Fejlődési képalkotó genetika: a dopamin funkció összekapcsolása a serdülők viselkedésével (2014)

Cogn agy. Szerzői kézirat; elérhető a PMC 2015 Aug 1-ban.

Végleges szerkesztett formában megjelent:

Cogn agy. 2014 Aug; 89: 27 – 38.

Megjelent online 2013 okt. 17. doi:  10.1016 / j.bandc.2013.09.011

PMCID: PMC4226044

NIHMSID: NIHMS535184

Aarthi Padmanabhan¹ és a Beatriz Luna¹

Szerzői információk ► Szerzői jogi és licencinformációk ►

A kiadó ennek a cikknek a végleges szerkesztett változata elérhető a következő weboldalon: Cogn agy

Lásd a PMC egyéb cikkeit idéz a közzétett cikket.

Ugrás:

Absztrakt

A serdülőkor olyan fejlődési időszak, amelyet számos neurobiológiai változás jellemez, amelyek jelentősen befolyásolják a viselkedést és az agy működését. A serdülőkorúság különösen érdekes a riasztó statisztikák miatt, ami arra utal, hogy a halálozási arány a gyermekkorhoz képest ebben az időben két-háromszorosára emelkedik, ami nagyrészt a megnövekedett impulzivitás és érzéskeresés által okozott kockázatvállalási magatartás csúcsának köszönhető. Ezen túlmenően ezeknek a viselkedéseknek a nagy megmagyarázhatatlan variabilitása van, amelyek részben a biológiai tényezők által közvetítettek. A molekuláris genetika és a funkcionális neurométerek közelmúltbeli fejlődése egyedülálló és izgalmas lehetőséget biztosított a genetikai faktorok emberi agyi működésre gyakorolt ​​hatásának nem invazív vizsgálatára. Míg a gének nem kódolnak specifikus viselkedést, meghatározzák a viselkedést alátámasztó neuronális folyamatokhoz nélkülözhetetlen fehérjék szerkezetét és működését. Ezért a genotípus kölcsönhatásának vizsgálata az agyi funkciókkal a fejlettséggel szemben a kritikus időpontokra világíthatott, amikor a komplex viselkedésekben biológiailag közvetített egyéni különbségek keletkeznek. Itt áttekintjük az állati és emberi irodalmat, amely a dopamin neurotranszmisszióhoz kapcsolódó serdülők fejlődésének neurobiológiai alapját vizsgálja. A dopamin kritikus jelentőségű a (1) szerepe miatt a kognitív és affektív viselkedésben (2), a szerepe a súlyos pszichopatológia patogenezisében, és (3) a dopamin jelátviteli utak elhúzódó fejlődése a serdülőkorban. Ezután összpontosítunk a dopaminhoz kapcsolódó gének az agy működésére gyakorolt ​​szerepét vizsgáló jelenlegi kutatásra. Javasoljuk a képalkotó genetika használatát, hogy megvizsgáljuk a genetikailag közvetített dopamin variabilitás agyi működésre gyakorolt ​​hatását a serdülőkorban, szem előtt tartva e megközelítés korlátait.

Ugrás:

Bevezetés

Az emberi élettartamban a serdülőkor nagyjából egybeesik a pubertás kezdetével, amikor a kulcsfontosságú neuroendokrin folyamatok bonyolult biológiai változásokkal járnak együtt, beleértve a jelentős fizikai, szexuális, neurokémiai, neurofunkcionális, fiziológiai, szív-érrendszeri és légzési érést. (Falkner és Tanner 1986; Romeo 2003). Ezek a biológiai változások kölcsönösen kölcsönhatásba lépnek a környezettel, és érzékeny és dinamikus fizikai, pszichológiai és társadalmi fejlődési időszakot jellemeznek (Spear, 2000). Fajonként és kultúránként jellemző a viselkedés a serdülőkorban, ideértve az érzékelés / újdonság keresésének csúcsát, valamint a károsodás elkerülése szintjének csökkenését, ami a kockázatos viselkedés növekedéséhez vezet (Laviola, Macri és mtsai. 2003). A szenzáció / újdonság keresésének normál növekedése adaptív lehet, lehetővé téve a serdülők számára, hogy az otthonon kívüli függetlenséget keressenek. Más szavakkal, bizonyos kockázatokra lehet szükség a felnőttkori szerepekhez való átmenet megkönnyítése érdekében. Azonban bizonyos magatartások, amelyek nagy szubjektív kívánatossággal rendelkeznek, káros következményeket is okozhatnak az egyénnek (Spear, 2000). Így a kockázatvállalást olyan magatartásként határozzuk meg, amely potenciálisan előnyös eredményekkel jár (más néven ösztönző alapú viselkedés), de nagy potenciális negatív következményekkel jár. A serdülőkorban elterjedt kockázatos viselkedés következményei (pl. Kábítószerekkel és alkohollal végzett kísérletezés, meggondolatlan vezetés és nem védett szex) drámai lehet, mivel a halálozási és morbiditási arányok gyermekkorától jelentősen emelkednek (Dahl 2004). A normatív fejlődés kockázata mellett a serdülőkor gyakran olyan idő, amikor különböző mentális betegségek jönnek létre, mint például a hangulati zavarok, a kábítószerrel kapcsolatos rendellenességek, az étkezési zavarok és a pszichózisok (Pine 2002; Chambers, Taylor és mtsai. 2003; Sisk és Zehr 2005; Paus, Keshavan és mtsai. 2008), amelyek kockázati tényezőit nem teljesen jellemezték. E bizonyítékok fényében fontos megjegyezni, hogy a serdülők képesek érett döntéshozatalra (Paus 2005), elvont gondolkodás, és gyakran racionális magatartást \ tSteinberg, Cauffman et al. 2009). Így a serdülőkorban megfigyelt klasszikus kockázatvállalási magatartások közül sokan gyakran nagyon érzelmi és / vagy jutalmú államok kontextusában vannak (Casey, Getz és mtsai. 2008; Blakemore és Robbins 2012), amely egy egyedülálló és univerzális biológiai sebezhetőséget és neuroplaszticitást mutat, amely nem teljesen jellemzett.

Annak ellenére, hogy a serdülőkorban általánosan nő a kockázatvállalási magatartás, azzal a feltevéssel, hogy minden egyes személy a csúcson érzi magát az érzés és az újdonság keresésében, a serdülők viselkedésében nagy változatosság tapasztalható, ami megmagyarázhatatlan. Ez azt jelenti, hogy egyes serdülők magas kockázatvállalók, míg mások nem, és az egyes egyének kockázatvállaláson alapuló kontextusai eltérőek. Az elmúlt években a genetika területe összefonódott a kognitív idegtudománygal, hogy megvizsgálja a viselkedés változékonyságának neurobiológiai alapjait. Ez a „képalkotó genetika” néven ismert megközelítés azon az elgondoláson alapul, hogy az agyi funkció és a szerkezet közti fenotípusok a gének és a viselkedés között, tekintettel az agy működésének relatív közelségére a genotípussal (Hariri és Weinberger 2003).

Ez az áttekintés a neurotranszmitter dopamin és a dopamin gének variációinak hatására összpontosít a serdülőkorban az ösztönzés által vezérelt viselkedésre. Először áttekintjük a legfontosabb agyi rendszerek - nevezetesen a frontostriatalis áramkörök - érését és szerepét a serdülőkori viselkedésben. A dopamin szerepét a motivált magatartás modulálásában és a serdülőkori dopaminfunkció elhúzódó fejlődését a következőkben tárgyaljuk. Végül a képalkotó genetikai vizsgálatok áttekintésére összpontosítunk, amelyek a legfontosabb dopamin szignál génekben általános funkcionális polimorfizmusokat alkalmaznak, és javaslatot tesznek a serdülőkori agy fejlődésének jövőbeli kutatására.

Ugrás:

Ösztönző által vezérelt viselkedések és frontosztriatusi áramkörök a serdülőkorban

A bizonyítékok arra engednek következtetni, hogy a serdülők mindkettőjüket a felnőtteknél eltérő módon dolgozzák fel (az értékeléshez lásd: Geier és Luna (2009; Ernst, Daniele és mtsai. 2011)), ami optimális és gyakran kockázatos döntéshozatalt eredményez. A serdülők ösztönző feldolgozásának keretei attól függnek, hogy a serdülők a potenciális jutalmak irányába mozdulnak el (Steinberg 2004) és éretlen kognitív kontroll (Yurgelun-Todd 2007), az agyi rendszerek folyamatos érlelése, amelyek mindkét \ tCasey, Getz és mtsai. 2008; Ernst és Fudge 2009).

Az emberi striatumot az ösztönző feldolgozás és az abból adódó viselkedések magcsomópontjaként ismeri fel, különösen abban az esetben, ha a prefrontális kéregbe (PFC) integrálódó, de funkcionálisan szegregált útvonalak révén szintetizálják a változó környezeti jeleket és megfelelően frissítik a viselkedéseket.Alexander, DeLong és mtsai. 1986; Postuma és Dagher 2006; Di Martino, Scheres et al. 2008), amelyek különféle viselkedések alapjául szolgálnak (Tekin és Cummings 2002). A fő frontális-striatusi áramkörök a frontális régióktól a specifikus striatális területekig (pl. Dorsolaterális PFC a dorsalis caudate-hoz, OFC-t ventromedialis caudatához, OFC-t a mag-accumbenshez) és vissza a thalamuson keresztül működnek. Ezek a zárt hurkú áramkörök két fő útvonalat eredményeznek; közvetlen és közvetett. A direkt út, amely gátolja a thalamusot, magában foglalja a GABAerg striatumtól a midrainig terjedő vetületeit a globus pallidus belső szegmenséhez a thalamusig. A közvetett pálya a GABAergiás striatumból a globus pallidus externa-ig terjedő vetületeiből áll, a subthalamicus magig, végül izgalmas gátló neuronok a globus pallidus interna-ban, amelyek gátolják a thalamusot. Így a kedvelt viselkedés a közvetlen útvonalon keresztül aktiválódik, és a közvetett útvonal gátolja a kevésbé kívánatos és versengő cselekvéseket. Így a frontostriatusi áramkörök működésében bekövetkezett érzékenységek és zavarok a közvetlen és közvetett útvonalak közötti versenyhez vezethetnek, ami optimális viselkedést eredményez.

Ebből a célból a serdülők fejlődésének neurobiológiai modelljei arra utalnak, hogy a striatum által működtetett, túlzottan aktív serdülőkori ösztönző rendszer a PFC által vezérelt, még érő kognitív rendszerrel funkcionális egyensúlyhiányt eredményezhet az optimális viselkedésszabályozásban (azaz elnyomva egy potenciálisan jutalmazó , de nem megfelelő viselkedés), ezzel fokozva a serdülőkorban a kockázatvállalási magatartást ((Nelson, Leibenluft és mtsai. 2005; Ernst, Pine és mtsai. 2006; Casey, Getz és mtsai. 2008), ezeknek a modelleknek az összefoglalását lásd Sturman és Moghaddam, (2011)). Valójában az ösztönző feldolgozás funkcionális neurom képző tanulmányai a striatus és a PFC differenciálódását differenciált állapotban mutatják a felnőttkorhoz képest.Bjork, Knutson és mtsai. 2004; Ernst, Nelson és mtsai. 2005; Galvan, Hare és mtsai. 2006; Bjork, Smith és mtsai. 2010; van Leijenhorst, Moor és mtsai. 2010; Padmanabhan 2011), a vizsgálatok többsége a striatális aktiválódás növekedéséről számol be, és a prefrontális felvétel csökkenésével párosult. Ezenkívül a funkcionális kapcsolódási vizsgálatok azt sugallják, hogy az agyi régiók közötti integráció és koordináció, beleértve a kéregcsontokat is, a koraszülött korábbinál kifinomultabbá és hatékonyabbá válik, ami csökkenti a feladatok irreleváns kapcsolatait, erősíti a célirányos akciókat támogató kapcsolatokat és megszünteti a felesleges kapcsolatok (Durston, Davidson és mtsai. 2006; Liston, Watts és mtsai. 2006; Fair, Cohen et al. 2009; Stevens, Pearlson és mtsai. 2009; Hwang, Velanova és mtsai. 2010). Az állati és a post mortem humán irodalom azt sugallja, hogy a szerotonin, dopamin, adenerg és endocannabinoidok receptorai túlexpresszálódnak (Lidow és Rakic ​​1992), az interneuronok sűrűségének csúcsa (Anderson, Classey et al. 1995; Lewis 1997; Erickson és Lewis 2002) és a GABA szintjének növekedése (Hedner, Iversen et al. 1984). Ezek a változások megváltoztatják a neuronális jelátvitel ingerlő-gátló egyensúlyát, amely finomítja a kontrollált feldolgozást felnőttkorba. Végül, fokozott myelinizáció a kéregben a szubkortikális axonoknál, az axonkaliber változásai, a szinapszisok és a receptorok metszése, a sejtek zsugorodása és a glialis változások (Jakovlev és Lecours 1967; Rakic, Bourgeois és mtsai. 1986; Benes, Turtle és mtsai. 1994; Andersen 2003) fejlessze a fejlődő agyat, erősítse és erősítse a magasan használt kapcsolatokat, ugyanakkor gyengíti vagy megszünteti a redundáns vagy gyengén használt kapcsolatokat egyedi tapasztalatok révén ((Huttenlocher 1990; Jernigan, Trauner és mtsai. 1991; Pfefferbaum, Mathalon és mtsai. 1994; Giedd, Blumenthal és mtsai. 1999), a felülvizsgálathoz lásd: (Paus 2005)). Összefoglalva, a jelenlegi szakirodalom rámutat arra, hogy a frontális és a striatális régiók funkcióinak és integrációjának a szervezet különböző szintjein való beilleszkedése hozzájárul ahhoz, hogy a serdülők agyi (és ezután a viselkedési) fenotípusát határozzák meg.

Ugrás:

A dopamin

Az affektív, kognitív és motoros folyamatokat alátámasztó frontosztriatusi áramköröket a dopamin (DA) neurotranszmitter jelentősen modulálja (a véleményekről (Schultz 2002; Bölcs 2004; Hűti az 2008-ot) a direkt út megkönnyítésével a gerjesztő DA receptorok hatására (D₁hasonló) és a közvetett útvonal gátlása gátló DA receptorok hatására (D₂-mint). DA-idegsejtek a középső agyban a közepes tüskés neuronokhoz a NAcc-ben, valamint a piramisi neuronok a PFC-ben, ezáltal modulálva ezeknek a neuronoknak a tüzelési sebességét, és erős viszonylagos kapcsolatot hoz létre a striatum és a PFC között (Grace, Floresco et al. 2007). A DA-szinteket a DA-mentesítés két disszociálható folyamata modulálja, amelyek kölcsönhatásba lépnek, (1) a DA neuronok és a glutamatergikus afferensek alapvonalú tüzelésével szabályozott háttér-tonicitással, a kortikális és a striatális régiók között, és (2) a magas amplitúdójú fázikus felszabadulás (Grace, Floresco et al. 2007). A DA jelzés e két mechanizmusa különböző viselkedésekhez vezetett (Floresco, West és mtsai. 2003) és a visszavétel és a lebomlási enzimek szabályozzák. Gyors fizikai események fordulnak elő a jutalmakkal kapcsolatos eseményekre válaszul, amelyek fontos tanítási jelek lehetnek a hiba észleléséhez és a környezeti reakciók megváltoztatásához (Schultz 1998). A DA tonikus szintjének lassú változása előkészítő mechanizmus lehet egy szervezet számára, hogy válaszoljon a jutalommal kapcsolatos környezeti jelekre (Schultz 1998). Ezek a rendszerek is kölcsönhatásba lépnek, mivel a tonikus DA-aktivitás gátló módon szabályozza a fázisos jelátvitelt, és a fázisos DA kimutatta, hogy fokozza a tonizáló aktivitást (Niv, Daw és mtsai. 2007).

A DA rendszer jelentősen változik a serdülőkorban, ami több okból is releváns a serdülők viselkedéséhez. Először is, a DA jelzés támogatja a megerősítő tanulást, mivel hangolja a szinapszisok erősségét, ezáltal befolyásolja a plaszticitást. Másodszor, a striatális és prefrontális funkció DA-modulációja befolyásolja a serdülőkorban megváltozott affektív és motivált viselkedéseket. Végül a DA jelzés rendellenességei szerepet játszanak a serdülőkorban gyakran megjelenő neuropszichiátriai rendellenességek patofiziológiájában (pl. Skizofrénia, droghasználat). A DA funkció fejlődését és a serdülők viselkedését érintő szakirodalmat másutt alaposan felülvizsgálták, (Spear 2000; Chambers, Taylor és mtsai. 2003; O'Donnell 2010; Wahlstrom, Collins és mtsai. 2010; Wahlstrom, White és mtsai. 2010; Luciana, Wahlstrom és mtsai. 2012) és az alábbiakban foglaljuk össze. A serdülőkorban a DA-rendszerre vonatkozó bizonyítékok nagy része nem főemlős és rágcsáló modellekből származik, és a megállapítások nem egyszerűek. Ezt szem előtt tartva az alábbiakban röviden összefoglaljuk a vonatkozó irodalmat, hogy kiemeljük az általános tendenciát, amely hatással lehet a serdülők viselkedésére.

A patkánymodellben a középső agyi neuronok aktivitásának csúcsát dokumentálták (McCutcheon, White és mtsai. 2009), ami a DA szintek általános növekedését sugallja. Más vizsgálatokban a tónusos DA-koncentrációk csúcsát a késői serdülőkorban tapasztalták, majd a felnőttkorban (Badanich, Adler és mtsai. 2006; Philpot, Wecker és mtsai. 2009). A nem emberi főemlős vizsgálatok azt mutatják, hogy a serdülőkorban a DA legnagyobb koncentrációja a PFC-ben van, mielőtt felnőttkorban leesik (Goldman-Rakic ​​és Brown 1982). Emberi post mortem vizsgálatok során a striatumban a DA-szintek a serdülőkorig nőnek, majd csökkentik vagy megmaradnak (Haycock, Becker és mtsai. 2003). Az egyik vizsgálatban az NAcc-ben a DA extracelluláris szintje serdülőkorban alacsonyabb volt, mint a felnőttkorban (Cao, Lotfipour et al. 2007). A PFC csúcsok dopaminerg beidegzése serdülőkorban (Rosenberg és Lewis 1995; Benes, Taylor és mtsai. 2000), ahol a legnagyobb növekedés a III. kérgi rétegben, egy olyan régióban van, amely erősen érintett a kognitív feldolgozásban (Lewis és Gonzalez-Burgos 2000). Ezek a változások mind az egyes axonok hosszában, mind a kiálló axonok teljes számában jelentkeznek (Rosenberg és Lewis 1994; Lambe, Krimer és mtsai. 2000). Emellett megnövekedett a DA-neuronok és a piramis idegsejtek közötti szinapszisok sűrűsége a cortex III. Rétegében.Lambe, Krimer és mtsai. 2000), valamint a PFC-től a NAcc-hez való glutamatergikus kapcsolat csúcsa, különösen a D-ben₁- kifejező neuronok (Brenhouse, Sonntag és mtsai. 2008). A receptor-sűrűség tekintetében a nem emberi főemlős kutatások szerint a D sűrűsége₁ és D₂ A PFC receptorok különböző sebességgel növekednek, D-vel₁ a receptorok sűrűsége, amely korábban D csúcsokat mutat₂, amely a késői serdülőkorban / korai felnőttkorbanTseng és O'Donnell 2007). A post mortem humán kutatások szerint D₁ az 14 – 18-évek körüli csúcs körüli receptorok sűrűsége (Weickert, Webster és mtsai. 2007), ezután csökken. D csúcsot tartalmazó sejtek₁ A PFC-ben lévő receptorokat szintén dokumentálták (Andersen, Thompson és mtsai. 2000; Weickert, Webster és mtsai. 2007). A striatumban mindkét D csúcsai vannak₁ és D₂ a receptorok gyermekkorban jelentkeznek, és a serdülőkorban elkezdnek csökkenni, nyilvánvalóak mind az állati, mind az emberi \ tSeeman, Bzowej és mtsai. 1987; Lidow és Rakic ​​1992; Montague, Lawler és mtsai. 1999; Andersen, Thompson és mtsai. 2002). Más bizonyítékok azonban arra utalnak, hogy a DA receptor denzitás csökken a hátsó, de nem ventrális striatumban (ahol a szintek ugyanazok maradnak) a serdülőkorban (Teicher, Andersen és mtsai. 1995). A DA-szállítókkal kapcsolatos kutatások nem voltak következetesek a középső agyban, ami arra utal, hogy nincs következetes fejlődési változás (Moll, Mehnert és mtsai. 2000), növekszik a serdülőkorban (Galineau, Kodas et al. 2004), és a csúcsok a gyermekkorban (Coulter, Happe és mtsai. 1996). Más kutatások azt mutatták, hogy a striatumban a DA transzporter szintek késői gyermekkorba emelkednek, és a serdülőkorban stabilak maradnak (Coulter, Happe és mtsai. 1996; Tarazi, Tomasini és mtsai. 1998; Galineau, Kodas et al. 2004).

Ezen összetettség mellett a DA-funkció érett változásait nem közvetlenül a serdülőkorú magatartásokra térképezték fel, ami arra enged következtetni, hogy a DA rendszer különböző aspektusainak kölcsönhatásának átfogó vizsgálata (pl. Receptorok, clearance, beidegzés) és a viselkedésre gyakorolt ​​közvetlen hatásuk megalapozott. (Spear 2011; Luciana, Wahlstrom és mtsai. 2012). Például a tónusos DA emelkedése a serdülőkorban befolyásolhatja a fázisreakció szabályozását a kiemelkedő vagy jutalmazó információra válaszolva (áttekintésre lásd (Luciana, Wahlstrom és mtsai. 2012)), de ezt empirikusan nem tesztelték. Úgy tűnik, hogy a DA-rendszer „funkcionális mennyezetben” van a serdülőkorban a gyermekkorban vagy a felnőttkorban (Chambers, Taylor és mtsai. 2003) a középső agyi DA-sejtek tüzelésének csúcsai miatt, a teljes tonikus szint, a beidegzés, valamint a fokozott receptor-sűrűség. A felnőtt irodalom azt sugallja, hogy a DA vagy DA agonisták alkalmazásával történő DA jelzés növelése növeli az újdonságot kereső és feltáró viselkedést, míg a DA jelzés csökkentése antagonistákkal megállítja az ilyen viselkedést (Pijnenburg, Honig és mtsai. 1976; Fouriezos, Hansson és mtsai. 1978; Le Moal és Simon 1991). Ezek a korai eredmények arra utalnak, hogy a serdülők DA-függvényének hipotézisű modellje az, hogy a fokozott DA jelzés fokozott motivációhoz vagy megközelítésszerű viselkedéshez vezet a közvetlen út fokozott aktiválódása és a közvetett útvonal gátlása miatt. Más tényezők, amelyek a megváltozott DA-t a serdülőkorban a viselkedésre utalják, arra utalnak, hogy a serdülők rágcsálók fokozzák a DA felszabadulást befolyásoló gyógyszereket, mint például az alkohol, a nikotin, az amfetaminok és a kokain (Adriani, Chiarotti et al. 1998; Laviola, Adriani et al. 1999; Adriani és Laviola 2000; Badanich, Adler és mtsai. 2006; Shram, Funk és mtsai. 2006; Frantz, O'Dell és mtsai. 2007; Mathews és McCormick 2007; Brenhouse és Andersen 2008; Varlinskaya és Spear 2010). A serdülők esetében is csökken az averzív válasz a visszaélésekkel járó anyagokra (azaz enyhébb visszavonási válaszokra, csökkent pszichomotoros hatásokra).Spear 2002; Doremus, Brunell és mtsai. 2003; Levin, Rezvani és mtsai. 2003) és fokozott érzékenység DA receptor antagonistákkal szemben (Spear, Shalaby és mtsai. 1980; Lándzsa és fék 1983; Teicher, Barber és mtsai. 1993). A felnőtt humán és állati modelleken végzett kutatás azt sugallta, hogy a DA jelzés közbenső szintje mind a PFC, mind a striatumban szükséges az optimális teljesítmény eléréséhez, a Y jelzés és viselkedés Yerkes-Dodson invertált U-alakú dózis-válasz görbéjét követve (Robbins és Arnsten 2009; Hűvös és D'Esposito 2011). Ezt a modellt követve a serdülőkorban megnövekedett DA szintek meghaladhatják az optimális működéshez szükséges küszöbértéket (Wahlstrom, Collins és mtsai. 2010; Wahlstrom, White és mtsai. 2010). A serdülőkorban a DA-jelzés is befolyásolhatja és befolyásolhatja a szubkortikális rendszerek érési időbeli különbségeit és a serdülőkori agyi funkcionális egyensúlyhiányt, amelyet a PFC-vezérelt szabályozásban a striatális jelzések és az érettség hiánya vezérel (Chambers, Taylor és mtsai. 2003; Ernst, Pine és mtsai. 2006).

Annak ellenére, hogy a DA jelzés és a serdülőkorban bekövetkező általános érlelési folyamatok általános csúcsai vannak, a DA jelzés és a DA által befolyásolt viselkedés egyaránt jelentős egyéni variabilitást mutat, ami valószínűleg a genetikai és környezeti tényezők kombinációjának köszönhető (Depine és Collins 1999; Frank és Hutchison 2009). Ezeknek az egyéni különbségeknek a megértése jelentős előrejelző erejű lehet. Például a magasabb tónusú DA szintek, magasabb DA receptor sűrűségűek és alacsonyabb DA clearance és degradáció aránya nagyobb mértékben befolyásolhatja a DA-modulált viselkedést (pl. Érzés / újdonság keresése), mint a csökkent DA jelzésű serdülők és rendelkezésre állás (felülvizsgálat: (Luciana, Wahlstrom és mtsai. 2012)). Ezek a hipotézisek a korábbi felnőttkori tanulmányokon alapulnak, amelyek kiemelik a DA rendszer alapállapotának fontosságát - amely az egyénenként változik. Például a magas DA szintek növelése a magas alapszintű DA szinttel rendelkező személyeknél károsítja a kognitív teljesítményt (esetleg az inverz U görbe csúcsára tolja), míg az alacsonyabb alapszintű egyéneknél javulást figyeltek meg (közelebb helyezve a csúcsponthoz). ív) (Mattay, Goldberg és mtsai. 2003; Apud, Mattay és mtsai. 2007; Cools, Frank és mtsai. 2009). Bár ez a modell egyszerű, ezt a keretrendszert használjuk a DA-függvény variabilitását vezérlő genetikai tényezők tanulmányozására, és arra, hogy ezek a tényezők hogyan hatnak a normatív változásokra a fejlődés során. Ezt a modellt követve lehetséges, hogy a serdülőkorban az egyéni egyéni különbségek egyedülállóak lennének a felnőttkori különbségekhez képest a DA-rendszer érése miatt.

Ugrás:

Fejlesztési képalkotási genetika

Módszertani szempontból a neurokémiai rendszerek természetének jellemzése az emberi fejlődésben kihívást jelent, mivel a farmakológiai és egyéb invazív eljárások (pl. PET) jellemzően nem használhatók fel a fejlődő populációk tanulmányozására. Annak érdekében, hogy biológiailag elfogadható és tesztelhető hipotéziseket fejlesszenek ki a DA az agy működésére gyakorolt ​​hatására, a közelmúltban tett erőfeszítések a humán genom azon variánsainak azonosítására összpontosítottak, amelyek közvetlenül befolyásolják a fehérjefunkciót, majd a sejt- és rendszer szintű agyi funkciót. A kutatók a funkcionális és strukturális idegképző intézkedéseket köztes fenotípusként használták, hogy jobban megértsék a genetikai variabilitás emberi viselkedésre gyakorolt ​​hatását (Hariri és Weinberger 2003). Ez a megközelítés azon a véleményen alapul, hogy a viselkedésre gyakorolt ​​genetikai hatásokat az agyban a sejtek és a rendszerek szintjének változásai közvetítik. Valóban, a genetikai polimorfizmusok agyi működésre vagy „képalkotó genetikára” gyakorolt ​​hatásának tanulmányozása már jelentős betekintést nyújtott a genetikailag vezérelt változékonyságnak az agyi fiziológiára gyakorolt ​​hatására (pl.Hariri és Weinberger 2003; Brown és Hariri 2006; Drabant, Hariri és mtsai. 2006; Hariri és Lewis 2006)). Lásd azonban: (Flint és Munafo 2007; Walters és Owen 2007; Kendler és Neale 2010) a megközelítés korlátaira és megfontolásaira. A genetikai vizsgálatok képalkotásának indoklása az, hogy az agyi képalkotás intenzív módszertani eszközeivel és a részletes strukturális és funkcionális információk származtatására való képességével különösen ígéretes a gének viselkedésre gyakorolt ​​hatásainak összekapcsolása. Tekintettel arra, hogy a DA-rendszer fejlődése több személyre is hatással lehet, és hogy a genetikai hatások valószínűleg nem statikusak, és az életciklus változása, a DA-rendszer genetikailag vezérelt variabilitásának agyfejlődésre gyakorolt ​​hatásának vizsgálata nagy potenciállal rendelkezik arra, hogy tisztázza az egyéni viselkedési különbségek biológiai alapja, valamint a pszichopatológia kialakulásának kockázata.

A különböző DA-val kapcsolatos fehérjéket kódoló gének variánsai korábban a frontosztriatális agyi működésben és struktúrában (például (Bertolino, Blasi és mtsai. 2006; Drabant, Hariri és mtsai. 2006; Yacubian, Sommer és mtsai. 2007; Dreher, Kohn és mtsai. 2009; Aarts, Roelofs és mtsai. 2010), és a viselkedési fenotípusok változatossága, amelyek relevánsak a serdülőkor tanulmányozásában, beleértve az impulzivitást, az újszerű keresést, az agresszív tulajdonságokat, a végrehajtó funkciót, az ösztönző feldolgozást, a kábítószerrel való visszaélést, valamint a neuropszichiátriai rendellenességek, például a skizofrénia, az ADHD és a Parkinson-kór etiológiáját ((Karayiorgou, Altemus et al. 1997; Eley, Lichtenstein és mtsai. 2003; Enoch, Schuckit és mtsai. 2003; Lee, Lahey et al. 2007), felülvizsgálat céljából (Nemoda, Szekely et al. 2011)). A következő fejezetekben a DA jelátvitelt befolyásoló génekben a közös funkcionális polimorfizmusok neurométeres vizsgálatát vizsgáljuk. Megvitatjuk az egyszeri nukleotid polimorfizmusok (SNP) és a változó nukleotid tandem ismétlés (VNTR) polimorfizmusait. Konkrétan a képalkotó genetikai vizsgálatokra összpontosítunk, funkcionális és szerkezeti mágneses rezonancia képalkotással (MRI és fMRI). Mivel a DA-val kapcsolatos génekkel kapcsolatos viselkedési összefüggések bizonyítékát másutt felülvizsgálták (pl.Nemoda, Szekely et al. 2011; Cormier, Muellner és mtsai. 2013), kizárólag a képalkotó genetikai kutatásra összpontosítunk. Bár ez a felülvizsgálat a normatív fejlődésre összpontosít, a fejlődési képalkotás genetikai kutatásának főbb eredményeit összegeztük mind a tipikus fejlődési és fejlődési rendellenességekben, beleértve a DA-t (pl. Skizofrénia és ADHD) is. Táblázat 1.

Ugrás:

DA receptor gének (DRD1, DRD2 és DRD4)

Mindkét D eloszlása₁- (D₁ és D₅) és D₂ (D₂, D₃, D₄) - agyi receptorokhoz hasonlóan az ingerlő-gátló neuronális jelátvitel komplex egyensúlyát eredményezi, amely erősen befolyásolja a frontosztriatális funkciót és a kapcsolódást, a legnagyobb sűrűségű receptorok pedig a striatumban vannak. Mindkettő D₁ és D₂hasonló receptorok G-fehérje-kapcsolt, és ellentétes szerepeket szolgálnak, növelve és gátolva a ciklikus adenozin-monofoszfátot, ezáltal izgalmas vagy gátolva a neuron aktivitását. D₁ és D₂ így a receptorok kiegészítő szerepet játszanak. D₁ a receptorok stimulálása lehetővé teszi az információk online megőrzését és a funkcionális állapotok stabilizálását, és D₂ a receptorok kötése részt vesz az információk rugalmas frissítésében, és lehetővé teszi a funkcionális állapotok közötti átmenetet (Seamans, Durstewitz és mtsai. 2001; Durstewitz és Seamans 2002; Seamans és Yang 2004). D₁ a receptorok sokkal előnyösebbek a közvetlen út, izgalmas GABAerg idegsejtek esetében, válaszul a preferált viselkedésekre, és D₂ a közvetett útvonalon, amely gátolja a GABAerg neuronokat és csökkenti a közvetett útvonal gátló hatását. Mindkét D növekedése₁ és D₂ így a serdülőkorban megfigyelt receptorok összességében excitáló hatást fejthetnek ki az agyra, ami a DA függő viselkedések növekedéséhez vezethet (például jutalom és újdonságkeresés).

A PFC-ben, D₁ a receptorok a glutamatergikus piramissejtekre hatnak, növelve a feladathoz \ tFarde, Halldin és mtsai. 1987; Goldman-Rakic ​​1990; Lidow, Goldman-Rakic ​​et al. 1991). Ezzel egyidejűleg, D₁ A helyi GABAerg (gátló) interneuronok receptor aktiválása gátolja a nem releváns glutamáterg bemeneteket (Durstewitz, Seamans és mtsai. 2000). Korlátozott kutatások vizsgálják a D polimorfizmusait₁-receptor gén (DRD1) az agy szerkezete / funkciója tekintetében. A felnőttek egyikével végzett vizsgálat során a szkizofrén betegeknél genotípusos munkamemória-feladat során megváltozott a prefrontális-parietális funkcionális kapcsolat. DRD1 Dde I egyetlen nukleotid polimorfizmus, amely az 50 UTR A-G helyettesítéséből áll (Tura, Turner és mtsai. 2008). AG heterozigóták, akik megnövekedett D₁ A receptorok fokozottan felvették a DLPFC-t az AA homozigótákhoz viszonyítva, akik szélesebb körben elterjedt agyrégió-készletet alkalmaztak. Ezek az eredmények összhangban vannak a többi munkával, ami arra utal, hogy a megnövekedett prefrontális DA hangzás javítja a kognitív teljesítményt és hatékonyabb prefrontális jelzést (pl.Egan, Goldberg és mtsai. 2001; Mattay, Goldberg és mtsai. 2003)).

A D₂ a PFC-hez viszonyítva a striatumban kifejezettebben expresszálódó receptor erősen befolyásolja a frontosztriatális összekapcsolódást a gátló útvonalak gerjesztő és gátló gátlása révén (Cepeda és Levine 1998; Goto és Grace 2005). D₂ a receptorok két különálló izoformájúak, a rövid izoform (D)₂-S) elsősorban preszinaptikus autoreceptorként működik, gátolja a DA felszabadulását, míg a hosszú izoform (D)₂-L) elsősorban a posztszinaptikus sejt gátlására szolgál (Centonze, Grande et al. 2003). Csökkent D₂ Az autoreceptor funkció növeli a DA felszabadulást és a csökkent D-vel rendelkező egyének₂-S fokozott újdonságot keres és jutalmazza a reaktivitást (Zald, Cowan és mtsai. 2008; Pecina, Mickey és mtsai. 2012). A D-t kódoló gén funkcionális polimorfizmusai₂ receptor (DRD2), amelyek befolyásolják a fehérje mRNS transzkripcióját, és végül annak funkcióját azonosították, beleértve: -141 C Ins / Del, Ser311Cys, Taq1A ANKK1, Taq1B, C957T, rs12364283, rs2283265 és rs1076560 (Zhang, Bertolino és mtsai. 2007). A D-t befolyásoló polimorfizmusok₂ a kötés magában foglalja a DRD2 / ANNK1 TaqIA-t, egy restrikciós fragmens hosszúságú polimorfizmust, amely a szomszédos ANNK1 génben Glu-Lys aminosav-szubsztitúciót eredményez, és a -141C Ins / Del SNP-t, amely a DRD2 gén promotor régiójában található. A TaqI A1 allélt és a Del allélt összefüggésbe hozták a striatális D2 kötéssel (Arinami, Gao és mtsai. 1997; Noble 2000), bár az egyik vizsgálat szerint a molekuláris heterózis a TaqIA polimorfizmusával csökkent, D csökkenésével₂ sűrűség heterozigótákban a homozigótákhoz viszonyítva (Pohjalainen Nagren és mtsai. 1999). Így a Del és A1 allélok a felnőttkorban a ventrális striatumban fokozott jutalomreaktivitással társultak.Cohen, Young és mtsai. 2005; Forbes, Brown és mtsai. 2009). Az A1 allélt szintén a prefrontális aktiválás és a frontostriatriális áramkörök összekapcsolhatósága miatt kapcsolták a feladatváltás során (Stelzel, Basten és mtsai. 2010).

A felnőtt kutatással ellentétben a csak a serdülők résztvevőit használó néhány tanulmány megállapította, hogy az A1 allél a ventralis (a hasi) csökkenéshez kapcsolódik.Stice és Dagher 2010) és dorzális (Stice, Spoor és mtsai. 2008) striatum. Serdülőkorban, amikor nagyobb D sűrűség van₂ receptorok, az agy aktiválása és a D közötti kapcsolat₂ a receptorok rendelkezésre állása párhuzamosan előzheti meg a korábbi eredményeket a D-t célzó farmakológiai beavatkozásokkal₂ receptorok (Kirsch, Reuter és mtsai. 2006; van der Schaaf, van Schouwenburg és mtsai. 2012), amely egy genotípus kölcsönhatásból eredő életkorra utal, amelyet még empirikusan tesztelni kell.

A D₄ receptor₂hasonló, és mind posztszinaptikus striatális neuronokon, mind szinaptikus corticostriatális glutamatergikus afferenseken fejeződik ki. Korlátozott bizonyítékok arra utalnak, hogy D₄ A receptorok a D-hez hasonlóan alakulnak ki₂ receptorok (a csúcsok a késői gyermekkorban és a későbbi felnőttkori \ tTarazi, Tomasini és mtsai. 1998). A gén (DRD4) a D kódot₄ a receptornak számos funkcionális polimorfizmusa van, amelyek közül gyakran vizsgálják az 48 3 7-bázispárját, amely leggyakrabban az 4-ismétlésben vagy az 7-ismétlődő változatban fordul elő. Az XNUMX-ismétlődő allél a DA alacsonyabb posztszinaptikus gátlásához kapcsolódik, a csökkent cAMP-redukciós hatás miatt, ami a striatális neuronok gátlásához vezet (Asghari, Sanyal et al. 1995; Seeger, Schloss et al. 2001), és a ventralis striatumban az 4-ismétlődő allélhez viszonyítva megnövekedett jutalmú reaktivitással \ tSchoots és Van Tol 2003; Forbes, Brown és mtsai. 2009; Stice, Yokum és mtsai. 2012). Egy SNP a DRD4 gén (rs6277, -521 SNP) 40% -os csökkenést eredményez az RNS transzkripcióban a T-allélhez képest a C-allélhez viszonyítva (Okuyama, Ishiguro et al. 1999), bár egy másik tanulmány nem talált különbséget (Kereszturi, Kiraly et al. 2006). Egyelőre egy képalkotó vizsgálat kimutatta, hogy a C allélre homozigóta személyek fokozott mediális PFC / anterior cinguláris aktiválást mutatnak a jutalom nagyságának feldolgozása során.Camara, Kramer és mtsai. 2010). Csak a DRD4 VNTR-et vizsgálták a fejlődő populációkban, és az 7-ismétlődő allélt a gyermekek PFC-jében csökkenti a kérgi vastagsága (Shaw, Gornick és mtsai. 2007), fokozott striatális aktiváció a gyermekek és serdülők ösztönzésére a serdülők szorongásának moderátoraként (Perez-Edgar, Hardee és mtsai. 2013), és csökkentette az élelmiszer-jutalmak aktiválódását, mint a serdülők súlygyarapodásának \ tStice, Yokum és mtsai. 2010). Ennek a polimorfizmusnak az agyi működésre gyakorolt ​​hatása a serdülőkorban tehát párhuzamosan alakulhat ki a felnőttek eredményeit.

Ezek a tanulmányok együttesen azt mutatják, hogy a DA receptor gének funkcionális variánsai külön-külön befolyásolják a gyermekek, serdülők és felnőttek frontosztriatális agyi működését. A mai napig végzett vizsgálatok azonban nem vizsgálták ezeknek a polimorfizmusoknak a fejlődésre gyakorolt ​​hatását. A jelenlegi kutatások szerint D₁ és D₂ a receptorok sűrűsége a gyermekkorban csúcsos, ami arra utal, hogy a serdülőkorban a receptor sűrűsége magasabb a felnőttkorhoz képest. Az inverz U modellt követve nőtt a D₁ és D₂ A receptorok hozzáférhetősége fokozott versenyt eredményezhet a közvetlen és közvetett útvonalak között, amelyek a kezdeti időpontban magasabb receptor-elérhetőséggel járó serdülők esetében súlyosabbak lehetnek, ami általában egy szervetlenebb rendszerhez vezet.

Ugrás:

DA inaktivációs gének (COMT, DAT1)

Funkcionális polimorfizmus a COMT Gén

A katechol-O-metil-transzferáz (COMT), a katekolamin-katabolizmus enzimje, elengedhetetlen a DA-forgalom szabályozásához a PFC-ben, ahol a DA transzporterek szűkösek (Hong, Shu-Leong és mtsai. 1998; Matsumoto, Weickert és mtsai. 2003). A COMT génen belül (COMT) egy olyan nukleotid polimorfizmus (SNP), amely metionint eredményez (találkozott) valinra (val) helyettesítés az 158 kodonban (Tunbridge 2010). A COMT val az allél magas enzimaktivitással és következésképpen alacsony szinaptikus dopaminszinttel jár, míg a A COMT találkozott az allél kb. egyharmaddal kevesebb enzimaktivitást és következésképpen magas szinaptikus dopamint eredményez (Chen, Lipska et al. 2004). A heterozigóták közepes szinteket mutatnak COMT tevékenység. Annak ellenére, hogy túlnyomórészt a PFC-ben fejeződik ki, a COMT val158met a polimorfizmus a középső agyi DA-aktivitásra gyakorolt ​​\ tMeyer-Lindenberg, Kohn és mtsai. 2005).

A COMT val158met Az SNP-t széles körben tanulmányozták a kognitív feladatok során bekövetkezett frontostriatális aktiválás összefüggésében (Egan, Goldberg és mtsai. 2001; Bilder, Volavka és mtsai. 2002; Malhotra, Kestler és mtsai. 2002; Goldberg, Egan és mtsai. 2003; Mattay, Goldberg és mtsai. 2003; Diamond, Briand és mtsai. 2004) beleértve a munkamemóriát, a válaszgátlást, a beállított váltást és a jutalom feldolgozást. A bizonyítékok arra utalnak, hogy az egyének a találkozott az allél hatékonyabb kérgi funkciót mutat (pl.Egan, Goldberg és mtsai. 2001; Mattay, Goldberg és mtsai. 2003; Meyer-Lindenberg, Kohn és mtsai. 2005)), valamint a striatális aktiválás jutalmazásbeli növekedése (Yacubian, Sommer és mtsai. 2007; Dreher, Kohn és mtsai. 2009) az egyénekhez képest a val allél. Továbbá a növekvő DA szintek kölcsönhatásba lépnek a COMT val158met Az SNP összhangban van a feltételezett fordított U modellvel találkozott a kognitív kontroll és a kognitív kontroll feladatok során a kortikális hatékonyság csökkenését mutató egyének val javulást mutató személyekMattay, Goldberg és mtsai. 2003; Apud, Mattay és mtsai. 2007). Ezen bizonyítékok alapján úgy tűnik, hogy a serdülők, akik megnőttek a DA szinttel a felnőtteknél, hasonló mintázatot követhetnek a COMT mint a felnőttek farmakológiai vizsgálata. Ez a serdülők a találkozott az allél meghaladhatja az optimális küszöbértékeket, ami a hatékonyabb kortikális funkcióhoz vezethet val (Wahlstrom, Collins és mtsai. 2010; Wahlstrom, White és mtsai. 2010). Így lehetséges, hogy az egyének közötti különbségeket differenciálisan fejezzük ki a relatív DA függvényében a genotípuson alapuló fejlődésen (pl val az allél viszonylagos előnyt adhat a kognitív funkciónak a fejlesztésben korábban, amikor a DA szintek magasabbak, mint a felnőttkorban. A korlátozott kutatások azonban megvizsgálták a COMT val158met polimorfizmus a serdülők agyában, és ezek a kezdeti vizsgálatok vegyesek és replikációt igényelnek. Az 6 és az 20 korosztály közötti egyéni vizuális-térbeli munkamemória soránDumontheil és mtsai. (2011), kimutatták, hogy a frontális és parietális régiókban az aktiválódás fokozódott a betegek homozigóta homogenitásában val allél, de nem találkozott a kognitív funkció késleltetett fejlődését jelzi az egyéneknél val allél. Hullám/val A homozigóták lassúbb kortikális elvékonyodást mutattak a posterior parietális kéreg fejlődésében, ami talán lassabb metszést és viszonylagos hatékonyságot mutatott a kérgi feldolgozásban. COMT a serdülőkorban bekövetkező hatásokat a strukturális és funkcionális kapcsolatok tanulmányozásában is találták, a serdülőkkel a val az allél, amely fokozott fehéranyag integritást és csökkent nyugalmi agyi perfúziót mutat találkozott (Thomason, Waugh és mtsai. 2009; Thomason, Dougherty és mtsai. 2010), bár ezek a tanulmányok nem fejlődtek ki felnőtt összehasonlító csoportok nélkül. Végül, az egyik élettartam-vizsgálat (az 6 – 84 évektől kezdve) csökkent vértérfogatot mutatott a ventrális PFC-ben \ t A Met / Met személyekhez képest a Val / Val de a kor nem genotípus kölcsönhatások (Williams, Gatt és mtsai. 2008).

Funkcionális polimorfizmus a DAT1 Gén

A DA transzporter (DAT) főleg a striatumban expresszálódik, és felelős a DA újrafelvételéért, és a felszabadulás után a DA-t kiüríti (Jaber, Bloch és mtsai. 1998). VNTR polimorfizmus a DAT-t kódoló génben (DAT1 or SLC6A3) az 3-bázispár-szekvencia 13 és 40 ismétlései között az 3 nem lefordított régiójában alléleket eredményez.Vandenbergh, Persico és mtsai. 1992) mivel a kódoló régió változatai meglehetősen ritkák. A leggyakoribb ismétlő allélok (9-ismétlés és 10-ismétlés) DAT-kötőhely-sűrűsége szignifikánsan kisebb, mint az 9-ismétlődő allél, mint az 10-ismétlődő allél, összekapcsolva az 9-ismétlődő allélt csökkent DAT-expresszióval és nagyobb striatális szinaptikus DA (Fuke, Suo et al. 2001; Mill, Asherson és mtsai. 2002; VanNess, Owens és mtsai. 2005), bár néhány tanulmány az ellenkezőjét javasolta (Mill, Asherson és mtsai. 2002; van de Giessen, de Win és mtsai. 2009). Az alacsonyabb DAT-expresszió csökkenti a szinaptikus DA-clearance-t, ezzel növelve a DA szinteket (Cagniard, Balsam és mtsai. 2006; Cagniard, Beeler és mtsai. 2006). Az FMRI kutatások leginkább következetesen hozzákapcsolják az 9R allélt fokozott jutalomreaktivitáshoz a striatumban (Yacubian, Sommer és mtsai. 2007; Dreher, Kohn és mtsai. 2009; Forbes, Brown és mtsai. 2009). Bár a DAT elsősorban striatumban expresszálódik, a bizonyítékok a 9-ismétlődő allélt a megnövekedett ventrális striatális és dorsomedialis PFC-aktiváláshoz társítják a munka memóriájának frissítése és a feladatváltás során (Aarts, Roelofs és mtsai. 2010; Garcia-Garcia, Barcelo et al. 2010) és fokozott PFC-aktiváció a gátló kontroll során, amelyet úgy értelmeztek, hogy a jobb gátló kontrollt (Congdon, Lesch és mtsai. 2008; Congdon, Constable et al. 2009). Fejlesztési vizsgálatok a DAT1 A polimorfizmus azt sugallja, hogy az 9-ismétlődő allél jellemzően fejlődő serdülők a prefrontális és striatális régiók csökkent aktiválódását mutatják a gátló kontroll során (Braet, Johnson és mtsai. 2011) és jutalom-előrejelzés (Paloyelis, Mehta és mtsai. 2012). Ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy a DAT1 genotípus a serdülőkorban differenciáltan befolyásolhatja a rendszert - a 9-ismétlődő allél alkalmazásával csökken a striatális és a kortikális reaktivitás, mint a felnőttkorban -, amikor az 9-ismétlődő allélt fokozott aktiválással társították. Lehetséges, hogy a serdülőkorban, ha a DA-felesleg több, az 9-ismétlődő allélt hordozó egyének túlterheltek a szinaptikus DA-rendelkezésre állástól, ami ellentétes hatással lehet az agyi működésre, mint felnőttkorban.

Ugrás:

Gén-gén kölcsönhatások

A képalkotó genetikai kutatás főként az egyes funkcionális polimorfizmusokra koncentrálódott a jelölt génekben. A DA rendszer bonyolultsága, a rendszer különböző aspektusainak különböző érési sebességei, a rendszer különböző összetevőinek kölcsönhatása és a DA rendszer kölcsönhatása más agyi folyamatokkal azt sugallja, hogy a génhatások valószínűleg nem függetlenek vagy dichotóm. A kutatók a közelmúltban több gén kölcsönhatásainak tanulmányozására kezdtek. Bizonyíték arra, hogy a DA rendszer különböző aspektusai a serdülőkorban fokozódnak vagy megváltoztak, és hogy az egyes génhatások eltérőek lehetnek a serdülők agyában, az is lehetséges, hogy a gén kölcsönhatások a tinédzser agyában különböznek, mint a felnőtt agyban. Feltételezve, hogy az egyes polimorfizmusok azonos hatásúak, a korábbi vizsgálatok kimutatták az agyaktiválásra gyakorolt ​​hatásokat, mint a gének kölcsönhatásának függvényét.Bertolino, Blasi és mtsai. 2006; Yacubian, Sommer és mtsai. 2007; Bertolino, Di és mtsai. 2008; Dreher, Kohn és mtsai. 2009). Például a korábbi vizsgálatok azt mutatták, hogy az COMT val158met SNP és a DAT1 3'VNTR a jutalom-előkészítés és a jutalom-feldolgozás során mind a PFC-ben, mind a striatumban.Yacubian, Sommer és mtsai. 2007; Dreher, Kohn és mtsai. 2009). A korlátozott mintaméretek miatt azonban ezek a vizsgálatok csak két polimorfizmust vizsgáltak egyszerre. A közelmúltban a kutatók több DA-gén hatását vizsgálták az agyi funkciókban a jutalomfeldolgozás során egy „többpontos kompozit pontszám” használatával (Plomin, Haworth és mtsai. 2009), minden résztvevőnek egy adalék pontszámot rendelve a DA jelzés relatív szintjei alapján. Ennek a megközelítésnek az az ötlete, hogy több funkcionálisan releváns gén kombinációja egy kumulatív profil pontszámmal magyarázhatja a nagyobb variabilitást, mint az egyetlen lokusz, amely önállóan nem jelentős hatással bír. A COMT, a DAT1 és a DA receptor genotípusokat kombináló kutatások fokozott ventrális striatális reaktivitást mutattak a felnőttkori DA jelzés növelésének függvényében.Nikolova, Ferrell és mtsai. 2011), és caudate és putamen serdülőkorban (Stice, Yokum és mtsai. 2012) a pénzbeli jutalmak átvételekor. A genotípus kumulatív hatásainak jobb megértése érdekében ezeknek a megállapításoknak a replikációja és a gén interakciók fejlődése felé történő feltárása szükséges.

Ugrás:

Genetikai tanulmányok megfontolások és jövőbeli irányok

A komplex viselkedési jellemzők genetikai alapja valószínűleg számos gén / polimorfizmus és az egymással és a környezettel való kölcsönhatások allél variációjának eredménye. A képalkotó genetikai kutatások többsége az agyi funkciók és az egy vagy egy maroknyi gén vagy polimorfizmus közötti összefüggésekre összpontosított. Továbbá, mivel az idegképző vizsgálatok viszonylag egyenletesen elosztott csoportokat igényelnek, a képalkotó genetikai kutatás elsősorban a magas frekvenciájú allélokra koncentrálódik, amelyek egyenletesen oszlanak el a populációban, így kedvező vagy semleges hatásúak. Ennek a megközelítésnek a hátránya, hogy ezek a változatok csak a komplex rendellenességek vagy jellemzők varianciájának csak kis hányadát magyarázzák. Ezért a képalkotó genetika fő célja nem az okozati genetikai kapcsolatok megtalálása, hanem a komplex viselkedés neurális alapjainak jobb megértése.

Mivel az egyedülálló genetikai polimorfizmusok nagyon kis hatást gyakorolnak a többdimenziós és heterogén viselkedésre és tulajdonságokra, a közös variánsok hatásának tanulmányozása az agy működésére a kapott intézkedések maximális érzékenységét és megbízhatóságát igényli. A képalkotó genetikai vizsgálatoknak jól meghatározott és objektíven mérhető érdeklődésre számot tartó fenotípusokat kell használniuk (azaz az alkalmazott fMRI feladatoknak megbízhatóan és határozottan be kell vonni a korlátozott agyrendszereket, és igazolniuk kell a résztvevők közötti eltéréseket). Az fMRI az egyik leggyakoribb és legmegbízhatóbb módszer az agyi működés mérésére a tisztességes térbeli és időbeli felbontásokon, de mivel ez az agyi aktivitás közvetett mértéke, ami a metabolikus fogyasztás paradigmához kapcsolódó változását tükrözi (Logothetis, Pauls et al. 2001) a génhatások értelmezése korlátozott. Így az agyi funkciókat és a környezeti tényezőket megfelelő mérésekkel létrehozó, az agy működését és szerkezetét mérő multimodális megközelítések kombinálása előnyös lenne az agyi funkciók genetikai hatásainak további megértéséhez (Bigos és Hariri 2007; Fisher, Munoz és mtsai. 2008; Nemoda, Szekely et al. 2011). A genetikai kutatások szintén hasznosak lennének a transzlációs munkában, és tanulmányozzák a jelöltgéneknek az emberekben és a genetikailag módosított állatmodellekben kifejtett hatását hasonló viselkedési / neurofunkciós fenotípusok alkalmazásával (Casey, Soliman és mtsai. 2010). Annak ellenére, hogy az emberi viselkedésnek az állatokra való fordítása korlátozott, a DA gének géntechnológiával módosított egérmodelljeit használják, beleértve a COMT és a DA a receptor-gének hasonló kognitív és viselkedési hatásokat mutattak az emberekhez hasonlóan (felülvizsgálat \ tCasey, Soliman és mtsai. 2010)). Így lehetséges, hogy az agyra gyakorolt ​​génhatások fontos hasonlóságokat mutatnak a fajok között. Továbbá a fejlődő állatmodellek előnye, hogy rövidebb élettartamúak és szigorúbb környezetvédelmi szabályozás.

A képalkotó kutatások megbízhatóságának javítására egy másik módja az, hogy olyan mintaméreteket használjon, amelyek lehetővé teszik a kis- és közepes hatások kimutatására. A kezdeti jelentések azt sugallják, hogy az agyi funkció relatív közelsége a genotípushoz lehetővé teszi a génhatások megfigyelését kevesebb résztvevőnél, mint a tipikus viselkedési vizsgálatok. Például,Munafo és mtsai. (2008) meta-analízist végeztek olyan vizsgálatokról, amelyek a szerotonin transzporter gén VNTR polimorfizmusa közötti összefüggésekről számoltak be (5-HTTLPR) és az amygdala aktiválása, és azt javasolta, hogy egy képalkotó genetikai vizsgálat egy teljes 70 résztvevőből álló mintát tartalmazzon .8 teljesítmény eléréséhez .05 alfa-erejéhez. Az allélok viszonylag egyenletes eloszlását feltételezve ez körülbelül 30 – 35 résztvevőket eredményezne csoportonként. Hasonlóképpen, mások azt javasolják, hogy az egyes csoportokban több mint 25 alany esetében a minták méretei szükségesek az általános fMRI vizsgálatokhoz ahhoz, hogy megfelelő megbízhatóságot biztosítsanak (Thirion, Pinel és mtsai. 2007). A DA-gén polimorfizmusok vizsgálatához a korábbi képalkotó genetikai vizsgálatok és a jövőbeni ideális mintaméretek meghatározásához szükséges metaanalíziseket kell biztosítani.Munafo, Bowes és mtsai. 2005; Barnett, Scoriels és mtsai. 2008). Ugyanakkor fontos szem előtt tartani, hogy a metaanalízisek általában elfogultak, mivel a null megállapításokkal végzett tanulmányokat általában nem teszik közzé. Valószínű, hogy a minta méreteit meg kell növelni a korábbi eredmények replikálása és a különböző polimorfizmusok hatásméreteinek pontos felmérése érdekében.

Ugrás:

Összegzés / következtetések

A serdülőkorban továbbra is fennáll annak a képessége, hogy a megnövekedett szenzációs kereséssel párhuzamosan következetesen ellenőrizni lehessen a viselkedést, ami a kockázatvállalási magatartás növekedéséhez vezet. Bár ezeket a viselkedéseket nem biológiai tényezők közvetíthetik, meg kell jellemeznünk a fejlődést elősegítő biológiai mechanizmusokat annak következményeinek jobb megértése érdekében. A bizonyítékok arra utalnak, hogy az agyi rendszerek, beleértve a PFC-t és a striatumot is, elhúzódó fejlődést mutatnak a gyermekkorban és a serdülőkorban. Ezek a rendszerek támogatják a motiváció által vezérelt viselkedést, és hozzájárulhatnak a pszichopatológiai megjelenés sebezhetőségéhez. A PFC és a striatum egyedülálló összekapcsolhatóságuk révén támogatják az ösztönző alapú viselkedést, amelyet a DA funkciója modulál. A DA rendelkezésre állása és jelzése a serdülőkorban fokozódik, és elősegítheti az újszerű keresést adaptív módon, a felnőttek túlélését támogató készségek megszerzése érdekében. Mindazonáltal a serdülőkorban és a PFC-ben a túlzott DA-szintek a serdülőkorban fokozott érzékenységet eredményezhetnek az impulzusvezérelt viselkedések gyenge végrehajtási szabályaihoz kapcsolódó jutalmakhoz, ezáltal növelve a kockázatvállalási magatartások sebezhetőségét. A DA érési változásainak általános mintái ellenére a serdülők viselkedésében nagy változatosság mutatkozik, ami olyan kérdéseket vet fel a változatosságot alátámasztó biológiai mechanizmusokról, amelyek még egy kutatási vonalat vizsgálnak. A génexpresszió a variabilitás egyik elsődleges forrása, amely sejt- és rendszerszintű neurális folyamatokon keresztül fejti ki a viselkedési funkcióban és a diszfunkcióban nyilvánvaló összetett jelenségeket. Az eddigi képalkotó genetikai kutatások többsége a felnőttkorban vagy a diszkrét korcsoportokon belül a genotípusok közötti különbségekre összpontosított, annak ellenére, hogy egyre több bizonyíték van arra, hogy az agyi rendszerek továbbra is átszervezik az életet, és hogy a génhatások a különböző szakaszokban valószínűleg másképp nyilvánulnak meg. Ezeknek a változó pályáknak a meghatározása informatívabb lesz az agy tanulmányozásában, mint a statikus különbségek mérése a korcsoportokban. A korlátozott fejlődési képalkotó genetikai kutatás (azazDumontheil, Roggeman et al. 2011) azt sugallta, hogy az agy működésére gyakorolt ​​génhatások iránya változhat a fejlődés során, mivel az agyrendszerek átalakulnak. A jövőbeni képalkotó genetikai munkának tanulmányozni kell a génhatásokat a fejlődés során (és az élettartamban), ideális esetben hosszirányban. Ez erősen befolyásolhatja a serdülőkorban a fokozott kockázatvállalás neurobiológiájának megértését, felismerve a pszichopatológia kialakulásának sebezhetőségét, az életkor-specifikus kezelések kialakulását, valamint a felnőttkorban viselkedési kimenetelekhez vezető egyedi útvonalak azonosítását.

.

Főbb

• A motivált magatartást alátámasztó frontostriatális rendszerek a serdülőkorban éretlenek
• A dopamin-rendszer a serdülőkorban jelentősen átalakul
• A képalkotó genetika felhasználható az agyi funkció változékonyságának biológiai alapjának tanulmányozására
• A képalkotó genetika értékes lehet a dopamin serdülőkorban gyakorolt ​​hatásának tanulmányozására

Ugrás:

Lábjegyzetek

Kiadói nyilatkozat: Ez egy PDF-fájl egy nem szerkesztett kéziratból, amelyet közzétételre fogadtak el. Ügyfeleink szolgálataként a kézirat korai változatát nyújtjuk. A kéziratot másolják, megírják és felülvizsgálják a kapott bizonyítékot, mielőtt a végleges idézhető formában közzéteszik. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a gyártási folyamat során hibák észlelhetők, amelyek hatással lehetnek a tartalomra, és minden, a naplóra vonatkozó jogi nyilatkozat vonatkozik.

Ugrás:

Referencia lista

1. Aarts E, Roelofs A és mtsai. A striatális dopamin közvetíti az emberek közötti motivációs és kognitív kontroll közötti kapcsolatot: a genetikai képalkotásból származó bizonyíték. Neuropsychop. 2010; 35 (9): 1943-1951. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
2. Adriani W, Chiarotti F és mtsai. Emelkedett újdonságkeresés és sajátos d-amfetamin-szenzibilizáció a periadolescent egerekben a felnőtt egerekhez képest. Behav Neurosci. 1998; 112 (5): 1152-1166. [PubMed]
3. Adriani W, Laviola G. Egyedülálló hormonális és viselkedési hiperszenzivitás mind a kényszer újdonságra, mind a d-amfetaminra periadolescent egerekben. Neuropharmacology. 2000; 39 (2): 334-346. [PubMed]
4. Alexander GE, DeLong MR és mtsai. A bazális ganglionokat és a kéregeket összekötő funkcionálisan szegregált áramkörök párhuzamos szervezése. Annu Rev Neurosci. 1986; 9: 357-381. [PubMed]
5. Andersen SL. Az agy fejlődésének trajektorái: a sebezhetőség vagy a lehetőség ablak? Neurosci Biobehav Rev. 2003; 27 (1 – 2): 3 – 18. [PubMed]
6. Andersen SL, Thompson AP, et al. A gonadális hormonok pubertális változásai nem támasztják alá a serdülők dopamin receptor túltermelését. Psychoneuroendocrinology. 2002; 27 (6): 683-691. [PubMed]
7. Andersen SL, Thompson AT és mtsai. Dopamin receptor metszés a prefrontális kéregben a periadolescent periódus alatt patkányokban. Szinapszis. 2000; 37 (2): 167-169. [PubMed]
8. Anderson SA, Classey JD et al. A piramisos neuron dendrites tüskék és parvalbumin-immunreaktív csillár neuron axon terminálok szinkron fejlődése a majom prefrontális kéreg III. Rétegében. Neuroscience. 1995; 67 (1): 7-22. [PubMed]
9. Apud JA, Mattay V, et al. A tolkapon normális humán betegekben javítja a kognitív és kortikális információfeldolgozást. Neuropsychop. 2007; 32 (5): 1011-1020. [PubMed]
10. Arinami T, Gao M, et al. A dopamin D2 receptor gén promoter régiójában a funkcionális polimorfizmus a skizofréniahoz kapcsolódik. Emberi molekuláris genetika. 1997; 6 (4): 577-582. [PubMed]
11. Asghari V, Sanyal S, et al. Az intracelluláris ciklikus AMP szintek modulálása különböző humán dopamin D4 receptor variánsokkal. Journal of Neurochemistry. 1995; 65 (3): 1157-1165. [PubMed]
12. Badanich KA, Adler KJ, et al. A serdülők különböznek a felnőttektől a kokain-kondicionált hely preferenciában, és a kokain által kiváltott dopamin a nukleáris accumbens septi-ben. Eur. J. Pharmacol. 2006; 550 (1-3): 95-106. [PubMed]
13. Barnett JH, Scoriels L, et al. A katechol-Ometil-transzferáz gén Val158 / 108Met polimorfizmusának kognitív hatásainak meta-elemzése. Biol Psychiatry. 2008; 64 (2): 137-144. [PubMed]
14. Bedard AC, Schulz KP és mtsai. A dopamin transzporter gén variációja módosítja a striatum aktiválódását az ADHD-vel rendelkező fiatalokban. Neuroimage. 2010; 53 (3): 935-942. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
15. Benes FM, Taylor JB és mtsai. A monoaminerg rendszerek konvergenciája és plaszticitása a mediális prefrontális kéregben a postnatalis időszakban: a pszichopatológiai fejlődésre gyakorolt ​​hatások. Cereb Cortex. 2000; 10 (10): 1014-1027. [PubMed]
16. Benes FM, Turtle M, et al. A hippokampális képződés kulcsfontosságú relé zónájának mielinizálódása az emberi agyban történik gyermekkorban, serdülőkorban és felnőttkorban. Arch Gen Psychiatry. 1994; 51 (6): 477-484. [PubMed]
17. Bertolino A, Blasi G, et al. A genetikai variáció additív hatása a dopamin szabályozó génjeire az emberi agyban a munkamemória kortikális aktivitására. Journal of Neuroscience. 2006; 26 (15): 3918-3922. [PubMed]
18. Bertolino A, Di GA, et al. A dopamin szabályozó gének közötti episztázis azonosítja a humán hippocampus nemlineáris válaszát a memória feladatok során. Biol Psychiatry. 2008; 64 (3): 226-234. [PubMed]
19. Bigos KL, Hariri AR. Neuroimaging: technológiák a gének, az agy és a viselkedés felületén. Neuroimaging Clin.N.Am. 2007; 17 (4): 459-467. viii. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
20. Bilder RM, Volavka J, et al. A COMT Val (158) Met polimorfizmusának neurokognitív korrelációi krónikus skizofrénia esetén. Biol Psychiatry. 2002; 52 (7): 701-707. [PubMed]
21. Bjork JM, Knutson B és munkatársai. Ösztönző-kiváltott agyi aktiváció serdülőkben: hasonlóságok és különbségek a fiatal felnőttektől. J Neurosci. 2004; 24 (8): 1793-1802. [PubMed]
22. Bjork JM, Smith AR, et al. Serdülők, felnőttek és jutalmak: a motivációs neurocircuitry felvétel fMRI-vel történő összehasonlítása. PLoS.One. 2010; 5 (7): e11440. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
23. Blakemore SJ, Robbins TW. Döntéshozatal a serdülők agyában. Nat Neurosci. 2012; 15 (9): 1184-1191. [PubMed]
24. Braet W, Johnson KA, et al. fMRI aktiváció a válaszgátlás és a hibakezelés során: a DAT1 gén szerepe a tipikusan fejlődő serdülőkben és az ADHD-vel diagnosztizáltaknál. Neuropsychologia. 2011; 49 (7): 1641-1650. [PubMed]
25. Brenhouse HC, Andersen SL. A kokain-kondicionált hely preferencia késleltetett kihalása és erősebb visszaállítása serdülő patkányokban a felnőtteknél. Behav Neurosci. 2008; 122 (2): 460-465. [PubMed]
26. Brenhouse HC, Sonntag KC és mtsai. Átmeneti D1 dopamin receptor expresszió prefrontális cortex vetítési idegsejteken: összefüggés a serdülőkorban a kábítószeres jelek fokozott motivációjával. J Neurosci. 2008; 28 (10): 2375-2382. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
27. Brown SM, Hariri AR. A szerotonin gén polimorfizmusainak neurométeres vizsgálata: a gének, az agy és a viselkedés kölcsönhatásának feltárása. Cogn Affect.Behav.Neurosci. 2006; 6 (1): 44-52. [PubMed]
28. Cagniard B, Balsam PD, et al. A krónikusan megnövekedett dopamin egereknek fokozott motivációjuk van, de nem tanulnak az élelmiszer-jutalomért. Neuropszichofarmakológia: az Amerikai Neuropszichofarmakológia Főiskola hivatalos kiadványa. 2006; 31 (7): 1362-1370. [PubMed]
29. Cagniard B, Beeler JA et al. Az új tanulás hiányában a dopamin skálázza a teljesítményt. Idegsejt. 2006; 51 (5): 541-547. [PubMed]
30. Camara E, Kramer UM és mtsai. A COMT (Val108 / 158Met) és a DRD4 (SNP-521) dopamin genotípusainak hatása az agyaktivitásokra, amelyek a valencia és a jutalmak nagyságrendjéhez kapcsolódnak. Agykérget. 2010; 20 (8): 1985-1996. [PubMed]
31. Cao J, Lotfipour S, et al. A kokainérzékeny idegi mechanizmusok serdülési érése. Neuropsychop. 2007; 32 (11): 2279-2289. [PubMed]
32. Casey BJ, Getz S, et al. A serdülők agya. Dev Rev. 2008; 28 (1): 62 – 77. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
33. Casey BJ, Soliman F és munkatársai. Képalkotó genetika és fejlődés: kihívások és ígéretek. Hum.Brain Mapp. 2010; 31 (6): 838-851. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
34. Centonze D, Grande C, et al. Receptor altípusok a dopamin preszinaptikus és posztszinaptikus hatásaiban a striatális interneuronokra. Az idegtudományi folyóirat: a Neurotudományi Társaság hivatalos lapja. 2003; 23 (15): 6245-6254. [PubMed]
35. Cepeda C, Levine MS. Dopamin és N-metil-D-aszpartát receptor kölcsönhatások a neostriatumban. Dev Neurosci. 1998; 20 (1): 1-18. [PubMed]
36. Chambers RA, Taylor JR és mtsai. A serdülőkorban a motiváció fejlődési neurocircuitje: a függőség sérülékenységének kritikus időszaka. J J Pszichiátria. 2003; 160 (6): 1041-1052. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
37. Chen J, Lipska BK et al. A katechol-Ometil-transzferáz (COMT) genetikai variációjának funkcionális elemzése: hatások az mRNS-re, a fehérjére és az enzimaktivitásra a humán agy utáni agyban. American Journal of Human Genetics. 2004; 75 (5): 807-821. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
38. Cohen MX, Young J, et al. Az extraverzió és a dopamin genetika egyéni különbségei a neurális jutalmi válaszokat jelzik. Agykutatás. Kognitív agykutatás. 2005; 25 (3): 851-861. [PubMed]
39. Congdon E, Constable RT, et al. Az SLC6A3 és a COMT változásának hatása a neurális aktivációra a válasz gátlása során. Biológiai pszichológia. 2009; 81 (3): 144-152. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
40. Congdon E, Lesch KP és munkatársai. DRD4 és DAT polimorfizmusok és viselkedésgátlás elemzése egészséges felnőttekben: impulzivitás következményei. Amerikai orvosi genetika folyóirat. B. rész, Neuropszichiátriai genetika: a Nemzetközi Pszichiátriai Genetika Társaság hivatalos kiadása. 2008; 147B (1): 27-32. [PubMed]
41. Hűti R. A dopamin szerepe a viselkedés motivációs és kognitív kontrolljában. Neurológus. 2008; 14 (4): 381-395. [PubMed]
42. Cools R, D'Esposito M. Fordított-u alakú dopamin hatások az emberi munkamemóriára és a kognitív kontrollra. Biol Pszichiátria. 2011; 69 (12): e113 – e125. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
43. Cools R, Frank MJ, et al. A striatális dopamin előrejelzi az eredményspecifikus megfordulási tanulást és annak érzékenységét a dopaminerg hatóanyagok beadására. Journal of Neuroscience. 2009; 29 (5): 1538-1543. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
44. Cormier F, Muellner J és mtsai. Az impulzuskontroll rendellenességeinek genetikája Parkinson-kórban. J Neural Transm. 2013; 120 (4): 665–671. [PubMed]
45. Coulter CL, Happe HK és mtsai. A dopamin transzporter postnatalis fejlődése: kvantitatív autoradiográfiás vizsgálat. Brain Res Dev Brain Res. 1996; 92 (2): 172-181. [PubMed]
46. Dahl RE. A serdülők agyi fejlődése: a sebezhetőség és a lehetőségek lehetősége. Nyitóbeszéd. Ann NY Acad Sci. 2004; 1021: 1-22. [PubMed]
47. Depue RA, Collins PF. A személyiség szerkezetének neurobiológiája: dopamin, ösztönző motiváció elősegítése és extravertálás. A viselkedési és agyi tudományok. 1999; 22 (3): 491-517. beszélgetés 518 – 469. [PubMed]
48. Di Martino A, Scheres A és mtsai. Az emberi striatum funkcionális kapcsolódása: pihenő állapotú FMRI vizsgálat. Agykérget. 2008; 18 (12): 2735-2747. [PubMed]
49. Diamond A, Briand L, et al. Gyermekekben a prefrontális kognitív funkciók genetikai és neurokémiai modulációja. Am.J.Psychiatry. 2004; 161 (1): 125-132. [PubMed]
50. Doremus TL, Brunell SC, et al. Anxiogén hatások az akut etanolból való kivonáskor serdülőkorban és felnőttekben. Pharmacol Biochem Behav. 2003; 75 (2): 411-418. [PubMed]
51. Drabant EM, Hariri AR és mtsai. Katechol O-metil-transzferáz val158met genotípus és idegi mechanizmusok az affektív arousalhoz és szabályozáshoz. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63 (12): 1396-1406. [PubMed]
52. Dreher JC, Kohn P, et al. A dopamin gének változása befolyásolja a humán jutalomrendszer reakcióképességét. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106 (2): 617 – 622. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
53. Dumontheil I, Roggeman C, et al. A COMT genotípus hatása a memória és agyi aktivitás változására a fejlesztés során. Biol Psychiatry. 2011 [PubMed]
54. Durstewitz D, Seamans JK. A dopamin D1 receptorok számítási szerepe a munkamemóriában. Neurális hálózatok: a Nemzetközi Ideghálózati Társaság hivatalos lapja. 2002; 15 (4-6): 561-572. [PubMed]
55. Durstewitz D, Seamans JK et al. A késleltetési periódus aktivitásának dopamin által közvetített stabilizálása a prefrontális kéreg hálózati modelljében. Journal of Neurophysiology. 2000; 83 (3): 1733-1750. [PubMed]
56. Durston S, Davidson MC és mtsai. A diffúzról a fókuszos kérgi aktivitásra való áttérés a fejlődéssel. Dev Sci. 2006; 9 (1): 1-8. [PubMed]
57. Durston S, Fossella JA et al. A dopamin transzporter genotípus a figyelemhiány / hiperaktivitás rendellenességének családi kockázata a striatális aktiválás révén. J Am Acad Child Adolesc pszichiátria. 2008; 47 (1): 61-67. [PubMed]
58. Egan MF, Goldberg TE, et al. A COMT Val108 / 158 Met genotípus hatása a frontális lebenyfunkcióra és a skizofrénia kockázatára. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2001; 98 (12): 6917 – 6922. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
59. Eley TC, Lichtenstein P és mtsai. Az agresszív és nem agresszív antiszociális viselkedés etiológiájának hosszirányú viselkedési genetikai elemzése. Dev.Psychopathol. 2003; 15 (2): 383-402. [PubMed]
60. Enoch MA, Schuckit MA és mtsai. Az alkoholizmus genetikája közepes fenotípusokkal. Alkohol Clin Exp Res. 2003; 27 (2): 169-176. [PubMed]
61. Erickson SL, Lewis DA. A parvalbumin és a GABA transzporter-immunreaktív axon terminálok postnatalis fejlődése majom prefrontális kéregben. J.Comp Neurol. 2002; 448 (2): 186-202. [PubMed]
62. Ernst M, Daniele T, et al. Új perspektívák a serdülők motivált viselkedésében: figyelem és kondicionálás. Fejlődési kognitív idegtudomány. 2011; 1 (4): 377-389. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
63. Ernst M, Fudge JL. A motivált viselkedés fejlődési neurobiológiai modellje: a triadus csomópontok anatómiája, összekapcsolhatósága és ontogeniája. Neurosci Biobehav Rev. 2009, 33 (3): 367 – 382. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
64. Ernst M, Nelson EE, et al. Az Amygdala és a nucleus accumbens a felnőttek és a serdülők esetében a befogadásra és a nyereség elhagyására adott válaszokban. Neuroimage. 2005; 25 (4): 1279-1291. [PubMed]
65. Ernst M, Pine DS, et al. A serdülőkorban motivált viselkedés neurobiológiájának háromdimenziós modellje. Psychol Med. 2006; 36 (3): 299-312. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
66. Fair DA, Cohen AL és mtsai. A funkcionális agyhálózatok „helyi” -től elosztott szervezetig fejlődnek. PLoS Comput Biol. 2009; 5 (5): e1000381. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
67. Falkner FT, Tanner JM. Emberi növekedés: átfogó foglalkozás. New York: Plenum Press; 1986.
68. Farde L, Halldin C, et al. A humán dopamin receptor altípusok PET analízise 11C-SCH 23390 és 11C-raclopride alkalmazásával. Pszichofarmakológia (Berl) 1987, 92 (3): 278 – 284. [PubMed]
69. Fisher PM, Munoz KE, et al. A pszichopatológiai kockázat neurogenetikai útjának azonosítása. Am.J.Med.Genet.C.Semin.Med.Genet. 2008; 148 (2): 147-153. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
70. Flint J, Munafo MR. Az endofenotípus fogalma a pszichiátriai genetikában. Psychol Med. 2007; 37 (2): 163-180. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
71. Floresco SB, West AR et al. A dopamin neuronok tüzeléseinek afferens modulációja differenciálisan szabályozza a tonikus és fázisos dopaminátvitelt. Nat Neurosci. 2003; 6 (9): 968-973. [PubMed]
72. Forbes EE, Brown SM, et al. A dopamin neurotranszmisszió komponenseinek genetikai variációja befolyásolja az impulzivitással kapcsolatos ventrális striatális reaktivitást. Mol.Psychiatry. 2009; 14 (1): 60-70. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
73. Fouriezos G, Hansson P, et al. Neuroleptikusan indukált agyi stimulációs jutalom csökkenése patkányokban. J.Comp Physiol Psychol. 1978; 92 (4): 661-671. [PubMed]
74. Frank MJ, Hutchison K. Genetikai hozzájárulás az elkerülési döntésekhez: striatális D2 receptor polimorfizmusok. Neuroscience. 2009; 164 (1): 131-140. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
75. Frantz KJ, O'Dell LE és mtsai. A kokainra adott viselkedési és neurokémiai válaszok periadoleszcens és felnőtt patkányokban. Neuropszichofarmakológia. 2007; 32 (3): 625–637. [PubMed]
76. Fuke S, Suo S, et al. A humán dopamin transzporter (DAT1) gén VNTR polimorfizmusa befolyásolja a génexpressziót. Farmakogenomika. 2001; 1 (2): 152-156. [PubMed]
77. Galineau L, Kodas E, et al. A dopamin és a szerotonin transzporterek ontogének a patkány agyban: autoradiográfiás vizsgálat. Neurosci Lett. 2004; 363 (3): 266-271. [PubMed]
78. Galvan A, Hare TA és mtsai. Az accumbens korai fejlesztése az orbitofrontális kéreghez viszonyítva a serdülőknél kockázatvállalási magatartást eredményezhet. J Neurosci. 2006; 26 (25): 6885-6892. [PubMed]
79. Garcia-Garcia M, Barcelo F, et al. A dopamin transzporter DAT1 genotípus szerepe a kognitív rugalmasság neurális korrelációján. European Journal of Neuroscience. 2010; 31 (4): 754-760. [PubMed]
80. Geier CF, Luna B. Az ösztönző feldolgozás és a kognitív kontroll érése. Pharmacol.Biochem.Behav. 2009; 93 (3): 212-221. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
81. Giedd JN, Blumenthal J és munkatársai. Agyfejlődés gyermekkorban és serdülőkorban: hosszanti MRI vizsgálat. Nat Neurosci. 1999; 2 (10): 861-863. [PubMed]
82. Gilsbach S, Neufang S, et al. A DRD4 genotípus hatása a gyermekek és serdülők végrehajtó funkcióival kapcsolatos neurális hálózatokra. Fejlődési kognitív idegtudomány. 2012; 2 (4): 417-427. [PubMed]
83. Goldberg TE, Egan MF és mtsai. Végrehajtó alfolyamatok a munkamemóriában: kapcsolat a katechol-O-metiltranszferáz Val158Met genotípussal és a skizofréniával. Arch.Gen.Psychiatry. 2003; 60 (9): 889-896. [PubMed]
84. Goldman-Rakic ​​PS. Párhuzamos rendszerek az agykéregben: a megismerés topográfiája. In: Arbib MA, Robinson JA szerkesztők. Természetes és mesterséges párhuzamos számítás. New York: MIT Press; 1990. 155 – 176.
85. Goldman-Rakic ​​PS, Brown RM. A monoamin tartalmának és szintézisének postnatalis fejlődése a rhesus majmok agykéregében. Brain Res Brain Res Rev. 1982; 256 (3): 339 – 349. [PubMed]
86. Goto Y, Grace AA. Dopamin-függő kölcsönhatások a limbikus és a prefrontális kortikális plaszticitás között a magban accumbensben: a kokain-szenzibilizáció megszakítása. Idegsejt. 2005; 47 (2): 255-266. [PubMed]
87. Grace AA, Floresco SB és mtsai. A dopaminerg neuronok égetésének szabályozása és a célirányos viselkedés szabályozása. Trendek Neurosci. 2007; 30 (5): 220-227. [PubMed]
88. Hariri AR, Lewis DA. Genetika és a klinikai pszichiátria jövője. Am.J.Psychiatry. 2006; 163 (10): 1676-1678. [PubMed]
89. Hariri AR, Weinberger DR. Képalkotó genomika. Br.Med.Bull. 2003; 65: 259-270. [PubMed]
90. Haycock JW, Becker L, et al. A humán striatumban a dopamin és az egyéb presinaptikus dopaminerg markerek között az életkorral összefüggő változások között jelentős eltérés mutatkozik. Journal of Neurochemistry. 2003; 87 (3): 574-585. [PubMed]
91. Hedner T, Iversen K, et al. Központi GABA mechanizmusok a patkány postnatalis fejlődése során: neurokémiai jellemzők. J Neural Transm. 1984; 59 (2): 105-118. [PubMed]
92. Hong J, Shu-Leong H, et al. A katekol-O-metil-transzferáz expressziójának megoszlása ​​a humán központi idegrendszerben. Neuroreport. 1998; 9 (12): 2861-2864. [PubMed]
93. Huttenlocher PR. Az emberi agykéreg fejlődésének morfometriai vizsgálata. Neuropsychologia. 1990; 28 (6): 517-527. [PubMed]
94. Hwang K, Velanova K, et al. A gátló kontroll kialakulásának alapjául szolgáló, felülről lefelé elülső kognitív kontroll hálózatok erősítése: funkcionális mágneses rezonancia képalkotó hatékony kapcsolódási tanulmány. J Neurosci. 2010; 30 (46): 15535-15545. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
95. Jaber M, Bloch B és munkatársai. A dopamin transzporter gén inaktiválásának viselkedési, sejtes és molekuláris következményei. CR Seances Soc Biol Fil. 1998; 192 (6): 1127-1137. [PubMed]
96. Jernigan TL, Trauner DA, et al. Az emberi cerebrum érése a serdülőkorban in vivo megfigyelhető. Agy. 1991; 114 (P Á 5): 2037 – 2049. [PubMed]
97. Karayiorgou M, Altemus M, et al. Az alacsony katekol-Ometil-transzferáz aktivitást meghatározó genotípus az obszesszív-kompulzív zavar kockázati tényezőjeként. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1997; 94 (9): 4572 – 4575. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
98. Kendler KS, Neale MC. Endofenotípus: fogalmi elemzés. Molekuláris pszichiátria. 2010; 15 (8): 789-797. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
99. Kereszturi E, Kiraly O, et al. A -521 C / T polimorfizmusának közvetlen hatása nincs a humán dopamin D4 receptor gén promoterben a transzkripciós aktivitásra. BMC molekuláris biológia. 2006; 7: 18. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
100. Kirsch P, Reuter M, et al. Képalkotó gén-anyag kölcsönhatások: a DRD2 TaqIA polimorfizmus és a dopamin agonista bromokriptin hatása az agy aktiválására a jutalom előrejelzése során. Neurosci Lett. 2006; 405 (3): 196-201. [PubMed]
101. Lambe EK, Krimer LS et al. A katecholamin és a szerotonin bemenetek differenciált posztnatális fejlődése a rhesus majom prefrontális kéregében azonosított neuronokhoz. Journal of Neuroscience. 2000; 20 (23): 8780-8787. [PubMed]
102. Laviola G, Adriani W és mtsai. Pszichobiológiai kockázati tényezők a pszichostimulánsok iránti sérülékenységre az emberi serdülőkben és az állati modellekben. Neurosci Biobehav Rev. 1999, 23 (7): 993 – 1010. [PubMed]
103. Laviola G, Macri S és mtsai. Kockázatvállalási magatartás a serdülő egerekben: pszichobiológiai tényezők és korai epigenetikus hatások. Neurosci Biobehav Rev. 2003; 27 (1 – 2): 19 – 31. [PubMed]
104. Le Moal M, Simon H. Mesocorticolimbic dopaminerg hálózat: funkcionális és szabályozó szerepek. Fiziológiai vélemények. 1991; 71 (1): 155-234. [PubMed]
105. Lee SS, Lahey BB, et al. A dopamin transzporter genotípus és a zavaró viselkedési zavarok társítása a gyermekek és serdülők nyolcéves hosszirányú vizsgálatában. Am.J.Med.Genet.B Neuropsychiatr.Genet. 2007; 144B (3): 310-317. [PubMed]
106. Levin ED, Rezvani AH és mtsai. A nőstény patkányoknál modellezett nikotin önkiszolgáló adagolása. Pszichofarmakológia (Berl) 2003, 169 (2): 141 – 149. [PubMed]
107. Lewis DA. A prefrontális kéreg fejlődése a serdülőkorban: betekintés a skizofrénia sebezhető neurális körébe. Neuropsychop. 1997; 16 (6): 385-398. [PubMed]
108. Lewis DA, Gonzalez-Burgos G. Belső ingerlő kapcsolatok a prefrontális kéregben és a skizofrénia patofiziológiájában. Brain Res Bull. 2000; 52 (5): 309-317. [PubMed]
109. Lidow MS, Goldman-Rakic ​​PS és mtsai. A neurotranszmitter receptorok szinkronizált túltermelése a prímás agykéreg különböző régióiban. Proc Natl Acad Sci US A. 1991, 88 (22): 10218 – 10221. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
110. Lidow MS, Rakic ​​P. A monoaminerg neurotranszmitter receptor expressziójának ütemezése a prímás neocortexben a postnatalis fejlődés során. Cereb Cortex. 1992; 2 (5): 401-416. [PubMed]
111. Liston C, Watts R és mtsai. A frontostriatális mikroszerkezet modulálja a kognitív kontroll hatékony felvételét. Agykérget. 2006; 16 (4): 553-560. [PubMed]
112. Logothetis NK, Paul M JA et al. Az fMRI jel alapja neurofiziológiai vizsgálata. Természet. 2001; 412: 150-157. [PubMed]
113. Luciana M, Wahlstrom D, et al. Az ösztönző motiváció dopaminerg modulációja a serdülőkorban: az életkorral összefüggő változások a jelzésben, az egyéni különbségek és az önszabályozás kialakulásának következményei. Dev Psychol. 2012; 48 (3): 844-861. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
114. Malhotra AK, Kestler LJ és mtsai. A COMT gén funkcionális polimorfizmusa és teljesítménye a prefrontális kogníció tesztjén. Am.J.Psychiatry. 2002; 159 (4): 652-654. [PubMed]
115. Mathews IZ, McCormick CM. A késői serdülőkorban lévő női és hím patkányok különböznek a felnőttektől az amfetamin által kiváltott mozgásszervi aktivitásban, de nem az amfetamin feltételezett hely preferenciájában. Behav Pharmacol. 2007; 18 (7): 641-650. [PubMed]
116. Matsumoto M, Weickert CS és mtsai. Katechol O-metil-transzferáz mRNS expresszió humán és patkány agyban: bizonyíték a kortikális neuronális funkcióban játszott szerepre. Neuroscience. 2003; 116 (1): 127-137. [PubMed]
117. Mattay VS, Goldberg TE, et al. Katechol O-metil-transzferáz val158-met-genotípus és az agyi reakció amfetaminra adott egyéni változása. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003; 100 (10): 6186 – 6191. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
118. McCutcheon JE, White FJ, et al. A kokain önadagolását követő dopamin sejt neuroadaptációk egyéni különbségei. Biol Psychiatry. 2009; 66 (8): 801-803. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
119. Mechelli A, Tognin S, et al. A gyermekkori affektív pszichopatológia genetikai sérülékenysége: egy kombinált voxel alapú morfometria és funkcionális mágneses rezonancia vizsgálat. Biol Psychiatry. 2009; 66 (3): 231-237. [PubMed]
120. Meyer-Lindenberg A, Kohn PD, et al. Midbrain dopamin és prefrontális funkció emberekben: a COMT genotípusa közötti kölcsönhatás és moduláció. Nat.Neurosci. 2005; 8 (5): 594-596. [PubMed]
121. Mill J, Asherson P és mtsai. A dopamin transzporter gén expresszióját a 3 'UTR VNTR szabályozza: Az agyból és a limfocitákból származó bizonyítékok kvantitatív RT-PCR alkalmazásával. Am J Med Genet. 2002; 114 (8): 975–979. [PubMed]
122. Moll GH, Mehnert C és munkatársai. A korai fiatalkorúak életkorától kezdve a korai fiatalkori életkorig a korai fiatalkorúak életkorától a preszinaptikus monoamin transzporterek sűrűségében bekövetkezett változások. Agykutatás. Fejlődő agykutatás. 2000; 119 (2): 251-257. [PubMed]
123. Montague DM, Lawler CP és mtsai. A dopamin D1 receptor humán caudatában és putamenben történő fejlődési szabályozása. Neuropsychop. 1999; 21 (5): 641-649. [PubMed]
124. Munafo MR, Bowes L, et al. A COMT (Val158 / 108 Met) gén és a skizofrénia közötti kapcsolat hiánya: az eset-kontroll vizsgálatok meta-elemzése. Mol.Psychiatry. 2005; 10 (8): 765-770. [PubMed]
125. Munafo MR, Brown SM, et al. Serotonin transzporter (5-HTTLPR) genotípus és amygdala aktiválás: meta-analízis. Biol Psychiatry. 2008; 63 (9): 852-857. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
126. Nelson EE, Leibenluft E, et al. A serdülőkor társadalmi átirányítása: idegtudományi szemlélet a folyamatra és a pszichopatológiához való viszonyára. Psychol Med. 2005; 35 (2): 163-174. [PubMed]
127. Nemoda Z, Szekely A és mtsai. A dopaminerg gén polimorfizmusainak pszichopatológiai aspektusai serdülőkorban és fiatal felnőttkorban. Neurosci Biobehav Rev. 2011, 35 (8): 1665 – 1686. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
128. Nikolova YS, Ferrell RE és mtsai. A dopamin jelátvitel multilocus genetikai profilja ventrális striatum-reaktivitást feltételez. Neuropszichofarmakológia: az American College of Neuropsychopharmacology hivatalos kiadása. 2011; 36 (9): 1940-1947. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
129. Niv Y, Daw ND és mtsai. Tónusos dopamin: opciós költségek és a válaszreakció vezérlése. Pszichofarmakológia (Berl) 2007, 191 (3): 507 – 520. [PubMed]
130. Noble EP. A DRD2 gén pszichiátriai és neurológiai rendellenességekben és annak fenotípusaiban. Farmakogenomika. 2000; 1 (3): 309-333. [PubMed]
131. O'Donnell P. A kortikális dopamin serdülőkori érése. Neurotoxicitási kutatás. 2010; 18 (3–4): 306–312. [PubMed]
132. Okuyama Y, Ishiguro H, et al. Egy genetikai polimorfizmus a DRD4 promoter régiójában, amely expresszióval és skizofrénia-val kapcsolatos. Biokémiai és biofizikai kutatási kommunikáció. 1999; 258 (2): 292-295. [PubMed]
133. Padmanabhan A. Fejlődési változások az agyi funkciókban, amelyek a jutalom-feldolgozás hatását befolyásolják a gátló kontrollra. Fejlődési kognitív idegtudomány. 2011 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
134. Paloyelis Y, Mehta MA és mtsai. Striatusérzékenység a figyelemhiány / hiperaktivitás zavarban végzett jutalmak feldolgozása során. J Am Acad Child Adolesc pszichiátria. 2012; 51 (7): 722-732. e729. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
135. T. Paus Agyi érés és kognitív fejlődés feltérképezése serdülőkorban. Trendek Cogn Sci. 2005; 9 (2): 60-68. [PubMed]
136. Paus T, Keshavan M, et al. Miért alakul ki sok pszichiátriai betegség a serdülőkorban? Nat Rev Neurosci. 2008; 9 (12): 947-957. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
137. Pecina M, Mickey BJ és mtsai. A DRD2 polimorfizmusok modulálják a jutalom- és érzelemfeldolgozást, a dopamin neurotranszmissziót és a tapasztalathoz való nyitottságot. Cortex; az idegrendszer és a viselkedés tanulmányozására szánt folyóirat. 2012 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
138. Perez-Edgar K, Hardee JE et al. DRD4 és a gyermekkori viselkedésgátlás és a serdülők szorongása közötti kapcsolat striatális modulációja. Társadalmi kognitív és affektív idegtudomány. 2013 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
139. Pfefferbaum A, Mathalon DH, et al. Kvantitatív mágneses rezonancia képalkotó vizsgálat az agy morfológiájának változásairól a gyermekkortól a késő felnőttkorig. A neurológia archívuma. 1994; 51 (9): 874-887. [PubMed]
140. Philpot RM, Wecker L, et al. A serdülőkorban bekövetkező ismételt etanol-expozíció megváltoztatja a dopaminerg kimenet fejlődési pályáját a sejtmagban. A fejlődő idegtudomány nemzetközi folyóirata: a Nemzetközi Fejlődési Neurotudományi Társaság hivatalos lapja. 2009; 27 (8): 805-815. [PubMed]
141. Pijnenburg AJ, Honig WM, et al. További vizsgálatok az ergometrin és más ergot-származékok hatásának vizsgálatára a patkány magvakba történő beinjektálása után. Archives internationales de farmakodynamie et de therapie. 1976; 222 (1): 103-115. [PubMed]
142. Pine DS. Agyfejlődés és a hangulati zavarok kialakulása. Semin Clin Neuropsychiatry. 2002; 7 (4): 223-233. [PubMed]
143. Plomin R, Haworth CM és mtsai. A gyakori rendellenességek mennyiségi jellemzők. Természeti értékelések. Genetika. 2009; 10 (12): 872-878. [PubMed]
144. Pohjalainen T, Nagren K és mtsai. A dopamin D2 receptor 5′-es oldalsó változata, -141C Ins / Del, nem jár in vivo csökkent dopamin D2 receptor sűrűséggel. Farmakogenetika. 1999; 9 (4): 505–509. [PubMed]
145. Postuma RB, Dagher A. Basal ganglion funkcionális kapcsolat az 126 pozitron emissziós tomográfia és funkcionális mágneses rezonancia képalkotási publikációk metaanalízise alapján. Agykérget. 2006; 16 (10): 1508-1521. [PubMed]
146. Rakic ​​P, Bourgeois JP, et al. A szinapszisok egyidejű túltermelése a főemlőséreg különböző régióiban. Tudomány. 1986; 232 (4747): 232-235. [PubMed]
147. Raznahan A, Greenstein D, et al. A katekol-o-metil-transzferáz (COMT) val158met polimorfizmusa és serdülőkortikális fejlődése gyermekkori szkizofrénia, nem pszichotikus testvérei és egészséges kontrolljai esetében. Neuroimage. 2011; 57 (4): 1517-1523. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
148. Robbins TW, Arnsten AF. A fronto-végrehajtó funkció neuropszichofarmakológiája: monoaminerg moduláció. Annu Rev Neurosci. 2009; 32: 267-287. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
149. Romeo RD. Pubertás: a szteroid hormonok mind a szervezeti, mind az aktivációs hatásának idõtartama a neurobehaviouralis fejlődésre. J.Neuroendocrinol. 2003; 15 (12): 1185-1192. [PubMed]
150. Rosenberg DR, Lewis DA. Változások a majom prefrontális kéreg dopaminerg innervációjában a késői posztnatális fejlődés során: tirozin-hidroxiláz immunhisztokémiai vizsgálat. Biol Psychiatry. 1994; 36 (4): 272-277. [PubMed]
151. Rosenberg DR, Lewis DA. A majom prefrontális és motoros cortices dopaminerg beidegzésének postnatalis érése: tirozin-hidroxiláz immunhisztokémiai analízis. Journal of Comparative Neurology. 1995; 358 (3): 383-400. [PubMed]
152. Schoots O, Van Tol HH. A humán dopamin D4 receptor ismétlődő szekvenciák modulálják az expressziót. A farmakogenomikai folyóirat. 2003; 3 (6): 343-348. [PubMed]
153. Schultz W. A dopamin neuronok prediktív jutalmi jele. Journal of Neurophysiology. 1998; 80 (1): 1-27. [PubMed]
154. Schultz W. Dopaminnal és jutalommal formális formában. Idegsejt. 2002; 36 (2): 241-263. [PubMed]
155. Seamans JK, Durstewitz D, et al. Dopamin D1 / D5 receptor ingerativ szinaptikus bemenetek modulálása az V réteg prefrontális kéreg neuronjaira. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2001; 98 (1): 301 – 306. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
156. Seamans JK, Yang CR. A dopamin moduláció fő jellemzői és mechanizmusai a prefrontális kéregben. Prog Neurobiol. 2004; 74 (1): 1-58. [PubMed]
157. Seeger G, Schloss P és mtsai. Marker gén polimorfizmusok hiperkinetikus rendellenességben - a metilfenidáttal történő kezelésre adott klinikai válasz előrejelzői? Neurosci Lett. 2001; 313 (1–2): 45–48. [PubMed]
158. Seeman P, Bzowej NH, et al. Emberi agy dopamin receptorai gyermekekben és öregedő felnőttekben. Szinapszis. 1987; 1 (5): 399-404. [PubMed]
159. Shaw P, Gornick M, et al. A dopamin D4 receptor polimorfizmusai, a klinikai eredmény és a kortikális struktúra a figyelemhiány / hiperaktivitás zavarában. Arch.Gen.Psychiatry. 2007; 64 (8): 921-931. [PubMed]
160. Shram MJ, Funk D, et al. A nádin jutalmazó és averzív hatását mérő vizsgálatokban a periadolescent és a felnőtt patkányok eltérő módon reagálnak. Pszichofarmakológia (Berl) 2006, 186 (2): 201 – 208. [PubMed]
161. Sisk CL, Zehr JL. A pubertális hormonok szervezik a serdülők agyát és viselkedését. Első Neuroendocrinol. 2005; 26 (3-4): 163-174. [PubMed]
162. Spear LP. A serdülők agya és az életkorral kapcsolatos viselkedési megnyilvánulások. Neurosci Biobehav Rev. 2000, 24 (4): 417 – 463. [PubMed]
163. Spear LP. Az alkohol hatása serdülőkre. Alkoholkutatás és egészség: az Országos Alkoholfogyasztási és Alkoholizmus Intézet folyóirata. 2002; 26 (4): 287–291. [PubMed]
164. Spear LP. Jutalmak, idegenkedések és hatások a serdülőkorban: a laboratóriumi állat- és humán adatok között kialakuló konvergenciák. Fejlődési kognitív idegtudomány. 2011; 1 (4): 392-400. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
165. Spear LP, fék SC. Periadoleszencia: korfüggő viselkedés és pszichofarmakológiai válaszreakció patkányokban. Dev Psychobiol. 1983; 16 (2): 83-109. [PubMed]
166. Spear LP, Shalaby IA, et al. Haloperidol krónikus alkalmazása a fejlődés során: viselkedési és pszichofarmakológiai hatások. Pszichofarmakológia (Berl) 1980, 70 (1): 47 – 58. [PubMed]
167. Steinberg L. Kockázatvállalás serdülőkorban: milyen változások, és miért? Ann NY Acad Sci. 2004; 1021: 51-58. [PubMed]
168. Steinberg L, Cauffman E és mtsai. A serdülők kevésbé érettek, mint a felnőttek ?: A kiskorúak hozzáférhetnek az abortuszhoz, a fiatalkorúak halálbüntetéséhez és az állítólagos APA „flip-flop” -hoz. Am Psychol. 2009; 64 (7): 583–594. [PubMed]
169. Stelzel C, Basten U, et al. A frontostriatális részvétel a feladatváltásban a d2 receptor sűrűségének genetikai különbségeitől függ. Az idegtudományi folyóirat: a Neurotudományi Társaság hivatalos lapja. 2010; 30 (42): 14205-14212. [PubMed]
170. Stevens MC, Pearlson GD et al. Változások a nyugalmi állapotú neurális hálózatok kölcsönhatásában a serdülőkortól a felnőttkorig. Emberi agy térképezés. 2009; 30 (8): 2356-2366. [PubMed]
171. E stice, Dagher A. A dopaminerg jutalom genetikai változása emberben. Fórum Nutr. 2010; 63: 176-185. [PubMed]
172. Stice E, Spoor S et al. Az elhízás és a táplálékra adott tompa striatális válasz közötti kapcsolatot a TaqIA A1 allél szabályozza. Tudomány. 2008; 322 (5900): 449-452. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
173. Stice E, Yokum S, et al. A táplálkozási áramkörre adott válaszok az élelmiszerekre a testtömeg jövőbeli növekedését jelzik: a DRD2 és a DRD4 moderáló hatásai. Neuroimage. 2010; 50 (4): 1618-1625. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
174. Stice E, Yokum S, et al. A dopamin jelátviteli kapacitást tükröző multilocus genetikai kompozit előrejelzi a jutalom áramkör válaszreakcióját. Az idegtudományi folyóirat: a Neurotudományi Társaság hivatalos lapja. 2012; 32 (29): 10093-10100. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
175. Sturman DA, Moghaddam B. A serdülőkor neurobiológiája: változások az agyi építészetben, funkcionális dinamikában és viselkedési tendenciákban. Neurosci Biobehav Rev. 2011, 35 (8): 1704 – 1712. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
176. Tarazi FI, Tomasini EC és mtsai. A dopamin és a szerotonin transzporterek postnatalis fejlődése patkány-caudate-putamenben és a nucleus accumbens septi-ben. Neurosci Lett. 1998; 254 (1): 21-24. [PubMed]
177. Teicher MH, Andersen SL és mtsai. Bizonyíték a dopamin receptor metszéséről a serdülőkorban és a felnőttkorban a striatumban, de nem a magmagban. Brain Res Dev Brain Res. 1995; 89 (2): 167-172. [PubMed]
178. Teicher MH, Barber NI, et al. Fejlődési különbségek a haloperidolra adott akut nigrostriatális és mezokortikolimbikus rendszer válaszában. Neuropsychop. 1993; 9 (2): 147-156. [PubMed]
179. Tekin S, Cummings JL. Frontális-szubkortikális neuronális áramkörök és klinikai neuropszichiátria: frissítés. Journal of Psychosomatic Research. 2002; 53 (2): 647-654. [PubMed]
180. Thirion B, Pinel P et al. Egy nagy fMRI-csoport elemzése: A csoportelemzések statisztikai és módszertani kérdése. Neuroimage. 2007; 35 (1): 105-120. [PubMed]
181. Thomason ME, Dougherty RF és mtsai. A COMT genotípusa befolyásolja a gyermekek és serdülők prefrontális fehéranyag útvonalát. Neuroimage. 2010; 53 (3): 926-934. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
182. Thomason ME, Waugh CE, et al. COMT genotípus és pihenő agyi perfúzió a gyermekeknél. Neuroimage. 2009; 48 (1): 217-222. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
183. Tseng KY, O'Donnell P. A prefrontális kortikális interneuronok dopaminmodulációja serdülőkorban változik. Cereb Cortex. 2007; 17 (5): 1235–1240. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
184. Tunbridge EM. A katekol-o-metil-transzferáz gén szabályozása és polimorfizmusai. Int.Rev.Neurobiol. 2010; 95: 7-27. [PubMed]
185. Tura E, Turner JA et al. A többváltozós elemzések azt sugallják, hogy a skizofrénia neurocircuitry genetikai hatásai vannak. Neuroreport. 2008; 19 (6): 603-607. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
186. van de Giessen EM, de Win MM és mtsai. Striatális dopamin transzporter rendelkezésre állása a dopamin transzporter gén SLC6A3 polimorfizmusaival összefüggésben. J.Nucl.Med. 2009; 50 (1): 45-52. [PubMed]
187. van der Schaaf ME, van Schouwenburg MR, et al. A Dopamin-függőség megállapítása az emberi striatális jeleknél a jutalom és a büntetés megfordítása tanulás során. Agykérget. 2012 [PubMed]
188. van Leijenhorst L, Moor BG et al. A serdülők számára kockázatos döntéshozatal: a jutalmi és kontroll régiók neurokognitív fejlődése. Neuroimage. 2010 [PubMed]
189. Vandenbergh DJ, Persico AM és mtsai. A humán dopamin transzporter gén (DAT1) térképezi az 5p15.3 kromoszómát, és megjeleníti a VNTR-et. Genomics. 1992; 14 (4): 1104-1106. [PubMed]
190. VanNess SH, Owens MJ, et al. A DAT1 tandem ismétlési elemének változó száma szabályozza az in vitro dopamin transzporter sűrűségét. BMC Genet. 2005; 6: 55. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
191. Varlinskaya EI, Spear LP. Az etanol társadalmi anxiolitikus hatásainak érzékenyítése serdülők és felnőtt Sprague-Dawley patkányokban ismételt etanolos expozíció után. Alkohol. 2010; 44 (1): 99-110. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
192. Wahlstrom D, Collins P és mtsai. A dopamin neurotranszmisszió fejlődési változásai serdülőkorban: viselkedési következmények és értékelési kérdések. Cogn agy. 2010; 72 (1): 146-159. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
193. Wahlstrom D, White T és mtsai. A dopamin rendszer aktivitásának serdülőkori változásainak neurológiai viselkedési bizonyítékai. Idegtudományi és biológiai viselkedési vélemények. 2010; 34 (5): 631–648. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
194. Walters JT, Owen MJ. Endofenotípusok a pszichiátriai genetikában. Molekuláris pszichiátria. 2007; 12 (10): 886-890. [PubMed]
195. Weickert CS, Webster MJ et al. A dopaminerg markerek postnatalis változása a humán prefrontális kéregben. Neuroscience. 2007; 144 (3): 1109-1119. [PubMed]
196. Williams LM, Gatt JM és mtsai. Az érzelem, a gondolkodás és az önszabályozás integrált modellje: alkalmazás az öregedés paradoxonához. Journal of integrative neuroscience. 2008; 7 (3): 367–404. [PubMed]
197. Bölcs RA. Dopamin, tanulás és motiváció. Nat Rev Neurosci. 2004; 5 (6): 483-494. [PubMed]
198. Yacubian J, Sommer T, et al. Gén-gén kölcsönhatás, amely neurális jutalomérzékenységgel jár. Proc Natl Acad Sci US A. 2007, 104 (19): 8125 – 8130. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
199. Jakovlev PI, Lecours AR. A korai élet agyának regionális fejlesztése. A. Minkowski. Oxford: Blackwell Scientific; 1967. Az agy regionális érlelésének myelogenetikai ciklusai; 3 – 70.
200. Yurgelun-Todd D. Érzelmi és kognitív változások a serdülőkorban. Curr Opin Neurobiol. 2007; 17 (2): 251-257. [PubMed]
201. Zald DH, Cowan RL és mtsai. A midbrain dopaminreceptorok rendelkezésre állása fordítottan kapcsolódik az újdonságot kereső tulajdonságokhoz az emberekben. Az idegtudományi folyóirat: a Neurotudományi Társaság hivatalos lapja. 2008; 28 (53): 14372-14378. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
202. Zhang Y, Bertolino A és mtsai. A humán dopamin D2 receptor gén polimorfizmusai befolyásolják a génexpressziót, a splicinget és a neuronális aktivitást a munkamemória során. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2007; 104 (51): 20552 – 20557. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]