Hogyan nő a Cortex? (2011)

Absztrakt

Bevezetés

Mivel az Advent in vivo a strukturális neuroimaging, a kéreg anatómiája különösen intenzív ellenőrzés alatt állt, a kortikális térfogat (CV) a fő morfometriai index. Kezdetben a keresztmetszeti vizsgálatok megerősített kapcsolatot hoztak létre a CV és az olyan tényezők között, mint az életkor, a nem, a kognitív képesség és a betegség (Mechelli és munkatársai, 2005). Ezután az anatómiai változást közvetlenül mérő hosszirányú vizsgálatok azt mutatták, hogy (i) a normális CV-fejlődés görbe vonalú „invertált U” pályát követ (Giedd és munkatársai, 1999), és (ii) ebben az összefüggésben a CV-változás egy adott időpontban gyakran az agy érésének, a szexuális dimorfizmusnak és a patológiának a gyengébb jelzője, mint a CV változása az idő múlásával (Giedd és Rapoport, 2010). Ezen előrelépések mellett azonban számos bizonyíték közeledett ahhoz, hogy az önéletrajz a kortikális anatómia „összetett” mérete, amely integrálja (és ezáltal potenciálisan elrejti az információkat) az agy számos biológiailag eltérő morfometriai tulajdonságáról.

A kérgi térfogatot a kérgi lap két különböző dimenziója határozza meg - a felület (SA) és a kérgi vastagság (CT). A felszíni terület viszont a szabad agykérgi felület vagy a „domború héj területe” (CHA) és a kéreg szulciba rejtett területéből áll. A szulfatálás mértéke számszerűsíthető egy „gyrifikációs index” (GI) kiszámításával - az összes SA és a CHA arányával (Van Essen és Drury, 1997). Mint a CV (Schmitt és munkatársai, 2007) és az önéletrajz módosítása (Brans és munkatársai, 2008), ezek a különféle neuroanatómiai fenotípusok, amelyek együtt határozzák meg az önéletrajzot, mind nagyon örököltek (Panizzon és munkatársai, 2009; Rogers és munkatársai, 2010). Az önéletrajz különböző tényezői azonban külön evolúciós (Rakic, 1995), genetikai (Panizzon és munkatársai, 2009; Raznahan és munkatársai, 2010b) és cellás (Chenn és Walsh, 2002) olyan folyamatok, amelyek mindegyike az önéletrajz egyetlen mértékében összezáródik. Például a betegségállapotok (Raznahan és munkatársai, 2010a), közös genetikai változatok (Joyner és munkatársai, 2009) és a környezeti módosítások (Park HJ, 2009) mindegyikének különféle következményei lehetnek a különböző CV-alkomponensekre.

Annak ellenére, hogy a CHA, a GI, az SA és a CT egyedülálló biológiai információkat hordoz, csak a CT-t vizsgálták hosszirányban (Shaw és munkatársai, 2008). Ennek eredményeképpen keveset tudunk arról, hogy a CHA, a GI, az SA és a CT változásai idővel kölcsönhatásba lépnek-e a tipikus CV fejlesztéshezGiedd és munkatársai, 1999), vagy a nemi vagy betegség szerinti csoportok közötti CV fejlődésének különbségei (Giedd és Rapoport, 2010). A CV-fejlesztés frakcionálására irányuló keresztmetszeti kísérletek következetlen eredményeket hoztak létre (Salat és munkatársai, 2004; Ostby és munkatársai, 2009).

Ha a CT-ben és az SA-ban (és az SA-ban - CHA-ban és GI-ben) bekövetkező változások hozzájárulnak a CV változásához, amelyek különböznek a fejlődési szakasz és a nem függvényében, akkor a CV változásának frakcionálása döntő lépés lesz az agykérgi fejlődés biológiai alapjainak jobb megértése felé és betegség (Geschwind és Konopka, 2009). Ezért a tipikus agyfejlődés legnagyobb ismert hosszanti adatbázisát használtuk, hogy jellemezzük a CV-t meghatározó különböző agyi tulajdonságok referencia-érési pályáit, és meghatározzuk, hogy ezeknek az agyi tulajdonságoknak a változásai hozzájárulnak-e az életkorhoz az életkortól és a nemtől függően.

Anyagok és módszerek

Az 1274 egészséges nőkből (647 emberek / 319 szkennelés) és 607 328 évek közötti 667 egészséges nőstényekből származó 3 mágneses rezonanciás képalkotó agyi vizsgálatokat összesen 30 és XNUMX évek között vettünk fel.A résztvevő jellemzőit összefoglaljuk a következő helyen: Táblázat 1]. Az összes sMRI-vizsgálat a T-1 súlyozott képei voltak egymással szomszédos 1.5 mm-es axiális szeletekkel és 2.0mm koronális szeletekkel, amelyeket ugyanazon 1.5-T General Electric (Milwaukee, WI) Signa szkennerrel kaptunk, egy 3D elrontott gradienst használva, visszahívott visszhangsorozattal. Minden vizsgálatot egy jól validált és teljesen automatizált MRI-elemzéssel dolgoztunk fel (Im és mtsai., 2008), amely becsli a teljes CV-t, és létrehoz egy 3-dimenziós rekonstrukciót az összecsukott kérgi lapról, amelyből négy metrika származik; az átlagos CT-t kb. 80,0000 pontokon (csúcsokon) a kortikális felületen; teljes SA; teljes CHA; és GI.

 

Táblázat 1

A résztvevő jellemzői

Vegyes modelleket alkalmaztunk (Pinheiro és DM, 2000), hogy megbecsülje az életkor, a nem és az ezen kifejezések közötti kölcsönhatások rögzített hatásait az egyes mértékekre. Beágyazott véletlenszerű effektusok a családon belül és a megfigyelések személyfüggőségén modellezve. Így (a köbös CT növekedést alkalmazva az életkorral példaként) az i. Család egyedik egyedének k-dik időpontjának CT-jét a következők szerint modelleztük:

CT_ijk = Intercept + d_i +d_ij + ß₁(nem) + ß₂(kor) + ß₃(kor²) + ß₄(kor³) ß₅(nem * kor) + ß₆(Szex * kor²) + ß₇(Szex * kor³) + e_ijk

Minden érdeklődő morfometriás index esetében először F-tesztet alkalmaztunk annak meghatározására, hogy egy köbös, négyzetes vagy lineáris növekedési modell a legjobban illeszkedik-e az adatokhoz. Ezután egy Likelihood Ratio tesztet használtunk annak meghatározására, hogy az életkor és a szex közötti kölcsönhatásokat tartalmazó modell jelentősen nagyobb eltérést mutat-e az érdeklődés mértékében az egyszerűbb modellhez képest, amely csak a kor életkorát és a nemek fő hatását tartalmazza (azaz ha a növekedés az érdeklődésre számot tartó görbe „alakja” jelentősen különbözött a férfiak és a nők között). Ha egy növekedési pálya alakjában nem találtak szignifikáns nemi különbségeket, akkor egy második Likelihood Ratio tesztet használtunk annak meghatározására, hogy egy modell, amely tartalmazza a kor életkorát és a fő hatását, jelentősen nagyobb eltérést mutatott az érdeklődésre számot tartó intézkedésben, mint egy modell, amely magában foglalja az életkori feltételeket is (azaz, ha a növekedési görbe „magassága” jelentősen különbözik a férfiak és a nők között az érdeklődés szempontjából). Valamennyi modellt „közép-közép” korú kifejezésekkel futtattuk úgy, hogy a nemi szempontú együttható a nem életkori (13.11 yrs) életkori hatására utaljon a nulla korhatár helyett. Azoknál a morfometriai mutatóknál, amelyek nemlineáris fejlődési pályákat követnek, az „életkor-csúcs” meghatározást a növekedési pálya egyenlet első sorrendű deriváltjának megoldásával határozták meg, amelyet a morfometriai indexhez kevert modellezéssel határoztak meg.

Annak érdekében, hogy számszerűsítsük a CT és az SA változásának a CV változáshoz, valamint a GI és a CHA változásához való változását, minden egyes intézkedés növekedési pályáját átalakítottunk éves százalékos változási pályára. Ha a kéreg egy lapnak tekinthető, az CV a CT és a SA terméke. Ennek következtében a CV százalékos változása a CT és SA százalékos változásainak összege. Hasonlóképpen, mivel az SA a CHA és a GI terméke, az SA százalékos változása a CHA és a GI százalékos változásának összege. Ezek a kapcsolatok kihasználhatók a CT, SA, CHA és GI változások relatív hozzájárulásának számszerűsítésére az önéletrajz változásaira.

Eredmények

Az önéletrajz megváltoztatása az életkor szerint férfiak és nők esetében [Fig1], a korábbi eredményeket egy kisebb mintában (Lenroot és munkatársai, 2007); A CV egy invertált U köbös pályát követ (F_2,629 = 64.7, p <0.0001), amely késő gyermekkorban / korai serdülőkorban ér el csúcsot, majd csökkenő sebességgel csökken, mielőtt stabilizálódna a^rd az élet évtizede; az abszolút CV nagyobb a férfiaknál, mint a nőknél (t = 14, p <0.00005); és a CV pályák szexuálisan dimorf [Likelihood Ratio (LR) = 18, p = 0.0002], később csúcsot érnek el a hímeknél (9.3 év), mint a nőknél (8 év). A CV két meghatározója - CT és SA - szintén invertált U köbös pályát követnek (F_2,629= 12.8, p <0.0001 és F_2,629= 66.8, p <0.0001), ami mindkét csúcsnál korábban csúcsértéket mutat CT-re, mint SA-ra. A pálya formái és az életkoruk elérésének csúcsértékei szexuálisan dimorfak az SA esetében (pályakülönbség: LR = 32.9, p <0.0001 / csúcs = 9.7 éves férfi és 8.1 éves nő), de nem CT (LR = 0.45, p = 0.8 / csúcs = 8.6 éves férfiak vs. 8.4 éves nők). Az SA két meghatározója - CHA és GI - szintén invertált U köbös pályákat követnek [CHA (F_2,629= 26.2, p <0.0001), GI (F_2,629= 28.9, p <0.0001)]. A pálya formái szexuálisan dimorfak voltak mind a CHA (LR = 27.4, p <0.0001), mind a GI esetében (LR = 11.1, p = 0.01). A domború hajótest területe mindkét nemnél 3 éves kortól robosztusan növekszik, de csúcsát sokkal később éri el a hímeknél (15.2 év), mint a nőknél (11.8 év). Ezzel szemben a csúcs GI értékek korunk alsó határánál fordulnak elő mindkét nemnél, és ezt követően folyamatosan csökkennek. Mind a CHA (t = 15.7, p <0.00005), mind a GI (t = 4.8, p <0.00005) nagyobb a férfiaknál, mint a nőknél. A vizsgált korosztályban a férfiak és a nők becsült átlagos csoportpályái nem keresztezik egymást CV, CT, SA, CHA vagy GI szempontjából.

 

ábra 1

Kortikális térfogat és mindegyik alkomponensének fejlődési pályái férfiak és nők esetében

Annak érdekében, hogy jobban szemléltessük a CT és az SA CV változásainak, valamint a CHA és a GI SA változásainak hozzájárulását, az egyes intézkedésekre vonatkozó éves százalékos változást ábrázoltuk az életkorral [ábra 2]. 2a rámutat, hogy míg a gyermekkori CV-expanziót a CT és SA változásai egyaránt befolyásolják a nőknél, a férfiak CV-jének változása körülbelül 2 / 3 értékét az SA számítja. Továbbá, a vizsgált korosztály egészében a nemi különbségek a nemi különbségek miatt alakulnak ki a CV változásaiban az életkorban a SA helyett a CT-ben. Mivel a CT-érés tempója nem sokat különbözik a nemektől, a férfiak gyorsabb és tartósabb SA-növekedése (ezt követően lassabb SA-veszteség), a nőstényekhez képest késleltetett CV-csúcsot eredményez (ezt lassabb CV-veszteség követi). 2b azt mutatja, hogy a nemi különbségeket befolyásoló tényezők az SA érésében az életkortól függően eltérőek. A szexuális különbségek a gyermekkori SA-növekedés arányában egyaránt hozzájárulnak a nemi különbségekhez a CHA és a GI érésében, de az idő múlásával a nemi különbségek a GI érésében a nemi különbségek kisebb összetevőjévé válnak az SA változásában. Így az 12.9 éves kor felett (amikor a GI változása a férfiak és a nők között konvergálódik), a nemi különbségek a SA változásában szinte teljes mértékben a CHA-nak felelnek meg. Mindazonáltal mindkét nem esetében a CHA-veszteség a késői serdülőkor SA-veszteségének kisebb hányadát jelenti, mint a GI-k csökkenése.

 

ábra 2

a) Kortikális térfogat (CV), vastagság (CT) és felszíni terület (SA) százalékos változása a férfiak és a nők kora ellenében: A CT és az SA relatív hozzájárulása a CV-hez a gyermekkorban szexuálisan dimorfikus. A szexuális különbségek a kötetváltásban a ...

Megbeszélés

Tanulmányunk először mutatja be, hogy a CV érett változásai és a szexuális dimorfizmusok a kortikális anatómia számos különféle aspektusának összetett interakcióján keresztül jönnek létre. „Nem minden CV változás egyenlő”, mert a CV változása annyira eltérő, hogy a CT, CHA és GI változásai a vizsgált nemi és fejlődési fázistól függenek. Ezeknek a disszociációknak a megismerése lehetővé teszi, hogy a corticalis fejlődésben a normatív és kóros eltérések alapjául szolgáló genetikai és környezeti tényezők keresését újra szűkítsék. Például az egészséges emberekben a szexuálisan dimorfos agyi anatómia vizsgálata csak a térfogatmérések átmérőjű összehasonlításán alapult, hogy jobban összpontosítson a nemi különbségekre a térfogati agyi érés tempójában (Lenroot és munkatársai, 2007). Most megmutatjuk, hogy a CV érés dinamikájában a szexuális dimorfizmus önmagában a fejlődő nemi különbségeknek a CHA-ban (amely a radiális agyméret függvényében) kifejlődő tulajdonsága, nem pedig a kortikális hajtogatás mértéke (GI-vel indexelve) vagy CT. Pontosabban, a nemi különbségek az életkorban bekövetkező CV-változásokban nagyrészt a férfiak CHA késleltetett csúcsának és lassabb utólagos csökkenésének köszönhetőek a nőknél. Továbbá, mivel nem találtunk szignifikáns nemi különbségeket a teljes átlagos CT-változás tempójában, tanulmányunk arra utal, hogy más, nem kortikális, radiális agyméret-meghatározó tényezőknek a szexuálisan dimorfikus CHA-nak és a CV-fejlesztésnek kell alátámasztaniuk. Így a nemek közötti különbségek felbontásának kulcsfontosságú lépései a CV változás tempójában az, hogy (i) hosszirányban megvizsgálják, hogyan változik a kortikális köpeny alapját képező szövettömeg radiális dimenziói az életkorral, és (ii) meghatározza, hogy a nemi különbségek ez a radiális érés az agyi fehéranyag, a szubkortikális szürke és a cerebrospinalis folyadék térfogatában bekövetkező fejlődési változásokból ered.

Eredményeink jelentős hatással vannak az atípusos agyi fejlődés jövőbeli tanulmányaira is. Például megállapították, hogy a férfiak nagyobb kockázatot jelentenek, mint a nők a gyermekkori autizmusban, és hogy a korai gyermekkorban a rendellenesség kialakulása erősen összefügg a CV-növekedéssel (Raznahan és Bolton, 2008). A CV-érés frakcionálása most megmutatja, hogy az ASD-fenotípus e két alapvető aspektusát egyidejűleg tudná figyelembe venni az új (de tesztelhető) hipotézis, miszerint az ASD-kockázati tényezők a CT-vel szembeni érleléssel működnek. 2a szemlélteti, hogy az aberrant SA érés várhatóan maximálisan befolyásolja a CV fejlődését a korai gyermekkorban, és a férfiaknál, mint a nőknél. Az ilyen betekintések a rendkívül örökletes idegrendszeri állapotok, mint például az autizmus biológiai vizsgálatának rosszul szükséges vezetéseit tükrözik, mivel a CT és SA genetikai hatásai nagyrészt nem átfedésben vannak (Panizzon és munkatársai, 2009), és a fejlődési rendellenességekben kialakult kockázati génekben az allélváltozások által \ tJoyner és munkatársai, 2009). Eredményeink azt is bizonyítják, hogy a különböző CV komponensek disszociált változásainak azonosítása a betegségállapotokban segíthet a „fejlődési” sértések „dátumában”. Például azért, mert azt tapasztaltuk, hogy a csúcskori GI-t a kisgyermekkori időszak alatt vagy azt megelőzően érik el (amely más primátumok in-utero vizsgálatokkal konvergálódik)Kochunov és munkatársai, 2010)), a kortikális gyrifikáció változása e fontos korai fejlődési ablak potenciálisan hasznos markerévé válik.

A bemutatott eredményeket bizonyos megfontolások fényében kell megvizsgálni. Először a kizárási kritériumokat alkalmazták a résztvevők felvétele során (részletesenGiedd és munkatársai, 1996)) korlátozni a potenciális zavaró tényezőket, mint például a mentális betegség vagy a fejlődési fogyatékosság személyes vagy családtörténetét. A nagy hosszirányú mintánk belső érvényességének erősítéséből származó előnyöket ki kell egyensúlyozni a véletlen szelekciós torzítás potenciális hátrányaival szemben más olyan attribútumokhoz, amelyek szintén összefügghetnek az agy fejlődésének különbségével, mint például az IQ. Másodszor, míg tanulmányunk az első, hogy párhuzamosan több különálló CV-determináns fejlődési pályáit hosszanti irányban jellemzi, nem tudtuk megvizsgálni, hogy a specifikus genetikai és környezeti különbségek hogyan hatnak és kölcsönhatásba léphetnek a fejlődési idő alatt, hogy mindegyik leírt anatómiai pályát hozzák létre. Harmadszor, annak érdekében, hogy megválaszolhassuk azt a kérdést, hogy a CT, CHA és GI változásai hogyan járulnak hozzá az önéletrajz változásához, az abszolút anatómiai változások becslését mindegyik különböző intézkedés esetében át kellett alakítani egy közös és összehasonlítható mértékre a százalékos változásra. Az abszolút változás azonban megfelelőbb fenotípus lehet, mint a százalékos változás az agyi anatómia fejlődési változásaival kapcsolatos különböző kérdések kezelése céljából. Negyedszer a tanulmányunkban megvizsgált CV-alkotóelemek többsége elvileg tovább frakcionálható (pl. A CT-hez hozzájáruló különböző kortikális rétegekben a vastagságváltozások, a szulfatális mélység változása a szulfatális hosszúsághoz, mint a GI-k hozzájárulója), és ez fontos fókusz lesz a jövőbeni munkákhoz az sMRI megszerzésének és feldolgozásának módszerei tovább haladnak.

A korlátok ellenére tanulmányunkban először mutatjuk be, hogy a CV biológiailag elkülönülő meghatározói hogyan járulnak hozzá az önéletrajz változásához olyan módon, amely drámai mértékben változik a nemi és a fejlődési szakasz függvényében. Ezeknek a disszociációknak a ismerete lehetővé teszi a jövőbeni kérdéseket a kérgi érés okairól és következményeiről a hatékonyabb módon.

Köszönetnyilvánítás

Lábjegyzetek

Referenciák