Az amfetamin megváltoztatja a viselkedést és a mezokortikolimbikus dopamin receptor expressziót a monogámi női préri vole (2011)

Brain Res. Szerzői kézirat; elérhető a PMC Jul 25, 2011.

Végleges szerkesztett formában megjelent:

PMCID: PMC3143067

NIHMSID: NIHMS312646

A kiadó ennek a cikknek a végleges szerkesztett változata elérhető a következő weboldalon: Brain Res

Lásd a PMC egyéb cikkeit idéz a közzétett cikket.

Ugrás:

Absztrakt

A közelmúltban létrehoztuk a társadalmilag monogámi préri vole (Microtus ochrogaster) mint állatmodell, amellyel megvizsgáljuk a mezokortikolimbikus dopamin (DA) az amfetamin (AMPH) által okozott társadalmi viselkedés károsodását. Mivel a munkánk nagy része eddig a férfiakra összpontosított, és az AMPH viselkedési és neurobiológiai válaszaiban gyakran jelentek meg a nemi különbségek, a jelenlegi vizsgálat célja az AMPH-kezelés viselkedési és neurobiológiai hatásainak vizsgálata a női prérákban. Feltételezett hely preferencia (CPP) paradigmát alkalmaztunk, hogy meghatározzuk az AMPH viselkedési hatásainak dózis-válasz görbéjét a női prérák völgyében, és megállapítottuk, hogy az alacsony vagy közepes (0.2 és 1.0 mg / kg), de nem túl kicsi (kondicionált). 0.1 mg / kg), az AMPH adagjai CPP-t indukáltak. Azt is megállapítottuk, hogy az AMPH viselkedés szempontjából releváns dózisának (1.0 mg / kg) expozíciója a DA koncentráció növekedését okozza a nukleáris accumbensben (NAcc) és a caudate putamenben, de nem a mediális prefrontális kéreg vagy a ventrális tegmentális terület (VTA). Végül ismétlődő AMPH expozíció (1.0 mg / kg naponta egyszer 3 egymást követő napokban; injekciós paradigma, amely a közelmúltban kimutatta, hogy megváltoztatja a DA receptor expresszióját, és károsítja a szociális kötődést a hím prérákban) növelte a D1-et, de nem a D2-et, a receptor mRNS-t. az NAcc, és csökkent a D2 receptor mRNS és a D2-szerű receptor kötődése a VTA-ban. Ezek az adatok együttesen azt mutatják, hogy az AMPH megváltoztatja a mezokortikolimbikus DA neurotranszmissziót egy régió- és receptor-specifikus módon, ami viszont jelentős következményekkel járhat a női prérikus völgyek társadalmi viselkedésére.

Kulcsszavak: Pszichostimuláns, Nucleus accumbens, Ventral tegmental terület, Autoreceptor, Párosítás, Kondicionált hely preferencia

1. Bevezetés

A visszaélések kábítószerét úgy gondolják, hogy erőteljesen befolyásolják a viselkedésüket, részben a mezokortikolimbikus dopamin (DA) rendszerre gyakorolt ​​hatásuk révén.Kelley és Berridge, 2002; Nesse és Berridge, 1997; Nestler, 2004, 2005; Panksepp et al., 2002), egy neurális áramkör, amely DA-termelő sejtekből áll, amelyek a ventrális tegmentális területen (VTA) származnak, és különböző elülső régiókba, köztük a mediális prefrontális kéregbe (PFC) és a nucleus accumbens (NAcc). Ez a rendkívül konzervált neurális áramkör, amely fontos szerepet játszik az adaptív célirányos viselkedések generálásában (Zahm, 2000) - beleértve az összes állatra jellemző viselkedést (pl.Narayanan és munkatársai, 2010; Palmiter, 2007)) és azok, amelyek fajspecifikusak (pl. páros kötés monogámos fajokban).Aragona és Wang, 2009; Curtis és munkatársai, 2006; Young és munkatársai, 2010)) - jelentősen megváltoztatja a visszaélés veszélye. Például az akut és / vagy ismételt expozíció pszichostimuláns gyógyszerekkel, mint például a kokain vagy az amfetamin (AMPH), megváltozott DA felszabadulást, DA receptor expressziót és érzékenységet, valamint neuronális morfológiát eredményez a mesokortikolimbikus agyrégiókban (Henry és munkatársai, 1989; Henry és White, 1995; Hu és munkatársai, 2002; Nestler, 2005; Pierce és Kalivas, 1997; Robinson és munkatársai, 2001, 1988; Robinson és Kolb, 1997; Fehér és Kalivas, 1998). Úgy gondoljuk, hogy ezek a neuroadaptációk az állati viselkedés által kiváltott gyógyszerváltozások alapjául szolgálhatnak.Robinson és Becker, 1986), beleértve a társadalmi viselkedést is (felülvizsgálat, lásd (Young és munkatársai, 2011)).

Laboratóriumunk közelmúltban végzett munkája állatmodellként létrehozta a préri vole-ot, hogy vizsgálja meg a mezokortikolimbikus DA bevonását a visszaélésszerű kábítószerek társadalmi viselkedésre gyakorolt ​​hatásába (Liu és munkatársai, 2010). A Prairie voles olyan társadalmilag monogamikus rágcsálók, amelyek hosszabb együttélés és / vagy párosodás után az ismerős partner (vagyis a partner preferenciák) preferenciáit alkotják.Insel és munkatársai, 1995; Williams és munkatársai, 1992; Winslow és munkatársai, 1993), és a mezokortikolimbikus DA - különösen a DA neurotranszmisszió az NAcc-ben - elengedhetetlen ehhez a folyamathoz (Aragona és munkatársai, 2003, 2006; Aragona és Wang, 2009; Curtis és munkatársai, 2006; Gingrich és munkatársai, 2000; Liu és Wang, 2003; Wang és munkatársai, 1999; Young és munkatársai, 2010). Érdekes, hogy az AMPH expozíciója jelentősen megváltoztatja a mezokortikolimbikus DA aktivitást és a férfiak prairie völgyében a neurotranszmissziót. Például az egyetlen AMPH injekció jelentősen megnövelte az extracelluláris DA szinteket az NAcc-ben (Curtis és Wang, 2007). Emellett három napos AMPH expozíció, amely egy környezeti kontextusban párosítva kondicionált hely preferenciát (CPP) indukált, megváltoztatta a DA receptor expresszióját a NAcc-ben receptor-specifikus módon (Liu és munkatársai, 2010). Fontos, hogy ugyanez a gyógyszeres kezelés gátolta a párosodás által indukált partner preferenciák kialakulását, jelezve, hogy az AMPH által indukált változások a mezokortikolimbikus DA neurotranszmisszióban alátámaszthatják az AMPH által kiváltott páros kötés károsodását ebben a fajban (Liu és munkatársai, 2010).

Bár a fent leírt tanulmányok a préri vole kiváló modellnek bizonyultak, amellyel megvizsgálhatjuk az AMPH által kiváltott társadalmi kötődés károsodását és annak mögöttes neurális mechanizmusait, kizárólag férfiaknál végeztek. Ebből következően nagyon keveset tudunk az AMPH viselkedési és neurobiológiai hatásairól a női prérikus völgyekben. Bizonyíték van arra nézve, hogy a női préri kölykök érzékenyebbek az AMPH-ra, mint a férfi préri kölykök (Aragona és munkatársai, 2007) és más fajokon végzett vizsgálatok általában az AMPH és más pszichostimuláns gyógyszerek viselkedési és neurobiológiai hatásaiban tapasztalható szexuális különbségeket jelentenek (Becker és Hu, 2008; Fattore és munkatársai, 2008; Lynch, 2006). Például a női patkányok nagyobb mozgásszervi aktivitást mutatnak, és az AMPH hatására gyorsabban indukálják a viselkedési érzékenységet.Camp és Robinson, 1988), gyorsabban kapnak kokain és metamfetamin önigazgatást (Hu és munkatársai, 2004; Lynch, 2006; Lynch és Carroll, 1999; Roth és Carroll, 2004), és magasabb fokú motivációt mutatnak a pszichostimulánsok \ tRoberts és munkatársai, 1989; Roth és Carroll, 2004), mint a férfiak. Ezenkívül a pszichostimulánsokra adott neurobiológiai válaszokban szexuális különbségeket is észleltek, beleértve az AMPH által kiváltott DA felszabadulásbeli különbségeket is.Becker, 1990; Becker és Ramirez, 1981), DA metabolizmus (Camp és Robinson, 1988), és azonnali korai génexpresszió (Castner és Becker, 1996). Ezért az AMPH neurobiológiai hatásainak vizsgálata a női prérikus völgyekben elengedhetetlen ahhoz, hogy a préri vole modellt teljesen fel lehessen állítani a visszaélés, a társadalmi viselkedés és a mezokortikolimbikus gyógyszerek közötti kapcsolatot vizsgáló vizsgálatokhoz.

A jelenlegi vizsgálat célja az AMPH expozíció viselkedési és neurobiológiai hatásainak vizsgálata a női préri vole-ban. A korábban a férfi prérikus kövekben létrehozott CPP-paradigmát használtuk (Liu és munkatársai, 2010) az AMPH különböző dózisainak nőknél történő viselkedési relevanciájának vizsgálata. Mivel a nőstények nagyobb viselkedési érzékenységet mutatnak az AMPH-ra, mint a férfiak (Aragona és munkatársai, 2007; Becker és munkatársai, 2001; Camp és Robinson, 1988), feltételeztük, hogy a női préri kölykök CPP-t képeznek alacsonyabb AMPH dózisoknál, mint a férfiaknál. Azt is megvizsgáltuk, hogy az AMPH expozíció milyen hatással van a DA koncentrációra és a DA receptor gén expressziójára és kötődik a különböző mezokortikolimbikus agyrégiókhoz. Feltételeztük, hogy az AMPH expozíció megváltoztatja a DA koncentrációt és a DA receptor expressziót receptor- és régióspecifikus módon. A jelenlegi vizsgálat eredményei hasznos betekintést nyújtanak a jövőbeni munkába, amely az AMPH társadalmi viselkedésére gyakorolt ​​hatásait vizsgálja e faj nőstényeiben.

2. Eredmények

2.1. Kísérlet 1: AMPH kondicionálás indukált CPP

Az 1 kísérlet az AMPH által indukált CPP-nek dózis-válasz görbét hozott létre a női prérikus völgyekben. Annak érdekében, hogy végül hasonlítsuk össze a nőstények és a férfiak dózis-válasz görbéjét, egy olyan kondicionáló paradigmát használtunk, amely megegyezik a férfiak préri özvegyében nemrég kifejlesztett paradigmával.Liu és munkatársai, 2010). Az alanyokat véletlenszerűen osztottuk négy kísérleti csoport egyikébe, amelyeket az AMPH koncentrációjával differenciáltak [0.0 (n= 20), 0.1 (n= 8), 0.2 (n= 12), vagy 1.0 mg / kg (n= 13)], amelyeket AMPH kondicionálási munkamenet során kaptak (lásd a Kísérleti eljárások részleteit). Az összes alanyot egy CPP jelenlétére teszteltük kábítószer-mentes állapotban a végső kondicionálást követő napon. A CPP-t a kábítószer-párosított ketrecben töltött idő szignifikáns növekedésével határoztuk meg az utóvizsgálat során az elővizsgálathoz képest.

Egyedül sóoldattal kezelt személyek [0.0 mg / kg; t(19)= 1.65; p<0.12] vagy a legalacsonyabb [0.1 mg / kg] sóoldat; t(7)= 1.89; p<0.90] AMPH-koncentráció statisztikailag azonos ideig töltött a gyógyszerpáros kamrában kondicionálás előtt és után, és ezért nem képzett CPP-t (1A). Ehelyett 0.2-mal kezeltek [t(11)= 2.77; p<0.02] vagy 1.0 mg / kg [t(12)= 2.53; p<0.03] Az AMPH robusztus CPP-t mutatott, mivel az utóteszt során lényegesen több időt töltöttek a gyógyszerpáros kamrában, mint az elővizsgálat (1A). A gyógyszeres kezelés előtt vagy után sem a csoportokon belül, sem azok között nem volt különbség a mozgásszervi aktivitásban.1B).

Ábra 1 

Amfetamin (AMPH) által indukált feltételes hely preferencia (CPP) és a mozgásszervi aktivitás a női prérikus völgyekben. Azok a nők, akik 0.0-ot kaptak (csak sóoldat) vagy 0.1 mg / kg AMPH a 3 kondicionálás napjaiban, nem képeztek CPP-t, mivel egyenlő mennyiségű időt töltöttek ...

2.2. 2 kísérlet: Az AMPH kezelés megváltoztatta a mezokortikolimbikus DA koncentrációt

Az 2 kísérlet egyetlen AMPH kezelés hatását vizsgálta DA koncentrációra a kiválasztott agyterületeken, beleértve a PFC, NAcc, caudate putamen (CP) és a VTA (2A). Az alanyokat véletlenszerűen két kísérleti csoport egyikébe soroltuk be, amelyek vagy egyetlen ip injekciót kaptak 0.9% sóoldattal (n= 6) vagy 1.0 mg / kg sóoldatban oldott AMPH / \ tn= 6). Ezt az adagot azért választottuk, mert elegendő volt egy CPP-t indítani a nőstényben (1 kísérlet) és a férfiak préri köpenyében (Aragona és munkatársai, 2007; Liu és munkatársai, 2010), jelezve annak viselkedési jelentőségét mindkét nem esetében. Az összes résztvevőt az injekció beadása után min. 30-et leöltük, és a DA koncentrációját az agyszövetükben nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával mértük elektrokémiai detektálással (HPLC-ECD).

Ábra 2 

Az egyetlen AMPH injekció (1 mg / kg) hatása a DA-koncentrációra mezokortikolimbikus agyrégiókban. A mediális prefrontális kéreg (PFC), a nucleus accumbens (NAcc), a caudate putamen (CP) és a ventrális szövetek lyukasztási helyeinek vázlatos ábrázolása ...

Egyetlen AMPH kezelés megváltoztatta a DA-koncentrációt régióspecifikus módon a mezokortikolimbikus DA rendszerben (2B). Az AMPH-val kezelt betegek szignifikánsan magasabb DA-koncentrációja volt a NAcc-ben [t(10) = 2.06; p<0.03] és CP [t(10)= 2.07, p<0.03], mint a sóoldattal injektált kontrollok. A PFC-ben azonban nem találtunk csoportkülönbséget [t(10)= 0.03; p<0.49] vagy VTA [t(10)= 1.41; p<0.09].

2.3. Kísérletek 3 és 4: az ismételt AMPH expozíció megváltoztatja a DA receptor mRNS expresszióját és kötődését

Kísérletek Az 3 és az 4 vizsgálta az ismételt AMPH-kezelés hatását a D1-receptorra és a D2-receptor mRNS expresszióra, valamint a D1-szerű és D2-szerű receptor kötődésre. A férfiak préri köpenyeiben végzett korábbi kísérletek azt mutatták, hogy az ismételt AMPH expozíció (1.0 mg / kg naponta egyszer 3 egymást követő napokon) jelentősen megváltoztatja a DA receptor expresszióját a NAcc 24 h-ban az utolsó injekció után, és hogy ez a módosítás az AMPH által okozott károsodás alapjául szolgálhat. társadalmi kötés (Liu és munkatársai, 2010). Ezért ezt a gyógyszer-injektálási paradigmát alkalmaztuk az AMPH ismételt expozíciójának nıi neurobiológiai hatásainak vizsgálatára. Az alanyokat véletlenszerűen két csoportba soroltuk be, amelyek intravénás sóoldatot kaptak (kontroll, \ t n6) vagy 1.0 mg / kg AMPH-t tartalmazó sóoldat (n= 8), naponta egyszer három egymást követő napon. Valamennyi alanyot 24 h-on leöltek az utolsó injekció után. A D1 receptor mRNS és D1-szerű receptor kötődés sűrűségét a NAcc és a CP-ban mértük, míg a D2 receptor mRNS és a D2-szerű receptor kötődését a NAcc, CP és VTA-ban mértük. A D1R mRNS és a D1-szerű receptorok kötődését a VTA-ban nem mértük, mivel ezen agyi régióban nincs jelen.Weiner és munkatársai, 1991).

Az ismételt AMPH expozíció megváltoztatta a DA receptor mRNS expresszióját receptor- és régióspecifikus módon. Azok a személyek, akik ismételt AMPH-kezelést kaptak, szignifikánsan magasabb D1-receptor mRNS-jelölést mutattak az NAcc-ben [t(12)= 2.85; p <0.01], de nem a CP [t(12)= 1.96; p <0.07], mint sóoldattal injektált kontrollok (Ábrákon. 3A és B). Nem találtunk különbséget a D2 receptor mRNS jelölésében sem az NAcc [t(12)= 1.56; p <0.14] vagy CP [t(12)= 1.79; p <0.10] (Ábrákon. 3C és D). Az ismételt AMPH-kezelés azonban jelentősen csökkentette a D2-receptor mRNS szintjét a VTA-ban [t(12)= 3.11; p <0.01] (Ábrákon. 3 és F).

Ábra 3 

Az ismételt AMPH adagolás hatása (1 mg / kg / nap 3 egymást követő napokon) a dopamin receptor mRNS címkézésére a női préri vole-ban. Az AMPH ismételt kezelése megnövelte a D1 receptor (D1R) mRNS-jelölését a nukleáris accumbensben (NAcc), de nem ...

Az ismételt AMPH expozíciónak nincs hatása a D1-szerű receptorra (Ábrákon. 4A és B) vagy D2-szerű receptor (Ábrákon. 4C és D) a NAcc kötési szintje [D1-szerű: t(12)= 0.40; p <0.35, D2-szerű: t(12)= 0.77; p<0.23] vagy CP [D1-szerű: t(12)= 0.63; p<0.27, D2-szerű: t(12)= 0.91; p<0.19]. Az AMPH-val kezelt alanyoknál azonban a VTA-ban szignifikánsan alacsonyabb volt a D2-szerű receptorok kötődésének szintje, mint a sóoldattal injektált kontrollokban [t(12)= 1.91; p<0.04] (Ábrákon. 4E és F).

Ábra 4 

Az ismételt AMPH-adagolás (1 mg / kg / nap 3 egymást követő napokban) hatásai a dopamin receptor kötődési szintekre a női préri vole-ban. Az ismételt AMPH-kezelés nem változtatta meg a D1-szerű (A és B) vagy D2-szerű receptor kötési szinteket (C és D) a \ t ...

3. Vita

A jelenlegi vizsgálat az AMPH expozíció viselkedési és neurobiológiai hatásait vizsgálta a női préri köpenyekben. Adataink azt mutatják, hogy az AMPH dózisfüggő hatással van a viselkedésre, növeli a DA koncentrációt a NAcc-ben és a CP-ben, és megváltoztatja a DA-receptor gén expresszióját és kötődését receptor- és régióspecifikus módon. Ezek az adatok végső soron hasznos betekintést nyújthatnak a jövőbeni tanulmányokba, amelyek az AMPH társadalmi viselkedésére gyakorolt ​​hatását vizsgálják e faj nőkben.

A CPP az elsődleges megerősítővel párosított környezetvédelmi környezetet részesíti előnyben (Bardo és Bevins, 2000) - ebben az esetben az AMPH - és gyakran használják a kábítószer-jutalom viselkedés szempontjából releváns, bár közvetett mértékét. Eredményeink azt mutatják, hogy az AMPH alacsony vagy közepes dózisú kezelését követően a női préri köpenyek CPP-t alkotnak. Összehasonlítva a férfiak préri köpenyeivel, amelyek ugyanazt a CPP-paradigmát elérték (Liu és munkatársai, 2010), ezek az adatok együttesen igazolják a CPP dózis-válasz görbéjének balra történő elmozdulását a női prérikus völgyekben. Konkrétan, az 0.2 mg / kg vagy az AMPH nagyobb dózisai CPP-t váltottak ki a nőknél, míg az 1.0 mg / kg vagy nagyobb AMPH-dózisok szükségesek a CPP indukálásához a férfiaknál (Liu és munkatársai, 2010). A nőstények dózis-válasz görbéjének ez a bal oldali eltolódása összhangban van egy korábbi préri vulkánnal végzett vizsgálatsal, amely eltérő kondicionálási paradigmát használt (Aragona és munkatársai, 2007), és javasolja, hogy a nők érzékenyebbek legyenek az AMPH viselkedési hatásaira, és talán jobban érzékenyek a férfiaknak, mint a férfiaknak;Camp és Robinson, 1988; Hu és munkatársai, 2004; Lynch, 2006; Lynch és Carroll, 1999; Roberts és munkatársai, 1989; Roth és Carroll, 2004), és amelyek fontos következményekkel járhatnak az AMPH-nak a női prérikus vállak társadalmi viselkedésére gyakorolt ​​hatására.

A jelen tanulmányban azt is megállapítottuk, hogy az AMPH-kezelés - a viselkedés szempontjából releváns dózisban (1.0 mg / kg) a női prérikus völgyekben - a DA koncentrációját növelte a NAcc-ben és a CP-ben, de nem a PFC-t vagy a VTA-t. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy egy régióspecifikus AMPH által indukált DA koncentráció javul. Mivel a korábbi vizsgálatok számos fajnál kimutatták az extracelluláris DA felszabadulás indukálását az NAcc-ben és a CP-ban röviddel az AMPH injekció után (Cho és munkatársai, 1999; Clausing és Bowyer, 1999; Curtis és Wang, 2007; Di Chiara és munkatársai, 1993; Drevets és munkatársai, 2001), a jelen vizsgálatban ezekben a régiókban a megnövekedett DA-koncentráció az AMPH által indukált DA-felszabadulás fokozásának köszönhető. Mivel azonban a DA-koncentrációt a DA-szintézis és az anyagcsere is befolyásolja, ezt a spekulációt további kísérletekben kell vizsgálni. Emellett figyelemre méltó tendencia volt a DA koncentráció csökkenése a VTA-ban az AMPH expozíció után a női prérikus völgyekben. Bár ez a hatás nem volt jelentős (p <0.09), további kísérletekre van szükség az AMPH DA koncentrációra gyakorolt ​​hatásának kizárására vagy kizárására ebben az agyi régióban.

Ahhoz, hogy jobban megértsük az AMPH-expozíció női préri köpenyekben bekövetkező neurobiológiai következményeit, megvizsgáltuk az ismételt AMPH-kezelés hatásait a DA-receptor mRNS expressziójára és a különböző agyi régiókban való kötődésre. AMPH dózist és injekciós paradigmát alkalmaztunk, amely a közelmúltban kimutatták, hogy megváltoztatja a DA receptor expresszióját, és károsítja a férfi prérikus völgyek társadalmi viselkedését (Liu és munkatársai, 2010). Adataink azt mutatják, hogy az ismételt AMPH expozíció jelentősen megnövelte a D1 receptor mRNS szintjét az NAcc-ben. Hasonló, de nem jelentős (p <0.07) hatását figyelték meg a CP-ben, jelezve, hogy az AMPH ebben a régióban is hatással lehet a D1R mRNS expressziójára. A génexpresszióban bekövetkezett ezen változások ellenére az AMPH-expozíció nem változtatta meg a D1-szerű receptor kötődési szintjét az NAcc-ben vagy a CP-ben. A D1-szerű receptoroknak két típusa van - a D1 receptorok és a D5 receptorok -, amelyek mind a receptorkötési kísérletben használt D1-szerű ligandummal megjelölhetők. Mivel azonban a D5 receptorok gyakorlatilag nem léteznek az NAcc és a CP (Missale és munkatársai, 1998; Tiberi és munkatársai, 1991), adataink arra utalnak, hogy a D1 receptor fehérje szintje nem változik. Hasonlóképpen, más rágcsálókkal kapcsolatos korábbi jelentések azt mutatták, hogy az AMPH vagy más pszichostimulánsok ismételt expozíciója nem változtatja meg megbízhatóan a D1 receptor affinitását vagy sűrűségét ezekben az agyi régiókban (áttekintésre lásd (Pierce és Kalivas, 1997; Fehér és Kalivas, 1998)), annak ellenére, hogy a NAcc neuronok D1 receptor agonistákra való reagálását a gyógyszeres kezelés után legfeljebb egy hónapig növelik (Henry és munkatársai, 1989; Henry és White, 1991, 1995). Az AMPH-kezelés után nem jelentettünk változást a D2-receptor mRNS- vagy D2-szerű receptorok kötési szintjeiben a NAcc-ben vagy a CP-ben, az AMPH-kezelés után, ami megfelel a patkányokban és egerekben tapasztaltaknak.Richtand és munkatársai, 1997; Sora és munkatársai, 1992) és azt a javaslatot, hogy a NAcc D1 receptorok nagyobb szerepet játszanak az ismételt AMPH expozícióra adott \ tBerke és Hyman, 2000).

A jelen tanulmány egyik érdekes megállapítása, hogy az ismételt AMPH-kezelés jelentősen csökkentette a D2-receptor gén expresszióját és a D2-szerű receptor kötődését a női préri völgyek VTA-ban. A VTA-ban lévő D2 receptorok az A10 DA neuronok szomatodendritikus régióiban találhatók (a VTA-ból származó DA kivetítő neuronok és a mezokortikolimbikus területekre irányuló projekt) (Aghajanian és Bunney, 1977; Mercuri és munkatársai, 1997; Oades és Halliday, 1987; Fehér és Wang, 1984b). Ezek a receptorok autoreceptorként működnek, és aktiválásuk a sejtmembrán hiperpolarizációjához és a sejttüzelés gátlásához vezet.Mercuri és munkatársai, 1997) (áttekintésre lásd:Mercuri és munkatársai, 1992)), csökkenti a célterületekre, mint például az NAcc-be kibocsátott DA \ tUsiello és munkatársai, 2000). Ennek megfelelően a D2 receptor blokád vagy gén deléció az A10 sejtek gátlásának hiányát és az azt követő DA átáramlást eredményezi a NAcc-be válaszul számos ingerre (Mercuri és munkatársai, 1997; Rouge-Pont és munkatársai, 2002). Ennélfogva a D2 receptorok csökkenése a jelen tanulmányban feltüntetett VTA-ban az AMPH által indukált szomatodendritikus autoreceptorok lefelé történő szabályozására utalhat a női préri vole-ban. Mivel az auto-receptor-sűrűség fordítottan kapcsolódik az A10 DA neuronok aktivitási sebességéhez (Fehér és Wang, 1984a), ez a hatás fokozott DA felszabaduláshoz és neurotranszmisszióhoz vezethet a NAcc-ben. Hasonlóképpen, a korábbi kutatások ismételt pszichostimuláns expozíciót követően az A10 DA neuronok szomatodendritikus autoreceptorainak szenzitivitását mutatták ki, ami fokozott spontán aktivitást és az A10 DA sejtek bazális tüzelési sebességét eredményezi (Henry és munkatársai, 1989), amely a kábítószer-kezelés befejezése után néhány napig tarthat (\ tAckerman és fehér, 1990). Fontos azonban megjegyezni, hogy mind a D2, mind a D3 receptorok expresszálódnak a VTA-ban, és presinaptikusan lokalizálódnak a dopaminerg neuronokon (Diaz és munkatársai, 1995; Mercuri és munkatársai, 1997), ami azt jelzi, hogy a D2-szerű receptor kötődés jelenlegi csökkenése az egyik vagy mindkét receptor altípus változásainak tulajdonítható. Adataink értelmezéséhez fontos az AMPH expozíció által érintett specifikus receptor altípus ismerete, mivel a D2, de nem D3, receptorok szükségesek a DA neuronok autoreceptor gátlásához (Mercuri és munkatársai, 1997; Rouge-Pont és munkatársai, 2002). Mégis, mivel a D3 receptor expressziója rendkívül alacsony a VTA-ban a D2 receptorokhoz viszonyítva (Bouthenet és munkatársai, 1991), és a spiperon nagyobb affinitást mutat a D2-hoz képest, mint a D3-receptor (Missale és munkatársai, 1998) valószínű, hogy a D2-szerű receptorhoz való kötődés jelenlegi hatásai a D2-szintek specifikus csökkenését jelentik, mint a D3-receptorok.

Míg a nőknél ismétlődő AMPH expozíció neurobiológiai hatásai hasonlóak a férfiak prérikus völgyében korábban találtakkal (Liu és munkatársai, 2010) két fontos különbség látható. Először is, bár az AMPH tapasztalata megnövelte a D1 receptor mRNS-t a NAcc-ben mindkét nem esetében, a fertőzéses transzkripció funkcionális következményei csak a férfiaknál maradtak (azaz a nők nem mutattak változást a D1-szerű receptor kötődési szintekben, míg az AMPH növelte a NAcc D1 receptor fehérje szintjét férfiaknál). Ezek a különbségek a funkcionális következmények kimutatására szolgáló különböző kvantitatív technikák alkalmazásából adódhatnak (azaz a nőknél a receptorkötést alkalmazták, míg a férfiaknál a Western-blotot használták), vagy az ismételt AMPH-kezelés nemi specifikus hatásait jelezheti a D1 receptorokon belül az NAcc-ben párizsi kölykök. Másodszor, az AMPH-kezelés nem befolyásolta a D2-receptor mRNS-expresszióját a férfiak préri-völgyében lévő VTA-ban (Liu és munkatársai, 2010), de szignifikánsan csökkentette azt, valamint a D2 receptor kötődési szintjét a nőknél, ami arra utal, hogy az AMPH neurobiológiai hatásai nemre specifikusak. Ezt az elképzelést más fajok eredményei is alátámasztják, amelyek az AMPH-kezelést követő nemi különbségeket jelzik az AMPH-kezelés után (Castner és Becker, 1996).

Az AMPH által indukált változások a mezokortikolimbikus DA rendszerben fontos következményekkel járhatnak a préri völgyek társadalmi viselkedésére. Ahogy a fentiekben említettük, a felnőtt férfi és női préri köpenyek párosítás után tartós párkötéseket képeznek.Carter és munkatársai, 1995; Williams és munkatársai, 1992; Winslow és munkatársai, 1993) és a NAcc DA mindkét nemben receptor-specifikusan szabályozza ezt a viselkedést: a D2-szerű receptor aktiválás megkönnyíti és a D1-szerű receptor aktiválás gátolja a partner preferenciák kialakulását (Aragona és munkatársai, 2003, 2006; Aragona és Wang, 2009; Gingrich és munkatársai, 2000; Liu és Wang, 2003; Wang és munkatársai, 1999). Mint ilyen, az AMPH által indukált változások a mezokortikolimbikus agyrégiókban, beleértve az itt bemutatottakat is, komoly következményekkel járhatnak a páros kötési viselkedésben a préri vole-ban. A férfiaknál például az AMPH által indukált D1-szerű receptorok növekedése az NAcc-ben az AMPH által indukált partneri preferenciák kialakulásának alapját képezi (Liu és munkatársai, 2010), mivel a NAcc D1 receptor aktiválás gátolja a párosodást okozó partner preferenciákat (Aragona és munkatársai, 2006). Emellett az AMPH-kezelés során a D1-receptorok farmakológiai blokádja dózisfüggő módon kiküszöbölte az AMPH által indukált partneri preferenciák kialakulásának károsodását, ami azt is jelzi, hogy az AMPH károsíthatja a páros kötést egy D1-receptor által közvetített mechanizmuson keresztül (Liu és munkatársai, 2010). Ehelyett a nőknél az autoreceptor-gátlás hiánya miatt, ami a jelenlegi eredményekből következik (azaz a VTA csökkent D2-receptor expressziója), az AMPH-val kezelt vödörben valószínűleg javul a párosodás által indukált DA felszabadulás az NAcc-ben. Mivel a DA koncentrációjának erős emelkedése aktiválja az alacsony affinitású D1 receptorokat (Richfield és munkatársai, 1989), ez a neuroadaptáció fontos viselkedési következményekkel járhat a nők társadalmi kötődésére.

Összefoglalva, a jelenlegi vizsgálat azt mutatja, hogy az AMPH viselkedés szempontjából releváns dózisa megváltoztatja a DA koncentrációját és a receptorok expresszióját a mezokortikolimbikus DA rendszerben, amely a faji monogamikus társadalmi viselkedés kulcsszerepe. Ezek az eredmények alapot nyújtanak a női prérikus völgyek jövőbeli tanulmányainak alapjául, hogy megvizsgálják az AMPH hatását a páros kötésre és az érintett neurokémiai mechanizmusokra.

4. Kísérleti eljárások

4.1. állatok

Fogságban tenyésztett női préri köpenyek (Microtus ochrogaster) Dél-Illinois populációjából származik, 21 napokban elválasztották, majd ugyanazon nemű testvérpárokban helyezték el őket műanyag ketrecekben (29 × 18 × 13 cm), amelyek cédrus chipet tartalmaztak. 14: 10 fényen: sötét cikluson (0700 h) világít ad libitum élelmiszerhez és vízhez való hozzáférés. A hőmérsékletet 21 ± 1 ° C-on tartottuk. Az ebben a vizsgálatban használt valamennyi állat 90 és 120 napok között volt. A kísérleteket a Florida Állami Egyetem Intézményi Állatgondozási és Használati Bizottságának iránymutatásainak megfelelően végeztük.

4.2. Kondicionált hely preferencia paradigma

A CPP készülék azonos volt a korábban leírtakkal, és két műanyag ketrecből állt, amelyek vizuálisan elkülönülnek (fehér és fekete), és üreges csővel összekapcsolták őket.Aragona és munkatársai, 2007; Liu és munkatársai, 2010). Nemrégiben kifejlesztettük a férfiak préri kölykeiben kifejlesztett kondicionáló paradigmát (Liu és munkatársai, 2010). Röviden összefoglalva, az összes alanynak 30 min tesztet kaptunk az 1 napon, és az egyes ketrecekben töltött idő mennyiségét számszerűsítettük. A ketrecet, amelyben az egyén kevesebb időt töltött az elővizsgálat során, a hatóanyag párosított ketrecnek nevezzük, a másik pedig sóoldat-páros ketrecnek. A kondicionálás két 40 perces ülésszakonként történt a következő három napban (2 – 4 nap). A reggeli órákban (0900 h) az intraperitoneális (ip) injekciókat 0.0, 0.1, 0.2 vagy 1.0 mg / kg d-AMPH-szulfát (Sigma, St. Louis, MO, USA) kezelték, sóoldatban közvetlenül a beadás előtt. a gyógyszert párosított ketrecbe. A délutáni ülések során (1500 h) az alanyok ip injekciót kaptak közvetlenül a sóoldatba ágyazott ketrecbe helyezése előtt. Ezt a két próba-napi képzési ütemtervet patkányokban alkalmazták (Campbell és Spear, 1999; Zhou és munkatársai, 2010), és a korábbi prérai kölykökben végzett tanulmányunkban \ tLiu és munkatársai, 2010). Továbbá ezt a paradigmát választottuk, mert kísérleti adataink nem mutatnak különbséget a kiegyensúlyozott és fix injekciós / kondicionáló paradigmákkal kezelt személyek viselkedésében (nem publikált adatok), és mivel a standardizált injekciós és szöveti gyűjtési ütemezések fontosak voltak a DA marker expressziójának méréséhez a következő kísérletekben valamint a férfiak préri kölykökkel kapcsolatos adatokkal való közvetlen \ tLiu és munkatársai, 2010). Az 5 napon az összes résztvevőt egy CPP jelenlétére teszteltük 30 min. A ketreceket áthaladó állatok száma az elő- és utóvizsgálat során feljegyezhető, és a mozgásaktivitás indexeként használták.

4.3. Szövet előkészítése

A kísérleteket 30 és 2 h kísérletben az 24 és 3 végső injekciókat követően az 4 min. Agyukat gyorsan eltávolították, és száraz jégen azonnal lefagyasztották, mielőtt −80 ° C-on tárolták. A 2 kísérletből származó benneket koronálisan szétválasztottuk az 300 μm-nél, és a szekciókat felolvasztottuk a Superfrost / plus lemezre. A Paxinos és a Watson patkány agyi atlasz (Paxinos és Watson, 1998) különböző agyrégiók azonosítására használták, köztük a PFC (8-10 lemezek), NAcc (9-11 lemezek), CP (10-12 lemezek) és VTA (40-43 lemezek), amelyekből a kétoldalú szövetbélyegek Az 1 mm átmérőjét vettük (2A) és –80 ° C-on tárolják a feldolgozásig. Habár nem mezokortikolimbikus agyi régió, a CP-t elemeztük, mert a NAcc és a PFC-hez hasonlóan DAergikus bemenetet kap a VTA-tól (Oades és Halliday, 1987), de úgy tűnik, nem vesz részt a prériai partnerek preferenciák kialakításának DAergikus szabályozásában (Aragona és munkatársai, 2003, 2006; Liu és Wang, 2003). Az 3 és 4 kísérletek esetében az agyakat koronálisan vágtuk 10 μm szelvényekbe, amelyeket a Superfrost / plus lemezre felolvasztottak.

4.4. DA extrakció és HPLC-ECD analízis

A DA extrakciót a korábban leírtak szerint végeztük (Aragona és munkatársai, 2002), kivéve, hogy a szövetmintákat 50 μL 0.1 M perklórsavban 0.02% EDTA-val ultrahanggal kezelték. A DA-koncentrációt nagynyomású folyadékkromatográfiával, elektrokémiai detektálással (HPLC-ECD) határoztuk meg, ahogy azt korábban leírtuk (Curtis és munkatársai, 2003) az alábbi kivételekkel. A mozgófázis 75 mM nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrátot, 1.7 mM 1-oktánszulfonsav-nátriumsót, 0.01% trietil-amint, 25 um EDTA-t és 7% acetonitrilt tartalmazott, és a pH-t 3.0-ra állítottuk be 85% foszforsavval. Az áramlási sebesség 0.5 ml / perc volt. A standard görbét és a csúcsterületet a korábban leírtak szerint számítottuk ki.Aragona és munkatársai, 2003). A kimutatási határ ~ 10 pg / minta.

4.5. A D1 és a D2 receptor mRNS in situ hibridizációja

Az 3 kísérletből származó alternatív agyszakaszokat feldolgoztuk in situ a DA receptor mRNS hibridizációs jelölése. A D1 és a D2 receptor mRNS címkézéshez antiszensz és érzéki riboprobákat (dr. O. Civelli, a Kaliforniai Egyetem, Irvine, CA) nyújtottak.Liu és munkatársai, 2010). A szondákat egyenként 37 ° C-on 1 h-re jelöltük egy transzkripció-optimalizált pufferben, amely a megfelelő DNS-sablon 0.5 μg / μl-ét tartalmazza, [35S] -CTP, 4 mM ATP, UTP és GTP, 0.2 M ditiotreitol (DTT), RNasin (40 U / μl) és RNS polimeráz (20 U / μl). A DNS-templátot ezután 1 U / μl DNázI-gyel emésztettük. A próbákat kromatográfiás oszlopokkal (Bio-Rad, Hercules, CA) tisztítottuk, majd hibridizációs pufferben hígítottuk, amely 50% ionmentes formamidot, 10% dextrán-szulfátot, 3x SSC-t, 10 mM nátrium-foszfát-puffert (PB, pH 7.4), 1 × Denhardt-oldat, 0.2 mg / ml élesztő tRNS és 10 mM DTT 5 × 106 cpm / ml.

Agyszakaszokat 4% paraformaldehidben 0.1 M foszfáttal pufferolt sóoldatban (PBS) 4 ° C-on 20 percig fixáltuk, 10 percig PBS-ben öblítettük, és 0.25% ecetsavanhidriddel trietanol-aminban (pH 8.0) kezeltük 15 min. nem specifikus kötés. A lemezeket ezután 2 × sóoldat-nátrium-citrátban (SSC) mossuk, növekvő koncentrációjú etanollal (ETOH) (70, 95 és 100%) dehidratáljuk és levegőn szárítjuk.

Minden csúszkához 100 μl hibridizációs oldatot kaptunk, amely a megfelelő 35Az S-jelzett próbát lefedjük, majd egy éjszakán át nedvesített kamrában 55 ° C-on inkubáljuk. Inkubálás után a fedőlapokat 2 × SSC-ben eltávolítottuk, a lemezeket kétszer mostuk 2 × SSC-vel 5 percig, majd 37 ° C-on mostuk 1 h-ra RNáz pufferben (8 mM Tris-HCl, 0.8 mM EDTA és 0.4 8.0 mg / ml RNaseA-t tartalmazó M NaCl, pH 25). Ezután a lemezeket SSC (2 × SSC, 1 × SSC és 0.5 × SSC) csökkenő koncentrációival mossuk mindegyik 5 percig, és 0.1 × SSC-ben 65 ° C-on inkubáljuk 60 min. Végül a tárgylemezeket szobahőmérsékletre emeljük, növekvő ETOH-koncentrációban dehidratáljuk és levegőn szárítjuk. A szekciókat a BioMax MR filmhez (Kodak, Rochester, NY) különböző időtartamokra adtuk be, a szondától és az érdeklődő régiótól függően, hogy optimális autoradiogramokat állítsanak elő. A NAcc és CP esetében a D1R és a D2R mRNS-ekkel jelölt szekciókat 14 és 60 h filmhez adtuk, míg a D1-szerű és a D2-szerű receptorhoz való kötődést 15-hez és 6.5 h-hez adtuk. A VTA esetében a D2R mRNS-re jelölt szekciókat 60 h-hez illesztettük, és a D2-szerű kötéshez jelölteket 40 h-hez adtuk. Az érzékelő RNS-kontrollját minden próbára teszteltük, és a várt módon nem adtunk címkézést.

4.6. DA receptor autoradiográfia

Az 4 kísérletnél a D1-szerű és a D2-szerű receptor autoradiográfiára az agyszakaszok alternatív készleteit dolgoztuk fel. A D1-szerű ligandum [125I] SCH23982 és a D2-szerű ligandum [125I] 2'-jodospiperont a PerkinElmer-től (Waltham, MA) szereztünk be. A DA receptor autoradiográfiát a korábban leírtak szerint végeztük (Aragona és munkatársai, 2006).

4.7. Adatelemzés

Az 1 kísérletnél a CPP-t a gyógyszer-párosított ketrecben töltött idő jelentős növekedése határozta meg a teszt utáni vizsgálat során, az elővizsgálathoz képest, párosított t-teszt. A mozgásszervi aktivitást ANOVA kétirányú ismételt mérésekkel elemeztük, összehasonlítva a tesztet megelőző és a teszt utáni mozgást (az alanyon belüli változót) és a mozgást a kezeléssel (az alanyok közötti változó). Az 2 kísérlet esetében az egyes minták DA-koncentrációját a minta teljes fehérje-koncentrációjának normalizálásával normalizáltuk az összegyűjtött szövet mennyiségének szabályozására. A DA-koncentráció normalizált értékét (pg / μg szövet) ezután a fiziológiás sóoldat átlagos DA-koncentrációjának százalékára konvertáltuk. Minden egyes agyi régió esetében a csoportok közötti DA koncentrációt összehasonlítottuk a t-teszt. Az 3 és 4 kísérletekben az autoradiogrammokat az mcNS-jelölés vagy a receptor-kötés optikai sűrűségének elemzésére az NAcc-ben, a CP-ban és a VTA-ban számítógépes képprogrammal (NIH IMAGE 1.60) vizsgáltuk (a PFC nem szerepel az elemzésben, mivel ez a régió nem mutatott választ az AMPH kezelésre az 2 kísérletben). A NAcc, CP és VTA képelemzés rostrális / caudalis mértéke azonos volt az 2 kísérletben leírtakkal. A NAcc és a CP közötti neuroanatómiai megkülönböztetést Paxinos és Watson patkány agyi atlasz segítségével végeztük.Paxinos és Watson, 1998) útmutatóként, amely a címkézés alakját és az elülső commissure helyét is tartalmazza. Az egyes agyterületek szekciói anatómiailag illeszkedtek az alanyokhoz, és az egyes alanyok egyéni eszközeit úgy kaptuk meg, hogy az optikai sűrűséget két részre mérjük minden egyes agyi régióból állatonként. A háttérsűrűséget kivonták az egyes szakaszok méréséből. A végső optikai sűrűségeket a fiziológiás sóoldat átlagának százalékára konvertáltuk. A mRNS vagy az agyi régióban lévő kötődési szintek csoportbeli különbségeit minden DA-receptorra analizáltuk a t-teszt. A szignifikancia szintet a következőre állítottuk: p

Köszönetnyilvánítás

Köszönjük Kevin Youngnak és Adam Smithnek a kézirat kritikus olvasatát. Ezt a munkát a Nemzeti Egészségügyi Intézetek támogatták a DAF31-25570-nak a KAY-hoz, az MHF31-79600-hoz a KLG-hez és a DAR01-19627-hoz, a DAK02-23048-hoz és az MHR01-58616-hoz.

Lábjegyzetek

rövidítések: AMPH, amfetamin; ANOVA, varianciaanalízis; CP, caudate putamen; CPP, feltételes hely preferencia; DTT, ditiotreitol; DA, dopamin; ETOH, etanol; HPLC, nagy teljesítményű folyadékkromatográfia; ip, intraperitoneális; PCF, mediális prefrontális kéreg; NAcc, nucleus accumbens; PBS, foszfát pufferolt sóoldat; SSC, sós nátrium-citrát; PB, nátrium-foszfát puffer; VTA, ventrális tegmentális terület

REFERENCIÁK

  1. Ackerman JM, White FJ. A10 szomatodendritikus dopamin autoreceptor érzékenysége az ismételt kokainkezelésből való kilépés után. Neurosci. Lett. 1990; 117: 181-187. [PubMed]
  2. Aghajanian GK, Bunney BS. Dopamin „autoreceptorok”: farmakológiai jellemzés mikroiontoforetikus egysejtes felvételi vizsgálatokkal. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1977; 297: 1-7. [PubMed]
  3. Aragona BJ, Wang Z. Dopamin szabályozás a társadalmi választás egy monogámos rágcsálófajban. Elülső. Behav. Neurosci. 2009; 3: 1-11.
  4. Aragona BJ, Curtis JT, Davidson AJ, Wang Z, Stephan FK. A patkányokban a cirkadián időbeli tanulás viselkedési és neurokémiai vizsgálata. J. Biol. Ritmusok. 2002; 17: 330-344. [PubMed]
  5. Aragona BJ, Liu Y, Curtis JT, Stephan FK, Wang Z. A nukleáris accumbens dopamin kritikus szerepe a férfiak préri köpenyeinek partner-preferenciák kialakításában. J. Neurosci. 2003; 23: 3483-3490. [PubMed]
  6. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ, Curtis JT, Detwiler JM, Insel TR, Wang Z. Nucleus accumbens dopamin differenciálisan közvetíti a monogám pár kötések kialakulását és fenntartását. Nat. Neurosci. 2006; 9: 133-139. [PubMed]
  7. Aragona BJ, Detwiler JM, Wang Z. Amfetamin jutalom a monogámi préri voleban. Neurosci. Lett. 2007; 418: 190-194. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  8. Bardo MT, Bevins RA. Kondicionált helypreferencia: mit tesz hozzá a drog-jutalom preklinikai megértéséhez? Pszichofarmakológia (Berl.) 2000, 153: 31 – 43. [PubMed]
  9. Becker JB. 17 béta-ösztradiol közvetlen hatása a striatumra: nemi különbségek a dopamin felszabadulásában. Szinapszis. 1990; 5: 157-164. [PubMed]
  10. Becker JB, Hu M. A szexuális különbségek a kábítószer-használatban. Elülső. Neuroendocrinol. 2008; 29: 36-47. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  11. Becker JB, Ramirez VD. A nemi különbségek az amfetaminban stimulálták a katekolaminok felszabadulását patkány striatális szövetből in vitro. Brain Res. 1981; 204: 361-372. [PubMed]
  12. Becker JB, Molenda H, Hummer DL. Nemek közötti különbségek a kokainra és az amfetaminra adott viselkedési válaszokban. A nemek közötti különbségeket közvetítő mechanizmusok hatása a kábítószerrel való visszaélés során. Ann. NY Acad. Sci. 2001; 937: 172-187. [PubMed]
  13. Berke JD, Hyman SE. A függőség, a dopamin és a memória molekuláris mechanizmusai. Idegsejt. 2000; 25: 515-532. [PubMed]
  14. Bouthenet ML, Souil E, Martres MP, Sokoloff P, Giros B, Schwartz JC. A dopamin D3 receptor mRNS lokalizációja a patkány agyban in situ hibridizációs hisztokémiával: összehasonlítás a dopamin D2 receptor mRNS-sel. Brain Res. 1991; 564: 203-219. [PubMed]
  15. Camp DM, Robinson TE. Érzékenységre való hajlam. I. A szexuális különbségek a krónikus D-amfetamin kezelés tartós hatásaiban a mozgás, a sztereotípiás viselkedés és az agyi monoaminok tekintetében. Behav. Brain Res. 1988; 30: 55-68. [PubMed]
  16. Campbell J, Spear LP. A korai kezelés hatása az amfetamin által kiváltott mozgásszervi aktivációra és a kondicionált hely preferenciára a felnőtt patkányban. Pszichofarmakológia (Berl.) 1999, 143: 183 – 189. [PubMed]
  17. Carter CS, DeVries AC, Getz LL. Az emlős monogámiájának fiziológiai szubsztrátjai: a préri vole modell. Neurosci. Biobehav. 1995: 19: 303 – 314. [PubMed]
  18. Castner SA, Becker JB. Nemi különbségek az amfetamin hatásában azonnali korai génexpresszióra a patkány háti striatumában. Brain Res. 1996; 712: 245-257. [PubMed]
  19. Cho AK, Melega WP, Kuczenski R, Segal DS, Schmitz DA. Caudate-putamen dopamin és sztereotípiás válaszprofilok intravénás és szubkután amfetamin után. Szinapszis. 1999; 31: 125-133. [PubMed]
  20. Clausing P, Bowyer JF. Az agyhőmérséklet és a caudate / putamen mikrodialízis szintje az amfetamin és a dopamin patkányokban a D-amfetamin többszöri adagolása után. Ann. NY Acad. Sci. 1999; 890: 495-504. [PubMed]
  21. Curtis JT, Wang Z. Amfetamin hatások mikrotin rágcsálókban: összehasonlító tanulmány monogámos és véletlenszerű fajok esetében. Neuroscience. 2007; 148: 857-866. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  22. Curtis JT, Stowe JR, Wang Z. Az intraspecifikus kölcsönhatások differenciális hatásai a striatális dopamin rendszerben a társadalmi és nem szociális kövekben. Neuroscience. 2003; 118: 1165-1173. [PubMed]
  23. Curtis JT, Liu Y, Aragona BJ, Wang Z. Dopamin és monogámia. Brain Res. 2006; 1126: 76-90. [PubMed]
  24. Di Chiara G, Tanda G, Frau R, Carboni E. Az amfetamin dopamin preferenciális felszabadulásáról a magban accumbens: további bizonyítékok, amelyeket vertikálisan beültetett koncentrikus dialízis szondákkal nyertek. Pszichofarmakológia (Berl.) 1993, 112: 398 – 402. [PubMed]
  25. Diaz J, Levesque D, Lammers CH, Griffon N, Martres MP, Schwartz JC, Sokoloff P. A dopamin D3 receptort expresszáló neuronok fenotípusos jellemzése a patkány agyban. Neuroscience. 1995; 65: 731-745. [PubMed]
  26. Drevets WC, Gautier C, Ár JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, Ár JL, Mathis CA. Az amfetamin által indukált dopamin felszabadulás humán ventrális striatumban korrelál az eufóriával. Biol. Pszichiátria. 2001; 49: 81-96. [PubMed]
  27. Fattore L, Altea S, Fratta W. Nemi különbségek a kábítószer-függőségben: az állati és emberi tanulmányok áttekintése. Női egészség (Lond. Engl.) 2008: 4: 51 – 65. [PubMed]
  28. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. A dopamin D2 receptorok a nukleáris accumbensben fontosak a női prérikus völgyek társadalmi kötődéséhez (Microtus ochrogaster) Behav. Neurosci. 2000; 114: 173-183. [PubMed]
  29. Henry DJ, Fehér FJ. Az ismétlődő kokain-adagolás a D1 dopamin receptor érzékenységének tartós javulását okozza a patkánymagokban. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991; 258: 882-890. [PubMed]
  30. Henry DJ, Fehér FJ. A kokainnal szembeni viselkedési érzékenység tartóssága párhuzamos a nukleáris accumbens neuronok fokozott gátlásával. J. Neurosci. 1995; 15: 6287-6299. [PubMed]
  31. Henry DJ, Greene MA, Fehér FJ. A kokain elektrofiziológiai hatásai a mezoaccumbens dopamin rendszerben: ismételt alkalmazás. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989; 251: 833-839. [PubMed]
  32. Hu XT, Koeltzow TE, Cooper DC, Robertson GS, Fehér FJ, Vezina P. Ismétlődő ventrális tegmentális terület amfetamin adagolása megváltoztatja a dopamin D1 receptor jelátvitelt a sejtmagban. Szinapszis. 2002; 45: 159-170. [PubMed]
  33. Hu M, Crombag HS, Robinson TE, Becker JB. A nemi különbségek biológiai alapja a kokain önadagolására való hajlamban. Neuropsychop. 2004; 29: 81-85. [PubMed]
  34. Insel TR, Preston S, Winslow JT. Párzás a monogámban: viselkedési következmények. Physiol. Behav. 1995; 57: 615-627. [PubMed]
  35. Kelley AE, Berridge KC. A természetes jutalmak idegtudománya: relevancia az addiktív gyógyszerekhez. J. Neurosci. 2002; 22: 3306-3311. [PubMed]
  36. Liu Y, Wang ZX. A Nucleus accumbens oxitocin és a dopamin kölcsönhatásba lép a páros kötésképzés szabályozásában a női prérikus völgyekben. Neuroscience. 2003; 121: 537-544. [PubMed]
  37. Liu Y, Aragona BJ, Young KA, Dietz DM, Kabbaj M, Mazei-Robison M, Nestler EJ, Wang Z. Nucleus accumbens dopamin közvetíti az amfetamin által kiváltott társadalmi kötés károsodását egy monogámos rágcsálófajban. Proc. Acad.Sci.USA 2010; 107: 1217 – 1222. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  38. Lynch WJ. A szexuális különbségek a kábítószer-önadagolással szembeni sérülékenységben. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2006; 14: 34-41. [PubMed]
  39. Lynch WJ, Carroll ME. Nemi különbségek az intravénásan önállóan beadott kokain és heroin felvételében patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl.) 1999, 144: 77 – 82. [PubMed]
  40. Mercuri NB, Calabresi P, Bernardi G. A dopamin és dopaminerg gyógyszerek elektrofiziológiai hatásai a majoria nigra pars compacta és ventrális tegmentális területek neuronjaira. Life Sci. 1992; 51: 711-718. [PubMed]
  41. Mercuri NB, Saiardi A, Bonci A, Picetti R, Calabresi P, Bernardi G, Borrelli E. A dopamin D2 receptorhiányos egerek dopaminerg neuronjaiban az autoreceptor funkció elvesztése. Neuroscience. 1997; 79: 323-327. [PubMed]
  42. Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG. Dopamin receptorok: a szerkezetektől a működésig. Physiol. 1998: 78: 189 – 225. [PubMed]
  43. Narayanan NS, Guarnieri DJ, DiLeone RJ. Metabolikus hormonok, dopamin áramkörök és táplálás. Elülső. Neuroendocrinol. 2010; 31: 104-112. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  44. Nesse RM, Berridge KC. Pszichoaktív droghasználat evolúciós szempontból. Tudomány. 1997; 278: 63-66. [PubMed]
  45. Nestler EJ. A drogfüggőség molekuláris mechanizmusai. Neuropharmacology. 2004, 47 (Suppl 1): 24 – 32. [PubMed]
  46. Nestler EJ. Van-e közös molekuláris út a függőséghez? Nat. Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
  47. Oades RD, Halliday GM. Ventrális tegmentális (A10) rendszer: neurobiológia. 1. Anatómia és kapcsolat. Brain Res. 1987; 434: 117-165. [PubMed]
  48. Palmiter RD. A dopamin fiziológiailag releváns táplálkozási viselkedés közvetítője? Trendek Neurosci. 2007; 30: 375-381. [PubMed]
  49. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. Az agy érzelmi rendszereinek szerepe a függőségekben: neuro-evolúciós perspektíva és új „önjelentéses” állatmodell. Függőség. 2002; 97: 459–469. [PubMed]
  50. Paxinos G, Watson C. A patkány agy sztereotaxikus koordinátákban. Academic Press; San Diego, CA: 1998.
  51. Pierce RC, Kalivas PW. Az amfetaminszerű pszichostimulánsok viselkedési érzékenységének kifejeződésének áramköri modellje. Brain Res. Brain Res. 1997: 25: 192 – 216. [PubMed]
  52. Richfield EK, Penney JB, Young AB. Anatómiai és affinitásállapot-összehasonlítás a dopamin D1 és D2 receptorok között a patkány központi idegrendszerében. Neuroscience. 1989; 30: 767-777. [PubMed]
  53. Richtand NM, Kelsoe JR, Kuczenski R, Segal DS. A dopamin D1 és D2 receptor mRNS szintek mennyiségi meghatározása az amfetamin-kezelt patkányok viselkedési érzékenységének kialakulásával kapcsolatban. Neurochem. Int. 1997; 31: 131-137. [PubMed]
  54. Roberts DC, Bennett SA, Vickers GJ. Az estilis ciklus a kokain önadagolását progresszív arányú ütemezéssel befolyásolja patkányokon. Pszichofarmakológia (Berl.) 1989, 98: 408 – 411. [PubMed]
  55. Robinson TE, Becker JB. Tartós változások az agyban és a krónikus amfetamin-kezelés által okozott viselkedésben: az amfetamin pszichózis állatmodelljeinek áttekintése és értékelése. Brain Res. 1986; 396: 157-198. [PubMed]
  56. Robinson TE, Kolb B. Az amfetamin korábbi tapasztalataiból származó, a nukleáris accumbens és a prefrontális cortex idegsejtek állandó szerkezeti módosításai. J. Neurosci. 1997; 17: 8491-8497. [PubMed]
  57. Robinson TE, Jurson PA, Bennett JA, Bentgen KM. A dopamin neurotranszmisszió tartós szenzibilizációja a ventrális striatumban (nukleus accumbens), amelyet a (+) - amfetamin korábbi tapasztalatai alapján nyertek: egy mikrodialízis vizsgálat szabadon mozgó patkányokon. Brain Res. 1988; 462: 211-222. [PubMed]
  58. Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. A kokain önadagolása megváltoztatja a dendritek és a dendritikus tüskék morfológiáját a magokban és a neocortexben. Szinapszis. 2001; 39: 257-266. [PubMed]
  59. Roth ME, Carroll ME. A nemi különbségek a IV. Pszichofarmakológia (Berl.) 2004, 172: 443 – 449. [PubMed]
  60. Rouge-Pont F, Usiello A, Benoit-Marand M, Gonon F, Piazza PV, Borrelli E. A morfin és a kokain által kiváltott extracelluláris dopamin változása: a D2 receptorok döntő ellenőrzése. J. Neurosci. 2002; 22: 3293-3301. [PubMed]
  61. Sora I, Fujiwara Y, Tomita H, Ishizu H, Akiyama K, Otsuki S, Yamamura HI. A haloperidol vagy metamfetamin kezelés hatásának hiánya két dopamin D2 receptor izoforma mRNS szintjére patkány agyban. Jpn. J. Psychiatry Neurol. 1992; 46: 967-973. [PubMed]
  62. Tiberi M, Jarvie KR, Silvia C, Falardeau P, Gingrich JA, Godinot N, Bertrand L, Yang-Feng TL, Fremeau RT, Jr., Caron MG. Egy második D1 dopamin receptor altípust kódoló gén klónozása, molekuláris jellemzése és kromoszómális hozzárendelése: differenciális expressziós minta patkány agyban a D1A receptorhoz képest. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1991: 88: 7491 – 7495. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  63. Usiello A, Baik JH, Rouge-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. A dopamin D2 receptorok két izoformájának elkülönített funkciói. Természet. 2000; 408: 199-203. [PubMed]
  64. Wang Z, Yu G, Cascio C, Liu Y, Gingrich B, Insel TR. Dopamin D2 receptor-közvetített társas preferenciák szabályozása női prérikus völgyekben (Microtus ochrogaster): a páros kötés mechanizmusa? Behav. Neurosci. 1999; 113: 602-611. [PubMed]
  65. Weiner DM, Levey AI, Sunahara RK, Niznik HB, O'Dowd BF, Seeman P, Brann MR. D1 és D2 dopamin receptor mRNS patkány agyban. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991; 88: 1859–1863. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  66. Fehér FJ, Kalivas PW. Az amfetamin és a kokainfüggőségben szerepet játszó neuroadaptációk. A kábítószer-alkohol függ. 1998; 51: 141-153. [PubMed]
  67. Fehér FJ, Wang RY. A10 dopamin neuronok: az autoreceptorok szerepe az égési sebesség és a dopamin agonisták érzékenységének meghatározásában. Life Sci. 1984a; 34: 1161-1170. [PubMed]
  68. Fehér FJ, Wang RY. A dopamin autoreceptorok farmakológiai jellemzése patkány ventrális tegmentális területén: mikroiontophoretikus vizsgálatok. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984b; 231: 275-280. [PubMed]
  69. Williams JR, Catania KC, Carter CS. A partneri preferenciák fejlesztése a női prérikus völgyekben (Microtus ochrogaster): a társadalmi és szexuális élmény szerepe. Horm. Behav. 1992; 26: 339-349. [PubMed]
  70. Winslow JT, Hastings N, Carter CS, Harbaugh CR, Insel TR. a központi vazopresszin szerepe a monogámos préri köpenyek páros kötésében. Természet. 1993; 365: 545-548. [PubMed]
  71. Fiatal KA, Gobrogge KL, Liu Y, Wang Z. A páros kötés neurobiológiája: egy társadalmilag monogámos rágcsáló betekintése. Elülső. Neuroendocrinol. 2010 doi: 10.1016 / j.yfrne.2010.07.006. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  72. Fiatal KA, Gobrogge KL, Wang ZX. A mezokortikolimbikus dopamin szerepe a visszaélések és a társadalmi viselkedés közötti kölcsönhatások szabályozásában. Neurosci. Biobehav. 2011: 35: 498 – 515. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  73. Zahm DS. Integratív neuroanatómiai perspektíva az adaptív válaszadók néhány szubkortikális szubsztrátumára, amely a nukleáris accumbensre helyezi a hangsúlyt. Neurosci. Biobehav. 2000: 24: 85 – 105. [PubMed]
  74. Zhou JY, Mo ZX, Zhou SW. A rhinchofhylline hatása a központi neurotranszmitter szintekre az amfetamin által kiváltott kondicionált hely preferencia patkány agyban. Fitoterápia. 2010; 81 (7): 844-848. [PubMed]