív, kitartó vagy a kábítószerrel összefüggő jelek irányítása alatt jellemzik. Ráadásul gyakran megfigyelhető, hogy a szenvedélybetegek azt állítják, hogy megállnak. Így az anyagfüggőség diagnózisa megköveteli az OFC-károsodott patkányok, majmok és emberek hasonló viselkedési mintáját.

Ennek megfelelően a kábítószer-függőség az OFC szerkezetének és működésének változásaihoz kapcsolódik. Például a függőknél végzett képalkotó vizsgálatok következetesen kiderítették a véráramlás rendellenességeit az OFC-ben [28-33] (kiváló értékelésért lásd:34]). Az alkoholfogyasztók és a kokainfüggők csökkentik az OFC-aktiváció kiindulási mérését az akut megvonás során, sőt hosszú ideig tartó absztinencia után is. Ezzel ellentétben, a kábítószerrel kapcsolatos jelzések hatására a függők az OFC túlaktiválódását mutatják, amely korrelál a tapasztalat mértékével. Ezek a változások az OFC-függő viselkedések károsodásához kapcsolódnak a drogfüggőkben [35-39]. Például az alkohol- és kokainbántalmazók hasonló, bár nem olyan súlyos átlagot mutatnak a korábban leírt szerencsejáték-feladatnál, mint az OFC-k sérüléseinek. Hasonlóképpen, a döntéshozatal más laboratóriumi tesztjei is kimutatták, hogy az amfetamin-bántalmazók hosszabb ideig tartanak, és kevésbé valószínű, hogy kiválasztják a legkedvezőbb választási lehetőséget, mint az ellenőrzések. De vajon ezek a hiányosságok bizonyos embereknél a már meglévő függőséget tükrözik? Vagy a hosszú távú gyógyszer okozta neuroadaptációk eredménye? És ha igen, tükrözik-e az OFC struktúrájában és / vagy funkciójában bekövetkezett változásokat, vagy az OFC-elváltozások utánzó kortikolimbikus hálózatok máshol történt változásai?

E kérdések megválaszolásához szükség van olyan állatmodellekre, amelyekben a függőséget okozó gyógyszerek szabályozott módon szállíthatók viszonylag rögzített genetikai és környezeti háttérrel szemben. Az ilyen tanulmányok egyre növekvő száma most azt mutatja, hogy az addiktív gyógyszerek - és különösen a pszichostimulánsok - hosszantartó expozíciója viszonylag hosszú ideig tartó agyi és viselkedési változásokat eredményez [40-50]. Fontos, hogy ezek a hatások tipikusan hónapok után megfigyelhetők a gyógyszerek expozíciójával nem összefüggő viselkedési beállítások megszűnése után, összhangban azzal a hipotézissel, hogy az addiktív gyógyszerek az agy áramköröket módosítják, amelyek a viselkedés normális ellenőrzéséhez kulcsfontosságúak. A közelmúltban számos tanulmány kimutatta az OFC-re gyakorolt ​​hatásokat. Például azt jelentették, hogy az amfetamin több hétig történő önadagolására kiképzett patkányok egy hónap múlva csökkentik a dendritikus gerincsűrűséget az OFC-ben [46]. Ezen túlmenően, ezek a gyógyszer-tapasztalt patkányok a dendritek kevésbé újjáalakulását mutatták ki az étvágyú hangszeres edzésre adott válaszként. Ezek az eredmények különösen figyelemre méltóak a megnövekedett gerincsűrűség fényében, amelyet korábban a mediális prefrontális kéregben, a nukleáris accumbensben és máshol a pszichostimulánsokkal végzett kezelés után jelentettek [41]. Ezek közül a kortikolimbikus régiók közül az OFC egyedülállónak bizonyult a szinaptikus plaszticitás csökkenésének bizonyítékában a gyógyszerrel való expozíció után.

Az OFC-ben a plaszticitás csökkenése várhatóan hatással lesz az OFC-függő funkciókra. Ezzel a feltételezéssel összhangban a kéthetes kokain kezelésben részesülő patkányok hosszú távú károsodást mutatnak az OFC-függő viselkedésben. Pontosabban, ezek az állatok nem képesek az előre jelzett eredmények értékét használni a viselkedésük irányítására. Egy kísérletben [51], a patkányokat naponta két hétig kokain-injekcióval adták be. Egy hónap múlva ezeket a patkányokat Go-NoGo szagmegkülönböztetéssel vizsgálták. Ebben a feladatban a patkányok megtanulnak folyékony portra jutni szacharózt szerezni, miután egy szagot szagoltak, és visszatartanak ugyanazt a folyadékportot, hogy elkerüljék a kinint, miután a második szagot szaglották. A kokainnal kezelt patkányok ezt a megkülönböztetést ugyanolyan sebességgel megtanulták, mint a sóoldattal kezelt kontrollok, de nem tudtak olyan gyorsan visszanyerni a diszkriminációkat, mint a kontrollok. Hasonló visszafordítási hiányosságokat is kimutattak olyan főemlősökben, akik időszakos krónikus hozzáférést biztosítanak a kokainhoz [43]. Az ilyen fordított hiányosságok az OFC-sérült állatokra és az emberekre jellemzőek [15-21], ahol úgy gondolják, hogy tükrözik a kialakult viselkedés gyors megváltoztatásának képtelenségét. Javasoljuk, hogy az OFC szerepe a gyors rugalmasság támogatásában az eredmény várható várakozási idejének jelentőségére vonatkozik [26]. A fordított tanulás során ennek a jelnek a tényleges, fordított kimenetelű összehasonlítása hibás jeleket generálna az új tanulás szempontjából [1]. E jel nélkül az OFC-sérült patkányok lassabban tanulnának. Amint már említettük, a lassú tanulás neurofiziológiai összefüggése nemrégiben kimutatható a bazolaterális amygdala neuronok rugalmatlan asszociatív kódolásában az OFC-sérült patkányokban [26].

Ennek a jelnek a vesztesége egy második kísérletben is nyilvánvaló, amelyben a patkányokat két hétig kokainnal kezelték, majd a korábban leírt Pavlovian reinforcer devalvációs feladatban tesztelték [24]. Ismét a vizsgálatot körülbelül egy hónappal az utolsó kokainkezelés után végezték. Ezek a patkányok normális kondicionálást és leértékelést mutattak, és a végső vizsgálati fázisban is normálisan eloltottak; azonban a leértékelt kokainnal kezelt patkányok nem mutatják a normális spontán csökkenést a prediktív dózisra adott válaszként. Ez a hiány (ábra 3) megegyezik az OFC-sérülések után fennálló hiányosságokkal ebben a feladatban (ábra 2). Ezek az eredmények összhangban vannak azzal, hogy nem tudjuk jelezni a várható eredmény értékét. Valójában, mivel ebben a feladatban nincs kétértelműség a normál teljesítmény közvetítéséhez szükséges ábrázolásokkal kapcsolatban, az itt leírt hiányosságok egyértelműen a kokain-kezelt patkányok kimeneti várakozásainak elvesztését mutatják.

 

ábra 3

A kokain-kezelés hatása a teljesítményre a reinforcer leértékelési feladatában (ábra 2). A só- és kokain-kezelt patkányokat arra képezték, hogy egy kondicionált ingert (CS, light) egy feltétel nélküli ingerrel (US, food) társítsanak. (1) Több mint négy munkamenet blokk, ...

Ennek a jelzőrendszernek a vesztesége a kábítószer-keresők továbbra is a kábítószer-kereséstől való hajlamát vonná maga után, annak ellenére, hogy az ilyen viselkedés szinte elkerülhetetlen negatív következményei miatt nem tudják ezeket a prediktív információkat beépíteni a döntéshozatalba, és talán nem tudnak tanulni még ezeknek a negatív következményeknek a megismétlése is. Bár más agyrendszerek is érintettek lehetnek, az OFC-függő jel ezen gyógyszerek által kiváltott változásai önmagukban erőteljesen hozzájárulnak a normál célirányos viselkedéstől a kényszeres szokásos válaszhoz való átmenetre. Ez az átmenet tükrözné a viselkedésellenőrzés e versengő mechanizmusai közötti egyensúly változását. Ilyen magyarázat lenne a kábítószerfüggő szenvedélybetegek viselkedésére, valamint az állatkísérletek számos állatmodelljének legújabb eredményeire, amelyekben a patkányok nem tudják visszatartani a kábítószer-kereső magatartást, még akkor is, ha az ilyen viselkedés függvénye [45,47].

Záró megjegyzések

A legutóbbi megállapításokat áttekintettük annak alátámasztására, hogy az OFC döntő fontosságú a várható eredmények vagy következmények értékének jelzésére. Megvitattuk azt is, hogy ez az ötlet fontos lehet-e a kábítószer-függőség alapjául szolgáló patológia megértéséhez. Természetesen ezek az ötletek több kérdést vetnek fel. Ha az OFC jeleket generál a várt eredményekről, döntő fontosságú, hogy megértsük, hogy a downstream területek hogyan használják ezeket a jeleket - normál állatokban, az addiktív gyógyszereknek kitett személyek mellett. Javasoltuk, hogy a basolaterális amygdala hogyan járhat hozzá [26]; ugyanakkor megérteni a jelek szerepét a nukleáris magban - és hogyan hatnak egymásra más „limbikus” bemenetekkel - sokkal fontosabbak a függőség megértéséhez. Számos laboratórium keményen dolgozik, hogy megoldja ezeket a fontos kérdéseket. Ezen túlmenően fontos bemutatni, hogy az OFC-függő viselkedés változása a kábítószer-expozíció után valóban tükrözi-e az OFC-ben a megváltozott molekuláris vagy neurofiziológiai funkciókat, ahogy azt az előzetes felvételi adatok javasolják [52] vagy alternatív módon, hogy tükrözik-e az áramkör más részein, mint például a nukleáris accumbensben, a függőségben régóta érintett területen. Természetesen a betegség minden állatmodellje csak akkor értékes, ha a patológiás változások orvoslására utal. Ez sérülések esetén nehéz, de lehetséges, hogy a kábítószer-expozícióból eredő hiányosságok jelentkeznek. Meg kell azonban vizsgálni, hogy manipulációk történhetnek-e a gyógyszerrel kezelt állatokban azonosított viselkedés normalizálására, és esetleg bármilyen molekuláris vagy neurofiziológiai korrelációra. Várjuk, hogy ezek és még sok más kérdés foglalkozik majd az elkövetkező években (Box 3).

Köszönetnyilvánítás

Referenciák