Agyi plaszticitás és viselkedés a fejlődő agyban (2011)

J Can Acad Child Adolesc pszichiátria. 2011 November; 20 (4): 265 – 276.

Bryan Kolb, PhD1 és a Robbin Gibb, PhD1
Monitoring szerkesztő: Margaret Clarke, MD és Laura Ghali, PhD
Ez a cikk már idézett egyéb cikkek a PMC-ben.

Absztrakt

Célkitűzés:

Az agy fejlődésének általános elveinek áttekintése, az agyi plaszticitás alapelveinek azonosítása, és az agy fejlődését és plaszticitását befolyásoló tényezők megvitatása.

Módszer:

Az agy fejlődéséről és a plaszticitásról szóló releváns angol nyelvű kéziratokról készült irodalmi áttekintést végeztünk.

Eredmények:

Agyfejlődés a neurogenezistől kezdve és a neurális migrációhoz, az éréshez, a szinaptogenezishez, a metszéshez és a mielinképződéshez vezető szakaszok sorozatán keresztül halad. Az agyi plaszticitás nyolc alapelve azonosítható. Bizonyíték arra, hogy az agy fejlődését és működését különböző környezeti események befolyásolják, mint például érzékszervi ingerek, pszichoaktív gyógyszerek, gonadális hormonok, szülői-gyermek kapcsolatok, társkapcsolatok, korai stressz, bélflóra és étrend.

Következtetések:

Az agy fejlődése több, mint a genetikai terv egyszerű kibontakozása, hanem a genetikai és tapasztalati tényezők komplex táncát tükrözi, amelyek a feltörekvő agyat formálják. A tánc megértése betekintést nyújt mind a normál, mind a rendellenes fejlődésbe.

Kulcsszavak: agyfejlődés, agyi plaszticitás, környezeti stimuláció, epigenetika

Az agy fejlődése több, mint a genetikai terv egyszerű kibontakozása, hanem a genetikai és tapasztalati tényezők komplex táncát tükrözi, amelyek a feltörekvő agyat formálják. A különböző környezeti események, például érzékszervi ingerek, gyógyszerek, étrend, hormonok vagy stressz által kitett bennek így nagyon eltérő módon alakulhatnak ki. A jelenlegi cikk célja, hogy áttekintsük, hogy a fejlődő agyat hogyan lehet a pre- és postnatalis tényezők széles skálájával megrajzolni. Kezdjük az agy fejlődésének áttekintésével, amelyet az agyi plaszticitás alapelveinek rövid áttekintése, végül pedig annak vizsgálata, hogy a faktorok hogyan befolyásolják az agy fejlődését és a felnőtt viselkedését. Minthogy az agyi plaszticitásról és a fejlődési folyamatokról tudjuk, hogy a laboratóriumi patkányok tanulmányaiból származik, a megbeszélésünk a patkányokra összpontosít, de lehetőség szerint az embereket is figyelembe veszi. Ezen túlmenően, a vita az agyi struktúrák plaszticitására irányul, mert az agyi fejlődés modulációjáról tudjuk, hogy az agyi fejlődésre vonatkozó tanulmányokon alapul. Kevés okkal feltételezhetjük, hogy más agyi struktúrák nem változnak hasonló módon.

Brain Development

Néhány 2000 évvel ezelőtt Seneca római filozófus azt javasolta, hogy egy emberi embrió miniatűr felnőtt, és így a fejlődés feladata egyszerűen a nagyobb növekedés. Ez az ötlet olyan vonzó volt, hogy széles körben hitték az 19-bath század. A korai 20-ben nyilvánvalóvá váltth században, hogy az agy fejlődése olyan lépcsősorokat tükröz, amelyeket most már két fázisra osztunk. A legtöbb emlősben az első a genetikailag meghatározott eseménysorozatot tükrözi méhen belüli amit az anyai környezet modulálhat. A második fázis, amely mind az emberi, mind a posztnatális állapot, az az idő, amikor az agy összekapcsolhatósága nem csak a környezetre, hanem a tapasztalatok által termelt agyi aktivitás mintáira is nagyon érzékeny. Még fontosabb azonban, hogy most már felismertük, hogy az epigenetikus változások, amelyek a fejlődési eredmények változásaként definiálhatók, beleértve a génexpresszió szabályozását, a DNS-en kívül más mechanizmusokon alapulnak (Blumberg, Freeman és Robinson, 2010). Például a génexpressziót specifikus tapasztalatok megváltoztathatják, és ez szervezeti változásokhoz vezethet az idegrendszerben.

Az agy fejlődésének szakaszai

Táblázat 1 felvázolja az összes emlősben az agy fejlődésére jellemző általános stádiumokat. Az idegrendszer előállítására szánt sejtek körülbelül három héttel az emberekben történő megtermékenyítés után kezdődnek. Ezek a sejtek képezik a neurális csövet, amely az agy óvoda, és később a szubventricularis zónának nevezik. A cerebrum képződésére szánt sejtek körülbelül hat héttel kezdődnek, és körülbelül 14 héten keresztül a cerebrum kifejezetten humánnak tűnik, bár a hét napig nem kezdődik szulci és gyri. A legtöbb neurogenezis öt hónap alatt fejeződik be, az egyik fontos kivétel a hippocampus sejtjei, amelyek továbbra is idegsejteket képeznek egész életük során. Körülbelül tízmilliárd sejt szükséges az emberi agykéreg kialakításához minden féltekén. Ezek a sejtek gyorsan képződnek, és a becslések szerint a csúcsán körülbelül 250,000 neuronok képződnek percenként. Nyilvánvaló, hogy az agyi zavarok ebben az időben jelentős következményekkel járhatnak.

Táblázat 1. 

Az agy fejlődésének szakaszai

Miután a neuronok kialakultak, a sugárirányú gliasejtek által kialakított rostos utak mentén mozognak, amelyek a szubventricularis zónától az agykéreg felületéig terjednek (ábra 1). Úgy tűnik, hogy a szubventriukuláris zóna az agykéreg primitív térképét tartalmazza, amely az adott szubventricularis régióban kialakult sejteket bizonyos kortikális helyekre vándorolja. Ahogy a sejtek áttelepülnek, korlátlan sejt-sorspotenciáluk van, de mivel elérik a célpontjukat, a gének kölcsönhatása, az érés és a környezeti hatások egyre inkább irányítják őket egy adott sejttípusra való differenciálás felé. Amint a sejtek elérik a végső rendeltetési helyüket, az: (1) növekvő dendritekkel érik el a felületet a szinapszisok számára más sejtekkel; és (2) az axonok megfelelő célokra történő kiterjesztése a szinapszis kialakulásának megindításához.

Ábra 1. 

A sejtek a szubventricularis zónából sugárirányú glia mentén migrálnak az esetleges felnőtt helyükre (Kolb & Whishaw, 2009).

A dendritek kialakulása az embereknél prenatálisan kezdődik, de a születés után hosszú ideig folytatódik. Az újszülöttek dendritjei a sejt testéből kiálló egyéni folyamatokként kezdődnek, és az elkövetkező két évben ezek a folyamatok kidolgozásra kerülnek, és a gerincek, amelyek a legtöbb izgalmas szinapszis helyét képezik. A dendritikus növekedés lassú, naponta mikrométerben. Az axonok gyorsabban nőnek 1000-szerrel, azaz körülbelül egy mm-rel naponta. Ez a differenciál növekedési sebesség fontos, mert a gyorsabban növekvő axonok a célsejtekkel érintkezhetnek, mielőtt az adott sejt dendritjei teljesen kialakultak. Ennek eredményeként az axonok befolyásolhatják a dendritikus differenciálódást és az agyi áramkörök kialakulását.

A szinapszis kialakulása az emberi agykéregben hatalmas kihívást jelent, összesen több mint 100,000 trillion (1014). Ezt a hatalmas számot nem lehetett genetikai program segítségével meghatározni, hanem csak az agyi neurális kapcsolatok általános körvonalai genetikailag előre meghatározottak. A szinapszisok széles skáláját tehát a különböző környezeti jelek és jelek vezérlik. Amint látni fogjuk, a különböző típusú jelek és jelek manipulálása drámai különbségeket okozhat az agyi áramkörben.

Az idegsejtek számának bizonytalansága miatt, amelyek elérik a megfelelő rendeltetési helyüket és az általuk létrehozott kapcsolatok megfelelőségét, az agy mind a neuronokat, mind a kapcsolatokat fejleszti a fejlesztés során, a szinapszis kialakulásának csúcsa 1 és 2 év között van, a kéreg régiója. Csakúgy, mint egy szobrász, aki egy szoborot készít egy kőtömbökkel és egy vésővel, hogy eltávolítsa a nem kívánt darabokat, az agynak van egy párhuzamos rendszere, amelyben a nem kívánt sejteket és a kapcsolatokat a sejthalál és a szinaptikus metszés eltávolítja. Az agyban a metaforikus vésők sokféle formában lehetnek, köztük valamilyen epigenetikus jel, sokféle tapasztalat, gonadális hormonok és még a stressz is.

Ennek a sejtkárosodásnak és a szinaptikus metszésnek a hatása látható a kortikális vastagság változásaiban az idő múlásával. Ez azt jelenti, hogy a kéreg ténylegesen vékonyabbá válik a két éves kora körül kezdődő caudal-rostrális gradiensben, és legalább 20 éves korig folytatódik. Lehetséges a kortikális elvékonyodás korrelációja a viselkedésfejlesztéssel. Például a kortikális vastagság változásaira vonatkozó MRI-vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a jobb motoros ügyesség a jobb oldali motoros kéreg kézi régiójában a kortikális vastagság csökkenésével függ össze.O'Hare & Sowell, 2008). A vékonyabb kivétel a jobb szabály a néhány, de nem minden nyelvi folyamat fejlesztésében. Így az MRI-vizsgálatok kimutatták, hogy a bal alsó frontális kéreg vastagsága (nagyjából Broca terület) a fokozott fonológiai feldolgozáshoz (azaz a beszédhangok megértéséhez) kapcsolódik. A kortikális vastagság és a viselkedés közötti egyedülálló összefüggés azonban általában nem jellemző a nyelvi funkciókra. Például a szókincs fejlesztése korrelál a diffúz corticalis régiókban a csökkent kérgi vastagsággal (O'Hare & Sowell, 2008).

A kortikális vastagság és a viselkedésfejlesztés közötti kapcsolat valószínűleg magyarázatot ad a gyermekek viselkedési készségeinek fejlődésében mutatkozó eltérésekre. Például a normális intelligenciájú és a motoros ügyességgel rendelkező gyermekek késedelmes fejlődése (a gyermekek kb. Miért lehet ez ismeretlen.

Az agy fejlődésének utolsó szakasza a gélfejlődés a mielin képződése. Az asztrociták és az oligodendrociták születése a legtöbb neurogenezis befejezése után kezdődik, és egész életen át folytatódik. Bár a központi idegrendszeri axonok a mielinizáció előtt működhetnek, a normál felnőtt funkció csak akkor érhető el, ha a mielinizáció befejeződött, ami az 18 évek után az olyan régiókban van, mint a prefrontális, posterior parietális és anterior időbeli kéreg.

Ezért az agy fejlődése a mitózisból és a mielinképződéssel végződő események kaszkádjából áll. Az agyi perturbációk és tapasztalatok hatása ezért az agy fejlődésének pontos szakaszától függ. Nem kell meglepődnünk például abban, hogy a mitózis során tapasztalt tapasztalatok és / vagy perturbációk meglehetősen eltérő hatással rendelkeznek, mint a hasonló események a szinaptogenezis alatt vagy később a metszés során. A tapasztalatok lényegében a különböző fejlettségi szakaszokban nagyon különböző agyakra hatnak.

Az agy fejlődésének sajátosságai

Az agy fejlődésének két jellemzője különösen fontos annak megértéséhez, hogy a tapasztalatok hogyan módosíthatják a kérgi szervezetet. Először is, a szubventricularis zónát lefedő sejtek olyan őssejtek, amelyek az élet során aktívak maradnak. Ezek az őssejtek olyan neurális vagy glialis progenitor sejteket hozhatnak létre, amelyek felnőttkorban is áttelepülhetnek az agyi fehér vagy szürke anyagba. Ezek a sejtek ezekben a helyeken hosszabb ideig maradhatnak nyugodtan, de aktiválhatók akár neuronok és / vagy glia előállítására. Ezen sejtek szerepe jelenleg rosszul érthető, de valószínűleg a postnatalis neurogenezis legalább egy formájának alapját képezik, különösen a sérülés után (pl. Gregg, Shingo és Weiss, 2001; Kolb és munkatársai, 2007). Emellett az emlős agy, beleértve a főemlős agyat is, felnőttkorban idegsejteket hozhat létre, amelyek a szaglási izzó, a hippokampusz kialakulása és esetleg más régiók (pl. Eriksson és munkatársai, 1998; Gould, Tanapat, Hastings és Shors, 1999; Kempermann & Gage, 1999). Ezeknek a sejteknek a funkcionális szerepe még mindig ellentmondásos, de generációjukat számos tényező befolyásolhatja, beleértve a tapasztalatokat, a gyógyszereket, a hormonokat és a sérüléseket.

A második különleges jellemző, hogy a dendritek és a tüskék a tapasztalatra adott válaszként figyelemre méltó plaszticitást mutatnak, és bizonyos tapasztalatok után órákban és esetleg percekben szinapszisokat képezhetnek (pl. Greenough és Chang, 1989). A felszínen ez úgy tűnik, hogy ellentmond a szinapszisok túltermelésének folyamatának, amelyet a korábban leírt szinaptikus metszés követ. Kulcsfontosságú, hogy bár a szinaptikus metszés az agy fejlődésének fontos jellemzője, az agy továbbra is szinapszisokat képez az egész életidő alatt, és valójában ezek a szinapszisok szükségesek a tanulási és memóriafolyamatokhoz. Greenough, fekete és Wallace (1987) azzal érveltek, hogy a szinapszisok kialakulását szabályozó folyamatok alapvetően különböznek a korai agyi fejlődésben és a későbbi agyfejlődésben és felnőttkorban. Konkrétan azzal érvelnek, hogy a korai alkotó szinapszisok „elvárják” a tapasztalatokat, amelyek visszatükrözik őket. Ezeket a szinapszisokat „élmény-várakozónak” nevezik, és megjegyezzük, hogy az egész cerebrumban diffúz módon találhatók. Ezzel ellentétben a későbbi szinapszisképzés fokozottabb és lokalizáltabb a speciális tapasztalatok feldolgozásában részt vevő régiókban. Ezek a szinapszisok „tapasztalatfüggőnek” minősülnek. A szinapszisokra gyakorolt ​​tapasztalatfüggő hatások egyik érdekes aspektusa, hogy nemcsak specifikus tapasztalatok szelektív szinapszis kialakulásához, hanem szelektív szinaptikus veszteséghez is vezetnek. Így a tapasztalatok a szinapszisok hozzáadásával és metszésével egyaránt megváltoztatják a neurális hálózatokat. Ez vezet az agyi plaszticitás kérdéséhez.

A normál agyban a plaszticitás általános elvei

Mielőtt foglalkoznánk az agy plaszticitását befolyásoló tapasztalatokkal, röviden meg kell vizsgálnunk a normál agyban a plaszticitás számos alapelveit.

1. Az agyban bekövetkezett változások az elemzés számos szintjén mutathatók ki

A viselkedésváltozásnak minden bizonnyal az agy bizonyos változásából kell erednie, de számos módja van az ilyen változások kivizsgálásának. A változások az agyi aktivitás globális méréseiből származnak, mint például a különböző formákban in vivo képalkotás, de ezek a változások messze vannak a molekuláris folyamatoktól, amelyek az őket vezérlő folyamatok. A globális változások feltehetően a szinaptikus változásokat tükrözik, de a szinaptikus változások több molekuláris változásból, például a csatornák módosításából, a génexpresszióból, stb. Az agyi plaszticitás tanulmányozásának problémája az, hogy válasszon egy helyettesítő jelölőt, amely a legjobban megfelel a feltett kérdésnek. A kalciumcsatornák változásai tökéletesek lehetnek olyan szinaptikus változások tanulmányozására, amelyek specifikus szinapszisoknál az egyszerű tanuláshoz kapcsolódhatnak, de nem alkalmasak a nemi különbségek megértésére a nyelvi feldolgozásban. Ez utóbbit a legjobban tanulmányozhatja in vivo a sejtmorfológia képalkotó vagy postmortem analízise (pl. Jacobs és Scheibel, 1993). A megfelelő szintet a vizsgált kutatási kérdésre kell irányítani. A károsodás utáni funkcionális javulást ösztönző stratégiák vizsgálata leggyakrabban anatómiai (sejtmorfológia és összekapcsolhatóság), fiziológiai (kortikális stimuláció) és in vivo képalkotás. Mindezek a szintek kapcsolódhatnak a humán és a nem humán tanulmányok viselkedési eredményeihez, míg a molekuláris szintek sokkal nehezebbnek bizonyultak a viselkedéshez és különösen a mentális viselkedéshez.

2. A neuronális morfológia különböző mértékei egymástól függetlenül és néha ellentétes irányban változnak

Az irodalomban az a tendencia, hogy különböző neuronális változásokat látnak egymás helyettesítőjeként. Az egyik leggyakoribb az, hogy feltételezzük, hogy a gerincsűrűség változása a dendritikus hosszúság változását tükrözi, és fordítva. Ez nem így van, mivel a két intézkedés egymástól függetlenül és néha ellentétes irányban változhat (pl. Comeau, McDonald és Kolb, 2010; Kolb, Cioe és Comeau, 2008). Továbbá, a különböző kérgi rétegekben lévő sejtek, de ugyanazon feltételezett oszlopokban nagyon különböző válaszokat mutathatnak ugyanazokra a tapasztalatokra (pl. Teskey, Monfils, Silasi és Kolb, 2006).

3. A tapasztalatfüggő változások fókuszban vannak

Annak ellenére, hogy a tapasztalatokra adott válaszként úgy gondolják, hogy a műanyag változások az agyban széles körben elterjedtek, ez ritkán fordul elő. Például a pszichoaktív gyógyszerek nagy viselkedési változásokat hozhatnak létre, és elterjedt akut hatásuk van a neuronokra, de a krónikus műanyag változások meglepően fókuszosak, és nagyrészt a prefrontális kéregre és a magvakra (pl. Robinson és Kolb, 2004). Ennek eredményeként a kutatóknak gondosan meg kell gondolkodniuk, hogy a legjobb helyek milyen speciális élményekkel kell rendelkezniük. A viselkedésváltozással korreláló szinaptikus változások megtalálásának elmulasztása nem bizonyítja a változások hiányát.

4. A műanyag változások időfüggőek

Talán a szinaptikus szervezet legnagyobb változásai a laboratóriumi állatok komplex (úgynevezett „dúsított”) környezetekbe való elhelyezésére utalnak. Így az érzékszervi és motoros kéregben széles körű változások következnek be. Ezek a változások úgy tűnik, hogy a tapasztalatfüggő változások fókuszban levő elvét tűrik, de a változások általánossága valószínűleg a tapasztalatok globális jellegéből adódik, beleértve a diffúziós, vizuális, tapintható, halló, szagló, motoros és társadalmi tapasztalatokat. De ezek a műanyag változások nem minden állandóak, és idővel drasztikusan változhatnak.

Például, ha patkányokat bonyolult környezetbe helyezünk, a prefendontális kéregben a dendritikus hosszúság átmeneti növekedése következik be, amely négy nap komplex ház után látható, de az 14 napok után eltűnt. Ezzel ellentétben az érzékszervi kéregben nem következik be nyilvánvaló változás négy nap elteltével, de egyértelmű, és látszólag állandó, változások az 14 napok után (Comeau és munkatársai, 2010).

Az agyi neuronok különböző krónikus és átmeneti tapasztalatfüggő változásainak lehetősége összhangban van a genetikai vizsgálatokkal, amelyek azt mutatják, hogy különböző komplexek mutatkoznak akutan és krónikusan, komplex környezetre válaszolva (pl. Rampon és munkatársai, 2000). A neuronális hálózatokban bekövetkező átmeneti és tartós változások viselkedéshez viszonyított különbsége nem ismert.

5. A tapasztalatfüggő változások kölcsönhatásba lépnek

Az embereknek élettartamuk van a prenatálisan kezdődő tapasztalatokra, és halálig folytatódik. Ezek a tapasztalatok kölcsönhatásba lépnek. Például a laboratóriumi patkányokban azt mutattuk ki, hogy ha az állatok pszichomotoros stimulánsoknak vannak kitéve, akár fiatalkorúak, akár felnőttkorban, a későbbi tapasztalatok sokkal gyengítettebbek (vagy néha hiányoznak). Például, ha a patkányokat fiatalkori vagy amfetamin-metilfenidátnak adják felnőttként, majd valamikor később komplex környezetbe kerülnek, vagy a tanulási feladatokra képzettek, a későbbi tapasztalatfüggő változások blokkolódnak. Meglepő, hogy bár a gyógyszerek nem mutatnak nyilvánvaló közvetlen hatást az érzékszervi kortikális régiókra, az előzetes expozíció megakadályozza a várható változásokat ezekben a régiókban (pl. Kolb, Gibb és Gorny, 2003a). Ezek a kölcsönhatások azonban nem egyirányúak. Ha a terhes patkányoknak enyhe stresszt okoznak 20 percre kétszer naponta a maximális agyi neurogenezis során, az utódaikban (embriónapok 12 – 18), utódaik stresszfüggő változásokat mutatnak a gerincsűrűségben a prefrontális kéregben (PFC), de nincsenek kábítószerrel kapcsolatos hatások (Muhammad & Kolb, a sajtóban a). Nem világos, hogy miért van teljesen hiánya a kábítószerrel kapcsolatos hatásoknak, vagy mit jelent ez a függőségre, de azt mutatja, hogy a tapasztalatok kölcsönhatásba lépnek az agyra gyakorolt ​​hatásukkal.

7. A műanyag változások korfüggőek

Általában feltételezik, hogy a fejlődő agy jobban reagál a tapasztalatokra, mint a felnőtt vagy öregedő agy. Ez minden bizonnyal helyes, de van egy másik fontos ránc is: az agyban kvalitatívan eltérő változások vannak, válaszul arra, hogy a különböző korosztályokban ugyanaz a tapasztalat áll. Például, ha a választás, felnőtt vagy öregedő patkányok komplex környezetbe kerültek, minden csoport nagy szinaptikus változásokat mutatott, de meglepően eltérőek voltak. Pontosabban, míg a komplex házakra adott válaszként a gerincsűrűség növekedését vártuk, ez csak felnőtt és öregedő patkányok esetében volt igaz. A fiatalkorúakba környezetbe helyezett patkányok a csökkenés gerincsűrűségben (Kolb és munkatársai, 2003a). A gerincsűrűség hasonló csökkenését találtuk a későbbi vizsgálatokban, amelyekben az újszülött patkányokat puha ecsettel határozták meg 15 percig, naponta háromszor az első tíz nap alatt, de nem, ha a stimuláció felnőttkorban van (Gibb, Gonzalez, Wagenest és Kolb, 2010; Kolb & Gibb, 2010). A szinaptikus változás korfüggő jellege egyértelműen fontos annak megértéséhez, hogy a tapasztalatok hogyan változtatják az agyat.

8. Nem minden plaszticitás jó

Bár a szakirodalom lényege, hogy az agyban bekövetkezett műanyag változások javítják a motoros és kognitív funkciókat, a műanyag változások is befolyásolhatják a viselkedést. Jó példa erre a pszichomotoros stimulánsokra adott válaszként észlelt gyógyszer okozta változások (pl. Robinson és Kolb, 2004). Indokolt azt javasolni, hogy a kábítószer-függők néhány rosszul viselkedő viselkedése a prefrontális neuronális morfológiában bekövetkező kábítószerrel kapcsolatos változásokból eredhessen. Sok más példa a patológiás plaszticitásra, beleértve a patológiás fájdalmat (Baranauskas, 2001), betegségre adott kóros válasz (Raison, Capuron és Miller, 2006), epilepszia (Teskey, 2001), skizofrénia (Black és munkatársai, 2004) és a demencia (Mattson, Duan, Chan és Guo, 2001).

Bár a fejlődő agyban a patológiás plaszticitásról nem sok tanulmány van, nyilvánvaló példa a magzati alkohol spektrum zavara. Egy másik példa a súlyos prenatális stressz hatásai, amelyekről kimutatták, hogy jelentősen csökkenti a neuronok komplexitását a prefrontális kéregben (pl. Murmu és munkatársai, 2006) és a fejlődésben és a felnőttkorban is befolyásolhatja a normális kognitív és motoros funkciókat (pl. Halliwell, 2011). Bár ezek a változások alapját képező mechanizmusok nem megfelelőek, ismert, hogy a korai posztnatális stressz megváltoztathatja a gén expresszióját az agyban (Weaver és munkatársai, 2004; Weaver, Meaney és Szf, 2006).

Agyfejlődést befolyásoló tényezők

Amikor a kutatók elkezdték tanulmányozni a fejlődő agyban tapasztalt változásokat az 1950-ekben és az 1960-ekben, természetesen feltételezhető, hogy az agyfejlődés változásai csak nyilvánvalóvá válnak a tapasztalatok meglehetősen nagy változásaira, mint például a sötétségben. Az elmúlt 20 évek során világossá vált, hogy még a meglehetősen ártalmatlan tapasztalatok is mélyen befolyásolhatják az agy fejlődését, és hogy az agyfejlődést megváltoztató tapasztalatok köre sokkal nagyobb, mint amilyennek azt hitték (lásd Táblázat 2). A legjobban tanulmányozott hatások közül néhányat kiemelünk.

Táblázat 2. 

Az agy fejlődését és működését befolyásoló tényezők

1. Érzékszervi és motoros élmények

A tapasztalatok manipulálásának legegyszerűbb módja az, hogy a standard laboratóriumi ketrecben élő állatokban az agyszerkezetet hasonlítsák össze az olyan állatokkal, amelyek súlyosan elszegényedett környezetben vagy úgynevezett dúsított környezetben helyezkednek el. Az állatok csökkentett környezetben, például a sötétségben, a csendben vagy a társadalmi elszigeteltségben való emelése egyértelműen megakadályozza az agy fejlődését. Például egyedül emelt kutyus kölykök viselkedési rendellenességek széles skáláját mutatják, beleértve a fájdalmas tapasztalatokra való virtuális érzéketlenséget is (Hebb, 1949). Hasonlóképpen, olyan változatos állatok emelése, mint a majmok, macskák és rágcsálók a sötétben súlyosan zavarja a vizuális rendszer fejlődését. Talán a legismertebb deprivációs tanulmányok a következők: Weisel és Hubel (1963) aki becsukta az egyik szemhéjat, és később megmutatta, hogy a szem megnyitásakor tartós elvesztése volt a térbeli látásnak (amblyopia) (pl. Giffin & Mitchell, 1978). A közelmúltban azonban csak úgy vélték, hogy a vizsgálók az ellenkező jelenséget tekintették, nevezetesen az állatok gazdagított vizuális élményeinek megadását annak megállapítására, hogy a látás erősíthető-e. Egy elegáns tanulmányban Prusky et al. (Prusky, Silver, Tschetter, Alam és Douglas, 2008) olyan vizuális stimuláció új formáját alkalmazták, amelyben a patkányokat egy virtuális optikai rendszerbe helyeztük, amelyben a különböző térbeli frekvenciájú függőleges vonalak elmúltak az állat felett. Ha a szemek nyitva vannak és a mozgó rács felé orientálódnak, az állatok, köztük az emberek nem tudják elkerülni a mozgó vonalak nyomon követését, ha a térbeli frekvencia az érzékelési tartományon belül van. A szerzõk a szem nyitásának napját követõen (a szülés utáni 15) körülbelül két héttel az állatokba helyezték az állatokat. A felnőttkori látásélesség vizsgálatakor az állatok korai kezelés nélkül 25% -os javulást mutattak a látásélességben az állatokhoz képest. A Prusky-tanulmány szépsége az, hogy a jobb vizuális funkció nem specifikus képzésen alapult, mint például a probléma megismerésében, hanem természetesen a megnövekedett vizuális bemenetre válaszul.

Megpróbáltuk növelni a tapintási élményt egy olyan módszerrel, amelyet először a Schanberg és Field (1987). Ezekben a vizsgálatokban a csecsemő patkányoknak a születés óta kezdődő 15 – 10 napoknál háromszor naponta háromszor 15 percre tapintható stimulációt kaptak. Amikor a csecsemőket felnőttkorban tanulmányozták, fokozottan képzett motoros teljesítményt és térbeli tanulást, valamint a szinaptikus szervezet változásait mutatták ki az agykéregben (pl. Kolb & Gibb, 2010). Bár a tapintási stimuláció pontos hatásmechanizmusa nem ismert, kimutattuk, hogy a tapintható stimuláció a neurotróf faktor, a fibroblaszt növekedési faktor-2 (FGF-2) termelésének növekedését eredményezi mind a bőrben, mind az agyban (Gibb, 2004). Ismert, hogy az FGF-2 szerepet játszik a normális agyfejlődésben, és stimulálhatja a perinatális agykárosodást (pl. Comeau, Hastings és Kolb, 2007). Az FGF-2 expressziója is fokozottan reagál a különböző kezelésekre, beleértve a gazdagodott házakat és a pszichoaktív szereket, amelyek mindketten stimulálják az agy műanyag változásait (lásd alább).

A szenzoros és motoros funkciók továbbfejlesztésének másik módja az, hogy az állatokat olyan komplex környezetbe helyezzük, ahol az állatoknak lehetőségük van arra, hogy kölcsönhatásba lépjenek a változó érzékszervi és társadalmi környezettel, és hogy sokkal motorosabb tevékenységet folytassanak, mint a rendszeres ketrecek. Az ilyen tanulmányok a „gazdagodás” ilyen formájához kapcsolódó neurális változások széles skáláját tárták fel. (például Greenough és Chang, 1989; Siervaag és Greenough, 1987). E változások nagyságát nem szabad alábecsülni. Például saját kutatásainkban a fiatal patkányok 60-napokra gyakorolt ​​hatásairól gazdagított környezetben megbízhatóan megfigyeljük a teljes agytömeg változását az 7 – 10% sorrendben (pl. Kolb, 1995). Ez az agytömeg növekedése tükrözi a glia és a vérerek számának növekedését, a neuronok nagyságát, a dendritikus elemeket és a szinapszisokat. Nehéz lenne megbecsülni a megnövekedett szinapszisok teljes számát, de valószínűleg az 20% -os sorrendben van a kéregben, ami rendkívüli változás. Fontos, hogy bár ezek a vizsgálatok tapasztalati-függő változásokat mutatnak minden korban, két váratlan ránc van. Először is, bármely korú felnőtt patkányok a dendritikus hosszúság és a gerincsűrűség jelentős növekedését mutatják az agykéreg nagy részén, míg a fiatal patkányok hasonlóak növelje dendritikus hosszúságban, de a csökkenés gerincsűrűségben. Ez azt jelenti, hogy a fiatal állatok minőségi változást mutatnak a szinapszisok eloszlásában a piramissejteknél az idősebb állatokhoz képest (Kolb és munkatársai, 2003a). Másodszor, amikor a terhességet megelőző nyolc órán át komplex környezetbe helyezték a terhes gátakat, majd a három hetes terhesség alatt, a csecsemők felnőtt agyának elemzése egy csökkenés dendritikus hosszúságban és egy növelje gerincsűrűségben. Így nemcsak a következménye van születés előtti tapasztalat, de a hatás kvalitatívan különbözött a fiatalkorúak vagy felnőttkori tapasztalatoktól. Kíváncsi, hogy a komplex házhoz vezető összes változás a kognitív és motoros funkciók javulásához vezet.

Ezekből a tanulmányokból három egyértelmű üzenet olvasható. Először is, az érzékszervi és motoros tapasztalatok széles skálája hosszú távú műanyag változásokat eredményez az agyban. Másodszor, ugyanaz a tapasztalat megváltoztathatja az agyat a különböző korokban. Harmadszor, nem létezik egyszerű kapcsolat a szinaptikus plaszticitás és a fejlõdés viselkedése között. Bizonyos azonban, hogy ezek a korai tapasztalatok erőteljes hatást gyakorolnak az agyi szervezetre mind a fejlődés, mind a felnőttkor során.

2. Pszichoaktív gyógyszerek

Régóta ismert, hogy a korai alkoholfogyasztás káros az agy fejlődésére, de csak nemrégiben kimutatták, hogy más pszichoaktív gyógyszerek, beleértve a vényköteles gyógyszereket is, drasztikusan megváltoztathatják az agy fejlődését. Robinson és Kolb (2004) megállapította, hogy a felnőttkori pszichomotoros stimulánsok expozíciója jelentős változásokat eredményezett a PFC és a nucleus accumbens (NAcc) sejtek szerkezetében. Pontosabban, mivel ezek a gyógyszerek (amfetamin, kokain, nikotin) a dendritikus hosszúság és a gerincsűrűség növekedését okozták a mediális prefrontális kéregben (mPFC) és a NAcc-ben, ezekben az intézkedésekben orbitális frontális kéregben (OFC) is csökkent, vagy egyes esetekben , nincs változás. Később azt mutatták, hogy a pszichoaktív gyógyszerek gyakorlatilag minden osztálya is változásokat hoz létre a PFC-ben, és hogy a hatások a két prefrontális régióban következetesen eltérőek. Tekintettel arra, hogy a fejlődő agy gyakran pszichoaktív gyógyszereknek van kitéve, akár a méhben, akár a postnatalis fejlődés során, azt kérdeztük, hogy ezek a gyógyszerek milyen hatással vannak a kérgi fejlődésre.

Első tanulmányunkban a fiatalkori időszakban adott amfetamin vagy metilfenidát hatásait vizsgáltuk (pl. Diaz, Heijtz, Kolb és Forssberg, 2003). Mindkét gyógyszer megváltoztatta a PFC szervezetét. A dendritikus változások a gyógyszerrel kezelt patkányokban a rendellenes játék viselkedéshez kapcsolódtak, mivel a sóoldattal kezelt játéktársakhoz képest csökkentett lejátszási kezdeményezést mutattak, valamint a munkamemória tesztjében romlott teljesítményt. A pszichomotoros stimulánsok úgy tűnik, hogy megváltoztatják a PFC fejlődését, és ez a magatartásbeli rendellenességekben nyilvánul meg a későbbi életkori prefrontális viselkedésekben.

A gyerekek szintén kaphatnak vényköteles gyógyszereket méhen belüli vagy postnatálisan. Három általánosan előírt gyógyszerosztály az antipszichotikumok, antidepresszánsok és szorongásgátlók. Mindháromnak drámai hatása van a kérgi fejlődésre. Frost, Cerceo, Carroll és Kolb (2009) elemzett dendritikus architektúrát mutatott a paradigmatikus, tipikus (haloperidol) vagy atipikus (olanzapin) antipszichotikus gyógyszerekkel kezelt felnőtt egerekben a humán magzati (postnatalis 3 – 10) vagy magzati és korai gyermekkori (postnatalis 3 – 20) szakaszokban. Mindkét gyógyszer csökkentette a dendritikus hosszúságot, a dendritikus elágazást és a gerincsűrűséget mind a mediális prefrontális, mind az orbitális kéregben. Egy későbbi, patkányokon végzett vizsgálatban a szerzők a PFC-hez kapcsolódó neuropszichológiai feladatok, például a munkamemória károsodását mutatták.

Egy párhuzamosan végzett vizsgálatban vizsgáltuk a diazepam vagy fluoxetin prenatális expozíciójának hatását patkányokban (Kolb, Gibb, Pearce és Tanguay, 2008). Mindkét gyógyszer befolyásolta az agy és a viselkedés fejlődését, de ellentétes módon. A prenatális diazepam növelte a dendritikus hosszúságot és a gerincsűrűséget a parietális kéreg piramissejtjeiben, és ez a fokozottan képzett motoros funkciókhoz kapcsolódik. Ezzel ellentétben a fluoxetin csökkentette a dendritikus méréseket, és ez összefüggésben állt a felnőttkori térbeli tanulási hiányosságok csökkenésével.

További kérdés az, hogy a pszichoaktív gyógyszerek korai expozíciója később megváltoztathatja-e az agy plaszticitását. Korábban kimutattuk, hogy ha a felnőtt patkányoknak amfetaminot, kokainot vagy nikotint kapnak, majd később komplex környezetbe helyezik, a neuronális plaszticitás blokkolódott (Hamilton és Kolb, 2005; Kolb, Gorny, Samaha és Robinson, 2003b). Egy későbbi vizsgálatban a fiatalkorú patkányok metilfenidátját adtuk, majd felnőttkorban ezeket az állatokat összetett környezetbe helyeztük, és ismételten megállapítottuk, hogy a korai gyógyszer-expozíció blokkolta a cortex várható tapasztalatfüggő változásait.Comeau és Kolb, 2011). Ezenkívül egy párhuzamos vizsgálatban kimutattuk, hogy a juvenilis metilfenidát expozíció csökkentette a prefrontális működésre érzékeny neuropszichológiai feladatok teljesítményét.

Összességében elmondható, hogy mind a vényköteles gyógyszerek, mind a visszaélésszerű gyógyszerek expozíciója nagymértékben befolyásolja a prefrontális fejlődést és a prefrontális viselkedést. Ezek a hatások tartósak vagy állandóak, és felnőttkorban befolyásolhatják az agy plaszticitását. A vényköteles gyógyszerek váratlan, súlyos hatásai az agyra és a viselkedésfejlesztésre kétségtelenül fontosak az emberi csecsemők agyi fejlődésében. Nyilvánvalóan nem egyszerű felhívás arra, hogy a súlyos depresszióval, pszichózissal vagy szorongásos zavarokkal rendelkező terhes anyáknak gyógyszert kell-e rendelni, mivel ezek a viselkedési feltételek valószínűleg befolyásolják az agy fejlődését a csecsemőkben, és különösen abban az esetben, ha vannak kóros anyai állapotok. csecsemők közötti kölcsönhatások. A kutatás azonban azt sugallja, hogy az ilyen gyógyszereket olyan alacsony dózisban kell alkalmazni, amennyire csak lehet, és nem csak enyhe szorongással rendelkező anyák „nyugtató” hatására.

3. Gonadális hormonok

A nemi hormonok expozíciójának legnyilvánvalóbb hatása a fejlődés során a nemi szervek differenciálódása, amely előzőleg kezdődik. Ebben az esetben a férfiak tesztoszteron termelése a hím nemi szervek kialakulásához vezet. Később az életben mind az ösztrogén, mind a tesztoszteron a test számos régiójában, beleértve az agyat is, befolyásolja a receptorokat. Az emberi agy fejlődésének MRI-tanulmányai nagy különbségeket mutattak az agy fejlődésének arányában a két nemnél (O'Hare & Sowell, 2008). Pontosabban, az agy össztérfogata az 11 és 15 korú nőknél aszimptotikumot ér el, férfiak és nők esetében. Az agyban azonban több a szexuális dimorfizmus, mint az érés mértéke. Például, Kolb és Stewart (1991) patkányokban kimutatták, hogy az mPFC neuronjai nagyobb dendritikus mezőkkel rendelkeztek a férfiaknál, és hogy az OFC neuronjainak nagyobb sejtjei voltak a nőknél. Ezek a különbségek eltűntek, amikor az állatokat születéskor gonadektomizálták. Hasonlóképpen, Goldstein és mtsai. (2001) az egészséges felnőtt alanyok MRI vizsgálatából származó 45 különböző agyterületek térfogatát átfogóan értékelték. A teljes agyi térfogathoz viszonyítva nem volt különbség a térfogatban, és ez különösen igaz volt a PFC esetében: a nőstények viszonylag nagyobb mennyiségű dorsolaterális PFC-vel rendelkeztek, míg a férfiaknál viszonylag nagyobb mennyiségű OFC volt. Ez a szexuális dimorfizmus korrelál a nemi szteroid receptorok viszonylag magas regionális szintjével a laboratóriumi állatok korai életében. Mind az emberek, mind a laboratóriumi állatokban úgy tűnik, hogy a nemi hormonok megváltoztatják a kérgi fejlődést. Ez különösen akkor fontos, ha úgy véljük, hogy más tapasztalatok, mint például a komplex lakások vagy pszichomotoros stimulánsok hatása is szexuálisan dimorfikus. Valószínűnek tűnik, hogy sok más fejlődési tapasztalat eltérően változtathatja meg a nőstény és a férfiak agyát, bár kevés tanulmány végezte el ezt az összehasonlítást.

4. Szülő-gyermek kapcsolatok

Az éretlen állapotban született emlős csecsemők jelentős kihívást jelentenek a korai életben. A szülőktől függenek, és meg kell tanulniuk azonosítani, emlékezni és előnyben részesíteni gondozóikat. Bár most már tudjuk, hogy a fiatal állatok (és még a születés előtti állatok) többet tudnak megismerni, mint korábban felismerték (lásd a felülvizsgálatot Hofer & Sullivan, 2008), nem kétséges, hogy a szülő-gyermek kapcsolatok kritikusak, és kulcsszerepet játszanak az agy fejlődésében. A korai anyai-csecsemő interakciók mintázatának különbségei a felnőttkorban fennálló hosszú távú fejlődési hatásokat indíthatnak el.Myers, Brunelli, Squire, Shindledecker és Hofer, 1989). Például a rágcsálók tanulmányai kimutatták, hogy az érintkezésben eltöltött idő, az anyai nyalás és ápolás mennyisége, valamint az az idő, amit az anyák nagyon stimuláló magas ívű pihenőhelyen töltenek, korrelálnak a különböző szomatikus és viselkedési különbségekkel. Az elmúlt évtizedben Meaney és munkatársai (pl Cameron és munkatársai, 2005) képesek voltak megmutatni ezeket a rágcsáló anyai-csecsemők közötti kölcsönhatásokat, amelyek szisztematikusan módosítják a hipotalamusz-mellékvese stresszválasz kialakulását és a felnőttkori érzelmi és kognitív viselkedés változatosságát. Ezek a változások korrelálnak a hippocampus sejtmembrán kortikoszteron receptorok változásaival, amelyeket viszont a génexpresszió változásai vezérelnek (Weaver és munkatársai, 2006).

Az anyai gondozás változásainak hatása azonban nem korlátozódik a hippokampuszra, és igen elterjedt lehet. Például, Fenoglio, Chen és Barum (2006) kimutatták, hogy az első élethét alatt a fokozott anyai ápolás tartós változásokat eredményezett a hypothalamus és az amgydala sejtjelző útvonalaiban (lásd még: Fenoglio, Bruson és Barum, 2006).

Nem tudjuk, hogy az anyai-csecsemő interakciók különbségei alapján a neokortikális, és különösen a prefrontális, plaszticitást vizsgáló hasonló tanulmányok vannak, de az ilyen változások valószínűnek tűnnek. Megmutattuk például, hogy a napi anyai szétválasztás, amely az anyai-csecsemők közötti kölcsönhatások növelésére használt eljárás, Fenoglio et al. (2006) A felnőtt patkányokban az mPFC és az OFC dendritikus hosszát és gerincsűrűségét \ tMuhammad és Kolb, 2011).

5. Peer kapcsolatok

Ismert, hogy a Harlow tanulmányai óta a párhuzamos kapcsolatok befolyásolják a felnőtt viselkedést (pl. Harlow és Harlow, 1965). Az egyik legerősebb társkapcsolat játsszon, amely bizonyítottan fontos a felnőtt társadalmi kompetencia fejlesztéséhez (pl. Pellis és Pellis, 2010). A frontális lebeny alapvető szerepet játszik a játék viselkedésében. Az mPFC és az OFC csecsemő sérülése kompromisszumot jelent a játék viselkedésére, bár különböző módon (pl. Pellis és munkatársai, 2006). Ilyen eredményeket figyelembe véve feltételeztük, hogy a két prefrontális régió fejlődése és későbbi működése differenciáltan megváltozna, ha a játék viselkedését manipulálják a fejlődésben. A fiatalkorú patkányoknak ezáltal lehetőséget kaptak 1 vagy 3 felnőtt patkányok vagy 1 vagy 3 más fiatal állatok kezelésére. A felnőtt állatokkal gyakorlatilag nincs játék, de a játék viselkedése megnövelte a fiatalabb állatok számát. A PFC sejtjeinek elemzése azt mutatta, hogy az OFC idegsejtjei reagáltak a jelenlévő társaik számára, és nem az, hogy játszott-e vagy sem, míg az mPFC idegsejtjei reagáltak a játék mennyiségére, de nem a fajok számára (Bell, Pellis és Kolb, 2010). Ezt követően számos tanulmányban bemutattuk, hogy számos korai tapasztalat megváltoztatja a patkányok viselkedését, beleértve a prenatális stresszt, a postnatalis tapintási stimulációt és a fiatalkori metilfenidát-expozíciót (pl. Muhammad, Hossain, Pellis és Kolb, 2011), és minden esetben a prefrontális fejlődés rendellenességei vannak. Itt fontos tanulság lehet, ha olyan körülményeket veszünk figyelembe, amelyekben az emberi gyermekkori játék nem normális, például autizmus vagy figyelemhiányos hiperaktivitási zavar (ADHD). A játék viselkedésének rendellenességei befolyásolhatják a prefrontális fejlődést és a későbbi felnőtt viselkedést.

6. Korai stressz

Az elmúlt 60 évek során hatalmas irodalmat gyűjtöttek, amely a felnőttek stresszre gyakorolt ​​hatását mutatja, de csak a közelmúltban értékelik a perinatális stressz szerepét a csecsemőkben. Most már ismert, hogy mind a terhességi, mind a csecsemő stressz a különböző rosszindulatú viselkedésekre és pszichopatológiákra hajlamosítja az egyéneket. Például a prenatális stressz kockázati tényező a skizofrénia, az ADHD, a depresszió és a kábítószer-függőség kialakulásában (Anda és munkatársai, 2006; van den Bergh és Marcoen, 2004). A laboratóriumi állatokkal végzett kísérleti vizsgálatok megerősítették ezeket az eredményeket, és az általános eredmények azt mutatták, hogy a rágcsálókban és a nem főemlősökben a perinatális stressz olyan viselkedési rendellenességeket eredményezett, mint a megnövekedett és tartós stresszváltozás, a tanulási zavarok és a memória, a figyelemhiány, a megváltozott feltáró viselkedés, megváltozott társadalmi és játék viselkedés, és az alkohol fokozott preferenciája (pl Weinstock, 2008).

A perinatálisan stresszes állatok agyának szinaptikus szervezésében bekövetkezett műanyag változások azonban kevésbé vizsgáltak, és a hatások a stresszes élmény részleteivel kapcsolatosak. Például, Murmu és mtsai. (2006) arról számoltak be, hogy a terhesség harmadik hetében a mérsékelt prenatális stressz csökkentette a gerincsűrűséget és a dendritikus hosszúságot mind a felnőtt degus mPFC-ben, mind az OFC-ben. Ellentétben, Muhammad és Kolb (2011) megállapította, hogy az enyhe prenatális stressz a terhesség második hetében csökkentette a gerincsűrűséget az mPFC-ben, de nem volt hatással az OFC-re, és a felnőtt patkányok NAcc-ben megnövekedett gerincsűrűségét. A dendritikus hosszúság elemzése némileg eltérő mintázatot mutatott, mivel az mPFC és NAcc dendritikus hossza megnövekedett, de az OFC csökkenése. Érdekes módon, Mychasiuk, Gibb és Kolb (2011) megállapította, hogy az enyhe stressz a második terhességi hét alatt megnövelte a gerincsűrűséget mind az mPFC-ben, mind az OFC-ben, amikor az agyakat fiatalkorúaknál, nem pedig felnőtt patkányokon vizsgálták. Ezek a vizsgálatok együttesen azt mutatják, hogy a prenatális stressz időzítése és az agy korának vizsgálata közötti különbségek az idegrendszeri áramkörökben eltérő műanyag változásokat eredményeznek. Egyértelmű azonban, hogy a prenatális stressz hatásai eltérnek a felnőtt stressz hatásaitól. Például, Liston és mtsai. (2006) először azt mutatták, hogy a felnőtt stressz a dendritikus elágazás és a gerincsűrűség csökkenéséhez vezetett az mPFC-ben, de az OFC-ben növekedett.

Tisztában vagyunk azzal, hogy csak egy tanulmány foglalkozik a korai posztnatális stressz (anyai szétválasztás) hatásával a szinaptikus szervezetre felnőttkori agyban. És így, Muhammad és Kolb (2011) megállapította, hogy az anyai szétválasztás felnőtt patkányokban fokozta a gerincsűrűséget mPFC-ben, OFC-ben és NAcc-ben. A prenatális vagy csecsemő-stressz után még meghatározandó, hogy ezek a különbségek a szinaptikus változásokban a későbbi viselkedéshez vagy a műanyagnak a neuronok válaszaihoz vezetnek-e más tapasztalatokra, például komplex ház, játék vagy csecsemő-szülő kapcsolatokra. Az ilyen tanulmányok biztosan a jövőbeni tanulmányok fontos részét képezik.

7. Bélflóra

Közvetlenül a születés után az emlősöket gyorsan számos különböző bennszülött mikrobák lakják. Ezek a mikrobák számos testfunkció fejlődését befolyásolják. Például a bél-mikrobiotának szisztémás hatása van a májfunkcióra (pl. Björkholm és munkatársai, 2009). Mivel a perinatális időszakban ismert összefüggés van az idegrendszeri rendellenességek, mint például az autizmus és a skizofrénia és a mikrobiális patogénfertőzések között, pl. Finegold és munkatársai, 2002; Mittal, Ellman és ágyú, 2008), Diaz Heijtz et al. (a sajtóban) azon tűnődött, hogy az ilyen fertőzések megváltoztathatják-e az agy és a viselkedés fejlődését. Ők csinálják. A szerzők mind a motoros viselkedés, mind az agy méréseit hasonlították össze normál bél mircrobiotával vagy anélkül kifejlődött egerekben. A szerzők megállapították, hogy a bélbaktériumok befolyásolják a jelátviteli utakat, a neurotranszmitterek forgalmát és a szinaptikus fehérjék termelését a kéregben és a striatumban az egerek kifejlesztésében, és ezek a változások a motorfunkciók változásaihoz kapcsolódtak. Ez egy izgalmas eredmény, mert betekintést nyújt arra, hogy a fejlődés során a fertőzések megváltoztathatják az agy fejlődését és az azt követő felnőtt viselkedést.

8. Diéta

Számos szakirodalom van a fehérje és / vagy a kalória-korlátozott étrend hatásairól az agyra és a viselkedésfejlesztésre (pl. Lewis, 1990), de sokkal kevésbé ismert a fokozott étrend hatása az agy fejlődésére. Általában feltételezhető, hogy a test jobban gyógyul, ha jó táplálékot kapnak, ezért ésszerű megjósolni, hogy az agy fejlődését elősegíthetik a vitamin- és / vagy ásványi kiegészítők. A perinatális periódus során a diétás kolin-kiegészítés számos változást eredményez mind a viselkedés, mind az agy tekintetében (Meck & Williams, 2003). Például a perinatális kolin kiegészítés a térbeli navigáció különböző tesztjeiben (pl. Meck & Williams, 2003; Tees és Mohammadi, 1999) és növeli az ideg növekedési faktor (NGF) szintjét a hippocampusban és a neocortexben (pl. Sandstrom, Loy és Williams, 2002). Halliwell, Tees és Kolb (2011) hasonló vizsgálatokat végzett, és megállapította, hogy a kolin-kiegészítés növelte a dendritikus hosszúságot az agykéregben és a hippokampális CA1 piramis neuronokban.

Halliwell (2011) tanulmányozta a vitamin / ásványi anyag kiegészítésének hatását a szoptató patkányok táplálékára. Úgy döntött, hogy olyan étrend-kiegészítőt használ, amelyről beszámoltak arról, hogy javítják a hangulatot és az agressziót a felnőttek és a különböző betegségekben szenvedő serdülők körében (Leung, Wiens és Kaplan, 2011) és csökkent a düh, az aktivitási szint és a társadalmi visszavonulás az autizmusban a spontaneitás növekedésével (Mehl-Madrona, Leung, Kennedy, Paul és Kaplan, 2010). Az azonos táplálékkal kiegészített laktáló patkányok felnőtt utódainak elemzése az mPFC és a parietális kéreg idegsejtjeiben a dendritikus hossz növekedését észlelte, de nem az OFC-ben. Ezen túlmenően az étrend hatékonyan csökkentette az enyhe prenatális stressz hatását az OFC dendritikus hosszának csökkentésére.

Sok mindent meg kell tanulni az étrendi korlátozás és a kiegészítés hatásairól a neuronális hálózatok és a viselkedés fejlődésére. Mindkét eljárás megváltoztatja az agy fejlődését, de ahogyan az itt tárgyalt egyéb tényezők közül sokan nem rendelkezünk világos képet arról, hogy a korai tapasztalatok hogyan fognak kölcsönhatásba lépni a későbbi tapasztalatokkal, mint például a pszichoaktív szerekkel, az agy és a viselkedés megváltoztatására.

Következtetések

A normális agyi fejlődés természetének megértése hosszú utat tett ki az elmúlt 30 években, de most kezdjük megérteni néhány olyan tényezőt, amely ezt a fejlődést befolyásolja. Ennek a modulációnak a megértése elengedhetetlen ahhoz, hogy elkezdjük feltárni az idegfejlődési zavarok rejtvényeit, és korai kezeléseket kezdeményezünk a patológiás változások blokkolására vagy megfordítására. Nyilvánvaló komplikáció az, hogy a tapasztalatok nem szinguláris események, hanem inkább az életen áthaladó élmények, mind a viselkedés, mind az agy megváltoztatása, a metaplasticitásnak nevezett folyamat.

Miután megvitattuk a fejlődő agyban tapasztalt különböző tapasztalati változásokat, a „fejlődő agyat” úgy használtuk, mintha egyszeri lenne. Ez nyilvánvalóan nem így van, és nem kétséges, hogy végül megállapítjuk, hogy vannak olyan kritikus ablakok, amelyekben a fejlődő agy több (vagy kevésbé) érzékenyebb, mint máskor. Továbbá valószínű, hogy a különböző agyi régiók különböző kritikus ablakokat mutatnak. Megállapítottuk például, hogy ha a motoros kéreg korai serdülőkorban megsérül, akkor a késői serdülőkorban ugyanolyan sérüléshez képest rossz eredmény áll fenn (Nemati & Kolb, 2010). Érdekes módon azonban a prefrontális kéreg sérülése ellentétes. A területfüggő kritikus ablakok rendezése kihívást jelent majd a következő évtizedben.

Itt a szinaptikus plaszticitás mérésére összpontosítottunk, de természetesen felismertük, hogy az agyi szervezetben bekövetkezett műanyag változások több szinten is tanulmányozhatók. Végül a szinaptikus változás alapvető mechanizmusát a génexpresszióban találjuk meg. A nehézség az, hogy valószínű, hogy a viselkedést jelentősen megváltoztató tapasztalatok több tucat vagy száz gén változásaihoz kapcsolódnak. A kihívás az, hogy azonosítsuk azokat a változásokat, amelyek leginkább kapcsolódnak a megfigyelt viselkedési változásokhoz.

Köszönetnyilvánítás / összeférhetetlenség

Köszönetet szeretnénk mondani mind az NSERC-nek, mind a CIHR-nek, hogy hosszú távon támogatták az ebben a felülvizsgálatban tárgyalt munkánkhoz kapcsolódó tanulmányokat. Köszönjük Cathy Carroll-nak, Wendy Comeau-nak, Dawn Danka-nak, Grazyna Gorny-nak, Celeste Halliwell-nek, Richelle Mychasiuk-nak, Arif Muhammad-nak és Kehe Xie-nak a tanulmányokhoz való sok hozzájárulását.

Referenciák

  • Anda RF, VJ Felitti, Bremner JD, Walker JD, Whitfield C, Perry BD, Giles WH. A gyermekkori visszaélések és a kapcsolódó káros tapasztalatok tartós hatásai. A neurobiológiából és az epidemiológiából származó bizonyítékok konvergenciája. A pszichiátria és a klinikai idegtudomány európai archívuma. 2006; 256: 174-186. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Baranauskas G. Fájdalom okozta plaszticitás a gerincvelőben. In: Shaw CA, McEachern J, szerkesztők. A neuroplasztika elmélete felé. Philadelphia, PA: Pszichológiai sajtó; 2001. 373 – 386.
  • Bell HC, Pellis SM, Kolb B. A fiatalkori párjátékos tapasztalat és az orbitofrontális és mediális prefrontális kéreg fejlődése. Viselkedési agykutatás. 2010; 207: 7-13. [PubMed]
  • Fekete JE, Kodish IM, Grossman AW, Klintsova AY, Orlovskaya D, Vostrikov V, Greenough WT. A skizofrénia betegek prefrontális kéregében lévő V réteg piramissejtek patológiája. American Journal of Psychiatry. 2004; 161: 742-744. [PubMed]
  • Blumberg MS, Freeman JH, Robinson SR. A fejlődő viselkedési idegtudomány új határa. In: Blumberg MS, Freeman JH, Robinson SR, szerkesztők. Oxford Kézikönyv a fejlődési viselkedési neurológiai tudományról. New York, NY: Oxford University Press; 2010. 1 – 6.
  • Björkholm B, Bok CM, Lundin A, Rafter J, Hibberd ML, Pettersson S. Intestinalis mikrobiota szabályozza a xenobiotikus metabolizmust a májban. PLoS ONE. 2009; 4: e6958. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Cameron NM, Champagne FA, Carine P, Fish EW, Ozaki-Kuroda K, Meaney M. A patkányok védekező válaszaiban és reproduktív stratégiáiban az egyéni különbségek programozása az anyai gondozás változásaival. Idegtudományi és biológiai viselkedési vélemények. 2005; 29: 843-865. [PubMed]
  • Comeau W, Hastings E, Kolb B. A pre- és postnatalis FGF-2 differenciális hatása a mediális prefrontális kortikális sérülés után. Viselkedési agykutatás. 2007; 180: 18-27. [PubMed]
  • Comeau WL, McDonald R, Kolb B. A tanulás által indukált változások a prefrontális kortikális áramkörben. Viselkedési agykutatás. 2010; 214: 91-101. [PubMed]
  • Comeau W, Kolb B. A fiatalkorúak metil-fenidátnak való kitettsége a felnőttkorban tapasztaltan függő plaszticitást blokkol. 2011. Kéziratok benyújtása.
  • Diaz Heijtz R, Kolb B, Forssberg H. Lehet-e az amfetamin terápiás adagja a koraszülés idején módosítani a szinaptikus szervezet mintáját az agyban? European Journal of Neuroscience. 2003; 18: 3394-3399. [PubMed]
  • Diaz Heijtz R, Wang S, Anuar F, Qian Y, Björkholm B, Samuelsson A, Pettersson S. Normal bél mikrobiota modulálja az agy fejlődését és viselkedését. A Nemzeti Tudományos Akadémia (USA) eljárásai (sajtóban). [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Eriksson PS, Perfi lieva E, Björk-Eriksson T, Alborn AM, Nordborg C, Peterson DA, Gage FH. Neurogenezis a felnőtt humán hippocampusban. Természetgyógyászat. 1998; 4: 1313-1317. [PubMed]
  • Fenoglio KA, Brunson KL, Baram TZ. A korai élet stressz által kiváltott hippokampus neuroplasticitás: Funkcionális és molekuláris szempontok. Határok a neuroendokrinológiában. 2006; 27: 180-192. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Fenoglio KA, Chen Y, Baram TZ. A hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengelyének korai életkorú neuroplasticitása a stresszszabályozó agyi régiók ismételt felvételét igényli. Journal of Neuroscience. 2006; 26: 2434-2442. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Finegold SM, Molitoris D, Song Y, Liu C, Vaisanen ML, Bolte E, Kaul A. Gasztrointesztinális mikroflóra vizsgálatok késői megjelenésű autizmusban. Klinikai fertőző betegségek. 2002, 35 (Suppl 1): S6 – S16. [PubMed]
  • Frost DO, Cerceo S, Carroll C, Kolb B. A haloperidol vagy az olanzapin korai expozíciója a dendritikus forma hosszú távú megváltozását idézi elő. Szinapszis. 2009; 64: 191-199. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Gibb R. Perinatal tapasztalat és agyi sérülésből való kilábalás. 2004. Nem publikált PhD értekezés, University of Lethbridge, Kanada.
  • Gibb R, Gonzalez CLR, Wegenast W, Kolb B. A tapintható stimuláció elősegíti a felnõtt patkányok kortikális sérülése utáni helyreállítást. Viselkedési agykutatás. 2010; 214: 102-107. [PubMed]
  • Giffin F, Mitchell DE. A látás helyreállításának üteme a korai monokuláris depriváció után a cica. Journal of Physiology. 1978; 274: 511-537. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Goldstein JM, Seidman LJ, Horton NJ, Makris N, Kennedy DN, Cainess VS, Tsuang MT. A felnőtt emberi agy normális szexuális dimorfizmusát in vivo mágneses rezonancia leképezéssel értékelték. Agykérget. 2001; 11: 490-497. [PubMed]
  • Gould E, Tanapat P, Hastings NB, Shors TJ. Neurogenezis felnőttkorban: lehetséges tanulási szerep. A kognitív tudomány trendjei. 1999; 3: 186-192. [PubMed]
  • Greenough WT, Fekete JE, Wallace CS. Tapasztalat és az agy fejlődése. Fejlődési pszichobiológia. 1987; 22: 727-252. [PubMed]
  • Greenough WT, Chang FF. A szinapszis szerkezete és mintázata plaszticitása az agykéregben. In: Peters, Jones EG, szerkesztők. Cerebrális Cortex, Vol 7. New York, NY: Plenum Press; 1989. 391 – 440.
  • Gregg CT, Shingo T, Weiss S. Az emlős elülső korai neurális őssejtjei. A Kísérleti Biológiai Társaság szimpóziuma. 2001; 53: 1-19. [PubMed]
  • Halliwell CI. A szülés előtti stressz és az újszülöttkori károsodás utáni kezelési beavatkozások. 2011. Nem publikált PhD értekezés, University of Lethbridge, Kanada.
  • Halliwell C, Tees R, Kolb B. A prenatális kolin kezelés javítja a perinatális frontális sérülést a patkányokban. 2011. Kéziratok benyújtása.
  • Hamilton D, Kolb B. Nikotin, tapasztalat és agyi plaszticitás. Viselkedési idegtudomány. 2005; 119: 355-365. [PubMed]
  • Harlow HF, Harlow MK. Az affectional rendszerek. In: Schier A, Harlow HF, Stollnitz F, szerkesztők. A nem emberi főemlősök viselkedése. Vol. 2. New York, NY: Academic Press; 1965.
  • Hebb DO. A viselkedés szervezete. New York, NY: McGraw-Hill; 1949.
  • Hofer MA, Sullivan RM. A kötődés neurobiológiája felé. In: Nelson CA, Luciana M, szerkesztők. Fejlesztési kognitív idegtudományi kézikönyv. Cambridge, MA: MIT Press; 2008. 787 – 806.
  • Jacobs B, Scheibel AB. Wernicke területének mennyiségi dendritikus elemzése emberben. I. Az élettartam változása. Journal of Comparative Neurology. 1993; 327: 383-396. [PubMed]
  • Kempermann G, Gage FH. Új idegsejtek a felnőtt agy számára. Tudományos amerikai. 1999; 280 (5): 48-53. [PubMed]
  • Kolb B. Agyi plaszticitás és viselkedés. Mahwah, NJ: Erlbaum; 1995.
  • Kolb B, Cioe J, Comeau W. A motoros és vizuális tanulási feladatok kontrasztos hatásai a dendritikus arborizációra és a gerincsűrűségre patkányokban. A tanulás és a memória neurobiológiája. 2008; 90: 295-300. [PubMed]
  • Kolb B, Gibb R. A tapintható stimuláció elősegíti a funkcionális helyreállítást és a dendritikus változást újszülött mediális frontális vagy hátsó parietális elváltozások után patkányokban. Viselkedési agykutatás. 2010; 214: 115-120. [PubMed]
  • Kolb B, Gibb R, Gorny G. Tapasztalat-függő változások a dendritikus arbor és gerincsűrűségben a neocortexben az életkortól és a nemtől függően változhatnak. A tanulás és a memória neurobiológiája. 2003a; 79: 1-10. [PubMed]
  • Kolb B, Gorny G, Li Y, Samaha AN, Robinson TE. Az amfetamin vagy a kokain korlátozza a későbbi tapasztalatok azon képességét, hogy elősegítse a neocortex és a nucleus accumbens szerkezeti plaszticitását. Az Országos Tudományos Akadémia (USA) 2003b; 100: 10523 – 10528. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Kolb B, Gibb R, Pearce S, Tanguay R. Prenatális expozíció a vényköteles gyógyszerekkel a patkányok korai agykárosodását követően megváltozik. Neurotudományi Tézisek. 2008; 349: 5.
  • Kolb B, Morshead C, Gonzalez C, Kim N, Shingo T, Weiss S. Növekedési faktor által stimulált új kortikális szövet generációja és funkcionális helyreállítás a patkányok motoros kéregének stroke-károsodása után. A cerebrális véráramlás és az anyagcsere folyóirat. 2007; 27: 983-997. [PubMed]
  • Kolb B, Stewart J. Szexfüggő különbségek a sejtek dendritikus elágazásában a patkányok prefrontális kéregében. Journal of Neuroendocrinology. 1991; 3: 95-99. [PubMed]
  • Kolb B, Whishaw IQ. Az emberi neuropszichológia alapjai. 6th kiadás. New York, NY: Worth; 2009.
  • Leung BM, Wiens KP, Kaplan BJ. A prenatális mikrotápanyag-kiegészítés javítja-e a gyermekek mentális fejlődését? Szisztematikus felülvizsgálat. BCM Terhesség Szülés. 2011; 11: 1-12. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Lewis PD. Táplálkozás és az agy anatómiai fejlődése. In: van Gelder NM, Butterworth RF, Drujan BD, szerkesztők. (Mal) Táplálkozás és a csecsemő agy. New York, NY: Wiley-Liss; 1990. 89 – 109.
  • C, Miller MM, Godwater DS, Radley JJ, Rocher AB, Hof PR, McEwen BS. A stressz által indukált változások a prefrontális kortikális dendritikus morfológiában a szelekciós károsodásokat jelzik a perceptuális figyelemfelkeltésben. Journal of Neuroscience. 2006; 26: 7870-7874. [PubMed]
  • Mattson MP, Duan W, Chan SL, Guo Z. In: A neuroplasztika elmélete felé. Shaw CA, McEachern J, szerkesztők. Philadelphia, PA: Pszichológiai sajtó; 2001. 402 – 426.
  • Meck WH, Williams CL. A kolin anyagcseréje a terhesség alatt történő rendelkezésre állása révén: A memória és a figyelemfelkeltés egész életen át tartó hatása. Idegtudományi és biológiai viselkedési vélemények. 2003; 27: 385-399. [PubMed]
  • Mehl-Madrona L, Leung B, Kennedy C, Paul S, Kaplan BJ. Mikrotápanyagok a standard gyógyszeres kezeléssel szemben az autizmusban: egy naturalista esettanulmány-vizsgálat. Journal of Child Adolescent Psychopharmacology. 2010; 20: 95-103. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Mittal VA, Ellman LM, Cannon TD. Gén-környezet kölcsönhatás és kovariancia a skizofrénia esetében: A szülészeti szövődmények szerepe. Schizophrenia Bulletin. 2008; 34: 1083-1094. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Muhammad A, Hossain S, Pellis S, Kolb B. A tapintási stimuláció a fejlődés során gyengíti az amfetamin-szenzibilizációt és megváltoztatja a neuronális morfológiát. Viselkedési idegtudomány. 2011; 125: 161-174. [PubMed]
  • Muhammad A, Kolb B. Az enyhe prenatális stressz modulálja a viselkedést és a neuronális gerincsűrűséget anélkül, hogy befolyásolná az amfetamin-szenzibilizációt. Fejlődési idegtudomány (sajtóban). [PubMed]
  • Muhammad A, Kolb B. Az anyai szétválasztás megváltoztatta a viselkedést és a neuronális gerincsűrűséget anélkül, hogy befolyásolná az amfetamin-szenzibilizációt. Viselkedési agykutatás. 2011; 223: 7-16. [PubMed]
  • Murmu M, Salomon S, Biala Y, Weinstock M, Braun K, Bock J. A prefrontális kéreg gerincsűrűségének és dendritikus összetettségének változása a terhesség alatt stressz hatásának kitett anyák utódaiban. European Journal of Neuroscience. 2006; 24: 1477-1487. [PubMed]
  • Mychasiuk R, Gibb R, Kolb B. A prenatális mellékállók stresszje neuroanatómiai változásokat idéz elő a patkány utódok fejlődő prefrontális kéregében és hippocampusában. Agykutatás. 2011; 1412: 55-62. [PubMed]
  • Myers MM, Brunelli SA, Squire JM, Shindledecker R, Hofer MA. Az SHR patkányok anyai viselkedése összefüggésben állt az utódok vérnyomásával. Fejlődési pszichobiológia. 1989; 22: 29-53. [PubMed]
  • Nemati F, Kolb B. A motoros kéreg sérülése eltérő viselkedési és anatómiai hatást mutat a fiatalkori és serdülőkor patkányokban. Viselkedési idegtudomány. 2010; 24: 612-622. [PubMed]
  • O'Hare ED, Sowell ER. A szürke és fehér anyagban az emberi agy fejlődési változásainak képalkotása. In: Nelson CA, Luciana M, szerkesztők. Fejlesztési kognitív idegtudományi kézikönyv. Cambridge, MA: MIT Press; 2008. 23 – 38.
  • Pellis SM, Hastings E, Takeshi T, Kamitakahara H, Komorowska J, Forgie ML, Kolb B. Az orbitális frontális kéreg károsodásának hatása a patkányok védekező válaszainak modulációjára játékos és nem játékos társadalmi kontextusokban. Viselkedési idegtudomány. 2006; 120: 72-84. [PubMed]
  • Pellis S, Pellis V. A játékos játék. New York, NY: Oneworld Kiadványok; 2010.
  • Prusky GT, Silver BD, Tschetter WW, Alam NM, Douglas RM. A szem nyitásából származó tapasztalatfüggő plaszticitás tartós, vizuális kéregfüggő fokozódást biztosít a mozgásképhez. Journal of Neuroscience. 2008; 28: 9817-9827. [PubMed]
  • Raison C, Capuron L, Miller AH. A citokinek énekelik a bluesot: a gyulladás és a depresszió patogenezise. Az immunológiai trendek. 2006; 27: 24-31. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Rampon C, Jiang CH, Dong H, Tang YP, Lockart DJ, Schultz PG, Hu Y. A környezeti dúsítás hatása az agy génexpressziójára. Az Országos Tudományos Akadémia (USA) 2000; 97: 12880 – 12884. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. A kábítószerekkel kapcsolatos strukturális plaszticitás. Neuropharmacology. 2004, 47 (Suppl 1): 33 – 46. [PubMed]
  • Sandstrom NJ, Loy R, Williams CL. A prenatális kolin kiegészítés növeli az NGF szintjét a fiatal és felnőtt patkányok hippocampusában és frontális kéregében. Agykutatás. 2002; 947: 9-16. [PubMed]
  • Schanberg SM, Field TM. Érzéki deprivációs stressz és kiegészítő stimuláció a patkány kölykök és koraszülöttek újszülöttében. Gyermek fejlődését. 1987; 58: 1431-1447. [PubMed]
  • Sirevaag AM, Greenough WT. A komplex, társadalmi és egyéni környezeteknek kitett patkányok szinaptikus plaszticitásának többváltozós statisztikai összefoglalása. Agykutatás. 1987; 441: 386-392. [PubMed]
  • Tees RC, Mohammadi E. Az újszülött kolin-étrend-kiegészítők hatása a felnőttek térbeli és konfigurációs tanulására és emlékezetére patkányokban. Fejlődési pszichobiológia. 1999; 35: 226-240. [PubMed]
  • Teskey GC, Monfils MH, Silasi G, Kolb B. A neokortikális gyulladást a III. Szinapszis. 2006; 59: 1-9. [PubMed]
  • Teskey GC. A tanulás és a memória, a neuropszichiátriai rendellenességek és az epilepszia által okozott neuroplasztikus változások modellezéséhez a gólyalábot alkalmazzuk. In: Shaw CA, McEachern JC, szerkesztők. A neuroplasticitás elmélete felé. Philadelphia, PA: Taylor és Francis; 2001. 347 – 358.
  • van den Bergh BR, Marcoen A. Magas szülés előtti anyai szorongás az ADHD tünetekkel, az 8- és 9-korú felnőttek külső problémáival és szorongásával kapcsolatos. Gyermek fejlődését. 2004; 75: 1085-1097. [PubMed]
  • Weaver ICG, Cervoni N, Champagne FA, D'Alessio AC, Sharma S, Seckl JR, Dymov S, Szf M, Meaney MJ. Epigenetikus programozás anyai viselkedéssel. Nature Neuroscience. 2004; 7: 847-854. [PubMed]
  • Weaver ICG, Meaney M, Szf M. Anyai gondozás hatása az anyai transzkriptomra és a szorongás által közvetített viselkedésre az utódokban, amelyek felnőttkorban reverzibilisek. Az Országos Tudományos Akadémia (USA) 2006; 103: 3480 – 3486. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Weinstock M. A prenatális stressz hosszú távú viselkedési következményei. Idegtudományi és biológiai viselkedési vélemények. 2008; 32: 1073-1086. [PubMed]
  • Wiesel TN, Hubel DH. Az egysejtes válaszok az egyik szemében megfosztott cica ingyen kéregében. Journal of Neurophysiology. 1963; 26: 1003-1017. [PubMed]