Curr Opin Neurobiol. Szerző kézirat; elérhető a PMC Aug 1, 2014 nyelven.
- Curr Opin Neurobiol. Augusztus 2013; 23 (4): 639 – 648.
- Megjelent az interneten február 21, 2013. doi: 10.1016 / j.conb.2013.01.002
PMCID: PMC3717294
NIHMSID: NIHMS449224
Nora D. Volkow,1 Jack-Wang tábornok,2 Dardo Tomasi,2 és a Ruben D. Baler1
A kiadó ennek a cikknek a végleges szerkesztett változata elérhető a következő weboldalon: Curr Opin Neurobiol
Lásd a PMC egyéb cikkeit idéz a közzétett cikket.
Absztrakt
A kábítószer által kiváltott neurokémiai stimuláció szekvenciális hullámain keresztül az addikció kooperálja az agy neuronális áramköreit, amelyek közvetítik a jutalmat, a motivációt a viselkedési rugalmatlanságig, valamint az önkontroll és a kényszeres gyógyszerbevitel súlyos megzavarásáig. Az agyi képalkotó technológiák lehetővé tették az idegtudósok számára, hogy feltérképezzék az emberi agy függőségének neurális táját, és megértsék, hogyan módosítják a drogok.
Áramkörök rendszerei
Számos elméletet fogalmaztak meg a függőség jelenségének magyarázatára. Például, ellenőrizetlen impulzivitás [1] (a túlzott hajtás megakadályozása), jutalomhiány [2] (tompított dopaminerg válasz a természetes előnyökre), rosszul adaptív tanulás [3] (a gyógyszer prediktív útmutatásainak növekvő ösztönző hatása krónikus alkalmazás esetén), az ellenfél folyamatainak megjelenése [4] (a visszavonás alapjául szolgáló negatív motivációs állapotok ereje), hibás döntéshozatal [5] (pontatlan számítás a cselekvésre való felkészülés során) vagy a válaszok automatizálása [6] (az inger-válasz szokások rugalmatlansága), mind az intenzív és eredményes kutatás középpontjában álltak. A helyzet az, hogy ezekben és sok más funkcionális modulban a működési zavarok [5] valószínűleg közvetlen vagy közvetett módon járul hozzá ahhoz, hogy egy függő egyén képtelen legyen elfojtani a rosszindulatú viselkedést annak káros következményei ellenére. A bizonyítékok azt sugallják, hogy a függőség fenotípusát jellemző megfigyelhető viselkedés (kényszeres drogfogyasztás, csökkent önkontroll és viselkedési rugalmatlanság) kiegyensúlyozatlan interakciókat képvisel a komplex hálózatok (amelyek funkcionális áramkört képeznek) között, amelyek a célirányú viselkedésben szerepelnek. (ábra 1).
Az egymással összekapcsolt funkcionális modulok gondosan kiegyensúlyozott halmaza azonnal átadja a számtalan és versengő jel feldolgozását, ideértve a jutalmat, az elvárásokat, a tisztaságot, a motivációt, az értéktanulást, az érzelmi értéket, a kétértelműséget, a konfliktusokat és a kognitív feldolgozást, amelyek alapját képezik a döntéshozatal, és végül a szabad gyakorlás képességünk akarat. Számos külső és belső faktor (kiváltó tényező), amelyek a különféle közvetítő rendszerekre (mediátorokra) hatnak, megzavarhatják az egységekben az adaptív, célirányú viselkedés irányításáért felelős áramkörök közötti egyensúlyt.
Számos külső zavaró anyag (pl. Drogok, ételek, szerencsejátékok, szex, videojátékok, magas kalóriatartalmú ételek, stressz) leronthatja ezt az egyensúlyt (kiszolgáltatott személyeknél), és kiváltó és addiktív viselkedést válthat ki. Ugyanakkor a specifikus idegi csomópontok és azokhoz kapcsolódó hálózatok, amikor diszfunkcionálisak (szekunder genetikai vagy fejlődési hiányból, vagy gyógyszerből vagy más környezeti expozícióból adódóan) destabilizálhatják az agyi áramkörök közötti kölcsönhatást, növelve a pszichiátriai rendellenességek, beleértve a függőséget is, kiszolgáltatottságot. A neuronális hálózatok közötti nem megfelelő kommunikációt eredményező molekuláris mechanizmusok magukban foglalják az NMDA és az AMPA receptor által közvetített glutamát jelátvitel változásait [7], amelyet itt nem tárgyalnak, de másutt áttekintettek [8 •]. A következő szakaszokban összegezett idegi csomópontok, relék és kapcsolódási minták szemléltetik a függőség alapjául szolgáló áramkör jelenlegi (és növekvő) megértését.
A mezosztriatoortikális rendszer
A szokások kialakításának képessége erős és pozitív erő volt az evolúcióban. A kényszeres magatartás, mint például a függőség, akkor tartózkodhat, amikor az adaptív szokásokat megjelenítő idegi áramkör [9] kábítószereknek vagy más pozitív (étel, szex, szerencsejáték) vagy negatív erősítők (stressz) kitettségével káros az egyensúly az érzékeny személyekben [10]. Bizonyos viselkedési szokások elégséges ismétlést követően mélyen beépülni képesek megmagyarázni mind az elnyomás nehézségét (azaz kényszer [11-13]) és annak könnyűségét, amellyel visszahalnak a kihalás (azaz visszaesés [14]). A szokások úgy tűnik, hogy elsősorban a mezosztriatokortikus körökben válnak nyilvánosságra, amelyek „újra kódolják” az ismétlődő tevékenységek viselkedési sorsát [14,15] egy olyan folyamatban, amelyet célszerűen a cselekvési repertoárok „darabolására” neveztek [16 ••]. Bemutatjuk a jutalomhoz kapcsolódó szokásokhoz hozzájáruló fő frontocorticostriatalis útvonalak anatómiai és áramköri szintjein a sematikus és az áramkör szintjeit (2A és B ábra). A kábítószer-indukálta adaptációk ezen a kétirányú áramkör mentén, a ventrális tegmental terület (VTA) és a szomszédos substantia nigra (SN), a ventrális és dorsalis striatum, thalamus, amygdala, hippokampusz, subthalamus mag és a prefrontalis cortex (PFC) között kiválthatják vagy elősegítik az addiktív folyamatot a jutalmazáson alapuló tanulás megszakításával, a regionális neuronális ingerlékenység modulálásán keresztül [17,18]. Molekuláris szinten az ilyen adaptációk olyan plasztikus változások tükröződését mutatják, amelyek elsősorban befolyásolják a DA és a glutamát neurotranszmisszió integrálódásának módját, lehetővé téve a szinapszis megerősítését vagy gyengítését az interneuronális kommunikáció eredményeként [19].
Az inger-válasz szokások fronto-striatális áramlása. A. A mezokortikolimpikus dopamin rendszer sematikus anatómiai ábrázolása az emberi agyban, kiemelve számos kulcsfontosságú feldolgozó állomást: Ventral Tegmental Area (VTA) és Substantia Nigra (SN), Nucleus Accumbens (NAc) a ventrális striatumban, Thalamus és Subthalamic Nucleus, valamint Prefrontalis kéreg, többek között. Engedéllyel módosítva [15]. B. A frontostriatális kortikális körök közül négy, amelyek látszólag fontos szerepet játszanak a végrehajtó működésben és a gátló kontrollban. DL: dorsolateral; DM: dorsomedial; VA: ventroanterior; VM: ventromedial; r: igaz; IFG: alacsonyabb frontális gyrus; preSMA: szomatikus motoros terület; STN: szubtalamás mag. Engedéllyel módosítva [28].
A DA rendszer központi szerepet játszik abban a mechanizmusban, amely az ösztönzést tulajdonítja, így moduláló szerepet játszik a jutalomban és a jutalom előrejelzésében (elvárás, kondicionált tanulás, motiváció (hajtás), érzelmi reakcióképesség és végrehajtó funkciók). Számos tanulmány kimutatta, hogy a DA jelek a A VTA / SN és a striatumba érkezés kulcsfontosságú szerepet játszik a múltbeli tapasztalatokból való tanulásban és a megfelelő viselkedésbeli válaszok megszervezésében.A közvetlen vagy közvetett módon minden addiktív gyógyszer képes nagymértékű és átmeneti DA növekedést okozni a VTA idegsejtekből, amelyek elsősorban a A ventrális striatum, valamint a dorsalis striatum, amygdala, hippokampusz és a PFC atommagjai (NAc) [NAc]20] (ábra 2). Bár még nem értjük meg teljesen, jelentős előrelépést tettünk az alapjául szolgáló folyamatok vizsgálatában.
Jó példa molekuláris szinten az a megfigyelés, hogy a közepes tüskés idegsejtek (MSN) két fő osztálya a striatumban szignifikánsan különbözik egymás DA receptor expressziós mintázatát illetően: A striatonigrális (közvetlen) útvonal MSN-jei expresszálják a D1 receptorokat. (D1R), amelyek fokozott dendritikus ingerlékenységet és glutamatergikus jelátvitelt eredményeznek, míg a striatopallidal (közvetett) útvonal MSN-jei expresszálják a D2 típusú receptorokat (D2R), amelyek ellentétes hatást közvetítenek [21 •]. Ezek a különbségek befolyásolják a jutalomfeldolgozó viselkedést befolyásoló idegátviteli mintákat annak alapján, hogy valóban megkaptak-e várt jutalmat (vagy sem) (ábra 3). A kábítószer-jutalom szempontjából a tanulmányok kimutatták, hogy az egyensúlyhiány a D1R (gyógyszerfüggő módon fokozott) és a D2R (gyógyszerfüggő módon csökkent) jelzés között megkönnyíti a kényszer gyógyszerbevitelt [22,23]. Például azoknak az antagonistáknak a beadása, amelyek kifejezetten gátolják a közvetlen (D1; SCH23390) vagy a közvetett (D2; Sulpirid) utat a dorsomedialis striatumban, ellentétes hatást gyakorolnak egy olyan feladatra, amely a viselkedés gátlását méri, az előző csökkenő Stop Signal Reakciós Idővel. csekély hatással van a Go válaszra, és ez utóbbi növeli mind a Stop Signal Rehibition, mind a Go Trial Rehibition időt [24]. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy a DA receptorok differenciált expressziója a dorsomedialis striatumban a viselkedés aktiválásától függetlenül kiegyensúlyozott viselkedési gátlást tesz lehetővé. Érdekes, hogy a D1R alacsony affinitással rendelkezik a DA iránt, ezért aktívak, amikor nagy DA növekedésnek vannak kitéve, mint a mérgezés során, míg a D2R magas affinitású, és ezért nemcsak az éles DA emelkedések, hanem a tonizált DA szint által közvetített viszonylag alacsony szintek stimulálják őket. Így a droghatásoknak valószínűleg rövidebb hatásideje van a D1R által közvetített jelátvitelben, mint a D2R jelátvitelben, amelyet a közelmúltban megerősítettek a kokainnak a striatia MSN-ben kifejtett hatásaival kapcsolatban [23]. A D1R stimulálása szükséges a kondicionáláshoz, ideértve a gyógyszerek által kiváltott állapotot is [25]. Az ismételt gyógyszeres expozíció hatása az állati modellekben a D1R jelátvitel szenzibilizálását vonja maga után, míg a preklinikai és a klinikai vizsgálatok szerint a D2R jelátvitel csökkenése [26,27]. Ez ahhoz vezet, hogy kiegyensúlyozatlannak tűnik a közvetlen D1R stimulált stimulációs striatocorticalis út és a gátló D2R által közvetített indirekt út között. Egy harmadik, az úgynevezett hipertirányú utat szintén leírtak (a 2B ábra), amelyekben az alacsonyabb frontális gyrus (IFG) és a subthalamus magok (a motorral összefüggő kérgi területekről a globus pallidusba) közötti gerjesztő vetületek thalamikus gátlást eredményeznek gyorsabban, a közvetlen vagy közvetett útvonalakhoz viszonyítva, és képes elnyomni egy viselkedést annak kezdeményezését követően [28].
A pozitív és negatív motivációs hurkok dopaminerg kontrolljának sematikus ábrázolása a háti striatumban. A. Amikor egy fellépés a vártnál jobb helyzetet eredményez, a DA neuronok tüskéket robbantanak fel, amelyek valószínűleg aktiválják a D1R-eket a közvetlen út neuronokon, és elősegítik az azonnali fellépést és a kortikosztriatális plaszticitás változásokat, amelyek valószínűbbé teszik az adott művelet kiválasztását a jövő. B. Ezzel szemben, ha egy fellépés eredménye a vártnál rosszabb, a DA idegsejteket gátolják a DA csökkentésében, ami valószínűleg gátolja a D2Rs közvetett út neuronjait, elnyomva az azonnali hatást és a kortikosztriatális szinapszisok megerősödését, ami ezen tevékenység elnyomását idézheti elő. a jövő. Engedélyével nyomtatva101].
A mezosztriatokortikus köröket formáló biológiai és környezeti erõk jobb megértése kötelezõvé teszi hatékonyabb beavatkozásokat. Például, az anyai stresszről kimutatták, hogy negatívan befolyásolja a dendritikus arborizációt a NAc-ban és a fejlődő magzat prefrontokortikális struktúráiban [29 •]. Hasonlóképpen az árvaházakban nevelt gyermekek fejletlen frontális összeköttetést mutatnak [30 ••]. Mivel a NAc központi elhelyezkedése az áramkörben, amely a limbikus rendszer motivációs bemeneteit célirányos magatartássá alakítja, és a PFC-vel való összekapcsolódásához, amely az önellenőrzéshez szükséges, ezek az eredmények segítenek magyarázatot adni a korai káros mellékhatások közötti kapcsolatnak események, agyi fejlődési pályák és mentális egészség [31-33].
Hasonlóképpen, a mezosztriatokortikális áramkörök jobb megértése is rávilágított a feldolgozott neurobiológiai folyamatokra, amelyek alapját képezik a kezdeti kábítószer-használat kora és a függőség kockázata közötti fordított kapcsolat [34]. Például az SN mint a DA-kapcsolat forrásának domináns befolyása a gyermekkori / serdülőkori subkortikális és kortikális régiókra, az SN és a VTA együttes befolyására a fiatal felnőttkorban [35 •] ezt az átmeneti időszakot különösen érzékenyé teheti a kábítószer-használat és más pszichiátriai rendellenességek fokozott sebezhetőségére, amelyet az élet korai szakaszában megfigyeltek. Ezen érési hatás felfedezése fontos új kutatási kérdéseket vet fel. Például, ez az összekapcsolódási eltolódás modulálhatja-e a kortikotropint felszabadító faktort kötő fehérje (CRF-BP) szabályozási hatását, amely moduláló tényező fokozhatja a glutamáterg válaszokat [36] részt vesz a kokainkeresés visszaállításában [37], és ez VTA-ban fejeződik ki, de nem SN-ben [38]?
Limbikus hubok
A fent ismertetett mesostriatocorticalis áramkör kölcsönhatásba lép a limbikus rendszer többi olyan struktúrájával, amelyek befolyásolják a jutalomhoz kapcsolódó viselkedést, többek között az érzelmi valenciával, a tárolt emlékekkel, a szexuális és endokrin funkcióval, az autonóm ellenőrzéssel, az interocepcióval és az energia homeosztázisával kapcsolatos információk szolgáltatásával. Az alábbiakban kiemezzük a legfrissebb legfontosabb megállapításokat, amelyek ezeknek a csomópontoknak a részét képezik az anyaghasználati rendellenességekben (SUD).
amygdala
Az amygdala kódolja a veszteség vonzódást, és érzelmeket és félelmet fejt ki a döntéshozatali folyamatba. Úgy tűnik, hogy a ventrális striatummal összhangban is fellép, hogy olyan ingereket vegyen fel, amelyek nem csupán érzelmileg vannak kiugró de nagyon egy feladatfüggő jutalomhoz [39]. A meghosszabbított amygdala (az amygdala központi magja, a stria terminalis ágymaga és NAc héja) a kortikotropint felszabadító faktor (CRF) és a CRF-hez kapcsolódó peptidekön keresztüli fokozott jelátvitel révén szintén részt vesz a stresszválaszokban és hozzájárul (de lásd a habenula esetét is alább) szélesebbre anti-jutalom rendszer [40 ••]. Az amygdala az addiktív viselkedés erőteljes modulátora, különösen a dák által kiváltott gyógyszeres vágy elhúzódó inkubálása során [41]. A bazolaterális amygdala (BLA) dopaminerg beidegződéseket kap a VTA-tól, és D1 és D2 receptorokat expresszál, amelyek eltérően befolyásolják a NAc és a PFC funkció modulációját a BLA-val. Például egy D1R antagonista BLA-n belüli beadása fokozza a stressz által kiváltott DA felszabadulást a NAc-ban, miközben enyhíti azt a mediális PFC-ben (mPFC), míg a D2R antagonista nem volt hatással ezekre a régiókra [42]. Hozzá kell tenni, hogy a központi amygdala D3 típusú receptorai szintén szerepet játszanak a kokain vágy inkubációjában [43 ••]. Nem meglepő, hogy van néhány bizonyíték arra, hogy az amygdala mély agyi stimulálása segíthet különféle mentális rendellenességek, köztük a függőség kezelésében [44 •].
Insula
Úgy tűnik, hogy a rugalmas, célkitűzésről a reflektív, kényszeres viselkedésre való áttérést az instrumentális tanulás is befolyásolja, amelyet modulálnak az interoceptív és exterocepciós bemenetek. Az insula nagy interocepciós szerepet játszik azáltal, hogy érzékeli és integrálja a belső fiziológiai állapotra vonatkozó információkat (a folyamatban lévő tevékenység összefüggésében), és továbbítja azokat az elülső cingulate cortexhez (ACC), a ventrális striatumhoz (VS) és a ventrális medialis PFC-hez (vmPFC). adaptív viselkedés kezdeményezése [45]. A belső állapot megváltozásának áthidalásában, valamint a kognitív és az érzelmi feldolgozásban játszott szerepével összhangban a neuroimaging kutatások rámutattak, hogy a középső szigetelés kritikus szerepet játszik az élelmiszer, a kokain és a cigaretta iránti vágyban [46-48] és arról, hogy az egyén hogyan kezeli a drog-elvonási tüneteket. Így az izoláris rendellenességek a függőség kábítószer-vágyához kapcsolódnak [49], ezt a gondolatot alátámasztja az a dokumentált könnyűség, amellyel a szigetkárosodást elszenvedő dohányosok kilépni tudtak [50 ••], valamint a szenvedélybetegek több képalkotó vizsgálatával [51,52]. Az alkohol és az izolált hypofunkció közötti megfigyelt összefüggések [53], valamint a heroin- és a kokainhasználat és a szürke szigetelőanyag-hiány között a kontrollhoz viszonyítva [54] beszámolhat a intoxikáció során tapasztalható öntudatosság hiányairól és annak, hogy a függő személy nem ismeri fel a függőség kóros állapotát, amelyet hagyományosan a tagadásnak tulajdonítanak [55]. [55]. Valójában sok képalkotó vizsgálat azt mutatja, hogy a szigetek különféle módon aktiválódnak a vágy alatt [56], amelyet arra javasolt, hogy biomarkerként szolgáljon a visszaesés előrejelzésére [57].
Thalamus, subthalamic mag (STN), epithalamus
A krónikus kábítószer-visszaélés végül befolyásolja a kritikus csomópontok összeköttetését [58]. Például a kokainhasználók a kontrollokkal összehasonlítva alacsonyabb funkcionális kapcsolatot mutatnak a középső agy (az SN és a VTA elhelyezkedése) és a thalamus, a kisagy és a rostral ACC között, ami a thalamusban és a kisagyban történő csökkent aktiválódáshoz és a rostral ACC fokozott deaktiválódásához kapcsolódik [59]. Ezeknek a csomópontoknak és a többszörös célpontjaiknak a működését nemcsak a krónikus, hanem a visszaélés elleni gyógyszereknek való akut kitettség is zavarhatja: például az alkohol intoxikáció üzemanyag-váltást okozhat a glükózról az acetátra a talamuszban, a kisagyban és okcitalis kéreg és ezt a váltást megkönnyíti a krónikus alkoholkitettség [60 •]. Másrészről, az 15 kezelést kereső kokainfüggőséggel rendelkező egyének nemrégiben elvégzett tanulmánya azt találta, hogy csak az 6 absztinencia hónapok óta megmenthető az agy középső agya (beleértve a VTA / SN-t) és a thalamus (ide értve a mediodorsális magot) csökkent idegi aktivitása. csökkent a kokainkereső magatartás, ahogyan azt egy kábítószer-szó választási feladatban szimulálták [61 ••].
Az STN létfontosságú szerepet játszik a limbikus és asszociatív információ integrációjában annak előkészítése során, hogy továbbítsák a kortikális és szubkortikális régiók felé [62]. Szabályozza a motoros fellépést, és részt vesz a döntéshozatalban, különösen amikor nehéz döntéseket hoznak [63,64]. Számos tanulmány bevonta az STN-t a függőségbe. Egy jelentés például megállapította, hogy az impulzusvezérlés és a kognitív feldolgozás közötti robosztus áthallás, amely javítja az anyaghasználat eredményeit és hozzájárul a serdülőkorúak rugalmasságához, nagymértékben függ az STN teljesítményétől [65]. Az STN mély agyi stimulációja, amelyet a Parkinson kór kezelésére használnak [66] és hasznos lehet súlyos OCD esetén [67] preklinikai vizsgálatokban tesztelték annak érdekében, hogy csökkentsék a kokain-jelekre adott szenzibilizált választ [68].
A VTA-ból és az SN-ből származó DA jelzés kritikus fontosságú a szemléletbeli tanulási megközelítés viselkedésében, míg a VTA DA jelzésnek az oldalsó habenula általi gátlása lehetővé teszi, hogy a tanulás elkerülje a viselkedést, amikor a várt jutalom nem valósul meg [69] vagy ha idegesítő ingert vagy negatív visszajelzést kapnak [70]. Így az oldalsó habenula az amygdala / stresszrendszerrel együtt egy a jutalomellenes áramkör részét képezheti az agyban, amely negatívan motiválja a viselkedést. Ez összhangban áll egy olyan preklinikai vizsgálat eredményeivel, amelyben az oldalsó habenula aktiválása visszaesést váltott ki a kokain és a heroin önbeadásáért [71,72]. A jelenlegi gondolkodás azt feltételezi, hogy az addiktív gyógyszerek krónikus használata habenularis hiperaktivitáshoz vezet, amely elősegíti a negatív érzelmi állapotot a gyógyszer abbahagyásakor [73].
Kisagy
A konvergens vizsgálatok a kisagyt, és különösen a kisagy vermét is befolyásolják a függőségben. Például, a kisagy, az okkipitalis kéreg és a thalamus az agy területei közül egy, amelyen az intravénás metil-fenidátra adott válaszként a legszorosabb aktiváláson megy keresztül [74 ••], és hasonlóan a talamuszhoz, a vermisben tapasztalható hatás jelentősen fokozódott (~ 50%), amikor a kokainhasználók várták a metil-fenidátot, ami arra utal, hogy bevonja a drogok megerősítésére.74 ••]. Valójában más tanulmányok kimutatták, hogy a kokain dákók kiválthatják a cerebelláris vermiszt a kokainhasználókban [75], és hogy a vermis aktiváció az alkoholfüggőség absztinenciájához kapcsolódik [76]. A kisagy valószínű hozzájárulását az addikciós folyamathoz arra utaló képalkotó tanulmányok is sugallják, hogy az a kognitív folyamatokba bevonja a célorientált magatartás végrehajtását és gátlását, ha hátrányosnak tekintik őket [75 •].
A kisagy dopamintartalma alacsony, ezért hagyományosan nem vették figyelembe a DA modulált áramkör részeként [77]. A főemlőgondok (II. III. És VIII. IX. Lobules) azonban jelentős axonális dopamin transzporter immunoreaktivitást mutatnak, ami - a VTA előrejelzések meglétével a kisagyban - arra utal, hogy valószínű, hogy a kettős középső agy és a kisagy közötti áramlás [78]. A VTA-cerebelláris vermisz kommunikáció relevanciáját a jutalomfeldolgozáshoz támasztja alá a független emberi fMRI-alapú megfigyelések is a korrelált idegi aktivitásról a VTA-ban és a cerebellaris vermisben, miközben az ellenkező nemű arcokat tekintik meg [79], valamint a VTA és az SV, valamint a cerebelláris vermiszek közötti erős funkcionális kapcsolat (Tomasi és Volkow, sajtóban).
Frontokortikus aljzatok
A korai függőséggel kapcsolatos kutatások nagy része a limbikus agyterületekre összpontosult, mivel szerepet játszanak a kábítószer-jutalomban [80]. A gyógyszer által kiváltott DA fokozása azonban nem magyarázza a függőséget, mivel naiv állatoknál fordul elő, és ennek nagysága csökken a függőségben [81 •]. Ezzel szemben a preklinikai és klinikai vizsgálatok feltárták a PFC neuroadapcióit, amelyeket egyedileg aktiválnak a drog vagy a drogvárak függõ, de nem addiktív egyénekben, ezért valószínûleg kulcsszerepet játszanak a függõség fenotípusában (áttekintéshez lásd: [82]).
A drogoktól függõ emberekben a striatális D2R csökkentése, amely valamilyen impulzív és kényszeres viselkedési fenotípusban szerepet játszik [83], a PFC régiók csökkent aktivitásával jár, beleértve az orbitofrontalis cortex (OFC), az ACC és a dorsolateralis prefrontalis cortex (DLPFC) [84-86]. Tanulmányok azt is kimutatták, hogy az elülső kortikális aktivitás csökkent a kábítószer-fogyasztás számos gyógyszerének intoxikációja során [87], amely a drog abbahagyása után is fennáll krónikus bántalmazókban [88]. Valójában számos frontokortikus folyamat megszakítását jelentették krónikus kábítószer-használókban (I. táblázat) (lát [13] felülvizsgálatra). Természetesen a függőség elülső rendellenességeinek célzott kezelése az önellenőrzés javítását célzó terápiás stratégiák szent kerete volt.61] [89].
A függőséggel érintett frontális régiók közül az OFC, az ACC, a DLPFC és az alsóbbrendű frontális gyrus (IFG; Brodmann terület 44) kiemelkednek, mivel részt vesznek az élmény-hozzárendelésben, a gátló kontroll / érzelmek szabályozásában, a döntéshozatalban és a viselkedés gátlásában (2B ábra). Feltételezték, hogy a D2R által közvetített striatális DA jelátvitel függõkben szenvedõkben történõ nem megfelelõ szabályozása mögött rejlik a gyógyszerek fokozott motivációs értéke és a kábítószer-bevitel feletti kontroll elvesztése.90 ••]. Egyébként a kapcsolódó rendellenességek alapját képezhetik bizonyos viselkedési függőségek is, például a kóros internethasználat [91] és az elhízás bizonyos formáinak kényszeres bevitelét [83]. Érdekes módon, és visszatérő témát tükrözve, a nyomozók bizonyítékokat találtak a D1R és a D2R szerepének eltérő szerepéről a PFC-ben. Például a közelmúltbeli preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az mPFC D1R farmakológiai blokkolása enyhíti; mivel a D2R növeli a kockázatos döntések hajlandóságát, bizonyítékot szolgáltatva az mPFC DA receptorok disszociálható, de kiegészítő szerepéről, amely valószínűleg jelentős szerepet játszik a gátló kontrollhoz, a késleltetett diszkontáláshoz és az ítélethez szükséges finom egyensúly megszervezésében [92].
Ezenkívül, mivel az OFC és az ACC károsodása kényszeres viselkedéshez és impulzivitáshoz kapcsolódik, ezeknek a régióknak a DA káros modulációja valószínűleg hozzájárul a függőségben tapasztalható kényszeres és impulzív gyógyszerbevitelhez [93]. Nyilvánvaló, hogy az alacsony DA hang ugyanúgy jelentheti a PFC kábítószer-használatának már létező sebezhetőségét, bár ezt a veszélyt súlyosbíthatja az ismétlődő kábítószer-használat által kiváltott striatális D2R további csökkenése. Valójában egy olyan alanyokkal végzett tanulmány, akik a pozitív családi anamnézis (magas kockázat) ellenére nem voltak alkoholisták, a normálnál magasabb striatális D2R-rendelkezésre állást tártak fel, amely az OFC, ACC és DLPFC normál anyagcseréjéhez kapcsolódott [94 •]. Ez arra enged következtetni, hogy ezekben az alkoholizmus kockázatának kitett alanyokban a normál PFC funkció összekapcsolódott a fokozott striatális D2R jelátvitelgel, amely viszont védheti őket az alkoholfogyasztástól.
Ugyancsak olyan kompenzációs mechanizmusokra utal, amelyek védelmet nyújthatnak a veszélyeztetett család egyes tagjai számára, a testvérek egy nemrégiben végzett tanulmánya, amely diszkriminálja az stimulánsok függőségét [95 ••] az agyi különbségeket mutatták OFC morfológiájukban, amelyek szignifikánsan kisebbek voltak a függõ testvéreknél, mint a kontrolloknál, míg a nem függõ testvérek esetében az OFC nem különbözött a kontrolltól [96].
A kezelés következményei
Ha jobban megértjük a krónikus gyógyszerhasználat által érintett idegrendszereket, valamint azt a modulációs hatást, amelyet a gének a fejlesztési és környezeti erőkkel együtt gyakorolnak ezekre az idegrendszeri folyamatokra, javul majd az a képességünk, hogy hatékonyabb stratégiákat dolgozzunk ki a SUD megelőzésére és kezelésére.
Függetlenül attól, hogy az ebben a felülvizsgálatban kiemelt függőséggel kapcsolatos rendellenességek vezet-e vagy követik-e a krónikus droghasználatot, az összetett multidiszciplináris bizonyítékok több olyan neuronáramkör létezésére utalnak, amelyek a függőséggel diszfunkcionálissá válnak, és amelyeket pontosabban lehet megcélozni a farmakológiai, fizikai vagy viselkedési eszközök egy adott hiány megkísérlésére, csökkentésére, megállítására vagy akár visszafordítására. Például a funkcionális MRI vizsgálatok azt mutatják, hogy az orális metilfenidát képes normalizálni az aktivitást két fő ACC alcsoportban (azaz a caudalis-dorsalis és a rostroventromedialis), és érzelmileg kiemelkedő kognitív feladat során csökkentheti a kokainfüggőséggel rendelkező személyek impulzivitását.97 •]. Hasonlóképpen, a függőség által megszakított áramkörök fő csomópontjainak jobb megértése potenciális célokat kínál a transzkraniális mágneses stimuláció (TMS) vagy akár a mély agyi stimuláció (DBS) értékének vizsgálatára a függőségben szenvedő, kezelésálló tűzálló betegek esetében [98 •]. Végül, a bizonyítékokon alapuló pszichoszociális beavatkozások egyre hatékonyabbá és elérhetőbbé válnak a SUD-k kezelésére, ez a tendencia valószínűleg felgyorsul a digitális, virtuális és mobil technológiák által fokozott új megközelítések kifejlesztésének és alkalmazásának köszönhetően [99], valamint a társadalmi agy kibővített megértése révén, amely lehetővé teszi számunkra, hogy kihasználjuk a társadalmi tényezők erőteljes befolyását az idegrendszer és az emberi viselkedés modulálásában [100].
Főbb
- A függőség spektrumzavar, amely megzavarja az egyensúlyt az áramkörök hálózatán belül.
- A függőség progresszív diszfunkcióval jár, amely rontja az önkontroll alapjait.
- A függőségi körök átfedésben vannak más impulzív rendellenességek (pl. Elhízás) áramköreivel.
- Ezen áramkörök jobb megértése a kulcsa a jobb megelőzésnek és kezelésnek.
Lábjegyzetek
Kiadói nyilatkozat: Ez egy PDF-fájl egy nem szerkesztett kéziratból, amelyet közzétételre fogadtak el. Ügyfeleink szolgálataként a kézirat korai változatát nyújtjuk. A kéziratot másolják, megírják és felülvizsgálják a kapott bizonyítékot, mielőtt a végleges idézhető formában közzéteszik. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a gyártási folyamat során hibák észlelhetők, amelyek hatással lehetnek a tartalomra, és minden, a naplóra vonatkozó jogi nyilatkozat vonatkozik.
Referenciák