MEGJEGYZÉSEK: Egy másik függőségértékelés, amely a világ két vezető szakértőjének függőségi mechanizmusát írja le. Ne feledje, hogy Nora Volkow az NIDA vezetője, és kijelentette, hogy a viselkedésfüggőség ugyanazokat az alapvető mechanizmusokat és agyi változásokat jár, mint a drogfüggőség.
TELJES TANULMÁNY - Neuropszichofarmakológia. 2010. január; 35 (1): 217–238.
Megjelent online 2009 augusztus 26. doi: 10.1038 / npp.2009.110
Absztrakt
A kábítószer-függőség krónikusan visszatérő rendellenesség, amelyet (1) kényszer a gyógyszer keresésére és szedésére, (2) az ellenőrzés elvesztése a bevitel korlátozásában és (3) negatív érzelmi állapot kialakulása (pl. Dysphoria, szorongás, ingerlékenység), amely motivációs elvonási szindrómát tükröz, amikor a gyógyszerhez való hozzáférés akadályozott. A kábítószer-függőséget olyan rendellenességként fogalmazták meg, amely mind az impulzivitás, mind a kényszer elemeit magában foglalja, és amely három szakaszból álló összetett függőségi ciklust eredményez: „mértéktelen / mérgezés”, „visszavonás / negatív hatás” és „elfoglaltság / várakozás” (vágy). Állat- és emberi képalkotó vizsgálatok olyan diszkrét áramköröket tártak fel, amelyek az addikciós ciklus három szakaszát közvetítik a ventrális tegmentális terület és a ventrális striatum kulcselemeivel, mint a binge / intoxikáció fókuszpontjaként, ami a kiterjesztett amygdala kulcsfontosságú szerepe a megvonásban. / negatív affektus stádium, és kulcsfontosságú szerepet játszik az orbitofrontális kéreg – dorsalis striatum, a prefrontális kéreg, a bazolaterális amygdala, a hippocampus és az inzula részvételével széles körben elterjedt hálózatban, amely részt vesz a vágyban, valamint a cingulate gyrus, a dorsolateral prefrontal és az alsó frontális kéregek megszakadtak a gátló kontrollban. Az addikcióra való átállás magában foglalja a neuroplasztikusságot ezekben a struktúrákban, amely a mezolimbikus dopaminrendszer változásával és a ventralis striatumtól a dorsalis striatumig és az orbitofrontális kéregig terjedő neuroadaptációk kaszkádjával, végül a prefrontális kéreg, a cingulate gyrus és a kiterjesztett amygdala változásával kezdődhet. . Az addikciós szindróma fejlődő szakaszainak neurokeringésének meghatározása heurisztikus alapot képez a molekuláris, genetikai és neurofarmakológiai neuroadaptációk felkutatásához, amelyek kulcsfontosságúak a függőség kialakulásának és fenntartásának sebezhetőségében.
FOGALMI KERETET
Függőség-meghatározások: droghasználat, visszaélések és függőség-függési ciklus
A kábítószer-függőség krónikusan visszatérő rendellenesség, amelyet a (1) kényszer a gyógyszer keresésére és bevételére, (2) az ellenőrzés elvesztése a fogyasztás korlátozására, és (3) negatív érzelmi állapot kialakulása (pl. Diszforia, szorongás, ingerlékenység), amely egy motivációs elvonási szindrómát tükröz, amikor a gyógyszerhez való hozzáférés megakadályozva van (az anyagfüggőség szerint Diagnosztikai és statisztikai kézikönyve Mentális zavarok [DSM] az Amerikai Pszichiátriai Társaság; Koob és Le Moal, 1997; Táblázat 1). A visszaélésszerű gyógyszer alkalmi, de korlátozott használata klinikailag különbözik a megnövekedett kábítószer-felhasználástól, a kábítószer-bevitel korlátozásának felelõs ellenõrzésétõl és a függõséget jellemzõ krónikus kényszeres kábítószer-keresés kialakulásától. A kábítószer-használat, a visszaélés és a függőség közötti különbségtétel kritikai jellegét olyan adatok világítják meg, amelyek azt mutatják, hogy az USA felnőtt lakosságának körülbelül 15.6% -a (29 millió) az élet egy bizonyos szakaszában folytatja nem orvosi vagy tiltott drogfogyasztását. , körülbelül 2.9% (5.4 millió) folyik az illegális kábítószer-függőségtől (Grant és Dawson, 1998; Grant et al, 2004). Az alkohol esetében az 51 életkorúak 120% -a (12 millió) volt jelenlegi felhasználó, és ezek közül a jelenlegi felhasználók közül az 7.7% (18 millió) teljesítette az anyaghasználat vagy az alkoholfüggőség kritériumait. A nikotin esetében az 2007-ben körülbelül 28.6% (70.9 millió) az 12 vagy annál idősebb amerikaiak voltak a dohánytermékek jelenlegi (az elmúlt hónapban) használói, és ezek közül a jelenlegi felhasználók közül az 24.2% (60.1 millió) volt a jelenlegi dohányos; 5.4% (13.3 millió) füstölt szivar; 3.2% (8.1 millió) használt füstmentes dohány; és 0.8% (2.0 millió) füstölt dohány csövekben (Anyagi visszaélések és mentális egészségügyi szolgáltatások adminisztrációja, 2008).
Noha a kábítószer-függőség neurobiológiájának kezdeti tanulmánya nagy része a visszaélések kábítószer-hatásainak akut hatásaira összpontosított (hasonlóan a kábítószer-fogyasztás és a drogfogyasztás összehasonlításához), a hangsúly most a krónikus adagolásra és az akut és hosszú távú neuroadaptív változásokra irányul. az agyban, ami visszaesést okoz. A jelenlegi neurobiológiai kábítószerrel való visszaélés kutatásának célja a genetikai / epigenetikus, celluláris és molekuláris mechanizmusok megértése, amelyek közvetítik az alkalmi, ellenőrzött droghasználattól a drogkeresés és -használat viselkedésbeli ellenőrzésének elvesztéséig, sőt a krónikus relapszusig történő átmenetet is. az elhúzódó absztinencia után, amely a függőség egyik jellemzője.
A pszichiátriai-motivációs keret, amely mind a pozitív, mind a negatív megerősítés forrásait kínálja a kábítószer-fogyasztáshoz, az a felfogás, miszerint a kábítószer-függőségnek mind az impulzus-szabályozó rendellenességek, mind a kényszeres rendellenességek aspektusai vannak (Táblázat 1). Az impulzusvezérlési rendellenességeket egyre növekvő feszültség vagy izgalom érzi, mielőtt egy impulzív cselekedet elkövetné, és öröm, kielégülés vagy enyhítés a cselekmény elkövetésekor. Az impulzusvezérlő rendellenességek nagyrészt a pozitív megerősítő mechanizmusokhoz kapcsolódnak (Amerikai Pszichiátriai Szövetség, 1994). Ezzel szemben a kényszeres rendellenességeket a szorongás és a stressz jellemzi, mielőtt kényszerítő ismétlődő viselkedést követne el, és a stressz enyhítése a kényszeres viselkedés végrehajtásával. A kényszeres rendellenességek nagyrészt a negatív erősítő mechanizmusokkal és az automatizmushoz kapcsolódnak.
Az impulzivitás és a kompultivitás ciklusainak összecsukásakor egy összetett függési ciklust kapnak, amely három szakaszból áll - túlzsúfolódás / intoxikáció, visszavonás / negatív hatás, aggodalom / előrejelzés -, amelyben az impulzivitás gyakran a kezdeti szakaszokban dominál, a későbbi szakaszokban pedig az impulzivitás kombinálva. Ahogy az egyén az impulzivitástól a kényszerességig mozog, a motivált viselkedést vezérlő pozitív megerősítésről a motivált viselkedés negatív megerősítésére és automatizáltságra váltódik (Koob, 2004; Táblázat 1). Ez a három szakasz úgy fogalmazódik meg, hogy egymással kölcsönhatásba lépnek, egyre intenzívebbé válnak, és végül a függőség néven ismert patológiai állapothoz vezetnek (Koob és Le Moal, 1997; Táblázat 2). Az alkalmi droghasználatról a függőségre való áttérés ezen elemek mindegyikének neuroplaszticitását vonja maga után, és a kezdeti drogfogyasztással kezdődhet kiszolgáltatott személyekben vagy egy különösen érzékeny fejlődési periódusban (pl. Serdülőkorban; Koab et al, 2008b). Jelen áttekintés az agyi neurokeringésre összpontosít, amely a függõdési ciklus minden szakaszában részt vesz, hogyan változik ez az egyre fokozódó kábítószer-elkötelezettséggel, és miként mûködik együtt a függõségként ismert kóros állapot kialakulása során.
A megerősítés forrásai: Motiváció, ellenkező folyamat, ösztönző nyugalom
A drogok motivációjának és a természetes jutalmak megváltozása a függőség kulcseleme (Táblázat 1). Korai munkája Wikler (1952) hangsúlyozta a függőséggel járó hajtásállapot-változások funkcióját (a továbbiakban függőségnek nevezzük. Az alanyok a megvonási változásokat „éhségnek” vagy elsődleges szükségletnek, valamint a morfin olyan állapotra gyakorolt hatásainak írták le, mint „kielégítés” vagy az elsődleges szükséglet kielégítése (Wikler, 1952). Noha Wikler azt állította, hogy a pozitív megerősítés megmarad még az erősen függő betegeknél is (pl. Az intravénás opioid injekció izgalma), a függőség új kellemetlenségi forrást, a negatív megerősítés forrását eredményezte (Táblázat 1).
A motiváció fogalmát elválaszthatatlanul összekapcsolta a hedonikus, az affektív vagy az érzelmi állapotokkal a függőségre való áttérésben Salamon ellenfelének motivációs elmélete. Salamon és Corbit (1974) feltételezhető, hogy a hedonikus, érzelmi vagy érzelmi állapotot, amint elindítják, a központi idegrendszer automatikusan modulálja olyan mechanizmusokkal, amelyek csökkentik a hedonikus érzések intenzitását. A pozitív hedonikus válaszok a kábítószer-használatban röviddel az inger bemutatása után fordulnak elő, szoros korrelációban vannak az erősítő intenzitásával, minőségével és időtartamával, és toleranciát, érzelmi vagy hedonikus absztrakciót (absztinencia) mutatnak. Ezzel szemben a negatív hedonikus válaszok a pozitív hedonikus válaszokat követik, lassan kezdődnek, lassan felépülnek aszimptotikumra, lassan bomlanak, és ismételt expozícióval nagyobbok. Az ellenfél folyamatainak szerepe a drogfogyasztás korai szakaszában kezdődik, tükrözi az agyi jutalom és a stressz rendszerek változásait, és később motivációs abszorpciós szindróma formájában képezi az egyik fő motivációt a kábítószer-szedés kényszerképességére.
Ebben a készítményben az elvonási szindróma megnyilvánulását a krónikus gyógyszeres beadás eltávolítása után, akár akut, akár elhúzódó, a függőség motivációs szempontjai szerint kell meghatározni, mint például negatív érzelmi állapot kialakulása (pl. Diszforia, szorongás, ingerlékenység), amikor hozzáférés történik a gyógyszer megakadályozása (Koob és Le Moal, 2001), nem pedig a függőség fizikai jelein, amelyek általában rövidek. Valójában néhányan azt állították, hogy egy ilyen negatív érzelmi állapot kialakulása meghatározhatja a függőség függőségét (Russell, 1976; Pék et al, 1987), és hogy egy ilyen negatív érzelmi állapot a negatív megerősítő mechanizmusok révén hozzájárul a kényszerképességhez (Koob és Le Moal, 2005).
A függőséggel kapcsolatos motivációs változások egy másik fogalommeghatározása a kondicionált megerősítéssel, az ösztönző motivációval, a viselkedésérzékenységgel és a rosszindulatív stimulus-válasz tanulással kapcsolatos korai munkából származik, amelyek mindegyike beletartozik az ösztönző ösztönzés motivációs koncepciójában. A gyógyszereket feltételezik az agy zaklató rendszerei számára, amelyeket azért alakítottak ki, hogy az állatokat a fajok megóvása érdekében ösztönzőleg ösztönözzék. Az ösztönző ösztönző hipotézisnek jelentős heurisztikus értéke van, mint a kábítószer-függőség általános elemének, mivel szűkíti a figyelmet a kábítószer-keresésre a természetes haszon rovására. A klinikai megfigyelés, miszerint a kábítószer-fogyasztási rendellenességgel küzdő egyének szokatlanul összpontosítanak a kábítószer-keresésre, a természetes haszon kizárásával, megfelel az ösztönző ösztönző nézetnek.
A pszichostimuláns gyógyszerek által kifejlesztett ösztönző növekedés korai gyökerei a kondicionált megerősítés és a kábítószer-keresés megkönnyítésében vannak (Robbins, 1976; Hill, 1970). Itt a kábítószer-keresést a kábítószerrel összefüggő diszkriminatív ingerek sorozata szabályozza, amelyek kondicionált megerősítőként is működhetnek, ha instrumentális válaszok eredményeként mutatják be őket (Everitt et al, 2008). Sokan azt állították, hogy az asszociatív tanulás révén a fokozott ösztönző állapot kifejezetten a kábítószerrel kapcsolatos ingerekre irányul, és ez a kábítószer keresésére és szedésére irányuló kényszer fokozódásához vezet (Hyman et al, 2006; Kalivas és Volkow, 2005). Az ösztönző nyugalmi állapot fenntartásában részt vevő idegi struktúrák mögöttes aktiválása továbbra is fennáll, így az addiktumokat veszélyeztetik a hosszú távú visszaesések.
Az ösztönző figyelem egy másik nézete magatartási szenzibilizációt jelentett, amelyet általában a gyógyszer ismételt beadására adott fokozott mozgásszervi válaszként mérnek. A viselkedési szenzibilizációs paradigma nemcsak a függőség neurocirkulációjának, hanem annak a neuroplasztikusságnak a modelljét is feltárta, amely a kábítószer-használattól a függőségig való átmenet során jelentkezhet. Ebben az esetben az ösztönző figyelemfelkeltés változását, amelyet a kényszeres használathoz kapcsolódó „akarásnak” neveznek, szemben a hedonikus válaszokhoz kapcsolódó „tetszéssel”, feltételezték, hogy fokozatosan növeli a visszaélések kábítószerekkel való ismételt kitettsége (Robinson és Berridge, 1993).
Átmenet a függőséghez: drogfogyasztási minták, állati modellek
A különböző gyógyszerek eltérő neuroadapciós mintákat hoznak létre krónikus gyógyszer-expozícióval. Például, az opioidfüggõ személyek megfelelnek a DSM függõség kritériumainak, ideértve a drámai toleranciát és absztrakciót (a fizikai függõséggel járó klasszikus tünetek), valamint a motivációs abbahagyással járó tünetek többségét. Az intravénás vagy dohányzott drogfogyasztási mintázat kialakul, ideértve az intoxikációt, a toleranciát, a bevitel fokozódását, valamint az mély diszforiát, a fizikai kellemetlenséget és a szomatikus megvonási jeleket a tartózkodás során. Az opioidok megszerzésével kapcsolatos intenzív foglalkoztatás (vágy) olyan fejlõdés alakul ki, amely gyakran megelõzi a megvonás szomatikus jeleit, és nemcsak a gyógyszer beadásával járó ingerekhez kapcsolódik, hanem a megvonáshoz és a riasztó motivációs állapothoz kapcsolódó ingerekhez is kapcsolódik. Kialakul egy olyan minta, amelyben a gyógyszert el kell készíteni a súlyos dysphoria és az absztinencia kellemetlenségeinek elkerülése érdekében. Más bántalmazó szerek hasonló mintát követnek, de bevonhatják inkább a binge / intoxikációs stádiumot (pszichostimulánsok) vagy kevesebb binge / intoxikációt, és több elvonási / negatív hatással lehetnek az előidézési / előrejelzési szakaszokra (nikotin és kannabinoidok).
A függőség neurobiológiájának megértésében az utóbbi időben elért haladás nagy része abból származik, hogy tanulmányozzuk az olyan speciális gyógyszerek, mint stimulánsok, opioidok, alkohol, nikotin és Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC). Noha egyik függőségbeli állatmodell sem az emberi állapotot követte teljesen, az állatmodellek lehetővé teszik a kábítószer-függőség folyamatának egyes elemeinek vizsgálatát. Ezeket az elemeket a függőségi ciklus különböző szakaszaival modellezhetjük (lásd fent; Táblázat 2).
A kábítószer-használat gyakoriságának és intenzitásának fokozatos növekedése az egyik fő viselkedési jelenség, amely a függőség kialakulását jellemzi, és érvényben van a DSM kritériumaival: "Az anyagot gyakran nagyobb mennyiségben és hosszabb ideig veszik be, mint szándékolták". (Amerikai Pszichiátriai Szövetség, 1994). Két állatmodellt alkalmaztak, amelyek közül az egyik kísérletileg beadott gyógyszert tartalmaz, a másik pedig az önbeadott hatóanyagot. Az ismételt gyógyszerbevitelnek a fent ismertetett idegáramkörök neuroplaszticitásaira gyakorolt hatásainak feltárására került sor. A viselkedés-szenzibilizálás általában egy gyógyszer, általában pszichostimuláns, kísérleti kísérleti személy általi ismételt beadását vonta maga után egy adott környezeti környezetben, és a függő intézkedés általában mozgásszervi aktivitás volt. Itt azok a állatok, amelyek gyógyszert kaptak, sokkal drámaibb növekedést mutattak a mozgásszervi aktivitásban a kiindulási gyógyszerdózishoz (szenzibilizációhoz), mint azok a kontrollok, akik csak hordozóinjekciókat ismételtek meg.
A droghasználatról a drogfüggőségre való áttérés modellezéséhez valószínűleg több arc érvényességgel bíró keret megtalálható az állati modellekben, amelyek meghosszabbítják a kábítószer-önellátáshoz való hozzáférést. Itt az intravénás gyógyszer-önbeadás alkalmazásával a gyógyszerek kiterjedtebb hozzáférhetősége a napi bevitel fokozódásával jár (Koob, 2009a). Ilyen fokozott önbeadást figyeltek meg olyan alkohollal is, amelyben a patkányok túlzottan isznak akut és elhúzódóan a függőség indukciója során, akár krónikus folyékony étrend, akár krónikus gőz expozíció alkalmazásával (Gilpin és Koob, 2008). Az alkoholtól függő állatok megbízhatóan megszerezik a vér alkoholszintjét az 100 – 150-ban
mg% tartomány, amely megegyezik a közepes vagy súlyos alkoholfogyasztók által visszaélt szintekkel. Megfigyelték a gyógyszer erősítő és ösztönző hatásának változásait a kiterjesztett hozzáférés és a függőség indukálása után, beleértve a fokozott progresszív arányú válaszadást (Koob, 2009a), fokozott kábítószer-indukált visszaállítás a kihalás után, csökkent a célhoz való késleltetés a futópálya modelljében a kábítószer-jutalomért (Deroche-Gamonet et al, 2004), és fokozottan ellenáll a büntetésnek, amelyben az állat magasabb fokú ellenszenv büntetést fog viselni, hogy kábítószert kapjon (Vanderschuren és Everitt, 2004). Megvitatják, hogy a fokozott hozzáférésű fokozott kábítószer-fogyasztás tükrözi-e a jutalom (vagy az ösztönző motiváció) szenzibilizációját vagy a jutalom-hiány állapotát, vagy mindkettőt (Vezina, 2004).
A függőség NEUROCIRCUITRY: NEUROPSYCHOPHARMAKOLÓGIAI ÉS AZ ÁLLATTANULMÁNYOK
Binge / intoxikációs szakasz
A bántalmazás gyógyszereinek megerősítő hatásainak neurobiológiai szubsztrátjainak megértése az agyi jutalmazási rendszer azonosításának korai munkájára vezethető le, az agyi stimulációs elektromos jutalom vagy az intrakraniális önstimuláció felfedezésével Olds és Milner (1954). Az agystimulációs jutalom az agyban széles körű neurocircupryust foglal magában, ám a legkisebb küszöbértékek által definiált legérzékenyebb helyek közé tartozik az agy medialis kötegének trajektóriája, amely a ventrális tegmental területet (VTA) összeköti az alap elülső agyával (Olds és Milner, 1954). Az összes visszaélés elleni gyógyszer akut alkalmazás esetén csökkenti az agyi stimulációs jutalom küszöbértékeit (azaz növeli a jutalmat; Kornetsky és Esposito, 1979) és ha krónikusan adják be, akkor a megtérülés során növelik a jutalomküszöböt (azaz csökkent a jutalom; lásd alább). Noha a kezdetben sok hangsúlyt fektettek a növekvő monoamin rendszerek szerepére az elülső agy medialis csomójában jutalomban, az első norepinefrin (Stein, 1962), majd a dopamin (Crow, 1973; Bölcs, 1978), a medialis elülső agyban lévő egyéb nem-preaminerg rendszerek egyértelműen kulcsszerepet játszanak az agyi stimulációs jutalom közvetítésében (Hernandez et al, 2006). Valójában sok munka azt sugallja, hogy a középső agy dopamin rendszerének aktiválása több szerepet játszik abban, hogy ösztönző hatást gyakoroljon a környezeti ingerekre (Robinson és Berridge, 1993) a célirányú viselkedés teljesítményének előmozdítása (Salamone et al, 2007) vagy általában aktiválás (Le Moal és Simon, 1991). A közelmúltban felvetették azt a hipotézist, miszerint a dopamin jelátvitel időbeli kulcsa kulcsfontosságú tényező, ahol a leggyorsabb időfolyam döntően preferenciális szerepet játszik a viselkedés várható kimenetelének jutalmazásában és értékelésében, valamint a dopamin felszabadulásának folyamatos aktiválásában, előnyben részesítve a lehetővé téve a konkrét viselkedéshez kapcsolódó rendszerek működését (Schultz, 2007). A kábítószer-kábítószer akut erősítő hatásainak területén végzett munka alátámasztja ezt a hipotézist, amelyben a mezolimbikus dopamin rendszer kritikus a pszichostimuláns gyógyszerek akut jutalmazó hatásai szempontjából, de minden visszaélésszerű drog számára lehetővé teszi a működését.
A pszichostimuláns gyógyszerek akut jutalmazó tulajdonságairól már régóta ismertek, hogy a mezolimbikus dopamin rendszer aktivációjától függnek, de ennek a rendszernek az aktiválása nem feltétlenül kritikus fontosságú más visszaélésszerű gyógyszerek akut erősítő hatásai szempontjából (Koob, 1992; Nestler, 2005; Hnasko et al, 2005). A mezokortikolimbikus dopamin rendszer neurotoxin-szelektív elváltozásai blokkolják a kokain és -amfetamin erősítő hatásait (McGregor és Roberts, 1993). Ezzel szemben a dopamin neurokémiailag specifikus léziói az 6-hidroxidopaminnal történő felhalmozódásban a magban nem képesek blokkolni a heroin vagy az etanol önbeadását, alátámasztva ezt a hipotézist (Koob és Le Moal, 2006).
Az intrakraniális önbeadás technikája (Táblázat 1) és intrakraniális helykondicionálás (Táblázat 1), az opioidok és az alkohol kimutatták, hogy közvetlenül önmagukban beadódnak a VTA-ba. Az opioidok kondicionált helypreferenciát is eredményeznek, amikor a VTA-ba injektálják. Az opioidokat, a fenciklidint és a pszichostimulánsokat közvetlenül önmagukban adják be a nucleus akumulénokba, és a pszichostimulánsok kondicionált helységi preferenciát eredményeznek, amikor a nucleusbupbensbe injektálják. A kokaint és a fenciklidint közvetlenül beadják a frontális kéregbe (McBride et al, 1999). A mezolimbikus dopamin rendszert opioidok, etanol, nikotin és Δ9-THC (Di Chiara és Imperato, 1988).
Az intravénás nikotin önbeadást gátolják a mezokortikolimbikus dopamin rendszer neurotoxinspecifikus sérülései, és feltételezték, hogy a neurofarmakológiai hatás a dopamin felszabadulásának nikotin receptor általi aktiválásával történik, elsősorban a VTA-ban és presynaptikusan a felhalmozódott magokban (Watkins et al, 2000). A kondicionált helypreferencia alapján mért nikotin-jutalom azonban függetlennek tűnik a mezokortikolimbikus dopamin rendszertől (Laviolette et al, 2002). A nikotin juttatásban részt vevő egyéb szubsztrátok között szerepel a kolinerg bejutás a pedunculopontine magba (Yeomans és Baptista, 1997). A VTA - ban a βA nikotinreceptorok 2 alegysége kritikusnak tűnik a dopamin neuronok nikotin aktiválása szempontjából (Mameli-Engvall et al, 2006). A kannabinoidokkal végzett neurofarmakológiai vizsgálatok mind a kannabinoid, mind az opioid mechanizmusokat befolyásolták. Opioid és kannabinoid CB1 antagonisták blokkolják az Δ intravénás önbeadását9-THC mókusmajmokban (Justinova et al, 2003). Hasonlóan a többi bántalmazáshoz, Δ9-THC adagolás aktiválja a dopamin felszabadulását a nucleus activumbens héjában (jel et al, 1997).
Így az összes visszaélés elleni gyógyszer aktiválja a mezolimbikus dopamin rendszert, de sok bizonyíték arra utal, hogy a dopamintól független megerősítés a nucleus akumulén szintjén történik, ami több bemenetet sugall a kritikus megerősítő áramkör aktiválásának ezeken az agyi területeken (Koob, 1992; Nestler, 2005).
Az amygdala központi magja (CeA) kulcsszerepet játszik a visszaélés elleni gyógyszerek akut erősítő hatásában is. D-dopamin mikroinjekciók1 a receptor antagonisták a CeA-ba blokkolják a kokain önadását (Caine et al, 1995; McGregor és Roberts, 1993). A legérzékenyebb webhely a γ-amino-vajsav (GABA) és az orális alkohol önálló alkalmazásának opioid antagonizmusa független patkányokban a CeA (Hyytia és Koob, 1995; Heyser et al, 1999). A CeA sérülései megakadályozzák az alkohol orális önellátását (Moller et al, 1997). A CeA-val blokkolt szerotonin-3-antagonisták az orális etanol öninjekciózásához független patkányokban, feltételezve, hogy a szerotonin-3-receptor-antagonisták képesek blokkolni a gyógyszer által kiváltott dopamin felszabadulást (Dyr és Kostowski, 1995).
A felhalmozódásból származó magokból a ventralis pallidumba / Essuia innominata-ba történik a fő kibocsátás. Összhangban azzal a magmal, amely a narkotikumok juttatásának kulcsfontosságú szubsztrátjává válik, a ventrális pallidum sérülései különösen hatékonyan gátolják az intravénás kokain és az intravénás heroin (Hubner és Koob, 1990; Robledo és Koob, 1993). Ezen felül a dopamin és a GABA blokkolásaA a ventrális pallidumban lévő receptorok blokkolják az alkohol erősítő hatásait (Melendez et al, 2004; június et al, 2003). Így a ventrális pallidum elemei nemcsak kritikusak lehetnek a gyógyszer-jutalom jel további feldolgozásában, hanem a visszaélés elleni gyógyszerek által közvetlenül modulálhatók is.
A dorsalis striatumnak nem tűnik jelentős szerepe a kábítószerrel való visszaélés akut erősítő hatásában, ám úgy tűnik, hogy toborozni kényszerítő drogkereső fejlesztése során (Everitt et al, 2008). A dorsalis striatum 6-hidroxidopamin sérülései nem blokkolják a kokain által kiváltott mozgásszervi aktivitást vagy a kokain önbeadását (Roberts, 1992), de blokkolják az amfetamin által kiváltott sztereotípiás viselkedést (Kelly és Iversen, 1976; Creese és Iversen, 1974). Másodrendű ütemterv használata (Táblázat 1), a nucleus activum és a basolateral amygdala sérülései megakadályozták a kokainkereső szerepet (Whitelaw et al, 1996). Hasonlóképpen, amikor a nucleus accumbens magot szelektíven elpusztítottuk az agy egyik oldalán, és kombináltuk a dopamin receptor blokkolással az kontralaterális hátsó striatumban, az állatokban nem észleltek hatást közvetlenül a megszerzés után, de a kokainkeresés jelentősen csökkent a stabil patkányokban válaszol egy másodrendű ütemtervre (Belin és Everitt, 2008). Ezek az eredmények azt sugallják, hogy a háti striatum csekély szerepet játszhat a pszichostimuláns gyógyszerek akut erősítő hatásában, ám kulcsfontosságú szerepet játszik a kényszeres használatra való áttérésben (Everitt et al, 2008).
A knockout egerekkel kapcsolatos adatok szintén kulcsfontosságú betekintést nyújtanak a dopamin szerepéből a visszaélés elleni gyógyszerek juttató hatásaiban. Géntechnológiával módosított egerek homozigóta, a D-dopamin hiányával1 a receptor nem önmagában ad be kokaint (Caine et al, 2007). Noha a kezdeti jelentés szerint a dopamin transzporter (DAT) knockout egerek továbbra is önmagukban adtak be kokaint (Rocha et al, 1998) megkérdőjelezte a DAT szerepét a kokain megerősítő hatásaiban. Egy nemrégiben készült tanulmány kimutatta, hogy a DAT-t expresszáló transzgénikus állatok, amelyek nem kötődtek kokainhoz, de működőképesek voltak, mint dopamin-visszavevő hordozók, nem mutattak feltételes helypreferenciával mért kokainjutalmat (Chen et al, 2006a). Ezek az eredmények alátámasztják a DAT kulcsfontosságú szerepének feltételezését a kokain megerősítő hatásaiban.
Ezen szintézis alapján korai neurobiológiai áramkört javasoltak a gyógyszer juttatásához (Koob, 1992), amelyet kidolgoztak és kibővítettek (Koob és Nestler, 1997; ábra 1). A jutalmazási kör kiindulási pontja a medialis elülső agy köteg volt, amely myelinált rostokból áll, kétirányban összekötve a szaglógumót és a nucleus akumulibént a hipotalamussal és a VTA-val (Nauta és Haymaker, 1969), és magában foglalja a növekvő monoamin útvonalakat, például a mezokortikolimbikus dopamin rendszert.
A kábítószer-jutalom kezdeti hatását feltételezték, hogy a kokain, amfetamin és nikotin felhalmozódásának dopamin felszabadulása az atommagban; opioid-peptid-receptor aktiválás a VTA-ban (dopamin-aktiválás) és a magmag-akumulénekben (függetlenül a dopamin-aktivációtól) az opiátok számára; és a GABAA az atommagban levő rendszerek és az alkohol amygdala rendszerei. A felhalmozódó mag stratégiai szempontból úgy helyezkedik el, hogy fontos limbikus információkat nyerjen az amygdala, a frontális kéreg és a hippokampuszból, és motivációs hatásúvá váljon az extrapiramidális motoros rendszerrel való kapcsolatán keresztül. Így megállapítottak egy korai kritikus szerepet az atommagok számára a gyógyszerek akut erősítő hatásaival szemben, a CeA és a ventrális pallidum támogató szerepével (Az 1 számok és a and2a2a).
Visszavonás / negatív hatás szakasz
A neuroanatómiai entitás a kiterjesztett amygdala (Heimer és Alheid, 1991) képviselhetnek egy közös anatómiai szubsztrátot, amely az agyi izgalom-stressz rendszereket integrálja a hedonikus feldolgozási rendszerekkel, és előállítja azokat a negatív érzelmi állapotokat, amelyek elősegítik a függőség kialakulásával járó negatív megerősítő mechanizmusokat. A meghosszabbított amygdala a CeA-ból, a stria terminalis ágymagjából (BNST) és egy átmeneti zónából áll, amely a magjaiban álló medialis (héj) alrégióban található (2b). E régiók mindegyike rendelkezik citoarhitektikai és áramköri hasonlóságokkal (Heimer és Alheid, 1991). A meghosszabbított amygdala számos afferenst kap limbikus struktúráktól, például a basolateral amygdala és a hippokampusztól, és efferenteket küld a ventrális pallidum medialis részéhez és egy nagy vetítést az oldalsó hipotalamuszhoz, ezáltal tovább meghatározva azokat a specifikus agyi területeket, amelyek a klasszikus limbikus (érzelmi) kapcsolatba lépnek. extrapiramidális motorrendszer kimenettel rendelkező szerkezetek (Alheid et al, 1995). A kiterjesztett amygdala már régóta feltételezi, hogy kulcsszerepet játszik nemcsak a félelem kondicionálásában (Le Doux, 2000), hanem a fájdalomfeldolgozás érzelmi összetevőjében is (Neugebauer et al, 2004).
A rendszeren belüli neuroadapciók a krónikus gyógyszer-expozícióhoz magukban foglalják a neurotranszmitterek rendszerszintjeinek funkcióinak csökkentését az idegrendszerekben, amelyek a visszaélés kábítószer akut erősítő hatásaival járnak. Az egyik kiemelkedő hipotézis az, hogy a dopamin rendszerek veszélybe kerülnek a függőségi ciklus kritikus szakaszaiban, mint például az abbahagyás, és ez csökkenti a nem drogokkal kapcsolatos ingerek motivációját és fokozza a visszaélésszerű gyógyszer iránti érzékenységet (Melis et al, 2005; lásd az agyi képalkotó vizsgálatokat alább). Az embereknél a pszichostimuláns abszorpció fáradtsággal, csökkent hangulattal és pszichomotoros retardációval, állatokban pedig csökkent motivációval jár a természetes előnyök elérése érdekében (Barr és Phillips, 1999) és csökkent mozgásszervi aktivitás (Pulvirenti és Koob, 1993) olyan viselkedési hatások, amelyek csökkent dopaminerg funkcióval járhatnak. Az amfetamin-visszavonás során az állatok egy édes oldat progresszív arányú ütemezésével csökkentek, és a dopamin parciális agonista tergurideje megfordította ezt a csökkent választ (Orsini et al, 2001), amely arra utal, hogy az alacsony dopamin tónus hozzájárul a pszichostimuláns abszorpcióhoz kapcsolódó motivációs hiányhoz. Az állatokon végzett kísérletek során az összes főbb visszaélés elleni gyógyszer akut gyógyszeres kivonásakor csökken a mezolimbikus dopamin rendszer aktivitása és a magokba kerülő magok szerotonerg neurotranszmissziója (Rossetti et al, 1992; Fehér et al, 1992, 1996).
Az absztrakció / negatív hatás stádiumának második összetevője egy rendszerközi neuroadapció, amelyben a stressz modulációjában részt vevő különféle neurokémiai rendszerek szintén bekapcsolódhatnak az agyi stressz és averzív rendszerek idegrendszerébe, hogy megpróbálják legyőzni a zavaró krónikus jelenlétét. gyógyszer a normál működés helyreállítására a kábítószer jelenléte ellenére. Mind a hypotalamic – hipofízis – mellékvese tengely, mind a corticotropin felszabadító faktor (CRF) által közvetített agyi stressz / averzív rendszer aktiválódik az összes főbb, visszaélésszerű gyógyszer krónikus adagolásakor, a megemelkedett adrenokortikotrop hormon, a kortikoszteron közös válaszával. és amygdala CRF akut megvonás során (Koob, 2008; Koob és Kreek, 2007). A bántalmazás minden gyógyszere alól történő akut elvonás egy idegen vagy szorongásos állapotot eredményez, amelyben a CRF és más stresszel kapcsolatos rendszerek (ideértve a noradrenerg útvonalakat is) kulcsszerepet játszanak.
A kábítószer-megvonás riasztó stimuláló hatásai a helymegfordítás (Kéz et al, 1988), és az opioid parciális agonista buprenorfin dózisa függően csökkentette a kicsapott opioid-elvonás által kiváltott hely-ellenállást. CRF szisztémás beadása1 receptor antagonista és egy CRF peptid közvetlen intracerebrális beadása1/ CRF2 Az antagonista szintén csökkentette az opioid kivonás által kiváltott \ tStinus et al, 2005; Heinrichs et al, 1995). A funkcionális noradrenergikus antagonisták, amelyeket közvetlenül a BNST-be adtak, blokkolták az opioid-absztrakció által kiváltott helymegvonulást, jelezve a noradrenerg stimuláció fontosságát az akut gyógyszer-absztrakciót követő stresszválaszokban (Delfs et al, 2000). Valójában a heroinhasználók és alkoholisták fizikai megvonásának kezelésére használt klasszikus gyógyszerek magukban foglalják α-adrenerg gyógyszerek (pl. klonidin), amelyek gátolják a noradrenerg felszabadulást és csökkentik az alkohol és a heroin megvonásának egyes tüneteit.
A drogmegvonás riasztó hatásainak további jelöltje a dynorfin. Sok bizonyíték azt mutatja, hogy a dynorphin a dopaminerg aktiválás hatására megnövekszik a nucleus akumulánsokban, és viszont, hogy a dynorphin rendszerek túlzott aktivitása csökkentheti a dopaminerg funkciót. κ-Opioid agonisták vonzóak, és a kokain, az opioidok és az etanol elvonása a felhalmozódott dynorfin növekedésével jár együtt, a nucleus akumulbens és / vagy amygdala (Koob, 2008). Kivétel a salvidorin A, amely a κ-agonista emberrel visszaélés, de ez inkább hallucinogén hatásait tükrözi, mint bármilyen kellemes tulajdonságot (Gonzalez et al, 2006).
A rendszeres válasz az akut megvonás és az elhúzódó absztinencia között az összes főbb kábítószer-kábítószer között a szorongásos reakciók megnyilvánulása. Például a kokain ismételt adagolásától való elvonás aggodalomszerű reakciót eredményez az emelkedett plusz labirintus és a védekező temetkezési teszt során, amelyeket CRF antagonisták megfordítanak. Hasonlóképpen, az etanol elvonása szorongáshoz hasonló viselkedést eredményez, amelyet a CRF intracerebroventrikuláris beadása megfordít1/ CRF2 peptiderg antagonisták, egy kis molekula CRF szisztémás beadása1 antagonista és egy peptiderg CRF mikroinjekciója1/ CRF2 antagonista az amygdala-ba (Be van gyulladva et al, 2006; Koob, 2008). Az intracerebroventrikulárisan vagy szisztémásan beadott CRF-antagonisták szintén blokkolják a stresszkeltőkre adott fokozott szorongásos reakciókat a krónikus etanol elhúzódó absztinenciája során, és a CRF-antagonisták hatását a CeA-ra lokalizálták (Koob, 2008). A nikotinból történő kivonás szorongásszerű reakciókat eredményez, amelyeket a CRF antagonisták is megfordítanak (Tucci et al, 2003; György et al, 2007).
Tehát az akut elvonódás a rendszeren belüli változásokhoz kapcsolódik, amelyek tükröződnek a mezolimbikus dopamin rendszer dopaminerg aktivitásának csökkenésében, valamint a stressz és szorongáshoz hasonló hatásokat közvetítő neurotranszmitter rendszerek, mint például CRF és dynorfin, rendszerek közötti toborzással. A gyógyszer abbahagyásának motivációs hatásainak érzelmi rendellenességében való részvételéről ismert egyéb neurotranszmitter rendszerek például a norepinefrin, a P anyag, a vazopresszin, az Y neuropeptid (NPY), az endokannabinoidok és a nociceptin (Koob, 2008).
Aggódás / várakozás (vágy) szakasz
A függőség ciklusának aggodalom / előrejelzése vagy vágyakozási szakaszát már régóta feltételezték, hogy az emberben a relapszus kulcseleme legyen, és a függőséget krónikus relapszusos rendellenességként határozza meg. Bár gyakran kapcsolódik a vágy, a vágy konstrukciójához önmagában klinikailag nehéz volt mérni (Fátyolszövet et al, 2000), és gyakran nem korrelál jól a visszaeséssel. Ennek ellenére a függőség ciklusának az a szakasza, amelyben az egyén absztinencia után visszaállítja a gyógyszeres keresési viselkedést, továbbra is kihívást jelent a neurobiológiai mechanizmusok és a kezelésre szánt gyógyszerek fejlesztése szempontjából. A vágy állati modelljeit két területre lehet osztani: drogkeresés, amelyet drogok vagy ingerek indukáltak párosítva a drogfogyasztással, és akut stressz okozta kábítószer-keresés vagy reziduális negatív érzelmi állapot, gyakran stresszállapot, amelyet elhúzódó absztinenciának neveznek. (Lásd: Átmenet a függőséghez: a kábítószer-szedés mintái, állatmodellek című szakasz).
Állatkísérletekből származó sok bizonyíték azt sugallja, hogy a gyógyszer-indukált visszaállítás a neurális transzmitter glutamát meditációjában a medialis prefrontalis kéregben / nucleus akumulbens / ventrális pallidum körben lokalizálódik (McFarland és Kalivas, 2001). Ezzel szemben a dákó által kiváltott visszaállítás úgy tűnik, hogy a bazolaterális amygdala mint kritikus szubsztrát beépül egy lehetséges előre-visszaadási mechanizmussal a prefrontalis cortex rendszeren keresztül, amely részt vesz a gyógyszer által kiváltott visszaállításban (Everitt és Wolf, 2002; Fehér et al, 2001). A korábban semleges ingerek asszociációja a kicsapott opioid-megvonással (kondicionált megvonás) szintén kritikusan függ a basolateralis amygdalától (Schulteis et al, 2000), és az ilyen ingerek motivációs jelentőséggel bírhatnak (Kenny et al, 2006). A kipusztulást követő gyógyszer- és dák-indukált visszaállítással járó idegrendszeri változások összekapcsolódtak egy glutamatergikus úttal az prefrontalis kéregből a nucleus accumbens magjához, a dopamin előrejelzése a VTA-tól a mediális prefrontalis kéregig, valamint a GABA-kivetítés a magvagyonból a ventrális pallidumba (Kalivas és O'Brien, 2008).
Ezzel szemben úgy tűnik, hogy az állati modellekben a stressz által kiváltott, a gyógyszerrel kapcsolatos reakciók visszaállítása mind a CRF, mind a norepinefrin aktiválásától függ a kiterjesztett amygdala elemeiben (mind a CeA, mind a BNST; az áttekintésekhez lásd: Shaham et al, 2003; Shalev et al, 2002). Az elhúzódó absztinencia, amelyet főként az alkoholfüggőség modelleiben írnak le, hiperaktív glutamatergikus és CRF rendszereket tartalmaz, feltehetően a kiterjesztett amygdalaban, bár ezt nagymértékben még meg kell vizsgálni (de Witte et al, 2005; Valdez et al, 2002).
A kokainfüggőséggel küzdő személyek a figyelmet, a kognitív rugalmasságot és a késleltetett jutalékcsökkentést magában foglaló feladatok teljesítményének romlását mutatják, amelyeket mediális és orbitális prefrontalis cortices, valamint térbeli, verbális és felismerési memóriakárosodások közvetítenek, amelyeket a hippokampusz közvetít, és ezek a hiányok előre jelezhetik a rossz kezelési eredményeket (Aharonovich et al, 2006; Bolla et al, 2003). Az orbitofrontalis, prefrontalis cortex és a hippokampusz párhuzamos állatkísérletei állatorvosi modellek alkalmazásával az addikcióban megmutatták az emberi tanulmányokban tükröződő hiányosságok egy részét. A kísérletben beadott kokain patkányokban és majmokban hátrányosan befolyásolta a fordított tanulást (orbitális frontális feladat) (Jentsch et al, 2002; Schoenbaum et al, 2004; Calu et al, 2007). Talán még ennél is lenyűgözőbben az állatok kiterjesztett, de nem korlátozott hozzáférést engedélyeztek a kokainhoz. A munkamemória hiányosságokat mutatott (egy elülső-kéregfüggő feladat), tartós figyelemfelügyeleti feladatot (egy elülső-kéreg-függő feladatot) és egy tárgyfelismerési feladatot. (hippokampusz-függő feladat; Briand et al, 2008a, 2008b; György et al, 2008). Egy tanulmányban (Briand et al, 2008a), ezek a hiányok a dopamin D szignifikáns csökkenésével társultak2 receptor mRNS a medialis és orbitális prefrontalis kéregben, ez a megfigyelés összhangban áll az emberi képalkotó vizsgálatokkal is. Így a kompulzív stimuláns beadási modelleket használó állatkísérletek egyre inkább az emberi kokainfüggőséggel kapcsolatos hiányosságokat mutatnak (lásd: Humán kutatások: képalkotó és neuropszichofarmakológia).
EMBERI TANULMÁNYOK: KÉPESSÉG ÉS NEUROPSSZIKÓFARMAKOLÓGIA
Mint fentebb megjegyeztük, a preklinikai és klinikai vizsgálatokból származó bizonyítékok arra utalnak, hogy a függőség egymást követő neuroadaptációkat jelent. Ennek eredményeként egy kezdeti impulzív hatás kényszeresé válik, és (végül) krónikus és visszaesővé válik. A képalkotó vizsgálatok eredményei bizonyítékot szolgáltattak arra, hogy ez az átmenet magában foglalja az idegrendszer átprogramozását, amely feldolgozza (1) jutalmat és motivációt; (2) memória, kondicionálás és megszokás; (3) végrehajtó funkció és gátló kontroll; (4) interocepció és öntudat; és (5) stressz-reakcióképesség. Ezt az átmenetet nagymértékben befolyásolják a genetikai, fejlődési és környezeti tényezők, valamint azok dinamikus kölcsönhatásai, amelyek meghatározzák a függőség folyamatát és súlyosságát.
A preklinikai vizsgálatokhoz hasonlóan hasznos volt megkülönböztetni az emberben tapasztalható függőség három szakaszát (intoxikáció, megvonás és vágy / visszaesés). A következő szakaszok ismertetik ezeket a szakaszokat és néhány, az őket megalapozó idegrendszert.
Binge / intoxikációs szakasz
A függőség legtöbb esetét olyan anyagokkal való visszaélés okozza, amelyeket hedonikus tulajdonságuk miatt keresnek. A kábítószer-kísérletek azonban a társadalmi csoportokhoz való alkalmazkodás megerősítő hatásaiból (társak nyomása) adódnak, amely a motiváció későbbi átengedését vonja maga után a gyógyszer szedése érdekében. Gyakran előfordul, hogy egy gyógyszer első használata a gyógyászati tulajdonságaival függ össze (például opiát fájdalomcsillapítók fájdalomcsillapítókhoz vagy stimulánsok figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenességekhez). Amint azt a preklinikai vizsgálatok mutatják, a gyógyszerek erősítő hatásának kulcseleme széles körben elfogadott, hogy magában foglalja azok képességét, hogy az extracelluláris dopamin jelentős növekedését kiváltják a limbikus régiókban (ideértve a nucleus akumbens-t is). Noha az akut gyógyszer-önbeadás jó állatmodell a drog-intoxikációhoz, az állatmodellek használata nehéz a drog által kiváltott dopamin szubjektív korrelációinak felmérésére. Az emberekkel végzett agyi képalkotó vizsgálatok hozzájárultak annak bemutatásához, hogy a dopamin gyógyszer-indukált emelkedése a striatumban (beleértve a ventrális striatumot is, ahol a nucleus uzkrājait helyezkedik el) a jutalom szubjektív leíróival (pl. Öröm, magas, eufória) társul; Volkow et al, 1996b). Ezen túlmenően, ezek a tanulmányok kimutatták, hogy a gyors dopamin-változások a jutalom szubjektív észlelésével járnak, míg a dopamin lassú és stabil növekedése nem idézi elő ezeket a szubjektív válaszokat (Grace, 2000; Volkow és Swanson, 2003).
A drogok farmakokinetikai tulajdonságai, amelyek befolyásolják az agyba jutás sebességét, valamint a hatásuk időtartamát, függőségük alapvető elemei. A farmakokinetikai tulajdonságok meghatározzák a dózisokat, az alkalmazás módját és a gyógyszerhasználat gyakoriságát egy adott rohamos epizódon belül. Például a kokain és a metamfetamin agyi farmakokinetikájának összehasonlítása azt mutatja, hogy mindkettő nagyon gyorsan eljut az agyba (bár a kokain valamivel gyorsabb, mint a metamfetamin), de a kokain sokkal gyorsabban ürül ki az agyból, mint a metamfetamin (ábra 3). Ez a különbség megmagyarázza, hogy miért vesznek kokaint minden 30 – 60perc harapás alatt, míg a metamfetamin néhány óránként kerül bevételre (Madarász et al, 2008). A farmakokinetika fontossága segít megmagyarázni, hogy a legtöbb visszaélésszerű gyógyszert (az alkohol kivételével) injektálják, dohányozzák vagy horkolják. Ezek az utak lehetővé teszik a gyógyszer sokkal gyorsabb szállítását az agyba, mint szájon át történő bevétel esetén (Volkow et al, 2000). A farmakokinetika segít megmagyarázni, hogy miért nem tekintik az stimuláló szereket, mint például a metilfenidát vagy amfetamin, amelyek szintén növelik a dopamint, amikor orálisan, a terápiás előírásoknak megfelelően erősítik (Chait, 1994; Volkow et al, 2001b).
Klinikai tanulmányok azt is kimutatták, hogy a gyógyszer hatásaival szembeni várakozások jelentősen befolyásolják a gyógyszerekre adott jutalomválaszokat, így például az agy viselkedési és regionális agyi aktivációs válasza a gyógyszerre intenzívebb, ha egy jövedelmező gyógyszer várható a amikor ugyanazt a gyógyszert váratlanul megkapják (Volkow et al, 2003). A gyógyszer jövedelmező hatásainak függősége a kontextustól és a várakozástól azt sugallja, hogy fontosak más neurotranszmitterek, például a glutamát, amely modulálja a dopamin sejtek reaktivitását és a dopamin felszabadulását a nucleus accumbens-ben, a visszaélések drámai hatásaiban (Kalivas és Volkow, 2005).
Visszavonás / negatív hatás szakasz
A kábítószer-intoxikáció szakaszát követő válasz jelentősen különbözik a drogokat illetően, és befolyásolja a visszaélés krónikus jellege és gyakorisága. Egyes gyógyszerek, például az opiátok, az alkohol és a nyugtató hipnotikumok esetében a gyógyszeres kezelés abbahagyása krónikus kábítószer-használóknál intenzív, akut fizikai megvonási szindrómát válthat ki, amely - ha nem megfelelően kezelik, és súlyos - időnként végzetes lehet. Az összes kábítószer-visszaélés olyan motivációs elvonási szindrómával társul, amelyet dysphoria, ingerlékenység, érzelmi szorongás és alvási zavarok jellemeznek, amelyek továbbra is fennállnak az elhúzódó abbahagyás után is. Az akut megvonás neurobiológiája különbözik az elhúzódó vagy motivációs elvonástól, és mindkettő hozzájárul a visszaeséshez. Kevés képalkotó vizsgálatot végeztek akut megvonás során. Az egyik ilyen vizsgálat, amely a heroin abszorpciója során a dopaminban bekövetkezett változásokat mérte, nem dokumentálta a dopamin csökkenését a nucleus activbensben, amiről korábban rágcsáló agyban végzett mikrodialízissel számoltak (Wang et al, 1997). Ebből a tanulmányból nem világos, hogy az eredmények tükrözik-e a striatális dopamin részvételének hiányát az akut megvonás során a heroinhasználókban, vagy a pozitron emissziós tomográfia (PET) technológia korlátozott érzékenységét.
Az akut megvonás alapjául szolgáló mechanizmusok valószínűleg gyógyszer-specifikusak, és tükrözik ezen gyógyszerek molekuláris célpontjainak adaptációját. Például a kokain abbahagyásának első néhány napjában az agy fokozott érzékenysége lép fel a GABA-fokozó gyógyszerek hatásaival szemben, ami tükrözi ennek a neurotranszmitternek a krónikus kokainhasználattal történő alsóbbrendű szabályozását (Volkow et al, 1998). Hasonlóképpen, az agyi képalkotó vizsgálatok kimutatták az endogén opioidok csökkenését a kokain abszorpciója során, ami hozzájárulhat az ingerlékenységhez, rossz közérzethez és diszforiához, amelyek a motivációs abbahagyási szakaszban fordulnak elő (Zubieta et al, 1996).
Az elhúzódó megvonás során, amint az akut megvonás jelei és tünetei enyhülnek, a képalkotó vizsgálatok dokumentálták a dopamin utak hypofunkcióját, amelyet a D2 a receptor expressziója és a dopamin felszabadulásának csökkenése, ami hozzájárulhat az anhedóniához (azaz csökkentheti a jutalmazási ingerek iránti érzékenységet) és az amotivációnak, amelyet a drogfüggő alanyok jelentettek az elhúzódó megvonás során (Volkow et al, 1997b, 2007; Martinez et al, 2004, 2005). A dopamin fokozott reakcióképessége az erősítő ingerekre akkor is fennáll, ha az alkohol elhúzódóan abbahagyja az akut fizikai megvonást. A jutalmakkal (beleértve a gyógyszeres juttatásokat is) csökkent érzékenységgel szemben a képalkotó vizsgálatok szerint a méregtelenítés során fokozott érzékenység fordul elő a kondicionált jelekkel szemben is. A dohányzástól való tartózkodás például drámai módon fokozhatja a dohányzáshoz kapcsolódó útmutatások idegi válaszát (McClernon et al, 2009). Ezek a kondicionált válaszok fenntartják az absztinencia és a visszaesés ciklusát, amely az anyaghasználati rendellenességeket jellemzi (Childress et al, 1988).
Ezen túlmenően az agyi funkció markereit értékelő képalkotó vizsgálatok azt mutatták, hogy az elhúzódó méregtelenítés során kipróbált kábítószer-használók bizonyítják a frontális régiók, beleértve a dorsolateralis prefrontalis régiókat, a cruskuláris gyrusokat és az orbitofrontalis cortex zavart aktivitását, amelyek feltételezése szerint zavaró gátló kontroll és impulzivitás és hozzájárulnak a visszaeséshez (lásd a következő részt a megbeszéléshez).
Aggódás / várakozás (vágy) szakasz
A kondicionált jelekkel szembeni fokozott érzékenység, amely magában foglalja az érzelmi állapotokat, elindítja a látens aggodalom / előrejelzés (vágy) stádiumot, amelyet a gyógyszeres vágy fokozódása jellemez. Valójában a stressz a kábítószer-fogyasztói magatartás relapszjának kiváltó tényezője a jutalomfeldolgozásban részt vevő agyi körök aktiválása, valamint a kábítószer-használat emlékeztetőinek figyelmi és mnemonikus elfogultságán keresztül (Duncan et al, 2007). Ezt a krónikus visszaesési jelenséget széles körben elismerik a kábítószer-függőség elleni küzdelem egyik legnagyobb kihívásaként. A függõ alanyok valószínûleg visszatérnek a kényszeres kábítószer-fogyasztáshoz sokáig az akut megvonási tünetek (Langleben et al, 2008). A jutalom- és a memóriaáramkörök fokozatos átszervezését, amelyet a krónikus kábítószer-visszaélés okozott, feltételezzük, hogy döntő fontosságú e válaszok kialakulásához. A preklinikai vizsgálatok során mind a dopamint, mind a glutamátot azonosították úgy, hogy hozzájárulnak a kondicionált válaszokhoz kapcsolódó neuroplasztikus változásokhoz. Ezenkívül a CRF és a glükokortikoid receptorok plasztikus változásai valószínűleg részt vesznek a fokozott stresszérzékenységben. Emberekben a glutamát neurotranszmisszió felmérésére alkalmas sugárkeresők hiánya, valamint a CRF vagy glükokortikoid receptorok ligandumainak hiánya korlátozta a főleg a dopamin rendszerre való vágy vizsgálatait.
A NEUROCIRCUITRY DINAMIKA A függőség függvényében történő átalakulásban
A függőség kialakulásával járó neuroplaszticitás alapját a fent vázolt idegrendszer képezi. Az alábbiakban összefoglaljuk azokat a neuroadaptive változásokat, amelyek az áramkörökben zajlanak, és amelyek a függőség ciklusának fent ismertetett szakaszát képviselik. Öt áramkört feltételezünk egymás utáni részvételre, ideértve a (1) mezolimbolikus dopamin rendszert, (2) ventrális striatumot, (3) ventrális striatum / dorsalis striatum / thalamus áramkört, (4) dorsolateral frontalis cortex / inferior frontalis cortex és (5) meghosszabbított amygdala (ábra 4). Ezen neuroadaptív változások relatív súlyát és irányát a függőségi állapot ábrája szemlélteti (ábra 5).
Mezolimbikus dopamin rendszer: Ösztönző érzékenységi utak, élelmezés hozzárendelése
Az egyik fő hipotézis, amely a függőséggel kapcsolatos neuroplaszticitást vezérli, a mezolimbikus dopamin rendszerre összpontosít. A hipotézis az, hogy a visszaélés elleni gyógyszerek, különösen a kokain és az amfetamin, hosszabb ideig és nem szabályozott módon növelik a dopamin felszabadulását, mint a természetes ingerek, és a szinaptikus plaszticitás megváltozását eredményezik mind a dopamin rendszerben, mind a dopamin-receptiv neuronokban (Wolf, 2002). Ezek a változások végül elragadják a normális tanulási mechanizmusokat, hogy az idegrendszeri kapcsolatokat átalakítsák asszociációkba vagy a szokás-tanulás olyan formájába, amely továbbra is fennáll a jelentős káros következményekkel szemben (a kényszerképesség egyik alkotóeleme; Everitt és Wolf, 2002; Hyman et al, 2006).
A viselkedés-szenzibilizáció állati modelljei nagyrészt a pszichomotoros stimuláns gyógyszerek fokozott mozgásszervi aktiváló hatásaira koncentráltak olyan állatokban, amelyekben a múltban stimuláló hatásúak voltak. Az ilyen tanulmányok gazdag neuroplaszticitást tártak fel a mezolimbikus dopamin rendszerekkel és annak végső kinyúlásával a ventrális striatumba (ahol a nucleus activumbens található). A bántalmazás miatt a dopamin idegsejtek rövid és hosszú távú módosítását indukálják a VTA-ban (Bonci et al, 2003). Tanulmányok kimutatták, hogy a dopamin idegsejtek robbanásveszélye a VTA-ban úgy tűnik, hogy korrelál az érzékszervi stimulusra mutató orientációs válaszral (céhmester et al, 1985). Egyetlen in vivo a kokain vagy amfetamin expozíció dopamin idegsejtekben az AMPA által közvetített ingerlő neurotranszmisszió hosszú távú potencírozását (LTP) indukálja (Ungless et al, 2001). A szinaptikus AMPA válaszok potencírozását feltételezték annak érdekében, hogy növeljék a robbantási tüzet (Jones és Bonci, 2005). Az 3 hónapokig tartó tartós LTP-t indukálták a VTA-ban olyan patkányokban, amelyek aktívan önmagukban adtak be kokaint, de nem passzív módon beadott patkányokban (Chen et al, 2008). A glutamát LTP indukciójának hasonló hatásait a dopamin neuronokra morfinnal és nikotinnal (Saal et al, 2003).
A pszichostimulánsok krónikusabb ismételt adagolása azonban nem eredményezte a mezolimbikus dopamin aktivitás szenzibilizációját, amelyet a in vivo mikrodialízis (Maisonneuve et al, 1995). Ezenkívül a kokainhoz való hosszabb hozzáférés nem okoz mozgásszervi szenzibilizációt (Ben-Shahar et al, 2004), de szenzibilizált sztereotípiás viselkedésre adott választ (Ferrario et al, 2005). Ezenkívül az emberi kokainhasználók enyhített dopamin válaszokat mutattak, amikor stimuláns hatóanyaggal érintkeztek, ami ellentétes azzal, amelyet a mezolimbikus dopamin aktivitás fokozott szenzibilizációja előre jelez (Volkow et al, 1997b; Martinez et al, 2007).
Ventralis striatum: Ösztönző nyugalmi ösvények, élettér hozzárendelése
A viselkedés-szenzibilizációval járó másik plaszticitás a nucleus carrbens izgató szinapszisának tartós fokozása, amelyet megismételt gyógyszer-expozíció, majd hosszabb gyógyszermentes időszak után észlelnek (Kourrich et al, 2007). A kokain ismételt beadása csak a patkányokon növeli a glutamát idegátvitelét, akik viselkedésbeli szenzibilizációt mutattak (szúr et al, 1996). Ezenkívül a kokain-szenzibilizált egerek az LTP fokozódását mutatták a magvagyonfelület szeletekben a megvonás során, feltehetően tükrözve a glutamatergikus aktivitás megnövekedett aktivitását (Yao et al, 2004). A kokain utolsó injekciója után 1-rel megnőtt a glutamát-1 receptorok (GluR21) felületi és intracelluláris arányának megnövekedett aránya, ami arra utal, hogy az AMPA receptorok lassan alakulnak az atommagos akumuláns neuronok felületén történő újraeloszlásában, különösen azokban, amelyekben nincs GluR2 (Boudreau és Wolf, 2005; Conrad et al, 2008). A sejtfelszíni AMPA receptorok növekedése a dopamin D aktiválásától függ1 receptorok és az ezt követő protein-kináz A jelátvitel (Chao et al, 2002). Funkcionális szempontból a GluR1 túlzott expressziója a nucleusibumbens-ben megkönnyítette a kokain-keresési válaszok kihalását (Sutton et al, 2003) és megnövekedett agyi stimulációs jutalomküszöbök, tükrözve a jutalom csökkentését és esetleg a motivált viselkedés csökkenését (Todtenkopf et al, 2006). A kokain egyszeri expozíciója a meghosszabbított megvonás során azonban szinaptikus depressziót váltott ki, amely tükrözheti a fokozott glutamát-felszabadulást a kokain újbóli expozíciója során (Kourrich et al, 2007). Érdekes módon az AMPA receptor expressziójának kokainnal megfigyelt növekedése nem fordul elő amfetamin-szenzibilizált patkányokban, ami hipotézishez vezet a kokain során a akumulált magok glutamát-vetületeinek eltérő funkcionális hatásaira vonatkozóan vs amfetamin visszavonása (nelson et al, 2009).
A megváltozott glutamát neurotranszmisszió eredményeivel összhangban a kokain-szenzibilizált patkányokban a mikrodialízis és a mikroinjekciókkal végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a krónikus kokain után a glutamát alapszintű felszabadulása jelentkezik, de szenzitizált szinaptikus glutamát-felszabadulás a patkányok eloltott gyógyszeres kezelés visszaállításakor (Kalivas és O'Brien, 2008; McFarland et al, 2003). Ezt a glutamát-rendellenességet feltételezték, hogy a cisztin – glutamát-cserélő csökkent funkciója okozza (Pék et al, 2003) és az metabotróp glutamát mGlu2 / 3 receptor deszenzibilizálása. A glutamát alacsonyabb bázisszintjét, valamint a szinaptikus glutamát fokozott felszabadulását a prefrontalis cortex afferensek aktiválásakor a nucleus akumulénok felé feltételezzük, hogy a gyógyszerkeresés iránti elkötelezettség eredménye (Kalivas, 2004).
Ezek a tartós szinaptikus hatások csökkentik a glutamát neurotranszmisszióját a gyógyszer krónikus adagolásakor, és tartósan növelik a glutamáterg szinaptikus neurotranszmisszió hatékonyságát a visszavonást követő helyreállítás során. Ezek a dinamikus változások elősegíthetik a sejtek gerjesztését, amelyet feltételezték, hogy az addiktív állapotban az érzékenyítés és a drogokkal kapcsolatos tanulás fontos szubsztrátja (Kauer és Malenka, 2007; Farkas et al, 2004).
Amint azt az állatmodellek korábban javasolták, a striatális dopamin felszabadulás nagysága (különösen a ventrális vonatkozásában) pozitívan korrelál a legtöbb visszaélés elleni gyógyszerre, ideértve az amfetaminnal (Drevets et al, 2001), kokain (Volkow et al, 1997a), metilfenidát (Volkow et al, 2002) és nikotin (Sharma és Brody, 2009). A dopamin gyógyszerektől függő, gyors és szuprafiziológiai növekedése valószínűleg utánozza azokat a dopamin-változásokat, amelyeket a fázisos dopamin-sejt-égetés vált ki, amely válaszként alakul ki az ösztönző ingerekre, így a gyógyszerrel kapcsolatos élményt kategorizálva nagyon kedvezőnek, olyan tapasztalati eredményt eredményez, amely figyelmet irányít és előmozdítja az izgalmat, a kondicionált tanulást és a motivációt (Volkow et al, 2004b). A laboratóriumi állatok eredményei alapján a kábítószer-elhasználók ezen gyógyszerválaszok gyakori kitettsége feltételezhetően a dopamin-aktiváló (jutalom) küszöbök újrakalibrálását eredményezi a természetes erősítők esetében.
Így elképzelhető a mezolimbikus dopamin idegsejtek égetésének olyan változása, amely a gyógyszer egy adagolásával kezdődik, először LTP-ké alakul ki a VTA-ban, majd a magba akumulálódik, és visszacsatoló hurkok révén utólag bekapcsolódik a háti striatumba. Ezenkívül hosszú távú változások következhetnek be a CeA-ban és a mediális prefrontalis kéregben, és az agystressz-rendszerek diszregulációjával kombinálva (lásd alább) erőteljes hajtóerőt adhat a drogkereső viselkedéshez, még a gyógyszer abbahagyása után is (ábra 4 és a and55).
Ventális striatum / Dorsal striatum / Thalamus: Önkéntes és szokásos kábítószer-kereső
Az a hipotézis, miszerint a hátsó striatális áramlás kulcsszerepet játszik a szokásos kényszeres kokainhasználat kialakításában, alátámasztják azokat az adatokat, amelyek azt mutatják, hogy a dorsalis striatum milyen jelentőséggel bír az inger-válasz szokások tanulásában (Yin et al, 2005) és mikrodialízissel végzett tanulmányok azt mutatják, hogy a kokain hosszú távú keresése fokozta a dopamin felszabadulást a hátsó striatumban, de nem a ventrális striatumban (Ito et al, 2002). A ventralis striatum leválasztása a dorsalis striatumról azoknál a patkányoknál, akik másodrendű önadagolóként adják be a kokaint, csak azoknál az állatoknál mutatott hiányt, akiknél jól bevált „kényszeres” bevitel volt, de nem olyan állatoknál, amelyek nemrégiben elérték a másodrendű sémát (Belin és Everitt, 2008). Tehát a hipotézis az, hogy a kábítószer-függőség az asszociatív struktúrák automatikus vagy szokásossá válását jelzi, és a hátsó striatális mechanizmusok fokozatos bekapcsolódásával jár.
Állatkísérletek határozottan azt sugallják, hogy ismételt gyógyszeres expozíció esetén a gyógyszerrel társított semleges ingerek végül megszerezik a dopamin növelésének képességét. Az agyi képalkotó vizsgálatok ezt megerősítették rabja szenvedő emberekben (Volkow et al, 2008a; Heinz et al, 2004). Ezek a tanulmányok kimutatták, hogy a gyógyszerrel összefüggő jelzések dopaminszintek emelkedését indukálták a hátsó striatumban (caudate és putamen), ami összefüggésben áll a vágy önjelentéseivel. Az a tény, hogy a dopamin-emelkedések nagysága, amelyeket a jelek váltottak ki, összefüggésben voltak a függőség súlyosságának fokával, rávilágít ezen kondicionált dopaminválaszok fontosságára az ember drogfüggőségének folyamatában.
Klinikai vizsgálatok azt is kimutatták, hogy az orális metilfenidát akut beadása által kiváltott striatális lassú dopaminszint növekedés nem vált ki vágyat a kokainhasználókkal szemben, kivéve, ha ezek kábítószerrel összefüggő jelzésekhez kapcsolódnak (Volkow et al, 2008a). Ez legvalószínűbben azt a tényt tükrözi, hogy a vágy a fázisos dopamin-égetéssel elért gyors dopaminszint-növekedés eredménye, szemben a tonikus dopamin-égetéssel és az orális metil-fenidáttal végzett kísérletben elért lassú dopaminszinttel. Valójában a metilfenidát intravénás beadása, amely gyorsan növeli a dopamint, intenzív vágyat vált ki.
Az agyi képalkotó vizsgálatok azt is kimutatták, hogy drogfüggő alanyokban ezek a folyamatok az orbitofrontalis kéregben működnek, amely a nyugalommeghatározáshoz és motivációhoz kapcsolódó agyrégió, amelynek megszakadása kompultivitást eredményez, és egy olyan agyi régió, amelyben a nyúlványok hátsó nyúlványa nehéz. . A cingulate gyrus szintén részt vesz és gátló kontrollban és konfliktusmegoldásban részt vevő agyrégió, amelynek megszakítása impulzivitást eredményez (Volkow et al, 2004b). Ezen túlmenően a kokainfüggő, de nem határozott betegekben a metilfenidát intravénás beadása, amelyről a kokainhasználó visszaélések jelentik, hasonló hatásokkal jár, mint a kokain, aktiválja az orbitális és a mediális prefrontalis kéregprogramokat, és ez az aktiválás kokain vágyhoz kapcsolódott (Volkow et al, 2005). Hasonlóképpen, a marihuánától függő alanyok esetében, ám nem befolyásolt személyek esetében, Δ akut beadása9-THC aktiválja az obitofrontalis kéregét (Volkow et al, 1996a). Az obitofrontalis kéreg és a cinguláló gyrus aktiválását olyan kondicionált jelzések is kiváltják, amelyek előrejelzik a jutalmat és kiváltják a vágyat (McClernon et al, 2009). Érdekes, hogy ezek olyan régiók, amelyek szabályozzák a dopamin-sejtek égetését és felszabadulását, és amelyek feltételezhetően szükségesek a drogok fokozott ösztönző motivációs értékeihez függőségekben szenvedő egyénekben (tükrözve egy állatkísérleteken alapuló hipotézist; Volkow et al, 1999). Összevonva, ezek a megfigyelések erősen azt sugallják, hogy a kondicionált jelekkel járó dopaminszint növekedése nem elsődleges válasz, hanem inkább a dopamin sejtek visszacsatolásos stimulációjának eredménye, valószínűleg a prefrontalis kéreg és / vagy amygdala glutamatergikus afferensei. Ezen megállapítások alapján feltételezték, hogy az obitofrontalis kéreg aktiválódása és a gyógyszer által termelt dopamin egyidejű növekedése hozzájárul ahhoz a kényszeres gyógyszerfogyasztáshoz, amely a drogfüggő személyeknél jellemző a kábítószer-fogyasztás jellemzésére (Volkow et al, 2007).
Valójában az emberi neuroimaging vizsgálatok azt mutatják, hogy a prefrontalis kéreg (orbitofrontalis, medialis prefrontalis, prebicicus / cingulate) és a bazolateralis amygdala kritikus jelentőségűek a gyógyszer- és dákó által kiváltott vágyban (Franklin et al, 2007). Prefrontalis régiókban (pl. A gyrus cingulációja és az obitofrontalis cortex) ezeket a változásokat a striatális dopamin D2 receptor-hozzáférhetőség megfigyelt függőkben (Heinz et al, 2004; Volkow et al, 1993, 2001a, 2007). Ezek az asszociációk tükrözhetik a frontális agyi régiók zavarait, amelyek a striatális dopamin aktivitás változásaival járnak, vagy alternatívaként tükrözhetik a frontális régiók primer zavarát, amelyek a dopamin sejt aktivitást szabályozzák. Valójában egy nemrégiben végzett PET-tanulmány bizonyítékot szolgáltatott arra, hogy a prefrontalis agyi régiók szabályozzák a jutalom értékét azáltal, hogy modulálják a ventrális striatum dopaminszintjének növekedését, egy olyan szabályozási mechanizmust, amely működésképtelenné válik az addiktív személyekben (Volkow et al, 2007).
Így az egyidejű dopamin és glutamát neurotranszmisszió a hátsó striatumban, egy olyan régióban, amely a szokások megtanulásához és a cselekvés kezdeményezéséhez kapcsolódik, részt vesz dákó / kontextusfüggő vágyban. Mint ilyen, a háti striatum a függőség alapvető alkotóeleme lehet (Volkow et al, 2006). A dózis-kondicionált dopamin és glutamát válaszok gátlására irányuló új stratégiák kutatása a jelenlegi gyógyszerfejlesztési erőfeszítések középpontjában áll.
A talamust nem vizsgálták olyan széles körben a függőség kapcsán. Mivel azonban az izgalmi és figyelmi moduláció szabályozásában való integráló funkciója miatt ezt a régiót egyre inkább bevonják a függőség folyamatába. Például egy stimulálószer intravénás beadása kokainhasználókban, de nem a kontrollban, fokozta a dopamin neurotranszmisszióját a thalamusban, ami a vágyhoz kapcsolódik (Volkow et al, 1997a). Ezzel szemben a kontrollokkal összehasonlítva a kokainhasználók a thalamus hipoaktivációját mutatják, esetleg a noradrenerg és / vagy dopaminerg hiányokat tükrözve, amikor kognitív feladatot végeznek (Tomasi et al, 2007b). Hasonlóképpen, a talamuszról kimutatták, hogy enyhített aktiválást mutat, miközben vizuális kognitív feladatot végez a nikotinnal exponált dohányosoknál (Sharma és Brody, 2009). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a kokainhasználók thalamikus rendellenességei nemcsak az érzékszervi feldolgozás és figyelem romlásához, hanem a vágyhoz is hozzájárulhatnak. Érdekes módon úgy tűnik, hogy a thalamusban és a striatumban a dopamin átvitelének változásai befolyásolják a kognitív teljesítmény romlását (pl. Látási figyelem és munkamemória), amely kifoghatatlanul az alvásmentesség időszakát követi (Volkow et al, 2008b). Ezért további kutatások indokoltak, amelyek a rendelkezésre álló előzetes adatokra épülnek.
Dorsolaterális frontális kéreg, alacsonyabb frontális kéreg, hippokampusz: kognitív kontroll, késleltetett kielégülés és memória
A függőség a kortikálisan szabályozott kognitív és érzelmi folyamatokban is zavarral jár, amelyek a gyógyszer-erősítők túlértékelődését okozzák a természetes erősítők alulértékelésének rovására, valamint a gyógyszeres reakciók gátló kontrolljának hiányát (Goldstein és Volkow, 2002). Ennek eredményeként az alulteljesítő prefrontális rendszert széles körben úgy gondolják, hogy kritikus jelentőségű a függőség folyamatában.
Egy ilyen rendszer egyik alkotóeleme az impulzusvezérlés, amely az egyik legszilárdabb kognitív kockázati tényező az anyaghasználati rendellenességeknél. A kokainnak közvetlen hatása van az impulzusszabályozás alapjául szolgáló neurobiológiára. A kokain intravénás injekciója után a kokainfogyasztók valóban javultak a motoros reakció gátlási feladatában, és ezzel egyidejűleg megnövekedett aktiválásuk a jobb dorsolateralis és az alsóbb frontális kéregben (Garavan et al, 2008). Mivel ezeket a területeket fontosnak tartják az impulzusszabályozásban, ez a megfigyelés arra utal, hogy a kokain néhány akut hatása valójában közvetítheti a krónikus hipofunkció átmeneti megfordítását az impulzusvezérlő áramkörökben.
Egy másik fontos funkció, amely a frontokortikus területeken rejlik, az a képesség, hogy válasszon a kicsi és az azonnali jutalom között a nagy, de halasztott jutalmakhoz képest, amelyet késleltetett diszkontálási feladattal lehet mérni. Egy nemrégiben készült tanulmány azt találta, hogy mind a dorsolateralis, mind az inferolateralis frontális kéreg szürkeanyag-mennyisége fordítva korrelált a döntéshozatal során az azonnali kielégítés előnyben részesítésével (Björk et al, 2009). Ez a megállapítás azt sugallja, hogy a frontokortikális régiókban a rendellenességek alátámaszthatják a kielégülés késleltetésének képességét - ez a vonás jellemző a függőségre és más pszichiátriai rendellenességekre.
A memória idegi szubsztrátjai és a kondicionált tanulás a krónikus gyógyszer-expozíció hatására fellépő rendellenes neuroadapciók egyik fő áramköre (Volkow et al, 2004a). Különböző memóriarendszereket javasoltak a kábítószer-függőségbe való bevonásra, ideértve a kondicionált ösztönző tanulást (a nucleus carrbens és amygdala útján), a szokásos tanulást (a caudate és a putamen keresztül) és a deklaratív memóriát (a hippokampuszon keresztül); Fehér, 1996), amelyre ez a szakasz összpontosít.
Az elmúlt évtizedben számos provokatív állatkísérlet azt sugallta, hogy addiktív gyógyszerek megzavarhatják a felnőtt hippokampusz neurogenezisét (Canales, 2007). Kimutatták, hogy a hippokampusz ventrális szubkulumának sérülése befolyásolja a kokain önbeadását patkányokban (Caine et al, 2001). Az ilyen megfigyelések betekintést nyújtottak a rendellenes hippokampusz esetleges bevonásába az emberi függőségben. Ez a hipotézis a jelenlegi tudás kiterjesztése, mivel a hippokampust nagyjából fontosnak tekintik a kontextuális kondicionálásban, nevezetesen az olyan kontextusbeli utalások feldolgozása során, amelyekkel az emlékek hozzáférhetők és visszakereshetők. Valójában a deklaratív emlékezet régóta elismerten részt vesz a tanulásban és az érzelmi állapotok vagy körülmények összekapcsolásában a drogfogyasztási tapasztalatokkal. A PET és a funkcionális mágneses rezonancia képalkotó vizsgálatok kimutatták, hogy a dákó által kiváltott vágy, valamint az akut mérgezés aktiválja a hippokampust és az amygdala (Volkow et al, 2004a). Például azt a vágyát, amelyet a kokain-használók kábítószerrel kapcsolatos ingereknek való kitettségük során járnak, a véráramlás növekedése egy olyan elosztott régióban, amely többféle memória, köztük az amygdala (Childress et al, 1999; Grant et al, 1996; Kilts et al, 2001) és hippocampus (Kilts et al, 2001).
Ezért az új megközelítések a memória újrakonszolidációjának megzavarására elősegíthetik a kontextus és a drog közötti erős összefüggéseket (Lee, 2008; Lee et al, 2005). Érdekes módon, β-blokkolók már ígéretes képességet mutattak arra, hogy gátolják a kondicionált reakciókat mind a természetes erősítőkön, mind a rákkeltő ingereken (Miranda et al, 2003). Ezenkívül egy újabb tanulmány eredményei azt sugallják, hogy a gyógyszer-indukált kondicionált válaszok is érzékenyek lehetnek β-blokkoló kezelés (Milton et al, 2008). Hasonlóképpen indokoltnak tűnik a GABA-fokozó gyógyszerekkel kapcsolatos további kutatások. A GABAerg stimuláció, amely csökkentheti a pavloviai kondicionálást, úgy tűnik, hogy megzavarja az állatokban történő visszaélés elleni gyógyszerek reakcióját (Volkow et al, 2004a), és hasznos stratégia lehet az ember függőségének kezelésére (Dewey et al, 1998).
Bővített Amygdala: Negatív megerősítési utak
A kényszeres drogfogyasztást, amelyet a fokozott hozzáférésű gyógyszerbevitel határoz meg, az agyi jutalom homeosztázisának krónikus perturbációja kíséri, az agystimulációs jutalom küszöbértékeinek mérésével. A gyógyszer önbeadásának eltérő expozíciója drámai hatással van a jutalmazási küszöbökre, amelyek fokozatosan növekednek (azaz csökkent a jutalom) a kiterjesztett hozzáférésű, de nem korlátozott hozzáférésű patkányokban az egymást követő önadási ciklusok során (Ahmed et al, 2002; Kenny et al, 2006; Pici et al, nem közzétett eredmények). Azok az állatok, amelyeknek fokozott hozzáférése van a kokainnak, érzékenyebbek a dopamin antagonisták és a részleges agonisták általi önbeadás blokádjára (Ahmed és Koob, 2004; Pici et al, 2007), és az opioid parciális agonista buprenorfin dózisfüggően csökkentette a heroin önbeadását kiterjesztett hozzáférésű, opioidfüggő patkányokban (Chen et al, 2006b), amely arra utal, hogy a jutalomhiány megfordítása tompíthatja a kábítószer-függőség motivációs ösztönzőit. Ez a mechanizmus alátámaszthatja a metadon- és buprenorfin-kezelés előnyeit a heroinfüggőségben.
Mint fentebb megjegyeztük, a CRF antagonisták blokkolták a drogok abszorpciójának aggodalomra okot adó és az averz jellegű hatásait, valamint az összes visszaélés elleni gyógyszerből történő abbahagyását aktiválták a CRF-t a CeA-ban. Ezek a megfigyelések arra a hipotézisre vezettek, hogy a CRF, különösen az extrahypothalamic CRF aktiválása a CeA-ban hozzájárult a motivációs állapothoz, amely a negatív megerősítés szempontjából kényszerítő képességet eredményez (Koob és Le Moal, 2008). Ennélfogva azt lehet megjósolni, hogy az agystressz rendszerek blokádja a kiterjesztett kábítószer-hozzáférési modellekben blokkolhatja a túlzott kábítószer-bevitel motivációját. A CRF antagonisták szelektíven blokkolták a gyógyszerek fokozott önbeadását, ami a kokain, nikotin (Koob, 2008), heroin (Greenwell et al, 2009) és az alkohol (Koob, 2008). A CRF motivációs hatásainak különösen drámai példája a meghosszabbított amygdala függőségében megfigyelhető az etanol önbeadásának állati modelleiben, függő állatokban, amelyekben CRF1/2 Az amygdalába injektált peptid antagonista blokkolta az etanol önbeadásának növekedését a megvonás során (Funk et al, 2006; Koob, 2008).
Bár kevésbé fejlett, a bizonyítékok arra utalnak, hogy a megnövekedett amygdalaban a norepinefrin rendszerek bekapcsolódnak a negatív motivációs állapotba és a függőséggel összefüggő fokozott önadminisztrációba (Koob, 2009b). Összhangban a dynorfin szerepévelκ opioid rendszer a kábítószer-megvonás riasztó hatásaiban, a κ-opioid antagonista blokkolta a függő patkányokban az etanol elvonásával járó túlzott alkoholfogyasztást, és szelektíven blokkolta a fokozatos progresszív arány teljesítményét patkányokban, akiknek fokozott hozzáférése volt a kokainnak (Koob, 2009b; Pici et al, 2009).
Az Y neuropeptid drámai anksiolitikus jellegű tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek az amygdalára vonatkoznak, és feltételezésük szerint a CRF-rel ellentétes hatásokkal jár a visszaélés elleni gyógyszerek negatív motivációs állapotában (Heilig et al, 1994; Heilig és Koob, 2007). Az intracerebroventrikulárisan beadott NPY blokkolta az etanolfüggőséggel összefüggő megnövekedett gyógyszerbevitelt (Thorsell et al, 2005a, 2005b). NPY befecskendezése a CeA-ba (Gilpin et al, 2008) és az NPY vírus vektorral fokozott expressziója a CeA-ban szintén gátolta az etanol-függőséggel összefüggő megnövekedett drogbevitelt (Thorsell et al, 2007).
Így a CRF növekedése a CeA-ban, amely a gyógyszerek akut elvonulásakor következik be, motivációs jelentőséggel bír nemcsak az akut megvonás szorongásos / elkerülõ hatású hatásaira, hanem a függőséggel járó fokozott gyógyszerbevitelre is. Az akut elvonás szintén növelheti a norepinefrin felszabadulását a BNST-ben és a dynorfin felszabadulását a nucleus bulk-ban, amelyek mindegyike hozzájárulhat a függőséggel kapcsolatos negatív érzelmi állapothoz. Az NPY csökkent aktivitása a CeA-ban szintén hozzájárulhat az etanol-függőséggel kapcsolatos szorongásos állapothoz. Az agystressz rendszerek aktiválása (CRF, norepinefrin, dynorfin) az agy antistressz rendszerek (NPY) inaktiválásával kombinálva a kiterjesztett amygdalában erős érzelmi rendellenességeket válthat ki, amelyek motivációs jelentőséggel bírnak a függőség szempontjából. Számos más neurotranszmitter-rendszert feltételeztek arra, hogy a meghosszabbított amygdala modulálására szolgáljanak mind a stressz-indukciós tartományból (vazopresszin, P anyag, orexin), mind az antistressz doménből (nociceptin, endokannabinoidok; áttekintéshez lásd: Koob, 2008). Az ilyen rendellenesség jelentősen hozzájárulhat a rendszerek közötti ellenfél folyamatainak kialakításához, amelyek segítenek fenntartani a függőséget, és megteremtik az utat az érzelmi állapot hosszabb távú változásaihoz, például az elhúzódó absztinenciahoz.
Az emberi függőség negatív megerősítő mechanizmusainak kutatása nagyon korlátozott volt. A kokain esetében például az amygdala és az oldalirányú orbitofrontalis kéreg aktiválódott váratlan, de nem várható kokain infúziókkal aktív kokainhasználókban (Kufahl et al, 2008), de a kokain absztinenciát a dopamin kivetítési régiók, köztük az amygdala (Tomasi et al, 2007a). Ezzel szemben a dohányzási absztinencia az agyi véráramlás fokozódásával jött létre a kiterjesztett amygdalaban, többek között (Wang et al, 2007), míg az orr nikotinpermet csökkentette az agyi véráramot a jobb amygdala és a bal elülső idegkéregben a szokásos dohányosoknak, akiknek az 12h a dohányzás megvonása (Zubieta et al, 2001).
Az amygdala ugyanolyan fontos lehet a pozitív jutalom feldolgozásában (Murray, 2007) és a várható jutalom (Holland és Gallagher, 2004), hasonlóan a negatív jutalom feldolgozásához. Az agyi képalkotó kutatások szempontjából különösen érdekes az amygdala szerepének megértése az absztinencia során gyakran előforduló szorongás és negatív érzelem generálásában.
Egy nemrégiben készült jelentés rámutatott az interocepciós kör fontosságára az addiktív körben, amely valószínűleg kapcsolódik a kiterjesztett amygdalahoz és a ventrális striatumhoz. A tanulmány kimutatta, hogy az elszigeteltség károsodásával rendelkező dohányosok (de nem az extrainsularis elváltozásokkal rendelkező dohányosok) képesek voltak abbahagyni a dohányzást anélkül, hogy sóvárgást vagy visszaesést tapasztaltak volna (Naqvi et al, 2007). Az insula, különösen annak elülső régióiban, kölcsönösen kapcsolódik számos limbikus régióhoz (pl. Ventromedialis prefrontalis kéreg, amygdala és ventrális striatum), és úgy tűnik, hogy interocepciós funkcióval rendelkezik, az érzelmekkel és a motivációval integrálva az autonóm és zsigeri információkat, és tudatosságot biztosítva ezen sürgetés tudatossága (Naqvi és Bechara, 2009). Az agyi lézióval kapcsolatos tanulmányok valóban arra utalnak, hogy a ventromedialis prefrontalis cortex és az insula az elosztott áramkörök szükséges alkotóelemei, amelyek támogatják az érzelmi döntéshozatalt (Clark et al, 2008). Ezzel a hipotézissel összhangban számos képalkotó vizsgálat különbséget mutat az aktiválással az izolában a vágy során (Naqvi és Bechara, 2009). Ennek az agyi régiónak a reakcióképességét arra javasolták, hogy biomarkerként szolgáljon a visszaesés előrejelzésében.
A NEUPLASTASZTIKUS MOLEKULÁRIS CÉLKITŰZÉSEK: SZÖVEG / INTOXIKÁCIÓ, VISSZAVONÁS / NEGATÍV MEGHATÁROZÁS, ÉS ELŐKOCKÁZÁS / ANTIKÁCIÓ (KRAVING)
Jelen áttekintés középpontjában a függőség idegi áramköre áll. Ugyanakkor az idegrendszer neuroplaszticitásával párhuzamosan vannak molekuláris változások is, amelyek ugyanezen szerkezetekben fordulnak elő. Az opiátokkal és a kokainnal történő krónikus expozíció a gyűrűs adenozin-monofoszfát válasz-elemet kötő fehérje (CREB) aktiválódásához vezet az atommagban és a CeA-ban (Shaw-Lutchman et al, 2002; Edwards et al, 2007). A CREB foszforilálódhat a protein-kináz A és a protein-kináz által, növekedési faktorok által szabályozott módon, számos olyan intracelluláris messenger útvonal konvergenciapontjába helyezve, amely szabályozhatja a génexpressziót. A CREB aktiválása a felhalmozódott magban pszichostimuláns gyógyszerekkel kapcsolódik a pszichostimuláns abszorpció motivációs tüneteihez, mint például a diszforia, valószínűleg az opioid peptid-dinorfin indukciójával, amely kötődik a κ-opioid receptorok, és feltételezésük szerint motivációs tolerancia és függőség mechanizmusát képviselik (Nestler, 2005). A CREB ismételt aktiválása elősegíti a dynorfin expresszálódását a nucleus cucumbensben, ami viszont csökkenti a dopaminerg aktivitást, amelyek mindegyike hozzájárulhat a negatív érzelmi állapotok kialakulásához. Az extracelluláris szignál-szabályozott kináz az intracelluláris jelátvitel másik kulcsfontosságú eleme, amelyet a kokain ismételt adagolásával kapcsolatos plaszticitás kulcsfontosságú elemének tekintünk, különös tekintettel a viselkedés-szenzibilizációra, a kokain-jutalomra és a kokain-keresés időfüggő növekedésére az abbahagyás után (azaz inkubációs hatás; Lu et al, 2006; Li et al, 2008).
Egy másik, a függőséghez vezető plaszticitás szabályozásának molekuláris célja a cisztin – glutamát cseréjének diszregulációja, amelynek feltételezése a függőségi ciklus több alkotóeleméhez kapcsolódó patológiás glutamát jelátvitel elősegítése. Ebben az esetben a kokain ismételt beadása tompítja a cisztin-glutamát cserét, ami csökkenti a bazális és megnövekedett kokain által kiváltott glutamátot a nucleus akumulbensben, amely legalább az 3 héten fennáll az utolsó kokainkezelés után (Pék et al, 2003). A legmeghatározóbb az a megfigyelés, hogy a kezeléssel NAz -acetil-cisztein a cisztin-glutamát cseréjének aktiválásával megakadályozta a kokain által kiváltott eszkalációt és viselkedési szenzibilizációt, helyreállította az LTP és hosszú távú depresszió indukálásának képességét a nucleus activumban, valamint tompította az állatok helyreállását és az emberek kábítószer-jelekre adott kondicionált reakcióképességét (Moussawi et al, 2009; LaRowe et al, 2007; Madayag et al, 2007).
A CREB és más intracelluláris hírvivők aktiválhatják a transzkripciós faktorokat, amelyek megváltoztathatják a génexpressziót, és hosszú távú változásokat idézhetnek elő a fehérje expressziójában, és ennek eredményeként az idegrendszeri működésben. Noha a visszaélés elleni gyógyszerek akut beadása a Fos protein család tagjainak (például c-fosA FosB, a Fra-1 és a Fra-2 a atommagban lévő akumulánsokban, más transzkripciós faktorok, az ΔFosB izoformái, a FosB rendkívül stabil formája, kimutatták, hogy hosszabb ideig (napokban) halmozódnak fel az ismételt gyógyszer beadással (Nestler, 2005). Az aktivált ΔFosB-vel rendelkező állatok túlzott érzékenységet mutatnak a bántalmazás drogjainak kifizetődő hatásaival szemben, és a ΔFosB lehet tartós molekuláris „kapcsoló”, amely segít megindítani és fenntartani a függőség állapotát (McClung et al, 2004). Meg kell határozni, hogy az ilyen transzkripciós faktorok befolyásolják-e az agyi stressz rendszerek működését, mint például a CRF és a fent leírtak.
ÖSSZEFOGLALÁS ÉS KÖVETKEZTETÉSEK
Összefoglalva: több agyi régió és áramkör megszakad a kábítószer-függőségben, és valószínűleg eltérően járul hozzá a függőségekben szenvedő egyének megfigyelt komplex fenotípusához (ábra 5). Noha ezeknek a funkcionális rendellenességeknek nagyobb vagy kisebb mértékben előfordulhatnak a kábítószer-függőség minden osztályában, a változások némelyike bizonyos drogtípusokra jellemző. Például a striatumban a DAT tartós csökkenését megfigyelték a metamfetaminban, de az alkohol- vagy kokainfüggőségben nem. Ezzel szemben a dopamin D csökkenése2 A striatumban található receptorokat az összes vizsgált bántalmazási szer függőségében szenvedő betegeknél figyelik meg, és az agyi stressz rendszerek, például a CRF fokozott aktiválódását figyelték meg állatmodellekben az összes típusú gyógyszer akut megvonása során. Fontos, hogy azok a neuronális rendellenességek, amelyek egy függő egyénben nyilvánulnak meg, és amelyeket képalkotás és / vagy neuropszichofarmakológiai vizsgálatok fedhetnek fel, nemcsak egy adott krónikus gyógyszer-expozíciós pálya tükröződnek, hanem az egyén genetikai, fejlődési és környezeti specifikus konstellációi is. jellemzők.
JÖVŐBELI KUTATÁSI IRÁNYELVEK
A fentebb vázolt előrelépések mutatják a függőség idegrendszerének kutatásának jövőbeli irányait, ugyanolyan fogalmi keretek között, mint a binge / intoxikáció, az absztrakció / negatív hatás és az aggodalom / előrejelzés. A modern idegtudomány gazdag forrásai, amelyeket a függőség neurobiológiájában alkalmaznak, lehetőséget kínálnak arra, hogy ne csak megértsék a függőség folyamatának idegrendszerét, hanem hogy kulcsot biztosítsanak a sebezhetőség megértéséhez és ennek a pusztító betegségnek a kezelésében.
A függőségi ciklus zsugorodási / intoxikációs szakaszában hogyan alakul ki az a neuroplaszticitás, amely a mezolimbikus dopamin idegsejtek égetésének megváltozásával kezdődik a gyógyszer expozíciója során, a háti striatum bekapcsolódásához, az elülső rendszer működésének megszakításához és az agyi stresszrendszerek felvételéhez. a drogkereső magatartás továbbra is erőteljes hajtóerejét eredményezi, még a kivonást követő hónapokban is meghatározandó. Például milyen kapcsolat van az impulzivitással szembeni sebezhetőség és az azt követő kényszerképesség között a fent ismertetett áramkörök neuroplaszticitásában? Az ilyen jövőbeli tanulmányok molekuláris genetikai megközelítéseket is magukban foglalhatnak, amelyek a szelektív tenyésztéstől a molekuláris mechanizmusok felszabályozásáig vagy leütéséig terjednek a specifikus agyi körökben, rövid hajtűű RNS-technológiát alkalmazva.
Az absztrakció / negatív hatás stádiumában az agystressz-rendszerek, például a CRF bevonását az állati modellekbe ki kell terjeszteni más interaktív agystressz-rendszerekre és az emberi vizsgálatok során feltárni kell. Számos egyéb, az agyi stresszrendszerrel kölcsönhatásba lépő neurotranszmitter rendszert - például dynorfin, NPY, P anyag, nociceptin és orexin - csak most vizsgálnak. Ebben a szakaszban gyakorlatilag még nem fedezték fel az addiktív ciklus ezen alkotóelemének emberi képalkotó vizsgálatait, valamint az agyi neurotranszmitter rendszerek emberi képalkotását, amelyek a drogok abbahagyásának motivációs szempontjaira vonatkoznak. A fenti neurotranszmitter-rendszerek receptoraihoz kötődő új radioaktív ligandumok kifejlesztése az emberi képalkotó vizsgálatokhoz nagy lendületet adna a mezőnek.
Az aggodalom / előrejelzés szakaszában az emberi neuroimaging vizsgálatok azt mutatják, hogy a prefrontalis kéreg (orbitofrontalis, medialis prefrontalis, prebicicus / cingulate) és a basolateralis amygdala kritikus jelentőségű a gyógyszer- és dákó által indukált vágyban. Meg kell még határozni, hogy az ilyen asszociációk tükrözik-e a frontális agyi régiók zavarait, amelyek a striatális dopamin aktivitás változásaiból adódnak, vagy alternatív módon tükrözik a frontális régiók primer zavarát, amelyek a dopamin sejt aktivitását szabályozzák. Az emlékezet újrakonszolidációjának tanulmányozásának új megközelítései segíthetnek a környezet és a drog közötti szoros összefüggések tisztázásában. Még meg kell határozni annak fontosságát, hogy az interoceptive áramkör milyen függővé teszi az insulákat és más régiókat, amelyek valószínűleg kapcsolódnak a kiterjesztett amygdalahoz és a ventrális striatumhoz. Ezen agyi körök reaktivitása biomarkerként szolgálhat a visszaesés előrejelzéséhez és a kezelés hatékonyságának előrejelzéséhez. A humán post mortem, humán laboratóriumi és neurocircuitry vizsgálatok párhuzamos állatmodellekkel valószínűleg ígéretes eredményeket fog hozni ezen a területen.
Végül csak a fentiekben ismertetett molekuláris és genetikai változásokat magyarázzuk, amelyek közvetítik az idegrendszer aktivitásának változásait a függõdési ciklus mindhárom szakaszában. Az adó-szabályozó rendszerek változásai, a transzkripciós faktorok, sőt az epigenetikus szintű génszabályozás megmagyarázhatja, hogy az áramkörök hogyan vannak diszregulálva, miközben diszreguláltak, és hogyan képesek kiszolgáltatottságot okozni a diszregulációval szemben kezdetben vagy hosszan absztinenciáig. Végül a függőség neurokeringésének keretein keresztül megvilágított neurobiológiai célok célokat fognak biztosítani az emberi populáció genetikai sebezhetőségének azonosításához, és az emberi tanulmányok genetikai sebezhetősége új célokat azonosíthat, amelyeket állatkísérletek során a mechanisztikai szinten kell feltárni.
Köszönetnyilvánítás
Ez a The Scripps Research Institute 20084 kiadványszáma. A munka elkészítését a Pearson Alkoholizmus és Kábítószer Kutatóközpontja és a Nemzeti Egészségügyi Intézetek támogatták AA12602, AA08459 és AA06420 támogatásokkal, az Alkohollal való visszaélés és az alkoholizmus Nemzeti Intézetével; DA04043, DA04398 és DA10072 a Kábítószer-visszaélés Nemzeti Intézetéből; DK26741 a Nemzeti Cukorbetegség és Emésztőrendszeri és Vesebetegségek Intézetéből; és 17RT-0095 a dohányzáshoz kapcsolódó betegségek kutatási programjából, Kalifornia államból. Köszönjük Michael Arends és Ruben Baler munkáját a papír előkészítésében.
Referenciák
- Aharonovich E, Hasin DS, Brooks AC, X Liu, Bisaga A, Nunes EV. A kognitív hiány előrejelzi a kokainfüggő betegek alacsony kezelési megtartását. A kábítószer-alkohol függ. 2006;81: 313-322. [PubMed]
- Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neurobiológiai bizonyítékok a fokozódó kokainhasználattal összefüggő hedonikus allosztázisra. Nat Neurosci. 2002;5: 625-626. [PubMed]
- Ahmed SH, Koob GF. 1998. Átmenet a közepes fogyasztásról a túlzott mértékű gyógyszerbevitelre: a hedonikus alapérték megváltozása Tudomány 282298 – 300.300Ez a tanulmány kimutatta, hogy a patkányoknak, akik kiterjesztett hozzáférést kaptak a kokainhoz, eszkalálódik, és viselkedésük megegyezik a gyógyszer hedonikus alapértékének növekedésével (alacsonyabb jutalom). [PubMed]
- Ahmed SH, Koob GF. A dopamin antagonistára adott válasz változása patkányokban, fokozódó kokainbevitel mellett. Psychopharmacology. 2004;172: 450-454. [PubMed]
- Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. A heroin szedésének motivációjának tartós növekedése patkányokban, amelyek kórtörténetében kábítószer-eszkaláció emelkedett. Neuropsychop. 2000;22: 413-421. [PubMed]
- Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA. 1995. Amygdala és kiterjesztett amygdalaIn: Paxinos G (szerk.).A patkány idegrendszere Academic Press: San Diego; 495-578.578.
- Allen TJ, Moeller FG, Rhoades HM, Cherek DR. Impulzivitás és a kábítószer-függőség története. A kábítószer-alkohol függ. 1998;50: 137-145. [PubMed]
- 1994 Amerikai Pszichiátriai Egyesület. Diagnosztikai és statisztikai kézikönyve Mentális zavarok4th edn.American Psychiatric Press: Washington, DC.
- 2000 Amerikai Pszichiátriai Egyesület. Diagnosztikai és statisztikai kézikönyve Mentális zavarok4th edn, text revisionAmerican Psychiatric Press: Washington, DC.
- Arroyo M., Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Az intravénás kokain önbeadásának megszerzése, fenntartása és visszaállítása patkányok megerősítésének másodrendű ütemterve szerint: kondicionált útmutatások és folyamatos hozzáférés a kokainhoz. Psychopharmacology. 1998;140: 331-344. [PubMed]
- Baker DA, McFarland K, RW-tó, Shen H, Tang XC, Toda S és mtsai. A cisztin-glutamátcsere neuroadaptációja a kokain relapszusának alapja. Nat Neurosci. 2003;6: 743-749. [PubMed]
- Baker TB, Morse E, Sherman JE. 1987. A kábítószer-használat motivációja: a sürgetések pszichobiológiai elemzéseIn: River PC (szerk.).Alkohol és addiktív viselkedés(sorozat címe: Nebraska Motivációs Szimpózium, vol. 34) .A Nebraska sajtó egyeteme: Lincoln, NE; 257-323.323.
- Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. A CRF antagonista megfordítja az etanol megvonására adott „szorongásos” választ patkányban. Psychopharmacology. 1991;103: 227-232. [PubMed]
- Barr AM, Phillips AG. Kivonás az ismételt expozíciót követően dA amfetamin csökkenti a reagálást a szacharóz-oldatra, a megerősítés progresszív arányának ütemtervével mérve. Psychopharmacology. 1999;141: 99-106. [PubMed]
- Belin D, Everitt BJ. 2008. A kokain kereső szokások attól függenek, hogy a dopamin-függő soros csatlakozás összekapcsolja-e a ventralot a dorsalis striatummal Neuron 57432 – 441.441Ez a tanulmány kimutatta, hogy a ventrális és a hátsó striatum kölcsönhatása kritikus jelentőségű a kompulzív szerű kokain-kereső viselkedés kialakulásához. [PubMed]
- Ben-Shahar O, Ahmed SH, Koob GF, Ettenberg A. Az ellenőrzött és kényszeres gyógyszerhasználatról való áttérés szenzibilizáció veszteségével jár. Brain Res. 2004;995: 46-54. [PubMed]
- Bjork JM, Momenan R, Hommer DW. A késleltetett diszkontálás korrelál az elülső kéreg arányos oldalmennyiségével. Biol Psychiatry. 2009;65: 710-713. [PubMed]
- Bolla KI, DA Eldreth, London ED, Kiehl KA, Mouratidis M., Contoreggi C, et al. Orbitofrontalis cortex diszfunkció az abstinens kokainhasználókban, akik döntéshozatali feladatot végeznek. Neuroimage. 2003;19: 1085-1094. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Bonci A, Bernardi G, Grillner P, Mercuri NB. A dopamint tartalmazó neuron: maestro vagy egyszerű zenész a függőség zenekarában. Trends Pharmacol Sci. 2003;24: 172-177. [PubMed]
- Boudreau AC, Wolf ME. A kokainnal szembeni viselkedési szenzibilizáció az AMPA receptor felszíni expressziójának növekedésével jár együtt a magban. J Neurosci. 2005;25: 9144-9151. [PubMed]
- Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, et al. A kognitív funkciók és a prefrontalis dopamin D2 receptorok tartós változásai, az önálló kokainhoz való kiterjesztett, de nem korlátozott hozzáférés után. Neuropsychop. 2008a;33: 2969-2980. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Briand LA, Gross JP, Robinson TE. A tárgyak felismerésének romlása a hosszabb hozzáférésű kokain önadminisztráció elhúzódását követően. Neuroscience. 2008b;155: 1-6. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Caine SB, Heinrichs SC, Coffin VL, Koob GF. A dopamin D-1 antagonista hatásának hatása a felhalmozódásba, amygdala vagy striatumba mikroinjektált SCH 23390 patkányok kokain önbeadására. Brain Res. 1995;692: 47-56. [PubMed]
- Caine SB, Humby T, Robbins TW, Everitt BJ. A pszichomotoros stimulánsok viselkedésbeli hatásai patkányokon dorsalis vagy ventrális subculum sérülésekkel: mozgás, kokain önbeadása és a megrémítés prepulzusos gátlása. Behav Neurosci. 2001;115: 880-894. [PubMed]
- Caine SB, Thomsen M., Gabriel KI, Berkowitz JS, Gold LH, Koob GF és munkatársai. A kokain önbeadásának hiánya a dopamin D-ben1 receptor knock-out egerek. J Neurosci. 2007;27: 13140-13150. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, Singh T., Shaham Y, Schoenbaum G. A kokain önbeadásától való kivonás patkányokban az orbitofrontalis függő reverz tanulásban tartós hiányt okoz. Ismerje meg a Mem. 2007;14: 325-328. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Canales JJ. Felnőtt neurogenezis és a kábítószer-függőség emlékei. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2007;257: 261-270. [PubMed]
- Chait LD. A metilfenidát emberekre gyakorolt megerősítő és szubjektív hatása. Behav Pharmacol. 1994;5: 281-288. [PubMed]
- Chao SZ, Ariano MA, Peterson DA, Wolf ME. A D1 dopamin receptor stimulációja növeli a GluR1 felszíni expresszióját a nucleus activum neuronokban. J Neurochem. 2002;83: 704-712. [PubMed]
- Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, et al. A kokain, de nem a természetes jutalom önbeadása, sem a passzív kokain infúzió tartós LTP-t eredményez a VTA-ban. Neuron. 2008;59: 288-297. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Chen R, Tilley MR, Wei H, Zhou F, Zhou FM, Ching S, et al. Az egerekben egy kokainérzékeny dopamin transzportertel megszűnt a kokain jutalom. Proc Natl Acad Sci USA. 2006a;103: 9333-9338.
- Chen SA, O'Dell L, Hoefer M, Greenwell TN, Zorrilla EP, Koob GF. 2006b. Korlátlan hozzáférés a heroin önigazgatáshoz: az opiátfüggőség független motivációs markerei Neuropsychop 312692 – 2707.2707 (helyesbítés: 31: 2802). [PubMed]
- Childress AR, McLellan AT, Ehrman R, O'Brien CP. 1988. Klasszikusan kondicionált válaszok az opioid- és kokainfüggőségben: szerepe a visszaesésbenIn: Ray BA (szerk.).Tanulási tényezők az anyaghasználatban(sorozat címe: NIDA Research Monograph, vol. 84). Nemzeti Kábítószer-visszaélési Intézet: Rockville, MD; 25-43.43.
- Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Limbikus aktiváció a cue-indukált kokain-vágy során. J J Pszichiátria. 1999;156: 11-18. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Clark L, Bechara A, Damasio H, Aitken MR, Sahakian BJ, Robbins TW. A szigetelt és ventromedialis prefrontális cortex elváltozások differenciált hatásai a kockázatos döntéshozatalban. Brain. 2008;131: 1311-1322. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Collins RJ, Weeks JR, Cooper MM, Jó PI, Russell RR. A kábítószerrel való visszaélés felelõsségének elõrejelzése patkányok általi IV. Psychopharmacology. 1984;82: 6-13. [PubMed]
- Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers J. M., Heng LJ, Shaham Y, et al. Akkumének képződése A GluR2-hiányos AMPA-receptorok a kokain vágy inkubációját közvetítik. Nature. 2008;454: 118-121. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- I. Creese, Iversen SD. Az előagyi dopamin rendszerek szerepe az amfetamin által kiváltott sztereotípiás viselkedésben patkányokban. Psychopharmacology. 1974;39: 345-357.
- Crow TJ. Katekol-amin-tartalmú neuronok és elektromos önstimuláció: 2. Elméleti értelmezés és néhány pszichiátriai vonatkozás. Psychol Med. 1973;3: 66-73. [PubMed]
- de Witte P, Littleton J, Parot P, Koob G. Az acamprosate neuroprotektív és absztinencia-elősegítő hatásai: a hatásmechanizmus ismertetése. CNS drogok. 2005;19: 517-537. [PubMed]
- Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalin a ventrális előtérben döntő fontosságú az opiát kivonás által indukált averzió szempontjából. Nature. 2000;403: 430-434. [PubMed]
- Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bizonyítékok a függőség-szerű viselkedésről patkányban. Science. 2004;305: 1014-1017. [PubMed]
- Dewey SL, Morgan AE, Ashby CR, Jr, Horan B, Kushner SA, Logan J, et al. Új stratégia a kokainfüggőség kezelésére. Szinapszis. 1998;30: 119-129. [PubMed]
- Di Chiara G, Imperato A. Az emberek által visszaélés alatt álló drogok elsősorban a szabadon mozgó patkányok mezolimbikus rendszerében fokozzák a szinaptikus dopamin koncentrációkat. Proc Natl Acad Sci USA. 1988;85: 5274-5278.
- Drevets WC, Gautier C, Price JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, et al. Az amfetamin által kiváltott dopamin felszabadulás az emberi ventrális striatumban korrelál az eufóriával. Biol Psychiatry. 2001;49: 81-96. [PubMed]
- Duncan E, Boshoven W, Harenski K, Fiallos A, Tracy H, Jovanovic T, et al. Egy fMRI-tanulmány a stressz és a kokain-utalások kölcsönhatásának a kokain-függő férfiakon való vágyakozásával kapcsolatban. J Addict vagyok. 2007;16: 174-182. [PubMed]
- Dyr W, Kostowski W. Bizonyítás, hogy az amygdala részt vesz az 5-HT gátló hatásában3 patkányok alkoholfogyasztásának receptor antagonistái. Alkohol. 1995;12: 387-391. [PubMed]
- Edwards S, Graham DL, Bachtell RK, Self DW. A kokain-szabályozott cAMP-függő protein-foszforiláció régióspecifikus toleranciája krónikus önbeadást követően. Eur J Neurosci. 2007;25: 2201-2213. [PubMed]
- Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley JW, Robbins TW. Felülvizsgálat. A kényszeres kábítószer-keresési szokások és függőség kialakulásának alapjául szolgáló idegi mechanizmusok. Phil Trans Royal Soc London B Biol Sci. 2008;363: 3125-3135.
- Everitt BJ, Robbins TW. 2005. A kábítószer-függőség erősítésének neurális rendszerei: a cselekedetektől a szokásokig a kényszerig Nat Neurosci 81481–1489.1489(erratum: 9(7): 979). [PubMed]
- Everitt BJ, Wolf ME. 2002. Pszichomotoros stimuláns függőség: egy idegrendszer perspektívája J Neurosci 223312–3320.3320(erratum: 22(16): 1a). [PubMed]
- Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Neurális és magatartási plaszticitás, ami az ellenőrzött és fokozott kokainfogyasztásra való áttéréssel jár. Biol Psychiatry. 2005;58: 751-759. [PubMed]
- Fowler JS, Volkow ND, Logan J, Alexoff D., Telang F, Wang GJ, et al. A metamfetamin gyors felvétele és tartós kötődése az emberi agyban: összehasonlítás a kokainnal. Neuroimage. 2008;43: 756-763. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Franklin TR, Wang Z, Wang J, Sciortino N, Harper D, Li Y és mtsai. A cigarettázás limbikus aktiválása a nikotin kivonásától függetlenül mutat: perfúziós fMRI vizsgálat. Neuropsychop. 2007;32: 2301-2309. [PubMed]
- Freeman AS, Meltzer LT, Bunney BS. A jóindulatú nigra dopaminerg neuronok égési tulajdonságai szabadon mozgó patkányokban. Life Sci. 1985;36: 1983-1994. [PubMed]
- Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. 2006. A kortikotropint felszabadító faktor az amygdala központi magjában fokozott etanol öninjekciót közvetített, etanolfüggő patkányokban J Neurosci 2611324 – 11332.11332Ez a tanulmány kimutatta, hogy a CRF receptorok blokkolása az amygdala központi magjának területén blokkolja a függőséghez kapcsolódó megnövekedett alkoholfogyasztást, de nem az alkoholfogyasztást nem függő állatokban. [PubMed]
- Garavan H, Kaufman JN, Hester R. A kokain akut hatása a kognitív kontroll neurobiológiájára. Phil Trans Royal Soc London B Biol Sci. 2008;363: 3267-3276.
- George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, et al. CRF-CRF1 a rendszer aktiválása közvetíti a nikotin önadagolásának a nikotinfüggő patkányokban történő kivonását indukált növekedését. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104: 17198-17203.
- George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. A kokain önadminisztrációhoz való hosszabb hozzáférés hosszú ideig tartó prefrontális kéregfüggő munkamemória-károsodásokat okoz. Neuropsychop. 2008;33: 2474-2482. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Gilpin NW, Koob GF. Áttekintés: az alkoholfüggőség neurobiológiája, a motivációs mechanizmusokra összpontosítva. Alkohol Res Egészség. 2008;31: 185-195. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Gilpin NW, Misra K, Koob GF. Az amygdala központi magjában levő Y neuropeptid elnyomja a függőség által kiváltott alkoholfogyasztás-növekedést. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90: 475-480. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Goldstein RZ, Volkow ND. Kábítószer-függőség és annak hátterében álló neurobiológiai alap: neurális képalkotó bizonyítékok a frontális kéreg bevonására. J J Pszichiátria. 2002;159: 1642-1652. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Gonzalez D, Riba J, Bouso JC, Gomez-Jarabo G, Barbanoj MJ. A felhasználás mintája és a szubjektív hatások Salvia divinorum a rekreációs felhasználók körében. A kábítószer-alkohol függ. 2006;85: 157-162. [PubMed]
- Grace AA. A dopamin rendszer szabályozásának tonikus / fázisos modellje és annak következményei az alkohol és a pszichostimuláns vágy megértésében. Függőség. 2000;95 (Suppl 2: S119 – S128. [PubMed]
- Grant BF, Dawson DA. A kábítószer-használat kezdete és annak összefüggése a DSM-IV kábítószer-visszaéléssel és függőséggel: az Országos longitudinális alkohol-epidemiológiai felmérés eredményei. J Subst Abuse. 1998;10: 163-173. [PubMed]
- Grant BF, Dawson DA, Stinson FS, Chou SP, Dufour MC, Pickering RP. Az 12-hónap prevalenciája és tendenciái a DSM-IV alkoholfogyasztással és -függőséggel kapcsolatban: Egyesült Államok, 1991 – 1992 és 2001 – 2002. A kábítószer-alkohol függ. 2004;74: 223-234. [PubMed]
- Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Xiu, Contoreggi C, et al. A memória áramkörök aktiválása dákó által kiváltott kokain vágy során. Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93: 12040-12045.
- Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, et al. A kortikotropint felszabadító faktor-1 receptor antagonisták csökkentik a heroin önbeadását hosszú, de nem rövid hozzáférésű patkányokban. Addict Biol. 2009;14: 130-143. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Hand TH, Koob GF, Stinus L, Le Moal M. Az opiát receptor blokkolás negatív tulajdonságai: bizonyíték a naiv és morfinfüggő patkányok kizárólag központi közvetítésére. Brain Res. 1988;474: 364-368. [PubMed]
- Hebb DO. 1972. Pszichológiai tankönyv3rd edn.WB Saunders: Philadelphia.
- Heilig M, Koob GF. A kortikotropin felszabadító tényező kulcsfontosságú szerepet játszik az alkoholfüggőségben. Trendek Neurosci. 2007;30: 399-406. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Heilig M., Koob GF, Ekman R, Britton KT. Kortikotropint felszabadító faktor és neuropeptid Y: szerepe az érzelmi integrációban. Trendek Neurosci. 1994;17: 80-85. [PubMed]
- Heimer L, Alheid G. 1991. A bazális elülső anatómia rejtvényének összeállításaBenne: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I (szerk.).Az első agy: A funkció anatómiája(sorozat címe: Advances in Experimental Medicine and Biology, vol. 295). Plenum Press: New York; 1-42.42.
- Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. A kortikotropin felszabadító faktor szuppressziója az amygdala-ban enyhíti a morfin visszavonását. Behav Pharmacol. 1995;6: 74-80. [PubMed]
- Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, Hermann D, Klein S, Grusser SM és munkatársai. 2004. Korreláció a dopamin D (2) receptorok között a ventrális striatumban és az alkoholtartalmak központi feldolgozása és a vágy J J Pszichiátria 1611783 – 1789.1789 (erratum: 161: 2344). [PubMed]
- Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A és mtsai. A patkány mediális elülső agy tartós jutalmas stimulálása: neurokémiai és viselkedési következmények. Behav Neurosci. 2006;120: 888-904. [PubMed]
- Heyser CJ, Roberts AJ, Schulteis G, Koob GF. Az opiát antagonista központi adagolása csökkenti az orális etanol önbeadását patkányokban. Alkohol Clin Exp Res. 1999;23: 1468-1476. [PubMed]
- Hill RT. 1970. A kondicionált megerősítés megkönnyítése mint a pszichomotoros stimuláció mechanizmusaIn: E költség, Garattini S (szerk.).Amfetaminok és kapcsolódó vegyületek Raven Press: New York; 781-795.795.
- Hnasko TS, Sotak BN, Palmiter RD. A morfin jutalom dopaminhiányos egerekben. Nature. 2005;438: 854-857. [PubMed]
- Holland PC, Gallagher M. Amygdala – frontális interakciók és a jutalom várható várhatósága. Curr Opin Neurobiol. 2004;14: 148-155. [PubMed]
- Hubner CB, Koob GF. A ventrális pallidum szerepet játszik a kokain és a heroin önbeadásának közvetítésében patkányokban. Brain Res. 1990;508: 20-29. [PubMed]
- Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. A függőség neurális mechanizmusai: a jutalomhoz kapcsolódó tanulás és memória szerepe. Annu Rev Neurosci. 2006;29: 565-598. [PubMed]
- Hyytia P, Koob GF. A kiterjesztett amygdalaban a GABA-A receptor antagonizmus csökkenti az etanol önbeadását patkányokban. Eur. J. Pharmacol. 1995;283: 151-159. [PubMed]
- Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. A dopamin felszabadulása a dorsalis striatumban a kokain-kereső viselkedés során egy gyógyszerrel összefüggő daganat szabályozása alatt. J Neurosci. 2002;22: 6247-6253. [PubMed]
- Jentsch JD, Olausson P, Garza R, II, Taylor JR. A fordított tanulás és a válaszadók üldözésének hátrányai a majmok ismételt, szakaszos kokain-beadása után. Neuropsychop. 2002;26: 183-190. [PubMed]
- Jones S, Bonci A. Szinaptikus plaszticitás és drogfüggőség. Curr Opin Pharmacol. 2005;5: 20-25. [PubMed]
- HL június, Foster KL, McKay PF, Seyoum R., Woods JE, Harvey SC és mtsai. Az alkohol megerősítő tulajdonságait a ventrális pallidumban lévő GABA (A1) receptorok közvetítik. Neuropsychop. 2003;28: 2124-2137. [PubMed]
- Justinova Z, Tanda G, Redhi GH, Goldberg SR. A delta9-tetrahidrokannabinol (THC) önbeadása gyógyszeres kezelés alatt nem részesült mókusmajmokkal. Psychopharmacology. 2003;169: 135-140. [PubMed]
- Kalivas PW. Glutamát rendszerek kokainfüggőségben. Curr Opin Pharmacol. 2004;4: 23-29. [PubMed]
- Kalivas PW, O'Brien C. A drogfüggőség mint a fokozott neuroplaszticitás patológiája. Neuropsychop. 2008;33: 166-180. [PubMed]
- Kalivas PW, Volkow ND. A függőség neurális alapja: a motiváció és a választás patológiája. J J Pszichiátria. 2005;162: 1403-1413. [PubMed]
- Kauer JA, Malenka RC. Szinaptikus plaszticitás és függőség. Nat Rev Neurosci. 2007;8: 844-858. [PubMed]
- Kelly PH, Iversen SD. A mezolimbikus dopamin idegsejtek szelektív 6-OHDA-indukálta pusztulása: patkányokban a pszichostimulánsok által kiváltott lokomotoros aktivitás megszüntetése. Eur. J. Pharmacol. 1976;40: 45-56. [PubMed]
- Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O, Markou A, Koob GF. A kondicionált megvonás növeli a heroinfogyasztást és csökkenti a jutalom érzékenységét. J Neurosci. 2006;26: 5894-5900. [PubMed]
- Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, Gross RE, Faber TL, Muhammad F és mtsai. A kokainfüggőség kábítószer-vágyához kapcsolódó idegi aktivitás. Arch Gen Psychiatry. 2001;58: 334-341. [PubMed]
- Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. A metamfetamin önadóztatásának fokozása patkányokban: dózis-hatás függvény. Psychopharmacology. 2006;186: 48-53. [PubMed]
- Koob GF. A visszaélés gyógyszerei: anatómia, farmakológia és a jutalmazási utak funkciója. Trends Pharmacol Sci. 1992;13: 177-184. [PubMed]
- Koob GF. 2004. A motiváció allosztatikus nézete: következményei a pszichopatológiánakIn: Bevins RA, Bardo MT (szerk.).Motivációs tényezők a droghasználat etiológiájában(sorozat címe: Nebraska Motivációs Szimpózium, vol. 50) .A Nebraska sajtó egyeteme: Lincoln, NE; 1-18.18.
- Koob GF. A függőség idegkörzete: a kezelés következményei. Clin Neurosci Res. 2005;5: 89-101.
- Koob GF. Az agyi stressz rendszerek függőségi szerepe. Neuron. 2008;59: 11-34. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Koob GF. Neurobiológiai szubsztrátumok a függőség sötét oldalához. Neuropharmacology. 2009a;56 (Suppl 1: 18 – 31. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Koob GF. 2009b. Agyi stressz rendszerek az amygdalában és a függőségben Brain Res(a sajtóban).
- Koob GF, Everitt BJ, Robbins TW. 2008a. Jutalom, motiváció és függőségIn: Squire LG, Berg D, Bloom FE, Du Lac S, Ghosh A, Spitzer N (szerk.).Alapvető idegtudomány3rd edn.Academic Press: Amszterdam; 987-1016.1016.
- Koob GF, Kandel D, Volkow ND. 2008b. A függőség patofiziológiájaIn: Tasman A, Kay J, Lieberman JA, First MB, Maj M (szerk.).Pszichiátria3rd edn, vol. 1Wiley: Chichester; 354-378.378.
- Koob GF, Kreek MJ. Stressz, a kábítószer-jutalmazási útvonalak diszregulációja és a drogfüggőségre való átmenet. J J Pszichiátria. 2007;164: 1149-1159. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. 1997. Kábítószerrel való visszaélés: hedonikus homeosztatikus diszreguláció Tudomány 27852 – 58.58Ez az elméleti áttekintés azt állította, hogy a kábítószer-függőség csökkent hedonikus homeosztatikus diszregulációt (a jutalomfunkció diszregulációját) eredményez, mind a jutalmazási útvonalak csökkent aktivitása, mind az agyi stresszrendszerek toborzása miatt. [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. Kábítószer-függőség, a jutalom szabályozása és az allosztázis. Neuropsychop. 2001;24: 97-129. [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. A jutalom neurocircuit és a kábítószer-függőség „sötét oldala”. Nat Neurosci. 2005;8: 1442-1444. [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. A függőség neurobiológiája. Academic Press: London; 2006.
- Koob GF, Le Moal M. Addiction és az agy antireward rendszer. Annu Rev Psychol. 2008;59: 29-53. [PubMed]
- Koob GF, Lloyd GK, Mason BJ. Gyógyszeres kezelések fejlesztése a kábítószer-függőség szempontjából: Rosetta-kő megközelítés. Nat Rev Drug Discov. 2009;8: 500-515. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Koob GF, Nestler EJ. A drogfüggőség neurobiológiája. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1997;9: 482-497. [PubMed]
- Kornetsky C, Bain G. 1990. Agystimulációs jutalom: a drog által kiváltott eufória modelljeIn: Adler MW, Cowan A (szerk.).A visszaélésszerű gyógyszerek tesztelése és értékelése(sorozat címe: Modern Methods in Pharmacology, vol. 6). Wiley-Liss: New York; 211-231.231.
- Kornetsky C, Esposito RU. Euforigenes gyógyszerek: hatások az agy jutalmazási útjaira. Fed Proc. 1979;38: 2473-2476. [PubMed]
- Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ. A kokain-tapasztalat ellenőrzi a kétirányú szinaptikus plaszticitást a sejtmagban. J Neurosci. 2007;27: 7921-7928. [PubMed]
- Kufahl P, Li Z, Risinger R, Rainey C, Piacentine L, Wu G, et al. A várakozások modulálják az emberi agy válaszait az akut kokainra: funkcionális mágneses rezonancia képalkotó vizsgálat. Biol Psychiatry. 2008;63: 222-230. [PubMed]
- Langleben DD, Ruparel K, Elman I., Busch-Winokur S, Pratiwadi R, Loughead J és mtsai. A metadon fenntartó dózisának akut hatása az agyi FMRI válaszra a heroinnal kapcsolatos jelekre. J J Pszichiátria. 2008;165: 390-394. [PubMed]
- LaRowe SD, Myrick H, Hedden S, Mardikian P, Saladin M, McRae A és munkatársai. Csökkent-e a kokain vágy? N-acetylcysteine. J J Pszichiátria. 2007;164: 1115-1117. [PubMed]
- Laviolette SR, Alexson TO, van der Kooy D. A tegmental pedunculopontine mag károsodásai blokkolják a jutalmazó hatásokat, és felfedik a nikotin riasztó hatásait a ventrális tegmental területen. J Neurosci. 2002;22: 8653-8660. [PubMed]
- Le Doux JE. Érzelmi körök az agyban. Annu Rev Neurosci. 2000;23: 155-184. [PubMed]
- Le Moal M, Simon H. Mesocorticolimbic dopaminerg hálózat: funkcionális és szabályozó szerepek. Physiol Rev. 1991;71: 155-234. [PubMed]
- Lee JL. Az emlékezet újrakonszolidációja az emlékek megerősítését közvetíti további tanulással. Nat Neurosci. 2008;11: 1264-1266. [PubMed]
- Lee JL, Di Ciano P, Thomas KL, Everitt BJ. A kábítószer-emlékek újbóli konszolidációjának megzavarása csökkenti a kokain kereső magatartást. Neuron. 2005;47: 795-801. [PubMed]
- Li YQ, Li FQ, Wang XY, Wu P, Zhao M, Xu CM, et al. A központi amygdala extracelluláris szignál-szabályozott kináz jelátviteli út kritikus az opiát vágy inkubációja szempontjából. J Neurosci. 2008;28: 13248-13257. [PubMed]
- Logan GD, Schachar RJ, Tannock R. Impulzivitás és gátló kontroll. Psychol Sci. 1997;8: 60-64.
- Lu L, Koya E, Zhai H, Hope BT, Shaham Y. Az ERK szerepe a kokainfüggőségben. Trendek Neurosci. 2006;29: 695-703. [PubMed]
- Madayag A, Lobner D., Kau KS, Mantsch JR, Abdulhameed O, Hearing M, et al. ismételt N-acetil-cisztein adagolása megváltoztatja a kokain plaszticitásfüggő hatásait. J Neurosci. 2007;27: 13968-13976. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Maisonneuve IM, Ho A, Kreek MJ. A kokain „falás” krónikus beadása megváltoztatja az extracelluláris bazális szintet hím patkányokban: an in vivo mikrodialízis vizsgálat. J Pharmacol Exp Ther. 1995;272: 652-657. [PubMed]
- Mameli-Engvall M., Evrard A, Pons S, Maskos U, Svensson TH, Changeux JP, et al. A dopamin idegsejt-tüzelési minták hierarchikus szabályozása nikotin receptorok segítségével. Neuron. 2006;50: 911-921. [PubMed]
- Markou A, Kosten TR, Koob GF. Neurobiológiai hasonlóságok a depresszióban és a drogfüggőségben: öngyógyszeres hipotézis. Neuropsychop. 1998;18: 135-174. [PubMed]
- Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y és mtsai. 2004. A kokainfüggőség és a d2 receptorok elérhetősége a striatum funkcionális részlegeiben: kapcsolat a kokainkereső viselkedéssel Neuropsychop 291190 – 1202.1202 (erratum: 29: 1763). [PubMed]
- Martinez D., Gil R., Slifstein M., Hwang DR, Huang Y, Perez A. és mtsai. Az alkoholfüggőség a tompa dopamin transzmisszióval jár a ventrális striatumban. Biol Psychiatry. 2005;58: 779-786. [PubMed]
- Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A, et al. Amfetamin által kiváltott dopamin felszabadulás: jelentősen tompa a kokainfüggőségben, és előrejelzi a kokain önálló beadását. J J Pszichiátria. 2007;164: 622-629. [PubMed]
- McBride WJ, Murphy JM, Ikemoto S. Az agy megerősítő mechanizmusainak lokalizációja: intrakraniális önadagolás és intrakraniális hely-kondicionáló vizsgálatok. Behav Brain Res. 1999;101: 129-152. [PubMed]
- McClernon FJ, Kozink RV, Lutz AM, Rose JE. Az 24-h dohányzási absztinencia fokozza az fMRI-BOLD aktiválódását az agykéreg és a háti striatum dohányzási jelzéseire. Psychopharmacology. 2009;204: 25-35. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: molekuláris kapcsoló az agy hosszú távú alkalmazkodásához. Mol Brain Res. 2004;132: 146-154.
- McFarland K, Kalivas PW. 2001. A kokain által kiváltott kábítószer-kereső magatartás visszaállítását közvetítő áramkör J Neurosci 218655 – 8663.8663Ez a tanulmány meghatározta a hátsó frontális kéreg és a nucleus akumulbens-ventrális pallidal kör kulcsfontosságú szerepét a kokain által kiváltott visszaállításban. [PubMed]
- McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW. Az elülső glutamát felszabadulása a magmagba az accumbens magjába közvetíti a kokain által indukált, a kábítószer-kereső viselkedés visszaállítását. J Neurosci. 2003;23: 3531-3537. [PubMed]
- McGregor A, Roberts DCS. A dopaminerg antagonizmus a nucleus accumbens-ben vagy az amygdala-ban különféle hatásokat vált ki az intravénás kokain önbeadására, a rögzített és progresszív arányos ütemterv szerint. Brain Res. 1993;624: 245-252. [PubMed]
- Melendez RI, Rodd ZA, McBride WJ, Murphy JM. A mezopaldiális dopamin rendszer bevonása az etanol megerősítésébe. Alkohol. 2004;32: 137-144. [PubMed]
- Melis M, Spiga S, Diana M. A drogfüggőség dopaminhipotézise: hipodopaminerg állapot. Int Rev Neurobiol. 2005;63: 101-154. [PubMed]
- Milton AL, Lee JL, Everitt BJ. Az étvágygerjesztő emlékek újbóli konszolidációja mind a természetes, mind a gyógyszererősítés szempontjából a β-adrenerg receptoroktól függ. Ismerje meg a Mem. 2008;15: 88-92. [PubMed]
- Miranda MI, LaLumiere RT, Buen TV, Bermudez-Rattoni F, McGaugh JL. A noradrenerg receptorok blokkolása a bazolaterális amygdalaban rontja az íz-memóriát. Eur J Neurosci. 2003;18: 2605-2610. [PubMed]
- Moeller FG, Barratt ES, Dougherty DM, Schmitz JM, Swann AC. Az impulzivitás pszichiátriai szempontjai. J J Pszichiátria. 2001;158: 1783-1793. [PubMed]
- Moller C, Wiklund L, Sommer W, Thorsell A, Heilig M. Csökkent a kísérleti szorongás és az önkéntes etanolfogyasztás patkányokban, a központi, de nem a basolateralis amygdala elváltozások következtében. Brain Res. 1997;760: 94-101. [PubMed]
- Moussawi K, Pacchioni A, Moran M, Olive MF, Gass JT, Lavin A, et al. NAz -acetilcisztein megfordítja a kokain által kiváltott metaplaszticitást. Nat Neurosci. 2009;12: 182-189. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Murray EA. Az amygdala, jutalom és érzelem. Trends Cogn Sci. 2007;11: 489-497. [PubMed]
- Naqvi NH, Bechara A. A rejtett függőségi sziget: az insula. Trendek Neurosci. 2009;32: 56-67. [PubMed]
- Naqvi NH, Rudrauf D., Damasio H, Bechara A. 2007. Az inzulin károsodása megzavarja a dohányzás függését Tudomány 315531 – 534.534Ez a tanulmány kimutatta, hogy az emberi dohányzók szigetének károsodása a dohányzás abbahagyásával jár, összekapcsolva az inzulát és a nikotinfüggést. [PubMed]
- Nauta JH, Haymaker W. 1969. Hipotalamusz magok és rostkapcsolatokIn: Haymaker W, Anderson E, Nauta WJH (szerk.).A hipotalamusz Charles C Thomas: Springfield, IL; 136-209.209.
- Nelson CL, Milovanovic M, Wetter JB, Ford KA, Wolf ME. Az amfetaminnal szembeni viselkedési szenzibilizáció nem jár együtt a glutamát receptor felszíni expressziójának változásával a patkánymagban. J Neurochem. 2009;109: 35-51. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Nestler EJ. 2005. Van egy közös molekuláris út a függőség számára Nat Neurosci 81445 – 1449.1449Ez a munka egy olyan munkacsoportot foglalja össze, amely a drogfogyasztástól a függőségig történő átmenetet közvetítő molekuláris változások szerepét jellemzi, különös tekintettel a ΔFosB transzkripciós faktor felhalmozódására a akumulált magban a krónikus gyógyszeres expozíciót követően. [PubMed]
- Neugebauer V., Li W, Bird GC, Han JS. Az amygdala és az állandó fájdalom. Neurológus. 2004;10: 221-234. [PubMed]
- O'Dell LE, Koob GF. Nikotin-deprivációs hatás patkányokban, akiknek intervallumszerűen 23 órás hozzáférésük van az intravénás nikotin-önadagoláshoz. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 346-353. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Olds J, Milner P. Pozitív megerősítés, amelyet a szeptális terület és a patkány agy más területeinek elektromos stimulációja okoz. J Comp Physiol Psychol. 1954;47: 419-427. [PubMed]
- Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. A dopamin parciális agonistája megfordítja az amfetamin elvonását patkányokban. Neuropsychop. 2001;25: 789-792. [PubMed]
- Pierce RC, Bell K, Duffy P, Kalivas PW. Az ismétlődő kokain csak azokban a patkányokban növeli az izgató aminosav-transzfert a magban, amelyben viselkedés-szenzibilizáció alakul ki. J Neurosci. 1996;16: 1550-1560. [PubMed]
- Pulvirenti L, Koob GF. A lisurid csökkenti a pszichomotoros retardációt patkányok krónikus intravénás amfetamin önbeadása esetén. Neuropsychop. 1993;8: 213-218. [PubMed]
- Rachlin H, Green L. Elkötelezettség, választás és önellenőrzés. J Exp Anal Behav. 1972;17: 15-22. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Robbins TW. A pszichomotoros stimuláns gyógyszerek jutalomnövelő és sztereotípusos hatásai közötti kapcsolat. Nature. 1976;264: 57-59. [PubMed]
- Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Túlzott etanolos ivás a függőség történetét követően: az allosztázis állati modellje. Neuropsychop. 2000;22: 581-594. [PubMed]
- Roberts DCS. 1992. A kokain megerősítését közvetítő neurális szubsztrátok: a monoamin rendszerek szerepeIn: Lakoski JM, Galloway MP, White FJ (szerk.).Kokain: farmakológia, élettan és klinikai stratégiák CRC sajtó: Boca Raton, FL; 73-90.90.
- Robinson TE, Berridge KC. A kábítószer vágy idegi alapja: a függőség ösztönző-szenzitizációs elmélete. Brain Res Rev. 1993;18: 247-291.
- Robledo P, Koob GF. Két különálló magvakat tartalmazó akumulációs vetület területe megkülönbözteti a kokain önbeadását patkányban. Behav Brain Res. 1993;55: 159-166. [PubMed]
- Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, et al. A kokain önbeadása dopamin transzporter knockout egerekben. Nat Neurosci. 1998;1: 132-137. [PubMed]
- Rossetti ZL, Y Hmaidan, Gessa GL. A mezolimbikus dopamin felszabadulás jelentős gátlása: az etanol, morfin, kokain és amfetamin absztinencia közös jellemzője patkányokban. Eur. J. Pharmacol. 1992;221: 227-234. [PubMed]
- Russell MAH. 1976. Mi a függőség?In: Edwards G (szerk.).Kábítószerek és drogfüggőség Lexington könyvek: Lexington, MA; 182-187.187.
- Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. 2003. A visszaélés és a stressz gyógyszerei általános szinaptikus alkalmazkodást váltanak ki a dopamin neuronokban Neuron 37577 – 582.582 (erratum: 38: 359). [PubMed]
- Salamone JD, Correa M, Farrar A, Mingote SM. A dopamin és a mag előtti áramkörök erőfeszítéssel kapcsolatos funkciói. Psychopharmacology. 2007;191: 461-482. [PubMed]
- Sanchis-Segura C, Spanagel R. A rágcsálók gyógyszererősítésének és addiktív tulajdonságainak viselkedésbeli értékelése: áttekintés. Addict Biol. 2006;11: 2-38. [PubMed]
- Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Az agy kortikotropin-felszabadító faktorja közvetíti a kokain megvonásával indukált szorongásszerű viselkedést patkányokban. Brain Res. 1995;675: 89-97. [PubMed]
- Schoenbaum G, Saddoris MP, Ramus SJ, Shaham Y, Setlow B. A kokainnal kezelt patkányok tanulási hiányt mutatnak az orbitofrontalis cortex sérülésekre érzékeny feladatban. Eur J Neurosci. 2004;19: 1997-2002. [PubMed]
- Schulteis G, Ahmed SH, Morse AC, Koob GF, Everitt BJ. Kondicionálás és opiát-elvonás: az amygdala a semleges ingereket összekapcsolja a kábítószer-függőség leküzdésének fájdalmával. Nature. 2000;405: 1013-1014. [PubMed]
- Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. A klonidin blokkolja a megszerzését, de nem fejezi ki a kondicionált opiát elvonását patkányokban. Neuropsychop. 1998;19: 406-416. [PubMed]
- Schultz W. Több dopamin funkció különböző időpontokban. Annu Rev Neurosci. 2007;30: 259-288. [PubMed]
- Shaham Y, Shalev U, Lu L, de Wit H, Stewart J. A kábítószer-visszaesés visszaállítási modellje: történelem, módszertan és főbb megállapítások. Psychopharmacology. 2003;168: 3-20. [PubMed]
- Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. 2002. A heroin- és kokainkeresés visszaesésének neurobiológiája: áttekintés Pharmacol Rev 541 – 42.42Ez az áttekintés összefoglalja a gyógyszer-, dózis- és stressz-indukált visszaeséssel járó idegrendszeri folyamatokat, amelyeket az állati modellekkel végzett kiterjedt munka során határoztak meg. [PubMed]
- Sharma A, Brody, AL. In vivo agyi képalkotás az emberi nikotin és dohány expozícióról. Handb Exp Pharmacol. 2009;192: 145-171. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, et al. A cAMP válasz elem által közvetített transzkripció regionális és celluláris térképezése a naltrexon által kiváltott morfin kivonás során. J Neurosci. 2002;22: 3663-3672. [PubMed]
- Solomon RL, Corbit JD. Az ellenfél-folyamat motivációs elmélete: 1. A befolyás időbeli dinamikája. Psychol Rev. 1974;81: 119-145. [PubMed]
- Stein L. Az imipramin, klórpromazin, rezerpin és amfetamin hatása és kölcsönhatása az önstimulációra: a depresszió lehetséges neurofiziológiai alapjai. Legutóbbi Biol Pszichiátria. 1962;4: 288-309. [PubMed]
- Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfin és CRF1 antagonista gátolja az opiát-elvonás által indukált kondicionált helymegfordulást patkányokban. Neuropsychop. 2005;30: 90-98. [PubMed]
- Anyaghasználat és mentális egészségügyi szolgáltatások igazgatása 2008. A kábítószer-használatról és az egészségről szóló 2007 nemzeti felmérés eredményei: Nemzeti eredmények(Alkalmazott Statisztikai Hivatal, NSDUH sorozat H-34, DHHS publikációs szám: SMA 08-4343). Rockville, MD.
- Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D, et al. Az extingencia által kiváltott szabályozás az AMPA receptorokban csökkenti a kokain kereső magatartást. Nature. 2003;421: 70-75. [PubMed]
- Tanda G, Pontieri FE, Di Chiara G. A mezolimbikus dopamin transzmisszió kannabinoid és heroin általi aktiválása közös μ1 opioid receptor mechanizmus. Science. 1997;276: 2048-2050. [PubMed]
- Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D és mtsai. A vírus vektor által kiváltott amygdala NPY túlexpressziója megfordítja a megnövekedett alkoholfogyasztást, amelyet a Wistar patkányok ismételt nélkülözése okoz. Brain. 2007;130: 1330-1337. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. A neuropeptid Y és a kortikotropint felszabadító faktor hatása az etanol bevitelre Wistar patkányokban: kölcsönhatás a krónikus etanol expozícióval. Behav Brain Res. 2005a;161: 133-140. [PubMed]
- Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Az Y neuropeptid hatása az alkoholfogyasztással járó étvágygerjesztő és étvágygerjesztő viselkedésekre Wistar patkányokban, akiknek története etanollal volt kitéve. Alkohol Clin Exp Res. 2005b;29: 584-590. [PubMed]
- Tiffany ST, Carter BL, Singleton EG. A releváns változók kezelésének, értékelésének és értelmezésének kihívásai. Függőség. 2000;95 (Kellék 2: s177 – s187. [PubMed]
- Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon WA., Jr. Agyi jutalmat az AMPA receptor alegységek szabályozzák a nucleus akumulum héjában. J Neurosci. 2006;26: 11665-11669. [PubMed]
- Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC, et al. Az agyi aktivációs minták széles körű megszakadása a munkamemória-feladathoz a kokain absztinencia során. Brain Res. 2007a;1171: 83-92. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC, et al. Thalamo-corticalis diszfunkció kokainhasználókban: a figyelem és az észlelés következményei. Psychiatry Res. 2007b;155: 189-201. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Tornatzky W, Miczek KA. A kokain önadagolása „binges”: átmenet a viselkedési és autonóm szabályozásról a homeosztatikus diszreguláció felé patkányokban. Psychopharmacology. 2000;148: 289-298. [PubMed]
- Tucci S, Cheeta S, Seth P, SE fájl. Kortikotropint felszabadító faktor antagonista, α-helikális CRF9 41-, megfordítja a nikotin által indukált kondicionált, de nem feltétel nélküli szorongást. Psychopharmacology. 2003;167: 251-256. [PubMed]
- Tzschentke TM. A jutalom mérése a kondicionált helypreferencia-paradigmával: a kábítószer-hatások, a közelmúltbeli haladás és az új kérdések átfogó áttekintése. Prog Neurobiol. 1998;56: 613-672. [PubMed]
- Kivéve MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. Egyetlen kokain-expozíció in vivo a dopamin neuronok hosszú távú potenciálját idézi elő. Nature. 2001;411: 583-587. [PubMed]
- Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M., Zorrilla EP, et al. Megnövekedett ön-etanol és az szorongáshoz hasonló viselkedés az akut megvonás és az elhúzódó absztinencia során: szabályozás kortikotropint felszabadító faktor segítségével. Alkohol Clin Exp Res. 2002;26: 1494-1501. [PubMed]
- Vanderschuren LJ, Everitt BJ. A kábítószer-keresés kényszerítővé válik a hosszabb ideig tartó kokain önadagolás után. Science. 2004;305: 1017-1019. [PubMed]
- Vezina P. A középsó agy dopamin neuron reakcióképességének szenzibilizálása és a pszichomotoros stimuláns gyógyszerek önbeadása. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 827-839. [PubMed]
- Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, et al. 2001a. Agyi dopamin D2 receptorok alacsony szintje a metamfetamin-bántalmazókban: az anyagcserével való kapcsolat az orbitofrontális kéregben J J Pszichiátria 1582015 – 2021.2021Ez a tanulmány összefüggést mutat a függőség dopamin funkciójának csökkenése és az orbitofrontalis kéreg csökkent funkciója között, meghatározva egy kulcsfontosságú kapcsolatot a sérült striatális aktivitás és az addiktív orbitofrontalis diszfunkció között. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Ding YS, Gatley SJ. A dopamin szerepe a metil-fenidát terápiás és erősítő hatásában emberben: képalkotó vizsgálatok eredményei. Eur Neuropsychopharmacol. 2002;12: 557-566. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, et al. A dopamin D2 receptor csökkenő elérhetősége csökken a frontális anyagcserében a kokainhasználókkal szemben. Szinapszis. 1993;14: 169-177. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Az addiktív emberi agy a képalkotó vizsgálatok fényében nézett: az agyi áramkörök és a kezelési stratégiák. Neuropharmacology. 2004a;47 (Suppl 1: 3 – 13. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM. Dopamin kábítószerrel való visszaélés és függőség szempontjából: képalkotó vizsgálatok eredményei és a kezelés következményei. Mol Pszichiátria. 2004b;9: 557-569. [PubMed]
- Volkow ND, Gillespie H, Mullani N, Tancredi L, Grant C, Valentine A és mtsai. Agy glükóz-anyagcseréje krónikus marihuána-használóknál a kiindulási és a marihuána-mérgezés során. Psychiatry Res. 1996a;67: 29-38. [PubMed]
- Volkow ND, Swanson JM. A metilfenidát klinikai alkalmazását és visszaélését befolyásoló változók az ADHD kezelésében. J J Pszichiátria. 2003;160: 1909-1918. [PubMed]
- Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Logan J, Gerasimov M., Maynard L, et al. Az orális metil-fenidát terápiás adagjai szignifikánsan növelik az extracelluláris dopamint az emberi agyban. J Neurosci. 2001b;21: RC121. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin RW, Fowler JS, Abumrad NN és mtsai. A kokain szubjektív hatásai és a dopamin transzporter foglaltsága közötti kapcsolat. Nature. 1997a;386: 827-830. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Franceschi D., Thanos PK, Wong C. és mtsai. A kokainhasználók tompa választ mutatnak az alkohol intoxikációra a limbikus agyi régiókban. Life Sci. 2000;66: PL161-PL167. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Gatley SJ, Ding YS, Logan J és mtsai. Kapcsolat a pszichostimulánsok által kiváltott „magas” és a dopamin transzporterek foglaltsága között. Proc Natl Acad Sci USA. 1996b;93: 10388-10392.
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ és mtsai. A metil-fenidát által kiváltott vágy társulása a jobb striato-orbitofrontal metabolizmusának változásaihoz kokainhasználókban: a függőség következményei. J J Pszichiátria. 1999;156: 19-26. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R., Gatley SJ, Dewey SS és mtsai. Fokozott érzékenység a benzodiazepinekkel szemben aktív kokaint használó betegekben: PET-vizsgálat. J J Pszichiátria. 1998;155: 200-206. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R és munkatársai. 1997b. Csökkent striatális dopaminerg reakció a méregtelenített kokainfüggő személyekben Természet 386830–833.833. Ez a PET felhasználásával végzett vizsgálat azt mutatta, hogy a striatumban csökkent a dopamin felszabadulás, és a metilfenidát által termelt „magas” érték csökken, ami arra utal, hogy a függőségben a sztriatális dopamin rendszer sérül. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C., Ding YS és mtsai. Orbitális és medialis prefrontalis kéreg aktiválása metilfenidáttal kokainfüggő személyekben, de nem a kontrollokban: relevancia a függőség szempontjából. J Neurosci. 2005;25: 3932-3939. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Zhu W, Maynard L, et al. A várakozások erősítik a regionális agyi anyagcserét és az stimulánsok megerősítő hatásait a kokainhasználókkal szemben. J Neurosci. 2003;23: 11461-11468. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, et al. A kokain dátuma és a dopamin a hátsó striatumban: a kokainfüggőség vágyának mechanizmusa. J Neurosci. 2006;26: 6583-6588. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, et al. A striatum dopaminszintjének emelkedése nem vált ki vágyat a kokainhasználókkal szemben, kivéve, ha kokain dátumokkal kombinálják őket. Neuroimage. 2008a;39: 1266-1273. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, et al. A dopamin felszabadulásának mély csökkenése a striatumban a méregtelenített alkoholistákban: lehetséges orbitofrontális részvétel. J Neurosci. 2007;27: 12700-12706. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Wong C. és mtsai. Az alváshiány csökkenti a [11C] racloprid D-dopaminmá2/D3 receptorok az emberi agyban. J Neurosci. 2008b;28: 8454-8461. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ, et al. A dopamin D2 receptor elérhetősége ópiátfüggő alanyokban a naloxon által kiváltott abbahagyás előtt és után. Neuropsychop. 1997;16: 174-182. [PubMed]
- Wang Z, Faith M, Patterson F, Tang K, Kerrin K, Wileyto EP és munkatársai. A tartózkodás okozta cigaretta iránti idegszubsztrátjai krónikus dohányosokban. J Neurosci. 2007;27: 14035-14040. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Watkins SS, Stinus L, Koob GF, Markou A. Jutalom és szomatikus változások a kicsapódott nikotinkivonás során patkányokban: központi és perifériásan közvetített hatások. J Pharmacol Exp Ther. 2000;292: 1053-1064. [PubMed]
- Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. Az aripiprazol részleges D hatása2 receptor agonista, megnövekedett metamfetamin önadási sebességgel meghosszabbított hozzáférésű patkányokban. Neuropsychop. 2007;32: 2238-2247. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
- Wee S, Orio L, Ghirmai S, Cashman J, Koob GF. 2009. A kappa-opioid receptorok gátlása enyhíti a kokain fokozott motivációját patkányokban, a kokainhoz való kiterjedtebb hozzáféréssel Psychopharmacology(a sajtóban).
- Weiss F, Ciccocioppo R., Parsons LH, Katner S., X. Liu, Zorrilla EP, et al. 2001. Kábítószer-kereső viselkedés és visszaesés: neuroadapció, stressz és kondicionáló tényezőkIn: Quinones-Jenab V (szerk.).A kokainfüggőség biológiai alapjai(sorozat címe: A New York Tudományos Akadémia évkönyve, vol. 937) New York Tudományos Akadémia: New York; 1-26.26.
- Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF. A korlátlan hozzáférésű öninjekciózás után a kokain abbahagyásakor az extracelluláris dopamin alapszint a nucleus activumban csökken. Brain Res. 1992;593: 314-318. [PubMed]
- Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE és munkatársai. Az etanol önbeadása helyreállítja az elvonással járó hiányosságokat az akkumuláris dopamin és az 5-hidroxi-triptamin felszabadulásban függő patkányokon. J Neurosci. 1996;16: 3474-3485. [PubMed]
- Fehér NMR. Addiktív gyógyszerek erősítőként: több részleges művelet a memória rendszereken. Függőség. 1996;91: 921-949. [PubMed]
- Whitelaw RB, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. A bazolaterális amygdala excitotoxikus elváltozásai hátráltatják a kokainkereső viselkedés elsajátítását a megerősítés második sorrendje szerint. Psychopharmacology. 1996;127: 213-224. [PubMed]
- Wikler A. Páciens pszichodinamikai vizsgálata a morfinnal való önszabályozott újbóli addiktív kísérlet során. Psychiatr Q. 1952;26: 270-293. [PubMed]
- Wise RA. A jutalom katecholamin elméletei: kritikus áttekintés. Brain Res. 1978;152: 215-247. [PubMed]
- Wolf ME. Függőség: kapcsolat létrehozása a viselkedésbeli változások és az idegrendszer plaszticitása között egy adott útvonalon. Mol Intervent. 2002;2: 146-157.
- Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ. Pszichomotoros stimulánsok és neuronális plaszticitás. Neuropharmacology. 2004;47 (Suppl 1: 61 – 79. [PubMed]
- Yao WD, Gainetdinov RR, Arbuckle MI, Sotnikova TD, Cyr M., Beaulieu JM, et al. A PSD-95 azonosítása a dopamin által közvetített szinaptikus és magatartási plaszticitás szabályozójaként. Neuron. 2004;41: 625-638. [PubMed]
- Yeomans J, Baptista M. A ventrikus tegmental területén található nikotin- és muszkarinreceptorok egyaránt hozzájárulnak az agy-stimulációs jutalomhoz. Pharmacol Biochem Behav. 1997;57: 915-921. [PubMed]
- Yin HH, Ostlund SB, Knowlton BJ, Balleine BW. A dorsomedialis striatum szerepe az instrumentális kondicionálásban. Eur J Neurosci. 2005;22: 513-523. [PubMed]
- Zubieta JK, Gorelick DA, Stauffer R, Ravert HT, Dannals RF, Frost JJ. A kokainfüggő férfiaknál a PET által kimutatott fokozott mu opioid receptor-kötődés kokain vágyhoz kapcsolódik. Nat Med. 1996;2: 1225-1229. [PubMed]
- Zubieta J, Lombardi U, Minoshima S, Guthrie S, Ni L, Ohl LE és munkatársai. A nikotin agyi véráramlásának regionális hatása az abstinens dohányosok egyik napról a másikra. Biol Psychiatry. 2001;49: 906-913. [PubMed]
;
