A dopamin szerepének feltérképezése a kábítószerrel való visszaélésben és a függőségben (2009)

Megjegyzések: Az egyik legfrissebb és legjobb értékelés a dopamin függőségben betöltött szerepéről. Volkow a függőség egyik premierszakértője, a NIDA jelenlegi vezetője.

Neuropharmacology. 2009; 56 (Suppl 1): 3 – 8.

Megjelent online 2008 június 3. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022

ND Volkow,^* JS Fowler, GJ Wang, R. Balerés F. Telang

Szerzői információk ► Szerzői jogi és licencinformációk ►

A kiadó ennek a cikknek a végleges szerkesztett változata elérhető a következő weboldalon: Neuropharmacology

Lásd a PMC egyéb cikkeit idéz a közzétett cikket.

Absztrakt

A dopamin részt vesz a gyógyszer megerősítésében, de a függőségben betöltött szerepe kevésbé egyértelmű. Itt a PET képalkotó vizsgálatokat írjuk le, amelyek megvizsgálják a dopamin szerepét az emberi agy droghasználatában. Az emberekben a gyógyszerek erősítő hatásai az extracelluláris dopamin nagy és gyors növekedésével járnak, amely utánozza azokat, amelyeket a fiziológiás dopamin sejtégetés okoz, de intenzívebb és elhúzódó. Mivel a dopamin sejtek reagálnak a lazább ingerekre, a drogok szuprafiziológiai aktiválása rendkívül szembeszökő (figyelmeztetés, izgalom, kondicionált tanulás és motiváció), és ismételt droghasználat esetén megnövelheti a dopamin sejtek aktiválásához és jelzéséhez szükséges küszöbértékeket. Valójában a képalkotó vizsgálatok azt mutatják, hogy a kábítószer-visszaélők jelentősen csökkent a dopamin D2 receptorok és a dopamin felszabadulás mértékében. A dopamin funkció csökkenése az orbitofrontalis kéregben bekövetkezett regionális aktivitás csökkentésével (részt vesz az érzékenység hozzárendelésében; megszakadása kényszeres magatartást eredményez), a gyrus cingulációjával (részt vesz a gátló kontrollban; megszakítása impulzivitást eredményez) és a dorsolateralis prefrontalis kéregben (részt vesz a végrehajtásban) működése; megzavarása a szándékos cselekmények csökkent szabályozását eredményezi). Ezzel párhuzamosan a gyógyszerek által kiváltott kondicionálás fokozott dopamin-jelzéshez vezet, ha kondicionált jelzéseknek vannak kitéve, ami ezután motiválja a gyógyszer előállításának motiválását részben a prefrontalis és a striatális régiók aktiválásával. Ezek az eredmények a dopamin aktivitás hiányosságaira utalnak - prefrontalis és striatális deregulációval tintával - a kontroll és a kényszeres drogbevitel elvesztésében, amely akkor következik be, ha a függõ személy drogot vesz, vagy kondicionált jeleknek van kitéve. A csökkent dopamin funkció függőséget szenvedő egyénekben csökkenti a természetes erősítőkkel szembeni érzékenységüket is. Az agy dopaminerg tónusának és a kortikális vetület régiók aktivitásának helyreállítását célzó terápiás beavatkozások javíthatják a frontális funkciót, fokozhatják a gátló szabályozást, befolyásolhatják az impulzivitást és a kényszeres gyógyszeradagolást, miközben elősegítik a függőségben részesülő személyek részvételét a drogokkal nem összefüggő magatartásban.

Kulcsszavak: Pozitron emissziós tomográfia, Orbitofrontalis kéreg, Cingulate gyrus, Dorsolateral prefrontalis cortex, Dopamin D2 receptorok, Jutalom, Előrejelzés, Érzékenység, Racloprid, Fluor-dezoxiglükóz

1. Bevezetés

Az erőszakos gyógyszerek kiváltják az extracelluláris dopamin (DA) mennyiségét limbikus régiókban (beleértve a nucleus akumbens-t; NAc) (Di Chiara és Imperato, 1988; Koob és Bloom, 1988), amelyek erősítő hatásukhoz kapcsolódnak. Ezek a hatások utánozzák, de meghaladják a DA növekedését, ami másodlagosan növekszik a fázisos DA sejtek égetésekor, és amelyek fiziológiai szerepet játszanak a só és a jutalom kódolásában (Schultz és munkatársai, 2000). Noha néhány állatkísérlet megkérdőjelezte, hogy a NAc DA növekedése milyen mértékben kapcsolódik a jutalomhoz (Drevets és munkatársai, 2001; Day és munkatársai, 2007), az emberi képalkotó vizsgálatok kimutatták, hogy a gyógyszer-indukált DA emelkedés a striatumban (beleértve a ventrális striatumot, ahol a NAc található) a jutalom szubjektív leíróival (magas, eufória) társul ( Volkow és munkatársai, 1996a; Drevets és munkatársai, 2001). Mindazonáltal az is nyilvánvaló, hogy a DA sejtek égetési sebessége nemcsak a jutalmat kódolja (Tobler és munkatársai, 2007) és a jutalom várható értéke (Volkow és munkatársai, 2003b), hanem a kitüntetett jelentôséget egy adott esemény vagy inger (Rolls és munkatársai, 1984; Williams és munkatársai, 1993; Horvitz, 2000; Zink és munkatársai, 2003). Egy esemény jóindulatát vagy váratlansága, újdonsága, feltételes elvárásai, vagy erősítő hatásai (pozitív és negatív) (Volkow és munkatársai, 2003, 2006b). A DA sejtek elégetése a gyógyszer használatával együtt megkönnyíti a gyógyszerhez kapcsolódó memória nyomok megszilárdulását. Ezek viszont a DA-sejtek tüzet váltanak ki a gyógyszerrel kapcsolatos ingerek jövőbeni kitettsége mellett (a jutalom elvárásakor) (Waelti és munkatársai, 2001). Mivel a DA szerepe a motivációban, a gyógyszer-utalásokhoz kapcsolódó DA növekedés vagy maga a gyógyszer valószínűleg szintén módosítja a jutalom megszerzésének motivációját (McClure és munkatársai, 2003).

A DA megerősítő folyamatokban betöltött több szerepével kapcsolatos ismeretek növekedése a kábítószer-függőség összetettebb modelljeihez vezettek. Jelenleg úgy gondolják, hogy a drogok nemcsak azért, mert élvezetesen erősítik őket, hanem azért is, mert a DA növelésével olyan átható ingerekként dolgozzák fel őket, amelyek ösztönözni fogják a további gyógyszerek beszerzését (függetlenül attól, hogy a drogot tudatosan kellemesnek tekintik-e vagy sem). ).

Az agyi képalkotó technikák nagyban hozzájárultak ehhez az új megértéshez. Lehetővé tették számunkra, hogy megmérjük az emberi agy ideg- és kémiai folyamatait (Volkow és munkatársai, 1997a), hogy vizsgálja meg a visszaélésszerű gyógyszerek által kiváltott DA változások természetét és azok viselkedésbeli relevanciáját, valamint tanulmányozza az agy DA aktivitásának plasztikus változásait és annak funkcionális következményeit drogfüggõ alanyokban. Ez a cikk a vonatkozó megállapítások frissített áttekintését nyújtja.

2. A gyógyszer által kiváltott dopamin növekszik az emberi agyban és az erősödésben

A pozitron emissziós tomográfia (PET) és a specifikus D2 DA receptor radioligandumok (pl.¹¹C] raclopride, [¹⁸F]N-metil-spiroperidol) felbecsülhetetlen értékűnek bizonyult a gyógyszer DA módosító képessége és az emberi agyban játszott erősítő (azaz euforigenes, nagy indukciójú, gyógyszeres szerepet játszó) hatások között. A megközelítést hatékonyan használták az stimuláló szerek (azaz metil-fenidát, amfetamin, kokain), valamint a nikotin (Barrett és munkatársai, 2004; Brody és munkatársai, 2004; Montgomery és munkatársai, 2007; Takahashi és mtsai., 2007). Mind a metil-fenidát (0.5 mg / kg) intravénás beadása, amely hasonló a kokainhoz, növeli a DA-t a DA transzporterek (DAT) blokkolásával, mind az amfetamin (0.3 mg / kg), amely, mint a metamfetamin, növeli a DA-t azáltal, hogy felszabadítja azt a a DAT-on keresztül növeli az extracelluláris DA koncentrációt a striatumban, és ez a növekedés a „magas” és az „eufória” (Hemby és munkatársai, 1997; Villemagne és munkatársai, 1999). Érdekes, hogy az orálisan alkalmazott metil-fenidát (0.75 – 1 mg / kg) szintén megnöveli a DA-t, de általában nem tekintik erősítőnek (Chait, 1994; Volkow és munkatársai, 2001b). Mivel az intravénás alkalmazás gyors DA változásokhoz vezet, míg az orális alkalmazás lassan növeli a DA-t, az „orális” metilfenidát vagy amfetamin (Stoops és munkatársai, 2007) - valószínűleg tükrözi a lassabb farmakokinetikát (Parasrampuria és munkatársai, 2007). Valójában azt a sebességet, amellyel az erőszakos kábítószerek bejutnak az agyba, kulcsfontosságú paraméterként elismerték annak erősítő hatásainak (Balster és Schuster, 1973; Volkow és munkatársai, 1995, 2000). Nem meglepő, hogy a dohányzás után indukált ventrális striatum DA növekedése, amely hasonlóan nagyon gyors agyfelvételi sebességgel jár, megerősítő hatásaival (Brody és munkatársai, 2004).

Ez a gyors agyfelvétel (gyors DA-változásokhoz vezető) és az adott gyógyszer erősítő tulajdonságai közötti kapcsolat arra utal, hogy a fázisos DA-tüzelés bekapcsolódik. A fázisos felszabadulás által generált gyors törések (> 30 Hz) hirtelen ingadozásokat eredményeznek a DA-szintekben, amelyek hozzájárulnak az inger szalicitásának kiemeléséhez (Grace, 2000). Egy ilyen mechanizmus ellentétben van a tonikus DA-sejt-égetéssel (lassabb frekvenciájukkal körülbelül 5 Hz-nél), amely felelõs az alapállapot DA állandósági szintjeinek fenntartásáért, amelyek meghatározzák a DA-rendszer reagálási küszöbét. Ezért azt javasoltuk, hogy a visszaélés elleni gyógyszerek olyan DA koncentrációban olyan változásokat vezessenek be, amelyek utánozzák, de nagymértékben meghaladják a DA fiziológiás fázisos sejtégetés által okozott változásokat. Másrészt a stimuláns gyógyszerek szájon át történő beadása, amely a terápiás célokat szolgálja, valószínűleg lassú DA változásokat indukál, amelyek hasonlóak a tonikus DA sejtek égetéséhez (Volkow és Swanson, 2003). Mivel az stimuláns gyógyszerek blokkolják a DAT-okat, amelyek a DA eltávolításának fő mechanizmusai (Williams és Galli, 2006) - akár szájon át is adva - növelhetik más erősítők megerősítő értékét (a természetes vagy gyógyszeres előnyök) (Volkow és munkatársai, 2001b). Hasonlóképpen, a nikotin, amely megkönnyíti a DA-sejtek égetését, szintén növeli azoknak az ingereknek a megerősítő értékét, amelyekkel párosul. Az utóbbi esetben a nikotin és a természetes haszon kombinációja elválaszthatatlanul kapcsolódik a megerősítő hatásaihoz.

3. A dopamin szerepe az erőszakos kábítószerek hosszú távú hatásainál az emberi agy DA-jában: részvétel a függőségben

A DA szinaptikus növekedése a drogmérgezés során fordul elő mind a függős, mind a nem függős személyekben (Di Chiara és Imperato, 1988; Koob és Bloom, 1988). Ugyanakkor a kitett alanyoknak csak kis része - a tényleges arány a felhasznált gyógyszer típusától függően - alakít ki kényszerítő készséget a gyógyszer szedésének folytatására (Schuh és munkatársai, 1996). Ez azt jelzi, hogy az akut gyógyszer-indukált DA növekedés önmagában nem magyarázza az addiktív függőség kialakulását. Mivel a kábítószer-függőség krónikus gyógyszeradagolást igényel, valószínűleg - a kiszolgáltatott személyekben - a DA-rendszer ismételt zavarában gyökerezik, és neuro-adaptációt vált ki a jutalomban / ösztönzésben, motivációban / motivációban, gátló kontroll / végrehajtó funkcióban és memóriában / kondicionálásban áramkörök, amelyek mindegyikét dopaminerg folyamatok modulálják (Volkow és munkatársai, 2003a).

E gondolatmenettel összhangban állnak bizonyítékok arra, hogy stimulánsok, nikotin vagy opiátok kitettsége tartós adaptív változásokat idéz elő a dendritek és dendritikus tüskék szerkezetében az agy kulcsfontosságú területein lévő sejtekben motiváció, jutalom, megítélés és a viselkedés gátló ellenőrzése (Robinson és Kolb, 2004). Például a DA receptor jelátvitel krónikus adaptációja kompenzáló glutamát receptor válaszokat válthat ki, amelyek befolyásolhatják a szinaptikus plaszticitást (Wolf és munkatársai, 2003). Az a tény, hogy DA (Wolf és munkatársai, 2003; Liu és munkatársai, 2005), valamint a glutamát, a GABA és más neurotranszmitterek is, mind a szinaptikus plaszticitás nagyon sokoldalú modulátorai, közvetlen utat vezetnek a visszaélés kábítószer hatásainak az adaptív változásokkal való összekapcsolására, nemcsak a jutalom központjában, hanem sok más áramkörben is, a szinapszisok megerősítésén, kialakításán és megszüntetésén keresztül.

Többféle távmérőt használtak az emberi agy DA-hálózatán belüli célpontok ilyen típusú változásainak észlelésére és mérésére (Táblázat 1). A [¹⁸F]N-metil-spiroperidol vagy [¹¹C] raclopride mi és mások (Martinez és munkatársai, 2004, 2005, 2007) kimutatták, hogy a sokféle drogoktól (kokain, heroin, alkohol és metamfetamin) függõ betegek jelentõsen csökkent a D2 DA receptor elérhetõségének a striatumban (ideértve a ventrális striatumot), amelyek néhány hónapig fennállnak az elhúzódó méregtelenítés után (Volkow és munkatársai, 2007a). Hasonló eredményekről nemrégiben számoltak be a nikotinfüggő alanyokrólFehr és munkatársai, 2008).

A PET-eredmények összefoglalása, összehasonlítva a DA idegátvitelében részt vevő különféle célokat a kábítószer-elhasználók és a kontrollcsoportok között, amelyek esetében statisztikailag szignifikáns különbségeket azonosítottak a csoportok között

Fontos ebben az összefüggésben is rámutatni, hogy az intravénás metilfenidát vagy intravénás amfetamin által kiváltott DA striatális növekedése (az [¹¹C] racloprid) a kokainhasználókban és az alkoholistákban legalább 50% -kal alacsonyabb, mint a kontroll alanyokban (Volkow és munkatársai, 1997b; Martinez és munkatársai, 2007). Mivel a metilfenidát indukált DA növekedése a DA felszabadulásától függ - ez a DA sejtek égetésének funkciója - indokolt feltételezni, hogy a különbség valószínűleg tükrözi a DA sejtek aktivitásának csökkenését ezekben a kábítószer-használókban.

Fontos szem előtt tartani, hogy a [¹¹A C] racloprid, amely érzékeny az endogén DA-val való versenyre, csupán a D2 DA receptorok tükröződését képezi, amelyek a nyomjelzőhöz kötődhetnek. Így a D2 DA receptor elérhetőségének bármilyen csökkenése a [¹¹C] a racloprid vagy a D2 DA receptorok szintjének csökkenését és / vagy a DA felszabadulásának növekedését tükrözi (a [¹¹C] racloprid a D2 receptorokhoz) a striatumban (beleértve a NAc-t). Az a tény, hogy a kokainhasználók intravénás MP-t adva, a specifikus kötődés tompa csökkentését mutatta (ami a DA csökkent felszabadulására utal), azt jelzi, hogy a kokain-visszaélésekben mind a D2 receptorok szintje csökken, mind pedig a DA felszabadulásának csökkenése a striatumban. Mindegyik hozzájárulna ahhoz, hogy a függőségekben szenvedő személyek csökkenjenek a természetes erősítőkkel szemben (Volkow és munkatársai, 2002b). Mivel a gyógyszerek sokkal hatékonyabban stimulálják a DA-szabályozott jutalmazási köröket, mint a természetes erősítők, a gyógyszerek továbbra is képesek lesznek aktiválni a depressziós jutalmazási köröket. Ez a csökkent érzékenység viszont csökkenti a környezeti ingerek iránti érdeklődést, és valószínűleg hajlamos arra, hogy az alanyok gyógyszeres stimulációt keressenek ezen jutalmazási körök ideiglenes aktiválására. Az idő előrehaladtával ez a viselkedés krónikus jellege magyarázhatja az átmenetet a „magas szintű” érzésű gyógyszerek szedésétől a normális érzéshez történő szedésig.

Milyen metabolikus és funkcionális összefüggések vannak a dopaminerg egyensúly ilyen hosszú távú gyógyszer-indukálta perturbációjával? A PET rádiómérővel [¹⁸F] fluoro-dezoxiglükóz (FDG), amely agyi regionális glükóz anyagcserét méri, mi és mások csökkentett aktivitást mutattak az orbitofrontalis kéregben (OFC), a cingulált gyrusban (CG) és a dorsolateralis prefrontalis kéregben (DLPFC) az addiktív személyekben (alkoholisták, kokainhasználók, marihuána bántalmazók) (London és mtsai., 1990; Galynker és munkatársai, 2000; Ersche és munkatársai, 2006; Volkow és munkatársai, 2007a). Sőt, a kokainban (Volkow és Fowler, 2000) és metamfetamin (Volkowet al., 2001a) szenvedélybetegek és alkoholisták (Volkow és munkatársai, 2007d) bebizonyítottuk, hogy az OFC, CG és DLPFC csökkent aktivitása a D2 DA receptorok alacsonyabb elérhetőségével jár a striatumban (lásd: Ábra 1 a kokain és a metamfetamin eredményeire). Mivel az OFC, a CG és a DLPFC részt vesz a gátló kontrollban (Goldstein és Volkow, 2002) és érzelmi feldolgozással (Phan és munkatársai, 2002), azt feltételeztük, hogy a DA-k rendellenes szabályozása a függõ személyekben a gyógyszeres bevitel feletti kontroll elvesztésének és gyenge érzelmi önszabályozásának alapjául szolgálhat. Valójában az alkoholistákban kimutatták, hogy a D2 DA receptor elérhetőségének csökkenése a ventrális striatumban az alkohol iránti vágy súlyosságával és a medialis prefrontalis cortex és az elülső CG aktiválásának fokozottabb dózis által kiváltott aktiválásával jár, az fMRI-vel értékelve (Heinz és munkatársai, 2004). Ezenkívül, mivel az OFC károsítása kitartó viselkedést eredményez (Rolls, 2000) És az emberekben az OFC és a CG károsodása obszesszív kényszeres magatartásokhoz kapcsolódik (Saxena és munkatársai, 2002) - azt is posztuláltuk, hogy ezeknek a régióknak a DA károsodása alapját képezheti a függőségre jellemző kényszeres gyógyszerbevitel (Volkow és munkatársai, 2005).

(A) a [¹¹C] racloprid-kötés a kokain- és metamfetamin-visszaélők, valamint a drogokkal visszaélő összehasonlító személyek striatumában. (B) A DA receptor elérhetőségének összefüggése (B_max/K_d) a striatumban, metabolikus intézkedésekkel ...

Ugyanakkor az összefüggést úgy is lehet értelmezni, hogy azt jelzi, hogy a prefrontalis régiókban bekövetkező csökkent aktivitás veszélyeztetheti az egyéneket a kábítószerrel való visszaélés kockázatával, és hogy csak akkor az ismételt kábítószer-használat eredményezheti a D2 DA receptorok alulszabályozását.

A DA szintén modulálja a hippokampusz, az amygdala és a háti striatum aktivitását, amelyek a memóriába, a kondicionálásba és a szokások kialakulásához kapcsolódnak (Volkow és munkatársai, 2002a). Ezen túlmenően a kábítószerrel való visszaélés preklinikai modelleiben dokumentáltak ezeknek a régióknak az alkalmazkodását (Kauer és Malenka, 2007). Valójában egyre inkább felismerik a memória és a tanulási mechanizmusok relevanciáját és valószínűleg bevonását a kábítószer-függőségbe (Vanderschuren és Everitt, 2005). A visszaélésszerű gyógyszereknek a memóriarendszerekre gyakorolt hatása arra utal, hogy a semleges ingerek megerősítő tulajdonságokat és motivációs nyugalmat szerezhetnek - vagyis kondicionált ösztönző tanulással. A visszaesés kutatásában nagyon fontos volt megérteni, hogy a drogfüggő alanyok miért éreznek erőteljes vágyát a kábítószer iránt, amikor olyan helyekre kerülnek, ahol a kábítószert szedték, azoknak az embereknek, akikkel korábban kábítószer-használatot folytattak, és a beadásra használt kiegészítő eszközökkel kapcsolatban. a drog. Ez klinikai szempontból releváns, mivel a kondicionált jeleknek való kitettség (ingerek, amelyek szorosan kapcsolódtak a gyógyszerrel kapcsolatos tapasztalatokhoz) kulcsfontosságú tényezõi a visszaesésnek. Mivel a DA részt vesz a jutalom előrejelzésében (Schultz, 2002), A DA előrejelzése szerint a vágyat kiváltó kondicionált válaszok alapját képezik. A preklinikai vizsgálatok alátámasztják ezt a hipotézist: amikor a semleges ingereket párosítják egy gyógyszerrel, az állatok - ismételt asszociációkkal - képessé válnak arra, hogy növeljék a DA-értéket a NAc-ben és a dorsalis striatumban, amikor a most kondicionált dákónak vannak kitéve. Megjósolható módon ezeket a neurokémiai válaszokat a gyógyszer-kereső magatartáshoz (Vanderschuren és Everitt, 2005).

Emberekben a PET-vizsgálatok [¹¹C] a racloprid nemrégiben megerősítette ezt a hipotézist azzal, hogy kimutatta, hogy a kokainhasználók esetében a kábítószer-utalások (a kokaint fogyasztó személyek videói a kokaint szedő személyek jeleneteivel) szignifikánsan megnövelték a DA hátsó striatumában, és hogy ezek a növekedések a kokain vágyával is összefüggtek (Volkow és munkatársai, 2006c; Wong és munkatársai, 2006) dákótól függően (Volkow és munkatársai, 2008). Mivel a háti striatum szerepet játszik a szokások tanulásában, ez az összefüggés valószínűleg tükrözi a szokások megerősödését, amikor a függőség krónikussága alakul ki. Ez azt sugallja, hogy a DA által kiváltott kondicionált válaszok, amelyek az első szokások, majd kényszeres gyógyszerfogyasztás formájában megjelennek, a függőség alapvető neurobiológiai zavarát tükrözik. Valószínű, hogy ezek a kondicionált válaszok a cortico-striatális glutamatergális utak adaptációját érintik, amelyek szabályozzák a DA felszabadulását (Vanderschuren és Everitt, 2005).

Annak felmérése érdekében, hogy a dákó által indukált DA növekedése tükrözi-e a próbára adott primer vagy másodlagos választ, a kokainfüggőséggel küzdő egyénekben végzett közelmúltbeli képalkotó vizsgálatban a DA fokozódásának (a metil-fenidát orális adagolása révén elért eredményei) befejezésével, a dákával és anélkül, kísérlettel annak meghatározása, hogy a DA növekedése önmagában indukálhat-e vágyat. A tanulmány eredményei egyértelmű disszociációt tártak fel az orális metilfenidát által indukált DA emelkedések és a dákással kapcsolatos vágyak között (Volkow és munkatársai, 2008) arra utalva, hogy a dákó által indukált DA növekedése nem az elsődleges effektor, hanem inkább a DA sejtek stimulációját tükrözi (kortikostriatális glutamatergális utak, amelyek szabályozzák a DA felszabadulását; Kalivas és Volkow, 2005). Ez a megfigyelés továbbvilágítja a DA tüzelési sebességének finom hatásait a függőségi körökre, mivel a metil-fenidát által indukált DA növekedése a vágy kiváltására ebben a paradigmában magyarázható a DA növekedésének lassú természetével. Másrészt, a gyors DA változások, amelyeket a DA fázisos égetése vált ki - másodlagos válaszként a csökkenő útvonalak aktiválására - alapját képezhetik a vágy sikeres indukciója egy dákóval való kitettség hatására. Érdemes kiemelni, hogy Martinez et al. negatív korrelációról számoltak be a kokainhasználók intravénás amfetamin által kiváltott DA-emelkedések és a kokain pénz megválasztása között, ha külön paradigmán tesztelték őket (Martinez és munkatársai, 2007). Vagyis azok az alanyok, akiknél az amfetamin adásakor az alacsonyabb DA emelkedés volt tapasztalható, inkább a kokaint választották ki monetáris erősítőként. Mivel kutatásaikban szintén számoltak be a kokainhasználók DA csökkenéséről, összehasonlítva a kontrollokkal, ez azt jelezheti, hogy az agy dopaminerg aktivitásának legsúlyosabb csökkenésével rendelkező kokain visszaélők inkább a kokaint választják meg más erősítőkhöz képest.

4. DA és a kábítószerrel való visszaélés veszélye

A kábítószerrel való visszaélés kutatása során továbbra is az egyik legnagyobb kihívást jelentő kérdés annak megértése, hogy egyes egyének mennyire érzékenyebbek a drogfüggőségre, mint mások. Egészséges, drogokkal nem visszaélő kontrollokban kimutattuk, hogy a D2 DA receptorok rendelkezésre állása a striatumban modulálta a metil-fenidát stimuláló szer szubjektív válaszát. Azoknak a személyeknek, akik a tapasztalatot kellemesnek írták le, szignifikánsan alacsonyabb volt a receptorok szintje, mint azoknál, akik a metil-fenidát kellemetlennek nyilvánították (Volkow és munkatársai, 1999, 2002c). Ez azt sugallja, hogy a DA szintek és az erősítő válaszok közötti kapcsolat fordított u-alakú görbét követi: túl kevés a szuboptimalizálás a megerősítéshez, míg a túl sok támadóvá válhat. Így a magas D2 DA receptor szintek megvédhetik a gyógyszer önadását. Ezt alátámasztják a preklinikai vizsgálatok, amelyek azt mutatták, hogy a NAc-ban a D2 DA receptorok magasabb szintje szignifikánsan csökkentette az alkohol bevitelét azoknál az állatoknál, amelyeket korábban az alkohol önálló beadására képeztek (Thanos és munkatársai, 2001) és a csoportban elhelyezett cynomolgus makákók hajlandósága arra, hogy a kokaint önmagukban adják be (Morgan és munkatársai, 2002), valamint a klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy azoknál az alanyoknál, akiknek sűrű családi anamnézisében nem voltak alkoholisták, szignifikánsan magasabb volt a D2 DA receptorok a striatumban, mint az ilyen családi anamnézis nélkülieknél (Volkow és munkatársai, 2006a). Minél magasabb a D2 DA receptor ezekben az alanyokban, annál nagyobb az anyagcsere az OFC-ben és a CG-ben. Tehát azt feltételezhetjük, hogy a D2 DA receptorok magas szintje megvédheti az alkoholizmust azáltal, hogy modulálja a frizurális áramlatokat, amelyek részt vesznek az ösztönzés hozzárendelésében és a gátló kontrollban.

A spektrum másik végén találtunk bizonyítékokat a depressziós dopamin aktivitásról ADHD-s felnőttek specifikus agyi régióiban, összehasonlítva a kontrollokkal. Hiányosságokat tapasztaltunk mind a D2 DA receptorok, mind a DA felszabadulásának szintjén a caudatában (Volkow és munkatársai, 2007b) és a ventrális striatumban (Volkow és munkatársai, 2007c). És a jelenlegi modellel összhangban a depressziós DA fenotípust magasabb pontszámokkal társították a metilfenidát szeretet önjelentéseiben (Volkow és munkatársai, 2007b). Érdekes, hogy ha nem kezelik, az ADHD-kben szenvedő személyeknek nagy a veszélye a kábítószer-visszaélés zavarának (Elkins és munkatársai, 2007).

Végül ismételten megfigyelték a nemi különbségeket a függőségi rendellenességekben, és indokolt lenne feltenni a kérdést, hogy a képalkotó vizsgálatok igazolhatják-e azokat a preklinikai bizonyítékokat, amelyek azt sugallják, hogy az ilyen különbségek részben a striatális DA rendszerbeli különbségeknek tudhatók be, és / vagy ezek a prefrontalis régiók (Koch és munkatársai, 2007). A legújabb tanulmányok valóban az amfetamin által kiváltott striatális DA felszabadulás szexuálisan dimorf mintáit dokumentálták (Munro és munkatársai, 2006; Riccardi és munkatársai, 2006), amelyek a férfiak és a nők esetében eltérően befolyásolhatják az anyaggal való visszaélés veszélyét bár az adatok jelenleg nem teszik lehetővé egyértelmű következtetést arra vonatkozóan, hogy a férfiak vagy a nők nagyobb DA-választ mutatnak-e. Az is valószínű, hogy a minták érzékenyek lesznek a kísérleti körülményekre, például a környezetre, a korra és a menstruációs ciklus szakaszára.

Összevonva ezek a megfigyelések kritikus betekintést nyújtanak a striatális DA rendszerének a függőség sebezhetőségéhez való hozzájárulásához, a gyakori pszichiátriai komorbid párok kialakulásához és a megfigyelt szexuálisan dimorf mintákkal való visszaéléshez.

5. A kezelés következményei

A képalkotó vizsgálatok megerősítették a DA szerepét az emberrel való visszaélés erősítő hatásában, és kiterjesztették a DA népességének a kábítószer-függőségben való részvételének hagyományos nézeteit. Ezek az eredmények többlépcsős stratégiákat javasolnak a kábítószer-függőség kezelésére, amelyeknek meg kell próbálniuk a) csökkenteni a választott gyógyszer jutalomértékét, és növelniük kell a nem gyógyszeres erősítők jutalomértékét; b) gyengíti a kondicionált kábítószer-magatartást és a gyógyszer szedésének motivációs készségét; és c) erősítse a frontális gátló és végrehajtó ellenőrzést. Ebben a felülvizsgálatban nem tárgyaljuk az érzelmeket és a stresszre reagálást szabályozó áramkörök kritikus bevonását (Koob és Le Moal, 1997), valamint azok, akik felelősek a szükségletek és vágyak interocepciós felfogásáért (Szürke és Critchley, 2007), amelyek szintén potenciális célpontjai lehetnek a terápiás beavatkozásoknak.

Referenciák

Balster RL, Schuster CR. A kokain megerősítésének rögzített intervallumú ütemezése: az adag és az infúzió időtartama. J. Exp. Anális. Behav. 1973; 20: 119-129. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Barrett SP, Boileau I, Okker J, Pihl RO, Dagher A. A cigarettafüstre adott hedonikus válasz arányos a dopamin felszabadulásával az emberi striatumban, pozitron emissziós tomográfiával és [11C] raclopriddel mérve. Szinapszis. 2004; 54: 65-71. [PubMed]
Brody AL, Olmstead RE, London ED, et al. A dohányzás által kiváltott ventrális striatum dopamin felszabadulása. Am. J. Pszichiátria. 2004; 161: 1211-1218. [PubMed]
Chait LD. A metil-fenidát erősítő és szubjektív hatásai az emberekre. Behav. Pharmacol. 1994; 5: 281-288. [PubMed]
Chang L, Alicata D, Ernst T, Volkow N. A metamfetamin visszaéléssel összefüggő agyi striatum szerkezeti és anyagcsere-változásai. Függőség. 2007; 102 kellékanyagok 1: 16-32. [PubMed]
JJ nap, Roitman MF, Wightman RM, Carelli RM. Az asszociatív tanulás a dopamin jelátvitel dinamikus elmozdulásait közvetíti a felhalmozódásban. Nat. Neurosci. 2007; 10: 1020-1028. [PubMed]
Di Chiara G, Imperato A. Az emberek által visszaéltek drogjai elsősorban növelik a szinaptikus dopamin koncentrációkat a szabadon mozgó patkányok mezolimbikus rendszerében. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1988; 85: 5274 – 5278. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Drevets WC, Gautier C, Price JC, et al. Az amfetamin által kiváltott dopamin felszabadulás az emberi ventrális striatumban korrelál az eufóriával. Biol. Pszichiátria. 2001; 49: 81-96. [PubMed]
Elkins IJ, McGue M., Iacono WG. A figyelemhiányos / hiperaktivitási rendellenesség, magatartási rendellenesség és a szex várható hatása a serdülőkori anyaghasználatra és visszaélésre. Boltív. Pszichiátriai tábornok. 2007; 64: 1145-1152. [PubMed]
Ersche KD, Fletcher PC, Roiser JP, et al. Az orbitofrontalis aktiváció különbségei a döntéshozatal során a metadonnal fenntartott opiáthasználók, a heroinhasználók és az egészséges önkéntesek között. Pszichofarmakológia (Berl.) 2006; 188: 364 – 373. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Fehr C, Yakushev I, Hohmann N és mtsai. Az alacsony striatalis dopamin D2 receptor elérhetőség társulása a nikotinfüggőséghez hasonlóan, mint a többi visszaélés elleni gyógyszer esetében. Am. J. Pszichiátria. 2008; 165: 507-514. [PubMed]
Fowler JS, Logan J, Wang GJ, Volkow ND. Monoamin-oxidáz és cigaretta dohányzás. Neurotoxikologiai. 2003; 24: 75-82. [PubMed]
Galynker II, Watras-Ganz S., Miner C, et al. Agyi anyagcsere opiatfüggő betegekben: a metadon fenntartó hatása. Mt. Sinai J. Med. 2000; 67: 381-387. [PubMed]
Goldstein RZ, Volkow ND. Kábítószer-függőség és annak hátterében álló neurobiológiai alapok: a frontális kéreg bevonásával kapcsolatos neurokémiai bizonyítékok. Am. J. Pszichiátria. 2002; 159: 1642-1652. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Grace AA. A dopamin rendszer szabályozásának tonikus / fázisos modellje és annak következményei az alkohol és a pszichostimuláns vágy megértésében. Függőség. 2000; 95 kellékanyagok 2: S119-S128. [PubMed]
Szürke MA, Critchley HD. nem vágyakozó alap a vágyhoz. Idegsejt. 2007; 54: 183-186. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, et al. Összefüggés a ventrális striatumban lévő dopamin D (2) receptorok, valamint az alkoholjel és a vágy központi feldolgozása között. Am. J. Pszichiátria. 2004; 161: 1783-1789. [PubMed]
Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, et al. Az alkoholos vágy összefüggése a striatális dopamin szintézis képességgel és a D2 / 3 receptor elérhetőségével: kombinált [18F] DOPA és [18F] DMFP PET vizsgálat detoxikált alkoholistás betegekben. Am. J. Pszichiátria. 2005; 162: 1515-1520. [PubMed]
Hemby SE, Johnson BA, Dworkin SI. A drogok megerősítésének neurobiológiai alapjai. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997.
Hietala J, West C, Syvalahti E, et al. A striatalis D2 dopamin receptor kötődési tulajdonságai in vivo alkoholfüggőségben szenvedő betegek esetén. Pszichofarmakológia (Berl.) 1994; 116: 285 – 290. [PubMed]
Horvitz JC. Mezolimbokortikális és nigrostriatális dopamin válaszok észlelhető nem rewardális eseményekre. Neuroscience. 2000; 96: 651-656. [PubMed]
Kalivas PW, Volkow ND. A függőség idegi alapja: a motiváció és a választás patológiája. Am. J. Pszichiátria. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
Kauer JA, Malenka RC. Szinaptikus plaszticitás és függőség. Nat. Neurosci. 2007; 8: 844-858. [PubMed]
Koch K, Pauly K, Kellermann T és mtsai. Nemek közötti különbségek az érzelmek kognitív kontrolljában: fMRI tanulmány. Neuropsychologia. 2007; 45: 2744-2754. [PubMed]
Koob GF, Bloom FE. A kábítószerfüggőség sejtes és molekuláris mechanizmusai. Tudomány. 1988; 242: 715-723. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Kábítószerrel való visszaélés: hedonikus homeosztatikus diszreguláció. Tudomány. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
Laine TP, Ahonen A, Torniainen P és munkatársai. Az alkohol elvonása után a dopamin transzporterek száma növekszik az emberi agyban. Mol. Pszichiátria. 1999; 4: 189-191. 104-105. [PubMed]
Liu QS, Pu L, Poo MM. Az ismételt kokain expozíció in vivo megkönnyíti az LTP indukcióját a középső agy dopamin neuronokban. Természet. 2005; 437: 1027-1031. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
London ED, Cascella NG, Wong DF, et al. A kokain által kiváltott glükózfelhasználás csökkentése az emberi agyban. Pozitron emissziós tomográfia és [fluor 18] -fluor-dezoxi-glükóz felhasználásával végzett tanulmány. Boltív. Pszichiátriai tábornok. 1990; 47: 567-574. [PubMed]
Malison RT, Best SE, van Dyck CH, et al. Emelkedett striatális dopamin transzporterek akut kokain absztinencia alatt, [123I] béta-CIT SPECT alapján mérve. Am. J. Pszichiátria. 1998; 155: 832-834. [PubMed]
Martinez D., Broft A, Foltin RW és mtsai. A kokainfüggőség és a D2 receptorok elérhetősége a striatum funkcionális részlegeiben: kapcsolat a kokain kereső viselkedéssel. Neuropsychop. 2004; 29: 1190-1202. [PubMed]
Martinez D., Gil R., Slifstein M. és mtsai. Az alkoholfüggőség a tompa dopamin transzmisszióval jár a ventrális striatumban. Biol. Pszichiátria. 2005; 58: 779-786. [PubMed]
Martinez D., Narendran R., Foltin RW és munkatársai. Amfetamin által kiváltott dopamin felszabadulás: jelentősen tompa a kokainfüggőségben, és előrejelzi a kokain önálló beadását. Am. J. Pszichiátria. 2007; 164: 622-629. [PubMed]
McClure SM, Daw ND, Montague PR. Számítógépes szubsztrát az ösztönző ösztönzéshez. Trends Neurosci. 2003; 26: 423-428. [PubMed]
Montgomery AJ, Lingford-Hughes AR, Egerton A, Nutt DJ, Grasby PM. A nikotin hatása a striatális dopamin felszabadulásra emberben: [11C] raclopride PET vizsgálat. Szinapszis. 2007; 61: 637-645. [PubMed]
Morgan D, Grant KA, Gage HD és mtsai. Társadalmi dominancia majmoknál: a dopamin D2 receptorok és a kokain önbeadása. Nat. Neurosci. 2002; 5: 169-174. [PubMed]
Munro CA, McCaul ME, Wong DF, et al. Nemi különbségek a striatális dopamin felszabadulásban egészséges felnőttekben. Biol. Pszichiátria. 2006; 59: 966-974. [PubMed]
Parasrampuria DA, Schoedel KA, Schuller R, et al. Az emberek orálisan ozmotikusan szabályozott, nyújtott felszabadulású metil-fenidát-készítmény visszaélési potenciáljával kapcsolatos farmakokinetikai és farmakodinamikai hatások értékelése. J. Clin. Pharmacol. 2007; 47: 1476-1488. [PubMed]
KL Phan, Wager T, Taylor SF, Liberzon I. Az érzelem funkcionális neuroanatómiája: az érzelem aktivációs vizsgálatok metaanalízise PET-ben és fMRI-ben. Neuroimage. 2002; 16: 331-348. [PubMed]
Riccardi P, Zald D., Li R. és mtsai. Nemek közötti különbségek az [(18) F] fallypride amfetamin által kiváltott elmozdulásában striatális és extrastriatális régiókban: PET-vizsgálat. Am. J. Pszichiátria. 2006; 163: 1639-1641. [PubMed]
Robinson TE, Kolb B. A kábítószerrel való visszaéléshez kapcsolódó strukturális plaszticitás. Neuropharmacology. 2004; 47 kellékanyagok 1: 33-46. [PubMed]
Rolls ET. Az orbitofrontális kéreg és jutalom. Cereb Cortex. 2000; 10: 284-294. [PubMed]
Rolls ET, Thorpe SJ, Boytim M, Szabo I., Perrett DI. A striatális neuronok válaszai a viselkedő majomban. 3. Az ionoforézissel alkalmazott dopamin hatása a normális érzékenységre. Neuroscience. 1984; 12: 1201-1212. [PubMed]
Saxena S, Brody AL, Ho ML, et al. Az agyi anyagcsere differenciális változásai obszesszív-kompulzív rendellenességek paroxetin kezelésével szemben a depresszió ellen. Boltív. Pszichiátriai tábornok. 2002; 59: 250-261. [PubMed]
Schlaepfer TE, Pearlson GD, Wong DF, Marenco S, Dannals RF. Az intravénás kokain és a [11C] raclopride közötti verseny PET-vizsgálata dopaminreceptorokon az emberi alanyokban. Am. J. Pszichiátria. 1997; 154: 1209-1213. [PubMed]
Schuh LM, Schuh KJ, Henningfield JE. A dohányfüggőség farmakológiai meghatározói. Am. J. Ther. 1996; 3: 335-341. [PubMed]
Schultz W. Dopaminnal és jutalommal formális formában. Idegsejt. 2002; 36: 241-263. [PubMed]
Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Jutalom feldolgozás főemlős orbitofrontalis kéregben és bazális ganglionokban. Cereb. Cortex. 2000; 10: 272-284. [PubMed]
Sevy S, Smith GS, Ma Y, et al. Agyi glükóz anyagcsere és D (2) / D (3) receptorok elérhetősége kannabiszfüggőséggel küzdő fiatal felnőtteknél, pozitron emissziós tomográfiával mérve. Pszichofarmakológia (Berl.) 2008; 197: 549 – 556. [PubMed]
Stoops WW, Vansickel AR, Lile JA, Rush CR. A heveny d-amfetamin előkezelés nem változtatja meg az stimuláns szer önellátását az emberekben. Pharmacol. Biochem. Behav. 2007; 87: 20-29. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Takahashi H, Fujimura Y, Hayashi M, et al. A nikotin fokozott dopamin-felszabadulása a cigaretta dohányosokban: kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos kísérleti vizsgálat. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2007: 1-5. [PubMed]
Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, et al. A dopamin D2 receptorok túlzott expressziója csökkenti az alkohol önadását. J. Neurochem. 2001; 78: 1094-1103. [PubMed]
Tobler PN, O'Doherty JP, Dolan RJ, Schultz W. A jutalomérték kódolása különbözik a kockázati hozzáálláshoz kapcsolódó bizonytalansági kódolástól az emberi jutalmazási rendszerekben. J. Neurophysiol. 2007; 97: 1621-1632. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Vanderschuren LJ, Everitt BJ. A kényszeres gyógyszerkeresés viselkedésbeli és idegi mechanizmusai. Eur. J. Pharmacol. 2005; 526: 77-88. [PubMed]
Villemagne VL, Wong DF, Yokoi F és mtsai. A GBR12909 csökkenti az amfetamin által kiváltott striatális dopamin felszabadulást, amint azt [(11) C] raclopride folyamatos infúziós PET-vizsgálatokkal mérik. Szinapszis. 1999; 33: 268-273. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS. Függőség, kényszer és hajtás betegsége: az orbitofrontális kéreg bevonása. Cereb. Cortex. 2000; 10: 318-325. [PubMed]
Volkow ND, Swanson JM. Változók, amelyek befolyásolják a metilfenidát klinikai alkalmazását és visszaélését az ADHD kezelésében. Am. J. Pszichiátria. 2003; 160: 1909-1918. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, et al. A dopamin D2 receptor csökkenő elérhetősége csökken a frontális anyagcserében a kokainhasználókkal szemben. Szinapszis. 1993; 14: 169-177. [PubMed]
Volkow ND, Ding YS, Fowler JS és munkatársai. Hasonló a metilfenidát a kokainhoz? Farmakokinetikájuk és eloszlásuk az emberi agyban. Boltív. Pszichiátriai tábornok. 1995; 52: 456-463. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. A pszichostimulánsok által kiváltott „magas” és a dopamin transzporter foglaltság közötti kapcsolat. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1996a; 93: 10388 – 10392. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. A méregtelenített kokainhasználók agyában csökken a kokainfelvétel. Neuropsychop. 1996b; 14: 159-168. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Csökken a dopamin receptorokban, de az alkoholistákban nem a dopamin transzporterekben. Alkohol Clin. Exp. Res. 1996c; 20: 1594-1598. [PubMed]
Volkow ND, Rosen B, Farde L. Az élő emberi agy képalkotója: mágneses rezonancia képalkotás és pozitron emissziós tomográfia. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1997a; 94: 2787 – 2788. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Csökkent striatális dopaminerg reakcióképesség detoxikált kokainfüggő betegekben. Természet. 1997b; 386: 830-833. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Az emberi pszichostimulánsokra adott válaszok megerősítésének előrejelzése az agy dopamin D2 receptor szintjei alapján. Am. J. Pszichiátria. 1999; 156: 1440-1443. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, et al. Az alkalmazás módja a kokain által kiváltott dopamin transzporter blokádra az emberi agyban. Life Sci. 2000; 67: 1507-1515. [PubMed]
Volkow ND, Chang L, Wang GJ és mtsai. Az agy dopamin D2 receptorok alacsony szintje a metamfetamin-visszaélőkben: kapcsolat az anyagcserével az orbitofrontalis kéregben. Am. J. Pszichiátria. 2001a; 158: 2015-2021. [PubMed]
Volkow ND, Wang G, Fowler JS, et al. Az orális metil-fenidát terápiás adagjai szignifikánsan növelik az extracelluláris dopamint az emberi agyban. J. Neurosci. 2001b; 21: RC121. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Goldstein RZ. A dopamin, a frontális kéreg és a memória áramkörök szerepe a kábítószer-függőségben: betekintés a képalkotó vizsgálatokból. Neurobiol. Tanul. Mem. 2002a; 78: 610-624. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. A dopamin szerepe a gyógyszerek megerősítésében és függőségben emberben: képalkotó vizsgálatok eredményei. Behav. Pharmacol. 2002b; 13: 355-366. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Az agy DA D2 receptorok előre jelzik az stimulánsok erősítő hatásait emberben: replikációs vizsgálat. Szinapszis. 2002c; 46: 79-82. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Maynard L és mtsai. Az alkohol méregtelenítésének hatása az alkoholisták dopamin D2 receptoraira: előzetes vizsgálat. Psychiatry Res. 2002d; 116: 163-172. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Az addiktív emberi agy: betekintés a képalkotó vizsgálatokból. J. Clin. Invest. 2003a; 111: 1444-1451. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Ma Y és mtsai. A várakozások erősítik a regionális agyi anyagcserét és az stimulánsok megerősítő hatásait a kokainhasználókkal szemben. J. Neurosci. 2003b; 23: 11461-11468. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Ma Y és mtsai. Orbitális és medialis prefrontalis kéreg aktiválása metilfenidáttal kokainfüggő személyekben, de nem a kontrollokban: relevancia a függőség szempontjából. J. Neurosci. 2005; 25: 3932-3939. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H és mtsai. Magas dopamin D2 receptorok az alkoholisták családjának érintetlen tagjainál: lehetséges védő tényezők. Boltív. Pszichiátriai tábornok. 2006a; 63: 999-1008. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Ma Y és mtsai. A várakozások hatása a metilfenidáttal és a placebóval szembeni agyi anyagcsere-válaszokra nem drogot használó betegekben. Neuroimage. 2006b; 32: 1782-1792. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Telang F és mtsai. A kokain dátuma és a dopamin a hátsó striatumban: a kokainfüggőség vágyának mechanizmusa. J. Neurosci. 2006c; 26: 6583-6588. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamin kábítószerrel való visszaélés és függőség szempontjából: a képalkotó vizsgálatok eredményei és a kezelés következményei. Boltív. Neurol. 2007a; 64: 1575-1579. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J, et al. A depressziós dopamin aktivitás caudatában és a limbikus részvétel előzetes bizonyítéka figyelemhiányos / hiperaktivitási rendellenességben szenvedő felnőtteknél. Boltív. Pszichiátriai tábornok. 2007b; 64: 932-940. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J, et al. Agy dopamin transzporter szintje kezelésben részesült és ADHD-kezelésben nem részesült felnőtteknél. Neuroimage. 2007c; 34: 1182-1190. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Telang F és mtsai. A méregtelenített alkoholistákban a dopamin felszabadulása a striatumban jelentősen csökken: lehetséges orbitofrontalis részvétel. J. Neurosci. 2007d; 27: 12700-12706. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Telang F és mtsai. A striatum dopaminszintjének emelkedése nem vált ki vágyat a kokainhasználókkal szemben, kivéve, ha kokain dátumokkal kombinálják őket. Neuroimage. 2008; 39: 1266-1273. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dopamin válaszok megfelelnek a formális tanuláselmélet alapfeltevéseinek. Természet. 2001; 412: 43-48. [PubMed]
Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, et al. A dopamin D2 receptor elérhetősége ópiátfüggő alanyokban a naloxon által kiváltott abbahagyás előtt és után. Neuropsychop. 1997; 16: 174-182. [PubMed]
Williams JM, Galli A. A dopamin transzporter: éber határellenőrzés a pszichostimuláns cselekvéshez. Handb. Exp. Pharmacol. 2006: 215-232. [PubMed]
Williams GV, Rolls ET, Leonard CM, Stern C. Neuronális válaszok a viselkedő makákó ventrális striatumában. Behav. Brain Res. 1993; 55: 243-252. [PubMed]
Wolf ME, Mangiavacchi S, Sun X. Mechanizmusok, amelyek révén a dopamin receptorok befolyásolhatják a szinaptikus plaszticitást. Ann .. NY Acad. Sci. 2003; 1003: 241-249. [PubMed]
Wong DF, Kuwabara H, Schretlen DJ, et al. A dopaminreceptorok fokozott kihasználtsága az emberi striatumban dákó által kiváltott kokain-vágy során. Neuropsychop. 2006; 31: 2716-2727. [PubMed]
Wu JC, Bell K, Najafi A és mtsai. Csökkent a striatális 6-FDOPA felvétel, a kokain megvonásának egyre hosszabb időtartamával. Neuropsychop. 1997; 17: 402-409. [PubMed]
Yang YK, Yao WJ, Yeh TL és mtsai. A dopamin transzporter elérhetőségének csökkenése a férfi dohányosokban - kettős izotóp SPECT vizsgálat. Prog Neuropsychopharmacol Biol. Pszichiátria. 2008; 32: 274-279. [PubMed]
Zink CF, Pagnoni G, Martin ME, Dhamala M, Berns GS. Az emberi striatális válasz észlelhető nem visszatérítő ingerekre. J. Neurosci. 2003; 23: 8092-8097. [PubMed]