Fadok JP, Darvas M, Dickerson TMK, Palmiter RD
(2010). PLOS ONE 5 (9): e12751. doi: 10.1371 / journal.pone.0012751
Jonathan P. Fadok1,2, Martin Darvas2, Tavis MK Dickerson2, Richard D. Palmiter2
1 diploma program neurobiológiában és viselkedésben, University of Washington, Seattle, Washington, Amerikai Egyesült Államok,
2 Biokémiai Tanszék és Howard Hughes Orvostudományi Intézet, Washington, University of Washington, Washington, Amerikai Egyesült Államok
A dopamin (DA) neurotranszmitter alapvető fontosságú a Pavlovi félelem kondicionálásában való tanuláshoz paradigma, amit félelem-potenciált meglepetésnek (FPS) neveznek. Azok a egerek, amelyek nem képesek a DA szintetizálására, nem tudják megismerni a feltételezett inger és a félelem-indukáló lábkockát. Korábban kimutattuk, hogy a DA szintézis helyreállítása a ventrális tegmentális terület (VTA) neuronjaihoz elegendő volt az FPS helyreállításához. Itt egy cél-szelektív vírus-helyreállítási megközelítést alkalmaztunk annak meghatározására, hogy mely mezokortikolimbikus agyi régiók, amelyek DA jelzést kapnak a VTA-tól, megkövetelik a DA-t FPS-hez. Bemutatjuk, hogy a DA szintézis helyreállítása mind a basolaterális amygdala (BLA), mind a nukleáris accumbens (NAc) számára szükséges az FPS hosszú távú memóriájához. Ezek az adatok kulcsfontosságú betekintést nyújtanak a dopamin-függő áramkörbe, amely részt vesz a félelemhez kapcsolódó memória kialakulásában.
Bevezetés
A DA-t az agyban lévő különálló magokban lévő neuronok szintetizálják, beleértve a hipotalamuszot, a szaglási izzót és a ventrális középső agyat [1]. A DA-idegsejtek a ventrális középső agy VTA-ban a limbikus agyterületekre vonatkoznak, amelyek fontosak a félelem kondicionálásához, mint például a prefrontális kéreg, a hippocampus, az amygdala és a NAc [1], [2], [3]. A DA-nak a félelem kondicionálásában betöltött szerepével összhangban a DA neuronok égési sebességét megváltoztatja a félelem-indukáló ingerek, valamint az olyan észrevételek, amelyek megjósolják az averzív eredményeket [4], [5], [6]. Továbbá a félelmetes ingerekre vagy stresszhelyzetekre adott válaszként a DA-szintek több limbikus agyrégióban nőnek [7], [8], [9], [10] és a DA funkció farmakológiai és genetikai manipulációja megzavarhatja a tanulást a félelem kondicionáló paradigmákban [11], [12], [13], [14].
A Pavlovian félelem kondicionálásában a semleges kondicionált inger, például a fény, párosul egy averzív, feltétel nélküli ingerrel, mint például egy lábfej. Az edzés után a kondicionált inger bemutatása önmagában rontja a válaszokat [3]. Az FPS egy általánosan alkalmazott Pavlovian félelem kondicionáló paradigma, amelyben a tanulást az akusztikus meglepetés válasz [15] cue-kiváltott növekedése alapján értékelik. Korábban kimutattuk, hogy a VTA-ban a DA neuronok elegendőek az FPS paradigmában való tanuláshoz [12]. Továbbá kimutattuk, hogy a DA a BLA-ban elegendő ahhoz, hogy rövid távú memóriát (STM), de nem a hosszú távú memóriát (LTM) állítson elő a cue-shock társulásból. A VTA DA neuronok fennmaradó célpontjai közül a NAc a legnagyobb beidegződést kapta, és ezért az FPS [2] számára az LTM létrehozásának elsődleges jelölthelye volt.
Egy nagy szakirodalom támogatja a DA szerepét az NAc-ben az asszociatív tanulási folyamatokban a jutalmakon alapuló paradigmákban [16]. Jelenleg nem világos, hogy a NA a NAc-ben is fontos-e a Pavlovi félelem kondicionálásában való tanuláshoz. A vizsgálatok azonban azt mutatták, hogy a DA-szintek a NAc-ben a félelmetes ingerek és prediktív jelek hatására emelkednek [10]. Továbbá az NAc-t erősen beidegzi a BLA [16], az [17], a félelem kondicionálásához nélkülözhetetlen mag, és a DA mind az NAc, mind a BLA [18], [19], [20], [21], [XNUMX] ]. Ezért lehetséges, hogy a BLA és a NAc, valamint a DA jelzés közötti kapcsolat mindkét régióban szükséges a Pavlovian félelem kondicionálásához.
Annak megállapításához, hogy DA szükséges-e a NAc-ben és a BLA-ban az LTM-hez a Pavlovi félelem kondicionálásában, a dopamin-hiányos (DD) egér modellt alkalmaztuk, amely nem rendelkezik a DA szintetizálásának képességével egy loxP-oldalú transzkripciós / transzlációs stop-beillesztés miatt kazetta a tirozin-hidroxiláz (Thfs) génben [22]. Cre rekombináz jelenlétében a DA jelátvitel szelektíven visszaállítható bizonyos célterületekre a Thfs allél reaktiválásával a stop kazetta eltávolításával. Egy retrogradiásan forgalmazott vírust használtunk, amely Cre rekombinázt expresszált, hogy szelektíven helyreállítsa a DA-t akár a NAc-nek, akár a NAc-nek és a BLA-nak. Eredményeink azt mutatják, hogy a DA-ban és a BLA-ban a DA az FPS-hez szükséges LTM létrehozásához elegendő.
Eredmények
A TH helyreállítása a vírusmentett DD egerekben
Annak meghatározásához, hogy az agyi DA-ban szükséges-e az LTM kialakulásához az FPS-hez, a DA-funkció helyreállt a DD egerekben a CAV2-Cre rekombináz injekciójával. Ez a vírus szelektíven megfertőzi az idegsejteket, és retrogradiálisan szállítja az injekció helyétől [23]. Ha a DD egerekben a DA neuronok célsejtjébe injektálják, ezt a vírust visszaadják a ventrális középső agy DA neuronjaihoz, ahol kivágja a lebegtetett stop kazettát, ezáltal újra aktiválja a Th gént, helyreállítja a TH termelést, és csak a TH termelését teszi lehetővé. kiválasztott célok [22]. Ezt a technikát két különálló csoportban használtuk. Mivel az NAc a VTA [2] DA neuronjainak legnagyobb célpontja, feltételeztük, hogy ez a mag kritikus lehet az LTM kialakulásához az FPS számára; ezért a CAV2-Cre kétoldalú injekcióit egy kohorszban végeztük a NAc-be. Megvizsgáltuk azt a hipotézist is, hogy a DA-t az LTM VTA több célpontjában is szükség lehet. Ennek teszteléséhez kétoldalú injekciókat hajtottunk végre mind a DD egerek NAc-jébe, mind a BLA-ba.
Immunhisztokémiát alkalmaztunk a TH funkció helyreállításának megerősítésére a vírussal injektált DD egerekben (1. Ábra). Amint az várható volt, a TH-nek a DA-transzporterrel (DAT) együtt lokalizált ellenőrző egerek NA-jában erős jel volt a TH-nek (1A – D ábra). TH-t is kimutattunk a kontroll egerek BLA-ban (1E ábra); azonban a DAT immunreaktivitása nagyon alacsony volt a BLA-ban, és ezért nem látható. Immunhisztokémiai vizsgálatot végeztünk a nem injektált DD egerek agyszövetén is (1 F – J ábra). A NAc-ben nem volt kimutatható TH-jel (1F, G ábra), de DAT-festés volt jelen (1H. Ábra, I). A DD egerek BLA-ja szintén nagyrészt mentes TH-festéssel (1J. Ábra).
ábra 1
A TH szelektív helyreállítása virálisan megmentett DD egerekben.
A NAc-vel injektált DD egerekből származó immunhisztokémia kimutatta, hogy a TH nagyrészt visszaállt az NAc-re (1K – N ábra). A NAc-vel injektált DD egerek BLA-jában nem volt kimutatható TH (1O). A NAc és a BLA kettős mentése robusztus jelet adott a TH-nek a NAc-ben (1P – S ábra) és egy erős TH-jel a BLA-ban (1T ábra). Ezek az adatok azt mutatják, hogy a CAV2-Cre vírusos injekciója nagyon hatékony volt az injektált agyrégiókra jellemző TH-expresszió helyreállításában.
Annak igazolására, hogy a TH vírusos megmentése az injekciózott DD egerekben a DA helyreállításához vezetett, nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC, 1) számszerűsítettük a DA, DA metabolitokat és norepinefrint. Ehhez a kísérlethez mentést végeztünk vagy az NAc-ben vagy az amygdala-ban, hogy meghatározzuk, hogy a DA-megtakarítások egy DA-célpontjában egy másik, nem befecskendezett régió DA-szintjét befolyásolják-e. Azt tapasztaltuk, hogy a dopamin-kimerült DD egerek a kontroll dózisok 0.51% -ával rendelkeztek az NAc-ben és az 1.39% -ában az amygdala kontrollszintjeiben. A NAc-mentett DD egerek DA-szintjei voltak, amelyek az NAc-ben a kontroll 34.0% -a voltak; mégis az amygdala DA szintje megegyezett a nem injektált DD szintekkel (1.57%). Az amygdala-megmentett DD egerek DA szintjei voltak az amygdala-ban, a kontroll 38.4% -ában, de a DA-szintek az NAc-ben megegyeztek a nem mentett DD-szintekkel (0.46%). Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a TH vírus által közvetített megmentése a DD egerek injektált célterületeiben a DA szint emelkedéséhez vezet.
Továbbá, a vírusnak az NAc-be vagy az amygdala-ba történő injektálása nem vezetett a DA szint emelkedéséhez a másik célpontban. Végül, mivel a TH-t a DD egerek noradrenerg neuronjaiban fejezzük ki [24], [25], a BLA IHC-ben megfigyelt kis mennyiségét DD egerekben adtuk meg noradrenerg axonoknak. A nem mentett DD egerek BLA-jában a norepinefrin jelenlétét HPLC-vel (1 táblázat) igazoltuk.
Táblázat 1
HPLC, DA, NE és DA metabolitok mennyiségi meghatározása.
A hosszú távú memóriában a dopamin szükséges a NAc-ben és a BLA-ban
Fear-potentiated startle is a form of Pavlovian conditioning in which a conditioned stimulus elicits increases in the acoustic startle response [15]. To ensure that selective restoration of DA only to the NAc, or only to the NAc and BLA, does not impair the acoustic startle response itself, startle response curves were generated for controls and rescued DD mice (Figure 2A). Two-way repeated measures analysis of variance (RM ANOVA) revealed a significant effect of sound intensity (F(4,172) = 37.1, p<0.01), but no group by treatment interaction. Perturbations of DA function can also cause differences in sensorimotor gating that could impair FPS [15], [26]. To analyze sensorimotor gating, all mice were tested at multiple levels in a prepulse inhibition (PPI) paradigm (Figure 2B). There was a significant effect of prepulse intensity (RM ANOVA F(2,86) = 57.79, p<0.01) but no group by treatment interaction. These results demonstrate that the selective rescue of DA signaling to the NAC, or NAc and BLA, caused by our experimental manipulations did not change the acoustic startle response or sensorimotor gating.
Figure 2
Restoration of DA to both the NAc and BLA is sufficient for LTM for FPS.
The mice were subjected to a fear conditioning paradigm (Figure 2C). During training, mice were given 30 trials in which a 10-sec light cue was paired with a mild footshock (0.5 sec, 0.2 mA). Short-term memory (STM) was tested 10 min after training and LTM was tested 24 hr later. There were no significant differences between groups before conditioning. Following training, STM was completely restored in DD mice with restoration to the NAc and BLA. STM in NAc-injected DD mice was impaired, yet this effect failed to reach significance; however, they had significantly less LTM than control mice (p<0.05; Bonferroni posttest). LTM was completely restored to control levels in DD mice injected bilaterally into both the NAc and BLA. There were no significant differences between groups in behavioral reaction to footshock (Figure 2D). These data demonstrate that DA in the NAc and BLA is sufficient to facilitate LTM for FPS.
Megbeszélés
Úgy gondolják, hogy a DA megkönnyíti a konszolidációt és az LTM kialakulását kulcsfontosságú limbikus agyrégiókban, mint például az amygdala, a NAc és a hippocampus [27], [28], [29], és a korábbi vizsgálatok azt sugallják, hogy a DA a Pavlovian félelem kondicionálásában szerepelt [ 13]. Korábban megmutattuk, hogy a DA kritikus az FPS paradigmában a memória nyomvonalának stabilizálásában [12]. Továbbá, a DA-függvény helyreállítása a VTA-ból származó mesokortikolimbikus áramkörhöz elegendő volt az STM és az LTM helyreállításához az FPS-hez, de a BLA helyreállítása önmagában csak helyreállította az STM-t [12]. Azonban az ilyen típusú tanulásban az LTM kialakításához szükséges DA cselekvési helyek ismeretlenek voltak. Itt bemutatjuk, hogy a DA szintézis NAc és BLA helyreállítása elegendő az LTM számára az FPS számára. Azt is megállapítottuk, hogy a NA-nak a NA-ra kiváltó neuronok helyreállítása nem volt olyan hatékony, hogy megmentette az STM-et, mint a BLA helyreállítását [12], vagy helyreállította mind a BLA-t, mind a NAc-t. Ez arra utal, hogy az NAc fontosabb lehet az LTM kialakulásához, mint az STM.
A vírus-helyreállítási megközelítés egyik lehetséges megakadályozása, hogy a DA-neuronok több célhoz is képesek biztosítani a biztosítékot. Így a vírus befecskendezése a NAc-be helyreállíthatja a TH-t és ezzel a DA-t a BLA-nak. Immunhisztokémiai eredményeink arra engednek következtetni, hogy a NAc-t beidegző DA neuronok a BLA-t beidegzőektől elkülönült populáció, mivel a vírusnak az agyi régióba történő injektálása csak a régióban fokozta a TH-festést. A HPLC eredmények megerősítik ezt az érvet, mert a DA szintek emelkedtek a NAc-mentett DD egerek NAc-jében, és nem az amygdala-ban. Ezek az eredmények összhangban vannak számos olyan tanulmánykal, amelyek a DA neuronok heterogenitását vizsgálták a vetítési cél [30], [31], [32], [33] alapján.
A DA és a BLA számára a Pavlovi félelem kondicionálásának szükségességét megalapozó áramkör és mechanizmusok továbbra is megoldatlanok. Érdekes módon a BLA előrejelzéseket küld az NAc-nek [16], [34], és ezek a szinapszisok hosszú távú potencírozást, a tanulás és a memória kulcsfontosságú korrelációját [35] végezhetik. Továbbá a DA megkönnyíti az LTP-t a BLA-ban és az NAc-ben [18], [21]. Így a Pavlovian félelem kondicionálása során lehetséges, hogy a BLA-ban a DA elősegíti a glutamatergikus piramissejt aktivitást [19], [20], [36], beleértve azokat a sejteket is, amelyek a NAc-be vetítenek [34], míg a DA az NAc-ben megkönnyíti A BLA LTP-je a NAc szinapszisokhoz, ezáltal elősegítve az LTM kialakulását. A DA-függő események pontos ütemezésének meghatározása a BLA-ban és az NAc-ben az FPS-hez fokozza a folyamat megértését.
Anyagok és módszerek
Etikai nyilatkozat
Minden egeret az Országos Egészségügyi Intézetek által megállapított irányelvek szerint kezelünk, és az egerekkel végzett eljárásokat a Washingtoni Egyetem Intézményi Állatgondozási és Felhasználási Bizottsága (2183-02) hagyta jóvá.
Állatok és kezelések
A DD egereket az [22] leírásával állítottuk elő. Röviden, a DD (Thfs / fs; DbhTh / +) egerek két inaktivált tirozin-hidroxiláz (Th) allélt hordoznak, amelyek feltételesen újra aktiválhatók a Cre rekombinázzal. A DD egereknek egy intakt dopamin β-hidroxiláz (Dbh) allélja és egy Dbh alléje van a Th gén célzott behelyezésével, hogy a norepinefrin [24], [25] normális termelését lehetővé tegye. A kontroll állatok legalább egy intakt Th-allélt és egy intakt Dbh-allélt hordoznak. A hím és nőstény egereket viselkedési tesztnek vetettük alá 2 – 6 hónapok között. Minden egeret 12 12 (fény: sötét) ciklus alatt tartottunk hőmérséklet-szabályozott környezetben, élelmiszerrel (5LJ5; PMI Feeds, St. Louis, MO) és ad libitum vízzel. Minden viselkedési kísérletet a fényciklus alatt végeztek. Mivel a DD egerek súlyosan hypophagikusak, naponta (intraperitoneálisan) 3, 4-dihidroxi-L-fenil-alanin (L-Dopa) injekcióval adták be 50 mg / kg-nál 33 µl / g térfogatban, kb. 10 [25]. Vírusos injekció után a DD egereket naponta L-Dopa injekcióval tartottuk addig, amíg további L-Dopa kezelés nélkül nem tudtak megfelelően megenni.
Vírusos injekciók
Az izofluránt (1.5 – 5%) - érzéstelenített egereket sztereotaxikus eszközbe helyeztük (David Kopf Instruments, Tujunga, CA). A Th gén működésének helyreállításához egyedül az atomban lévő rekombináns CAV2-Cre vírus (titerezve 2.1 × 1012 részecskék / ml) kétoldali injekciót adtunk be (koordináták mm-ben: 1.7 Bregma előtt, 0.75 oldalirányban középre, 4.75 ventrális Bregma felé; 0.5 µl / félgömb) DD és kontroll egerekbe. A DA NAc-re és BLA-ra történő kettős helyreállításához a CAV2-Cre vírust kétoldalúan injektáltuk a NAc-be, mint fentebb, és a BLA-t (koordináták mm-ben: 1.5 hátsó Bregma, 3.25 oldalirányban középre, 5 ventrális Bregma-ra; 0.5 µl / félgömb) DD és kontroll egerekben. A vírusvektor részletes leírását közzétették [22]. A vírusokat 10-periódus alatt injektáltuk egy 32-mérő fecskendő tűvel (Hamilton, Reno, NV), amely egy mikro-infúziós szivattyúhoz van csatlakoztatva (WPI, Sarasota, FL). A NAc-ből származó kontroll egereket és a kettős mentési kohortokat egy csoportba fordítottuk, és nem különböztek a viselkedési paraméterekben.
Készülék
Az elülső gátlás, a rettegéses válaszok és a félelem-potenciált meglepetés mérésére hangelnyelő gyújtókamrákat (SR-Lab, San Diego Instruments, San Diego, CA) használtunk [12]. A válasz csúcs amplitúdóját használtuk a prepulzus-gátlás, a rettegés-válaszok, a félelem-potenciált meglepetés és a sokk-reaktivitás kiszámításához. A hangszinteket hangszint-olvasóval (RadioShack, Fort Worth, TX) ellenőriztük. Egy kalibráló egységet használtunk a meglepetésre adott válaszok integritásának biztosítására (San Diego Instruments, San Diego, CA). 8-wattos fényt szereltek fel a dobogató hátsó falára, hogy felhasználhassák.
Kezdeti válasz görbék
Egy 5-perc szokásos időtartamot követően az állatokat 10 kísérletsorozattal mutattuk be, amelyek fokozódó hangimpulzus-szinttel rendelkeztek: a nulltól, ahol nem volt hang, az 105 dB-re, az 30 szekció ITI-jével. Minden hangimpulzus 40 msec volt.
Az impulzus előtti gátlás
A PPI-t az [12] leírásával mértük. Röviden, a szokásos idő után az egereket 5, 40-msec, 120-dB, pulzus egyedülálló kísérletekkel mutattuk be. Az egereket ezután 50-próbákkal mutatták be, akár egy indító impulzusos vizsgálat, mind a három prepulzus vizsgálat egyikének (5, 10 és 15-dB a háttér felett), vagy egy null próba, amelyben nem volt akusztikus inger. A prepulse-gátlást minden egyes prepulzusszintre kiszámítottuk a következő képlet alkalmazásával:% -os gátlás = [(átlag ellenséges válasz a prepulzus próbán / átlagos gyulladásos válasz pulzus-önálló próbán) × 100].
Félelem-fokozott meglepetés
Az összes egeret az 3-nap FPS paradigmával teszteltük [12]. Röviden, az alapvonalon az egereknek pszeudo-véletlenszerű sorrendű 20-kísérletsorozatot kaptak, amelyek egyenletesen oszlanak meg a cue és no-cue körülmények között. Az 2 napon az egerek 30-sec fénysugár 2 párosításait (10 min átlag ITI) kapták 0.2-mA, 0.5-sec lábkockával. Az egereket ezután 10-be helyeztük otthonuk ketrecébe, mielőtt a rövid távú memóriát tesztelnénk. Az 3 napon az LTM-et értékeltük. A következő képletet használtuk a félelem-potenciált meglepetés kiszámításához:% potencialitás = [(válaszok átlaga a cue-próbákon / válaszok átlaga a cue-próbákon - 1) × 100].
Immunohisztokémia
Az egér agyszövetét szövettani elemzésre standard módszerekkel állítottuk elő, az [12] leírása szerint. A szabadon úszó koronális szakaszokat (30 µm) nyúl anti-TH (1 2000, Millipore) és patkány anti-DAT (1 1000, Millipore) antitestekkel immunizáltuk. A másodlagos antitestek Cy2- vagy Cy3-konjugáltak (1 200, Jackson ImmunoResearch). A fényképeket függőleges, élénk mezőmikroszkóppal (Nikon) készítették.
Nagy teljesítményű folyadékkromatográfia
Az egereket beutanázissal (250 mg / kg) eutanizáltuk, majd az agyakat eltávolítottuk és jéghideg márványlemezre helyeztük. Egy egér agy mátrixot (Activational Systems, Warrren, MI) használva 1-mm vastag szeleteket vettünk az NAc-en vagy az amygdala-n. Ezután szövetszúrókat (1-mm átmérőjű) vettünk, helyeztünk 1.7 ml mikrocentrifuga csövekbe, és gyorsan fagyasztottuk folyékony nitrogénben. A mintákat –80 ° C-on tároltuk, amíg a szárazjégbe szállították a Neurochemistry Core Lab (Venderbilt Egyetem Központ a Molekuláris Neurológiai Tudomány Kutatásához) elemzés céljából.
Statisztikai elemzések
A statisztikai analízist GraphPad Prism szoftverrel (La Jolla, Kalifornia) végeztük.
Köszönetnyilvánítás
Köszönjük Larry Zweifel-nek a kézirat, a Glenda Froelick és az Albert Quintana segítségét a szövettani segítségért, valamint Valerie falat az egér kolónia fenntartásához. Köszönjük Dr. Miguel Chillont (a CBATEG vektorgyártó egységét a Barcelona Universitat Autonoma-ban) a CAV2-nak.
Lábjegyzetek
Versenyképes érdekek: A szerzők kijelentették, hogy nincsenek versengő érdekek.
Finanszírozás: Ezt a vizsgálatot részben támogatta a Howard Hughes Orvosi Intézet, Közegészségügyi Szolgálat, Nemzeti Kutatási Szolgálat Díj, T32 GM07270, az Országos Általános Orvostudományi Intézet és az NIH Országos Általános Orvostudományi Intézetek 4. támogatása R25 GM 058501- 05. A finanszírozóknak nem volt szerepük a tanulmányok tervezésében, adatgyűjtésben és elemzésben, a közzétételre vonatkozó döntésben vagy a kézirat elkészítésében.
Referenciák
1. Bjorklund A, Dunnett SB. Dopamin neuron rendszerek az agyban: frissítés. Trendek Neurosci. 2007; 30: 194-202. [PubMed]
2. Mezők HL, Hjelmstad GO, Margolis EB, Nicola SM. A ventrális tegmentális terület neuronjai tanult étvágytalanságban és pozitív megerősítésben. Annu Rev Neurosci. 2007; 30: 289-316. [PubMed]
3. Maren S. Pavloviánus félelem kondicionálása. Annu Rev Neurosci. 2001; 24: 897-931. [PubMed]
4. Brischoux F, Chakraborty S, Brierley DI, Ungless MA. A dopamin neuronok fázikus gerjesztése ventrális VTA-ban mérgező ingerekkel. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 4894 – 4899. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
5. Guarraci FA, Kapp BS. A ventrális tegmentális terület dopaminerg neuronok elektrofiziológiai jellemzése differenciált pavlovi félelemben, az ébren lévő nyúlban kondicionálva. Behav Brain Res. 1999; 99: 169-179. [PubMed]
6. Joshua M, Adler A, Mitelman R, Vaadia E, Bergman H. Midbrain dopaminerg neuronok és striatális kolinerg interneuronok kódolják a különbséget a jutalom és az averzív események között a valószínűségi klasszikus klinikai kísérletek különböző korszakaiban. J Neurosci. 2008; 28: 11673-11684. [PubMed]
7. Abercrombie ED, Keefe KA, DiFrischia DS, MJ Zigmond. A stressz differenciális hatása az in vivo dopamin felszabadulásra a striatumban, a nucleus accumbensben és a mediális frontális kéregben. J Neurochem. 1989; 52: 1655-1658. [PubMed]
8. Inglis FM, Moghaddam B. Az amygdala dopaminerg innervációja erősen reagál a stresszre. J Neurochem. 1999; 72: 1088-1094. [PubMed]
9. Kalivas PW, Duffy P. A dopamin transzmisszió szelektív aktiválása a mag magjába a stressz hatására. Brain Res. 1995; 675: 325-328. [PubMed]
10. Pezze MA, Heidbreder CA, Feldon J, Murphy CA. A mag-akumbens mag és a héj dopamin szelektív reakciója a kontextusos és diszkrét ingerekre. Neuroscience. 2001; 108: 91-102. [PubMed]
11. de Oliveira AR, Reimer AE, Brandao ML. Dopamin D2 receptor mechanizmusok a kondicionált félelem kifejeződésében. Pharmacol Biochem Behav. 2006; 84: 102-111. [PubMed]
12. Fadok JP, Dickerson TM, Palmiter RD. A dopamin szükséges a cue-függő félelem kondicionálásához. J Neurosci. 2009; 29: 11089-11097. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
13. Pezze MA, Feldon J. Mesolimbikus dopaminerg útvonalak a félelem kondicionálásában. Prog Neurobiol. 2004; 74: 301-320. [PubMed]
14. Ponnusamy R, Nissim HA, Barad M. A D2-szerű dopamin receptorok szisztémás blokádja elősegíti a kondicionált félelem kihalását egerekben. Ismerje meg a Mem. 2005; 12: 399-406. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
15. Koch M. A meglepetés neurobiológiája. Prog Neurobiol. 1999; 59: 107-128. [PubMed]
16. Sesack SR, Grace AA. Cortico-Basal Ganglia jutalomhálózat: mikrocirkuláris. Neuropsychop. 2010; 35: 27-47. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
17. McGaugh JL. Az amygdala modulálja az érzelmileg felkeltő tapasztalatok emlékeit. Annu Rev Neurosci. 2004; 27: 1-28. [PubMed]
18. Bissiere S, Humeau Y, Luthi A. Dopamin kapja az LTP indukcióját az oldalsó amygdala-ban az előremenő gátlás elnyomásával. Nat Neurosci. 2003; 6: 587-592. [PubMed]
19. Kroner S, Rosenkranz JA, Grace AA, Barrionuevo G. A dopamin modulálja a bazolaterális amygdala neuronok ingerlékenységét in vitro. J Neurophysiol. 2005; 93: 1598-1610. [PubMed]
20. Marowsky A, Yanagawa Y, Obata K, Vogt KE. Az interneuronok speciális alosztálya közvetíti az amygdala funkció dopaminerg elősegítését. Idegsejt. 2005; 48: 1025-1037. [PubMed]
21. Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ. Pszichomotoros stimulánsok és neuronális plaszticitás. Neuropharmacology. 2004, 47 (Suppl 1): 61 – 79. [PubMed]
22. Hnasko TS, Perez FA, Scouras AD, Stoll EA, Gale SD és mtsai. A nigrostriatális dopamin Cre rekombináz által közvetített helyreállítása a dopaminhiányos egerekben megfordítja a hipofágia és a bradykinesia hatását. Proc Natl Acad Sci US A. 2006, 103: 8858 – 8863. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
23. Soudais C, Laplace-Builhe C, Kissa K, Kremer EJ. A neuronok előnyös transzdukciója kutyák adenovírus vektorai és azok hatékony retrográd transzportja in vivo. FASEB J. 2001, 15: 2283 – 2285. [PubMed]
24. Szczypka MS, Rainey MA, Kim DS, Alaynick WA, Marck BT és mtsai. A dopaminhiányos egerek táplálkozási viselkedése. Proc Natl Acad Sci US A. 1999, 96: 12138 – 12143. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
25. Zhou QY, Palmiter RD. A dopaminhiányos egerek súlyosan hipoaktívak, csípősek és aphagikusak. Sejt. 1995; 83: 1197-1209. [PubMed]
26. Swerdlow NR, Braff DL, Geyer MA. A hiányos szenzoros motoros állatmodellek állatmodelljei: amit tudunk, mit gondolunk, és mit várunk hamarosan. Behav Pharmacol. 2000; 11: 185-204. [PubMed]
27. LaLumiere RT, Nawar EM, McGaugh JL. A basolaterális amygdala vagy a nucleus accumbens héj által a memóriakonszolidáció modulálása egyidejű dopamin receptor aktiválást igényel mindkét agyi régióban. Ismerje meg a Mem. 2005; 12: 296-301. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
28. Manago F, Castellano C, Oliverio A, Mele A, De Leonibus E. A dopamin receptorok altípusainak, a D1-szerű és a D2-szerűek szerepe a magban és a magban a mag és a héj között a memóriakonszolidáció során az egy próba-gátló elkerülésben feladat. Ismerje meg a Mem. 2009; 16: 46-52. [PubMed]
29. Rossato JI, Bevilaqua LR, Izquierdo I, Medina JH, Cammarota M. A Dopamine ellenőrzi a hosszú távú memória tárolását. Tudomány. 2009; 325: 1017-1020. [PubMed]
30. Lammel S, Hetzel A, Hackel O, Jones I, Liss B és mtsai. A mezoprefrontális neuronok egyedi tulajdonságai egy kettős mezokortikolimbikus dopamin rendszerben. Idegsejt. 2008; 57: 760-773. [PubMed]
31. Ford CP, Mark GP, Williams JT. A mesolimbikus dopamin neuronok tulajdonságai és opioidgátlása a célhelytől függően változik. J Neurosci. 2006; 26: 2788-2797. [PubMed]
32. Margolis EB, Lock H, Chefer VI, Shippenberg TS, Hjelmstad GO és mtsai. A kappa opioidok szelektíven szabályozzák a prefrontális kéregbe vető dopaminerg neuronokat. Proc Natl Acad Sci US A. 2006, 103: 2938 – 2942. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
33. Margolis EB, Mitchell JM, Ishikawa J, Hjelmstad GO, Fields HL. Midbrain dopamin neuronok: a vetítési cél meghatározza az akciós potenciál időtartamát és a dopamin D (2) receptor gátlását. J Neurosci. 2008; 28: 8908-8913. [PubMed]
34. McGaugh JL, McIntyre CK, Power AE. A memóriakonszolidáció amygdala modulációja: kölcsönhatás más agyrendszerekkel. Neurobiol Learn Mem. 2002; 78: 539-552. [PubMed]
35. Popescu AT, Saghyan AA, Pare D. NMDA-függő kortikosztriatális plaszticitás elősegítése az amygdala által. Proc Natl Acad Sci US A. 2007, 104: 341 – 346. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
36. Rosenkranz JA, Grace AA. A szag által kiváltott amygdala potenciálok dopamin által közvetített modulációja a pavloviai kondicionálás során. Természet. 2002; 417: 282-287. [PubMed]
;
