Memória és függőség megosztott neurális áramkör és molekuláris mechanizmusok. (2004)

Megjegyzések: Amint a tanulmány megállapítja, a függőségek megváltoztatják a normális agyi folyamatot. Éppen ezért a kábítószer és a viselkedés függősége ugyanazon áramkörben ugyanazon jelentős változásokhoz vezet (mediális előagycsomó).

Idegsejt. 2004 szeptember 30, 44 (1): 161-79.

Kelley AE.

forrás

Pszichiátriai és Idegtudományi Képzési Program Tanszék, Wisconsin Egyetem-Madison Orvosi Iskola, 6001 Kutatási Park Boulevard, Madison, WI 53719, USA. [e-mail védett]

Absztrakt

Az elmúlt évtized fontos fogalmi előrehaladása az volt a megértés, hogy a kábítószer-függőség folyamata meglepő közösségekkel rendelkezik a természetes jutalmak tanulásával és a memóriával kapcsolatos neurális plaszticitással. Ebben a kutatási területen a dopamin, glutamát és intracelluláris és genomiális célpontok alapvető mechanizmusai voltak. Ezek a két neurotranszmitter-rendszer, amelyek a kéreg, a limbikus rendszer és a bazális ganglionok számos régiójában széles körben elterjedtek, kulcsfontosságú integratív szerepet játszanak a motivációban, a tanulásban és a memóriában, ezáltal módosítva az adaptív viselkedést. Ugyanakkor sok visszaélésszerű gyógyszer kifejezetten ezekre az utakra gyakorol elsődleges hatást, és képesek tartós sejtváltozásokat indukálni a motivációs hálózatokban, ezáltal rosszul alkalmazkodó viselkedéshez vezet. A témával kapcsolatos jelenlegi elméletek és kutatások integrált rendszerek szempontjából kerülnek áttekintésre, különös hangsúlyt fektetve a dopamin D-1 és glutamát NMDA jelzés, instrumentális tanulás és gyógyszer cue kondicionálás sejtes, molekuláris és viselkedési szempontjaira.

Fő szöveg

Bevezetés

Evolúciós történelmünk egy bizonyos pontján az emberek pszichoaktív szereket használtak. A coca növény használatát legalább 7000 évre lehet visszavezetni, és régészeti bizonyíték van arra, hogy a betal anyát (arecolint, egy muszkarin agonistát) 11,000 évvel ezelőtt rágták Thaiföldön és 13,000 évvel ezelőtt Timorban (Sullivan és Hagen, 2002). Valóban, szoros evolúciós kapcsolat van a növényi alkaloidok és az agyi neurotranszmitterek között; mind a gerincesek, mind a gerinctelenek idegrendszerei tartalmaznak olyan vegyi adókat és receptorokat, amelyek figyelemre méltóan hasonlítanak a növényi eredetű hatóanyagok szerkezetére. A kannabinoidok, a nikotin, a kokain és az opiátok az agyi fehérje szubsztrátokra hatnak, amelyek specifikusan kötik ezeket a vegyületeket; az alkohol közvetetten érinti ezeket a szubsztrátumokat. Embereknél ezek és más visszaélésszerű szerek pozitív érzelmeket vagy örömöket okozhatnak, és enyhítik a negatív érzelmi állapotokat, például a szorongást és a depressziót. (Nesse és Berridge, 1997). A veszélyeztetett személyek esetében azonban a pszichoaktív szerek ismételt használata a függőség és a függőség kockázatát hordozza magában, amelyet a kábítószer-kereső magatartás és a súlyos káros következmények csökkenése jellemez. Koob és mtsai. 2004 és a Volkow és Fowler 2000. A függőség puzzle sok évtizede megragadta a klinikusok, pszichológusok és farmakológusok figyelmét, de csak az elmúlt években, hogy a molekuláris, kognitív és viselkedési idegtudomány nagy előrelépése integrált keretet biztosított a probléma megközelítéséhez.

Talán a legjelentősebb fogalmi előrelépés a növekvő megértés, hogy a függőség folyamata meglepő hasonlóságokat mutat a természetes jutalmak tanulásával és a memóriával kapcsolatos neurális plaszticitással. Pontosabban a dopamin, glutamát és intracelluláris és genomiális céljukat magukban foglaló alapvető sejtmechanizmusok az intenzív kutatás középpontjába kerültek mind a jutalomhoz kapcsolódó tanulás, mind a függőség területén. Ezek a két neurotranszmitterrendszer, amelyek széles körben elterjedtek a kéreg, a limbikus rendszer és a bazális ganglionok számos régiójában, kulcsfontosságú integratív szerepet játszanak a motivációban, a tanulásban és a memóriában. Jelenleg úgy gondolják, hogy a dopaminerg és glutamatergikus rendszerek összehangolt molekuláris jelátvitele, különösen a D-1 és a glutamát révén. N-metil-D-aszpartát (NMDA) és az a-amino-3-hidroxi-5-metil-izoxazol-4-propionsav (AMPA) receptorok kritikus események az intracelluláris transzkripciós és transzlációs kaszkádok indukciójában, ami adaptív változásokhoz vezet génexpresszió és szinaptikus plaszticitás, a neurális hálózatok átalakítása és végül a viselkedés. Normális esetben az agy ezeket a mechanizmusokat használja a szervezetben lévő válaszok optimalizálására, amelyek végső soron növelik a túlélést; nyilvánvalóan nagyon alkalmazkodó ahhoz, hogy megtanulja, hol vagy milyen körülmények között találja meg az ételt vagy a veszélyt, és hogy ennek megfelelően megváltoztassa a viselkedési intézkedéseket. Számos kábítószer-visszaélés kifejezetten ezekre az utakra gyakorol elsődleges hatást, és nyilvánvalóan képesek nagyon hosszú távú, talán még tartós változásokat kiváltani a motivációs hálózatokban, ezáltal rosszul alkalmazkodó viselkedéshez vezethet Berke és Hyman 2000, Hyman és Malenka 2001, Kelley és Berridge 2002 és a Koob és Le Moal 1997.

Ebben a felülvizsgálatban elsősorban a dopaminerg és glutamatergikus neuronális hálózatokra és azok kölcsönhatásaira összpontosítok. Elsősorban a biológiai motiváció problémáját és neurális alapjait egy evolúciós kontextusban vizsgálom, hangsúlyozva a plaszticitásra alkalmas molekuláris rendszerek korai filogenetikai fejlődését. Ezután felülvizsgáljuk a dopamin és a glutamát kódolt rendszerek jelenlegi kutatását a szinaptikus plaszticitás és az adaptív motoros tanulás vonatkozásában. Végül megpróbálom ezeket az eredményeket a visszaélések kábítószerekkel kapcsolatos kapcsolódó munkával összekapcsolni, párhuzamokat rajzolva a memória és a függőség közös mechanizmusai tekintetében. Az alapvető mechanizmusok megvilágításán túl, az étvágyas motivációs rendszerek plaszticitásával kapcsolatos munka fontos következményekkel jár az emberi egészségre. A kábítószerek (függőség) és a legjelentősebb természetes jutalom, az élelmiszer (elhízás) maladaptív használata, bár nyilvánvalóan nem kapcsolódik az etiológiához, mégis együtt alkotják a fejlett emberi társadalmak legjelentősebb közegészségügyi problémáit a 21st században.

A motivációs rendszerek plaszticitásának evolúciós kerete

Annak érdekében, hogy megértsük a memória és a függőség közötti kapcsolatot, először hasznos a kábítószer-használat és a rendszerek, amelyeken széleskörű evolúciós szemszögből számolnak. Amint azt fentebb megjegyeztük, valamikor az evolúciós fejlődésben Homo sapiensaz egyének és a kultúrák kezdték a kábítószer és az alkohol használatát a mindennapi életben. Ezek a viselkedések valószínűleg a vadon élő növények vegyületei esetleges expozíciójából származnak táplálkozás közben. Például a régészeti bizonyítékok arra utalnak, hogy az ausztráliai bennszülöttek a kolonisták érkezését megelőző tízezer évig őshonos nikotintartalmú növényeket használtak fel (Sullivan és Hagen, 2002)és megállapították, hogy a dél-amerikai Andok régió őslakosai jóval az 7000 évvel ezelőtt történő termesztése előtt hasznosították a kokai növényt (Schultes, 1987). A fruktiváns gerincesek évszázadok óta fogyasztanak alacsony alkoholtartalmú, érett gyümölcsökben, amelyeket madarak és emlősök fogyasztanak, és az alkoholfogyasztást az emberi társadalmak több mint 6000 évig termesztik. (Dudley, 2002). Nyilvánvaló, hogy a pszichoaktív gyógyszerek a táplálékkal vagy célzottan termesztett gyógyszerekkel szembeni megfogalmazásuk szerint erősödnek, e magatartások megismétlődnek az anyagok beszerzése érdekében. A megerősítő szerek nem egyedülálló emberi jelenségek. Sok faj, például patkányok, egerek és nem humán főemlősök, közvetlenül önmagukban adják be a legtöbb olyan gyógyszert, amelyet az emberek használnak vagy bántalmaznak - például alkohol, heroin és más opiátok, kannabinoidok, nikotin, kokain, amfetamin és koffein. Az állatok operáns választ - például egy kart megnyomva - hajtják végre, hogy ezeknek a vegyületeknek intravénás infúzióját elérjék, és bizonyos esetekben (például a kokain) önmagát adják be a gyógyszer haláláig, figyelmen kívül hagyva más lényeges előnyöket például az élelmiszer és a víz Aigner és Balster 1978 és a Bozarth és Wise 1985. Figyelemre méltó, hogy az 5-napos patkány kölykök megtanulják, hogy előnyben részesítik a morfinnal kapcsolatos szagokat (Kehoe és Blass, 1986); még a rákok is pozitív hely kondicionálást mutatnak a pszichostimulánsoknak (Panksepp és Huber, 2004). Ne feledje, hogy ezekben a példákban tanulás történt - a szervezet olyan viselkedést mutat be, amely feltehetően tükrözi a gyógyszer bizonyos mértékű jutalmazási értékét, vagy pontosabban azt az állapotot, amelyet indukál. Ezek a viselkedési eredmények nemcsak arra utalnak, hogy vannak közös kémiai és molekuláris szubsztrátok, amelyek jutalmazzák a kábítószer-hozzáférést a phyla-n keresztül, hanem azt is, hogy a gyógyszer-szervezet kölcsönhatásának kritikus jellemzője a plaszticitás. Miért van így?

Mielőtt gondolkodnánk arról, hogy a fizikai események vagy a drogok hogyan változtatják meg az agyban a plaszticitást, célszerű két fontos helyszínen kezdeni. Először is specifikus és filogenetikusan ősi motivációs rendszerek léteznek az agyban, és több millió éven keresztül fejlődtek ki az adaptáció és a túlélés biztosítása érdekében. A motiváció elsődleges gyökerei még a baktériumokban is megfigyelhetők, a föld életének legkorábbi formája. Például, E. coli a baktériumoknak komplex genetikai gépük van, amely a tápanyagok, mint például a cukor, és az irritálószerek és a toxinok mentén ösztönzi őket Adler 1966 és a Qi és Adler 1989. Másodszor, ezek a rendszerek a környezeti ingerek észlelésével foglalkoznak, vagyis az információkkal, és ha így van, olyan konkrét affektív állapotokat (pozitív vagy negatív érzelmeket) generálnak, amelyek ideiglenes, erőteljes vezetők és / vagy a viselkedés fenntartói. A pozitív érzelmek általában arra szolgálnak, hogy a szervezetet érintkezésbe hozzák a potenciálisan előnyös erőforrásokkal - étel, víz, terület, párzás, vagy más társadalmi lehetőségek. A negatív érzelmek arra szolgálnak, hogy megvédjék a szervezetet a veszélyektől - főleg azért, hogy biztosítsák a harci vagy repülési válaszokat vagy más megfelelő védelmi stratégiákat, mint például az alázatos viselkedést vagy a visszavonást, a terület vagy a család védelmét, valamint a fájdalom elkerülését. Az agyrendszerek figyelemmel kísérik a külső és belső (test) világot a jelek számára, és szabályozzák az érzelmek elfolyását és áramlását. Ezen túlmenően a motivációs állapotok generálásának és a plaszticitás megindításának kémiai és molekuláris aláírása (pl. Monoaminok, G-fehérjéhez kapcsolt receptorok, protein-kinázok, CREB) az evolúció során nagyrészt nagyon konzervált. (Kelley, 2004a).

Speciális célú motivációs rendszerek

Az első feltevést illetően a gerinces agy több szelektív rendszert tartalmaz, amelyek specifikus célokra vannak adaptálva, mint például párzás, társadalmi kommunikáció és lenyelés. Megfelelő rendszerek léteznek a gerinctelen agyban. A motivációs rendszerek megszervezésének neuroanatómiai kereteit a közelmúltban széles körben fejlesztették ki, amelynek középpontjában a „viselkedés-ellenőrzési oszlopok” szerepel. (Swanson, 2000). A Swanson azt javasolja, hogy a hipotalamuszban és az agytörzsi kiterjesztésében a nagyon jól meghatározott és erősen összekapcsolódó magmagok a túléléshez szükséges specifikus viselkedések kidolgozására és ellenőrzésére irányuljanak: spontán mozgásszervi viselkedés és feltárás, lenyelés, védekező és reproduktív viselkedés. Azok a krónikus átmenetekkel rendelkező állatok, amelyekben a hypothalamus megmentésre kerül, többé-kevésbé enni, inni, szaporodni és védekező viselkedést mutatni, mivel ha az agy a hypothalamus alatt transzformálódik, az állat csak ezeknek a viselkedéseknek a töredékeit jeleníti meg, amelyeket a motorkerékpár-generátorok engedélyeznek az agytörzsben. Számos komplex neurokémiailag, anatómiailag és hormonálisan kódolt rendszer létezik az egyén és a faj túlélésének optimalizálására, az anyáktól elválasztott patkány kölyköktől származó szexuális szteroidokig terjedő opioidok jelátviteli zavaroktól kezdve, amelyek a szexuális differenciálódást és a reproduktív viselkedést irányítják. Így az éhség, a szomjúság, a szex, az agresszió és a levegő, a víz és a menedék vagy a terület szükségessége olyan speciális motivációs állapotok, amelyek léteznek ahhoz, hogy a szervezetet megpróbálják megkeresni azokat az ingereket, amelyek az alapvető túlélésüket fogják kezelni.

Motivációs rendszerek aktiválódnak a kiemelkedő ösztönzőkben, amelyek az affektív államokban következnek be

Ezek az állapotok azonban nem aktiválódnak (a légzés kivételével); csak bizonyos körülmények, helyzetek vagy igények válaszul válaszolnak a motivációs áramkörökre, ami a második előfeltevéshez vezet, hogy ezeket az útvonalakat specifikus környezeti (belső vagy külső) ingerek vagy érzékszervi állapotok aktiválják és erősítik és energizálják érint or érzelem. Azt feltételezték, hogy a motiváció a „potenciálisA viselkedés-vezérlési rendszerbe épített viselkedés (Buck, 1999). Az érzelmek vagy az affektív állapotok a kiolvasás ezeknek a speciális célrendszereknek az aktiválásakor, azaz a megnyilvánulása a potenciál. Például minden organizmusnak ösztönző, beépített mechanizmusai vannak a fenyegetés vagy veszély fenyegető védelmi viselkedésére; amikor a fenyegetés jelen van, a rendszerek aktiválódnak és a fajfajok védekező magatartása következik be. Tehát a neurális és kémiai rendszerek léteznek lenyelésre, agresszióra és önvédelemre, de ezek általában csak megfelelő körülmények között nyilvánulnak meg, vagy „elmozdulnak” (az érzelem latin gyökere). Ez a feltevés fontos a függőség megértéséhez, mert a visszaélés kábítószerei rövidtávú hatást gyakorolnak az érzelmekre (pl. Heroin vagy kokain, amely az eufóriát, az alkoholt vagy a benzodiazepineket kiváltja a szorongást enyhítő, nikotin fokozó figyelmet), de úgy tűnik, hogy mélyrehatóan neuroadaptív hatása van az alapvető motivációs rendszerek nyugalmi állapota és a perturbációra való érzékenységük. Ezeknek az ötleteknek a vázlatos nézete is, melyet a Nesse és Berridge (1997) látható ábra 1.

A memória és a függőséggel kapcsolatos agy áramkör

Az előbbiek azt sugallják, hogy vannak olyan speciális agyhálózatok, amelyek alárendelik a motivációt és az érzelmeket, és hogy mind a funkció, mind az adaptáció (plaszticitás) ezen hálózatokon keresztül lehetővé válik az extracelluláris és intracelluláris molekuláris jelzés. Az elmúlt évtizedekben ezekre a hálózatokra vonatkozó ismeretek gyors ütemben fejlődtek a funkcionális szervezésük, a kapcsolatuk, a neurokémiai és a neurohumorális integráció, a molekuláris biológia, valamint a kognitív és viselkedési szerepük részletes megértése tekintetében. E szakasz célja, hogy nagyon tömör áttekintést adjon ezeknek a hálózatoknak a legfontosabb elemeiről és alapvető szervezéséről, különös tekintettel az agyi régiókra és az utakra, amelyek általában az étvágyas tanulásban és a kábítószer-függőségben szerepet játszanak. Számos, a motivált viselkedéssel kapcsolatos anatómia alaposabb áttekintése létezik, amelyhez az olvasó részletesebb információkhoz, valamint az agyi neuroarchitektúra elméleti következményeihez utal. Risold és mtsai. 1997 és a Swanson 2000. A mögöttes téma az, hogy az evolúció révén a kortikothalamostriatusi áramkör fokozatosan növekvő anatómiai és molekuláris komplexitása lehetővé tette a nagyobb kontroll és bonyolultabb kölcsönhatásokat a vezetékes hipotalamusz-agytörzs-áramkörökkel (a „viselkedésvezérlő oszlopok” vagy a speciális célú rendszerek). A kéreg és a kapcsolódó területek, például a striatum gazdag plaszticitása miatt az emlősök rendkívül rugalmasan motivált viselkedésre képesek, és mint evolúciós mellékhatás, úgy lettek beállítva, hogy rendkívül érzékenyek legyenek az ilyen rendszereket aktiváló gyógyszerekre. ábra 2 ezeknek a releváns neurális rendszereknek a diagramját mutatja be.

Kölcsönös kommunikáció a szubkortikális speciális célrendszerek és a kiterjesztett neocortex között

A motivált viselkedés ezen alapmodelljének központi eleme a hipotalamikus rendszerek főbb bemeneteinek felismerése, szervezetének jellemzői a többi nagyobb agyrégió tekintetében és céljai (lásd ábra 2). Ahogy a fentiekben kifejtettük, a motivációs-érzelmi rendszereket specifikus jelek - energiahiány, ozmotikus egyensúlytalanság, szaglási jelek, fenyegető ingerek - aktiválják, amelyek a rendszerre hatnak, és specifikus agyi útvonalakon kezdeményeznek (és véget vetnek), ezáltal reagálnak . Magasabb emlősöknél az érzékszervi neurális és kémiai jelek többféleképpen érik el a viselkedési kontroll oszlopot anatómiai és neuroendokrin útvonalakon keresztül. Azonban a viselkedési kontroll oszlop második kritikus fontosságú bemenete az agykéregből származik, beleértve a tömeges közvetlen és közvetett afferenseket olyan területekről, mint a hippocampus, az amygdala, a prefrontális kéreg, a striatum és a pallidum. Ezeken a bemeneteken keresztül a motivációs mag hozzáférhet az agykéreg rendkívül összetett számítási, kognitív és asszociatív képességeihez. Például a hippocampus olyan agyi struktúra, amely kulcsszerepet játszik az asszociatív memóriahálózatokban, az új környezeti információk kódolásában és konszolidációjában, valamint a relatív információ megismerésében a környezeti ingerek között (Morris és mtsai., 2003). A subiculum hippokampális bemenetei inerválják a táplálkozásban részt vevő oszlop caudális aspektusát, és kulcsfontosságú térinformációt biztosítanak a navigációs stratégiák szabályozásához; helyezze a sejteket a mammilláris testek régióiban, valamint a hippocampus, az elülső thalamus és a striatum Blair és mtsai. 1998 és a Ragozzino és mtsai. 2001. Az amygdala szerepe a jutalom értékelésében és a tanulásban Cardinal és mtsai. 2002 és a Schoenbaum et al. 2000különösen az oldalsó és a bazolaterális aspektusaiban (amelyek szorosan kapcsolódnak a frontotemporális társuláshoz) befolyásolhatják az oldalsó hipotalamuszot, amely a hipotalamusz kulcsfontosságú jutalmazási és izgalmas integrációs csomópontja. Valóban, a közelmúltbeli tanulmányok támogatták ezt a fogalmat; az amygdalo-oldalsó hypothalamikus út szétválasztása önmagában nem szünteti meg az élelmiszer bevitelét, hanem a táplálkozás összehasonlító értékének finom értékelését módosítja a tanulás vagy az érzékszervi jelek alapján (Petrovich és mtsai., 2002). Néhány közelmúltbeli munkánk során az amygdala inaktiválása megakadályozza a striatális-hipotalamikus áramkör által közvetített lenyűgöző viselkedés kifejeződését. (Will et al., 2004). A prefrontális kéreg a motivációs hálózat kritikus része, a végrehajtó funkciók, a munkamemória és a válaszadás irányítása; sok más kortikális régióval folytatott masszív kölcsönös kapcsolatokon túlmenően a hipotalamuszra is kiterjedt (Floyd és munkatársai, 2001). A hypothalamo-brainstem útvonalak befolyásolásán túl mindezek a legfontosabb kortikális régiók - a hippocampus, az amygdala és a prefrontális kéreg - kiterjedt a striatumra, a primer neurotranszmitterként glutamátot használva (lásd: ábra 2). A thalamus sűrű glutamát kódolt vetüléseket is küld a neocortex és a striatum egészére. Mindezen régiókban magas a glutamát receptorok altípusai - NMDA, AMPA / kainát és metabotróp receptorok. Mivel az aktivitásfüggő glutamát-kódolt szinaptikus módosítás az idegrendszer hosszú távú plaszticitásának fő modellje (Malenka és Nicoll, 1999)nem meglepő, hogy ezekben a komplex hálózatokban a glutamáterg aktivitás alapvetően megváltoztathatja a hálózat és a szervezet viselkedését, amint azt az alábbiakban ismertetjük.

Az ezen áramkörökben rejlő plaszticitás további kulcsfontosságú eleme a dopamin (DA). A dopaminerg idegsejtek a középagyban, a ventrális tegmentális területen és a substantia nigrán belül helyezkednek el. Az axonjaikat a mediális előagycsomón keresztül küldik, és széles régiókat innerválnak a fent kidolgozott rendszereken belül - elsősorban a striatum, a prefrontális kéreg, az amygdala és a hippocampus között. A dopaminerg vételt és a DA szignalizáció intracelluláris hatását a G fehérjéhez kapcsolt DA receptorok két fő altípusa, a D-1 család (D-1 és D-5) és a D-2 család (D-2/3 és D-4). Ezeket az előagyi régiókat beidegző egyéb aminok, például a szerotonin és a noradrenalin, szintén egyértelműen fontos szerepet játszanak a szinaptikus plaszticitásban; mivel azonban a fő függőség- és motivációs elméletek kidolgozása a dopamin szerepén alapult, a jelen vita a rendszer és a glutamát közötti kölcsönhatásra korlátozódik. A jelen érv szempontjából további kritikus szerkezeti jellemző a dopaminerg és glutamaterg terminálisok kolokalizációja ugyanazon dendrit tüskék közvetlen közelében Sesack és Pickel 1990, Smith és Bolam 1990 és a Totterdell és Smith 1989. Erre az elrendezésre példa a striatális közepes tüskés neuronban ábra 3.

A corticalis és striatális régiókban a celluláris plaszticitás lehetősége nagymértékben megnő az agystem és a hipotalamikus rendszerekhez képest. Valójában a génexpressziós minták felfedhetik ezt az expanziót az evolúciós fejlődésben. A plaszticitással kapcsolatos gének, mint például a protein-kinázokat kódoló gének, a CREB, a korai korai gének és a posztszinaptikus sűrűségű fehérjék, kortikosztriális áramkörökben gazdagodnak. Egy példa a mi anyagunkból ábra 4, azt mutatja, hogy a kéreg és a striatum a diencephalikus szerkezetekhez képest gazdag a gén fehérjetermékében zif268 (Más néven NGFI-A) egy transzkripciós faktor, amely részt vehet a glutamát- és dopamin által közvetített plaszticitásban Keefe és Gerfen 1996 és a Wang és McGinty 1996. Így a filogenetikailag legutóbb kifejlesztett és kibővített agyi régió (neocortex) bonyolultan vezetékes, hogy kommunikáljon és befolyásolja az ősi viselkedési kontroll oszlopokat, és a tapasztalatok alapján komplex sejtes plaszticitásra képes.

Mivel a kifejezés eredete azt sugallná, a motivációnak végül magatartási cselekvéseket kell eredményeznie. A fellépések akkor jelentkeznek, amikor ezeknek a rendszereknek a kimenetei jelennek meg - akár autonóm kimeneten (szívfrekvencia, vérnyomás), mind a viszkeroendokrin kimeneten (kortizol, adrenalin, nemi hormonok felszabadítása), akár a szomatomotoros kimeneten (pl. Mozgás, műszeres viselkedés, arc / szóbeli válaszok, védekező vagy párzási pozíciók). A kontextusfüggő motivált viselkedések összehangolt kifejezése során ezen effektor rendszerek különböző kombinációit használjuk. Valójában az összes viselkedési vezérlőoszlop közvetlenül a motor effektor útvonalaira irányul (ld ábra 2). Az emlősöknél azonban a tudatos, önkéntes kontrollok lehetővé teszik a kérgi rendszerek felszíni elhelyezését az alapvető érzékszervi reflexív hálózatokon. Ezenkívül kiterjedt reciprok kommunikáció van az agyi félteke és a motor effektorhálózata között. A viselkedésellenőrző oszlopok megszervezésének további fő elve az, hogy jelentősen megtervezik őket vissza az agykéreghez / önkéntes kontrollrendszerhez közvetlenül vagy közvetve a hátsó talamuszon keresztül, amint az a ábra 2 Risold és mtsai. 1997 és a Swanson 2000. Például szinte az egész hipotalamusz a hátsó talamuszhoz kapcsolódik, ami viszont a neocortex széleskörű területeire vetül ki. Továbbá, a közelmúltban jellemzett neuropeptid-kódolt rendszerek kimutatták, hogy az orexin / hypocretin és melanin koncentráló hormon-tartalmú sejtek az oldalsó hipotalamuszban (amelyek maguk is férnek hozzá az endokrin, az energiaegyensúlyhoz és az autonóm régiókhoz) közvetlenül a neocortexben elterjedt régiókra terjednek ki, amygdala, hippocampus és ventrális striatum, és nagyon fontosak lehetnek a viselkedési állapot szabályozásában és Baldo és mtsai. 2003, Espana et al. 2001 és a Peyron és mtsai. 1998. ábra 5 munkánkból példákat mutat be a hipotalamikusan beidegzett előszülött régiókra (Baldo et al., 2003). Ez az előrehaladott hipotalamikus vetület az agyi féltekékre rendkívül fontos anatómiai tény, hogy megragadja a fent kifejtett fogalmakat, hogy az asszociatív és kognitív kortikális területek intim hozzáférése az alapvető motivációs hálózatokhoz lehetővé teszi az érzelmek generálását vagy a „motivációs potenciál” megnyilvánulását. a főemlős agyban ez a lényeges kölcsönös kölcsönhatás a filogenetikailag régi viselkedési kontroll oszlopok és a magasabb rendű folyamatokat, mint például a nyelvet és a megismerést követő újabb fejlett kéreg, lehetővé tette a kétirányú utat a motivációs állapotok irányítására. Nemcsak az önkéntes motoros akciókat, döntéshozatalt és végrehajtó funkciót vezérlő áramkörök befolyásolhatják és modulálhatják az alapvető meghajtókat, de az alapvető motivációs hálózatokon belüli aktivitás érzelmi színezést adhat a tudatos folyamatoknak, és azokat a tudatos elme számára könnyen hozzáférhető módon nem hajthatja végre. Ez az elképzelés, amely a függőség és az automatikus mechanizmusokat hangsúlyozó egyes függőségi elméletekben jelenik meg (pl. Everitt et al. 2001 és a Tiffany és Conklin 2000) kulcsfontosságú lehet az emberi motivációs meghajtók megértéséhez, beleértve a függőséggel kapcsolatosakat is.

Dopamin- és glutamát-indukált plaszticitás: a sejtektől a viselkedésig

Ma már sok bizonyíték van arra, hogy a dopamin és a glutamát kódolt jelek integrálása a celluláris és molekuláris szinten alapvető tényező a hosszú távú plaszticitás és a jutalmakkal kapcsolatos tanulás alapja a kortikosztriális hálózatokban. Valójában a fő jelenlegi modell azt sugallja, hogy a sejtek, amelyeken dopaminerg és glutamatergikus jelek hatnak (pl. Közepes méretű tüskés neuronok a striatumban, vagy piramissejtek a kéregben), az asszociatív tanulási folyamatokban egybeesés-detektorokként működnek Berke és Hyman 2000, Horvitz 2002, Kelley és mtsai. 2003, Reynolds és Wickens 2002 és a Sutton és Beninger 1999. Így a glutamát viszonylag specifikus érzékszervi, motoros és mnemonikus információt kódol a cortico-kortikális, kortikosztrális és talamokortikális rendszerekben, míg a dopamin neuronok úgy gondolják, hogy globális értelemben reagálnak a környezetben előre nem látható, jutalmazó vagy kiemelkedő eseményekre. Horvitz 2000 és a Schultz 2002. Mindkét rendszer összehangolt jelzése alapvető szerepet játszik a szinaptikus konfigurációk kialakításában és a neurális együttesek aktivitásának megváltoztatásában.

Celluláris bizonyítékok

A vizsgált modellrendszerekben, elsősorban a hátsó és a ventrális striatumban és a prefrontális kéregben konvergens bizonyíték van arra, hogy a dopamin bevitel, különösen a D-1 receptorok stimulálása, jelentősen megváltoztatja az idegrendszeri ingerlékenységet, a membránpotenciál oszcillációit és a bejövő excitációs jelek torzítását. A piramis és közepes tüskés neuronok szokatlan, nemlineáris állapotátmeneteket mutatnak; rendszerint csak csendesnek tartják egy nagyon negatív nyugalmi membránpotenciál, amelyet elsősorban K⁺ áramok („lefelé állapot”), rendszeresen elmozdítják az állapotot egy depolarizáltabb „felállási állapotba”, ahol cselekvési potenciálokat hozhatnak létre (Wilson és Kawaguchi, 1996). Ezek a felfelé irányuló állapotok, amelyek szükségesek a sejttüzeléshez és a koherens jelek továbbításához a motor kimeneti régiókhoz, az agykéreg és a thalamus bemenetétől függenek. O'Donnell és Grace 1995 és a Wilson 1995. Ezek az átmenetek valószínűleg kritikusak mind a rendszerstabilitás, mind az információáramlás kapcsán; az agykéreg masszív excitációs bemenete mérgező lenne, ha az erőteljes, befelé korrigáló káliumáram lenne; a specifikus, kiemelkedő ingerlési jelek összegzése azonban lehetővé teszi a jelenleg leginkább releváns bemenetek kiválasztását. A dopamin differenciált kölcsönhatásba lép az AMPA és NMDA által közvetített áramokkal, és modulálja ezt a szelekciós folyamatot, és posztszinaptikus hatásai nagymértékben függnek az aktuális membránpotenciáltól. Például úgy tűnik, hogy a D-1 receptor aktiválásának két fő posztszinaptikus hatása van, és úgy tűnik, szükséges a celluláris plaszticitáshoz, és végül a kiválasztott kortikosztriális együttes megerősítéséhez és az új adaptív viselkedés előmozdításához. Hogyan történik ez?

Először is, a D-1 receptor aktiválásának fontos kölcsönhatása van mindkét K-val⁺ csatornák és L-típusú Ca²⁺ csatornákat. A D-1 aktiválás növeli a K-t⁺ áramlások a pihenési potenciál közelében, elősegítve az ingerlékenység elnyomását (Pacheco-Cano et al., 1996). Azonban a közelebb depolarizált állapotoknál a D-1 stimuláció ellentétes hatású; azt nő ingerlékenység az L-típusú Ca fokozásával²⁺ áramok (Hernandez-Lopez és munkatársai, 1997). A striatumban és a kéregben végzett számos vizsgálat azt mutatja, hogy a dopamin D-1 receptor aktiválása fokozza az NMDA által kiváltott ingerléseket Cepeda és mtsai. 1993, Cepeda és mtsai. 1998, Harvey és Lacey 1997 és a Wang és O'Donnell 2001. A prefrontális kéregben (PFC) végzett vizsgálatban a Seamans és munkatársai kimutatták, hogy a D-1 agonisták szelektíven fokozzák a gerjesztő posztszinaptikus áram tartós (NMDA-közvetített) komponenseit; azt javasolják, hogy ez a neuromoduláló mechanizmus kulcsfontosságú legyen a munkamemóriához nélkülözhetetlen tevékenységi minták fenntartásában (Seamans et al., 2001). További bizonyíték van arra, hogy a DA jelek befolyásoló szerepet játszanak az államok engedélyezésében és fenntartásában. Például a prefrontális neuronok felfelé történő állapotának átmeneteit blokkolja egy D-1 antagonista alkalmazása. (Lewis és O'Donnell, 2000); hasonló eredményt figyeltek meg a striatális neuronokban (Nyugat és kegyelem, 2002).

Az elektrofiziológiai módszertanú rendszerek megközelítésének integrálása mind a szelet munka, mind az in vivo modellek során sokat rávilágított a hálózati plaszticitásra a motiváció és a jutalom tanulás útján. Az elmúlt évtizedben jelentős bizonyíték van arra, hogy a striatális sejtek kortikális bemeneteinek stimulálása indukálhatja az LTP-t vagy a LTD-t, a stimulációs paraméterek, a striatális régió és a különböző szinaptikus feltételek függvényében Pennartz és mtsai. 1993, Centonze és mtsai. 2003, Lovinger és mtsai. 2003, Nicola és mtsai. 2000 és a Reynolds és Wickens 2002. Például a striatális szeletekben az LTP függ az excitációs bemenet dopamin D-1 aktiválásával való időbeli egybeesésétől. Kerr és Wickens 2001 és a Wickens et al. 1996. A hippocampus vagy az amygdala afferensek stimulálása a ventrális striatumra hosszú távú plaszticitást vált ki (Mulder és mtsai., 1997), és bizonyíték van arra, hogy ezeknek a bemeneteknek a fontos kölcsönhatása van (Mulder és mtsai., 1998). Floresco és munkatársai kimutatták, hogy a D-1 és az NMDA receptorok részt vesznek ebben a folyamatban Floresco et al. 2001a és a Floresco et al. 2001b. Jay és munkatársai munkája tovább hangsúlyozza a D-1 és az NMDA-függő jelzés és a kapcsolódó intracelluláris események szerepét a rendszerek plaszticitásában; például a hippocampális-prefrontális szinapszisok hosszú távú potencírozása a DA D-1 és az NMDA receptorok koaktivációjától, valamint a PKA-t tartalmazó intracelluláris kaszkádoktól függ. Gurden és mtsai. 1999, Gurden és mtsai. 2000, Jay et al. 1995 és a Jay et al. 1998. Valójában a hippocampus kulcsfontosságú régió lehet a ventralis striatumon belüli szinaptikus integráció meghatározásában, mivel ez elengedhetetlennek tűnik a ventrális striatális neuronokban fennálló állapotok (és ezért tüske-tüzelés) fenntartásához. Goto és O'Donnell beszámolt arról, hogy szinkron aktivitás figyelhető meg a ventrális hippocampus és a ventrális striatum között (Goto és O'Donnell, 2001) és a prefrontális és más limbikus (pl. amygdala, hippocampus, paraventricularis thalamus) szinaptikus konvergencia időbeli szervezésének elemzése bizonyítékot szolgáltat a bemeneti kiválasztásra és az egybeesés észlelésére (Goto és O'Donnell, 2002). Összességében ez a lenyűgöző neurofiziológiai adatok széles körű támogatást nyújtanak arra az elképzelésre, hogy a DA- és glutamát által közvetített jelek szinaptikus integrációja a kortikoszámiás striatriális hálózatok több csomópontjában részt vesz az új tanulást tükröző neurális aktivációs minták kialakításában.

Molekuláris és genomi megközelítések

Ha a DA és a glutamát jelátvitel extracelluláris időbeli koordinációja lehetővé teszi a neurális hálózatok újrakonfigurálását, akkor ezt a jelátvitelt tükröznie kell az intracelluláris jelátviteli molekulák, például a ciklikus AMP és a protein kinázok aktivitásában, bizonyos gének szabályozásában és az új fehérjeszintézisben. Szinapszis. Az ilyen tevékenység természetesen jól ismert a tanulás és a memória alapjaként, és az elmúlt években számos kiváló összefoglaló került bemutatásra (pl. Abel és Lattal 2001, Kandel 2001 és a Morris és mtsai. 2003). Itt különösen a DA- és glutamát által közvetített transzkripciós és transzlációs változásokra szeretnék összpontosítani, amelyek különös jelentőséggel bírhatnak a kortikosztriális hálózatok adaptációjában. A pirapális sejtek dendritikus gerincét a kéregben és a tüskés neuronokban a ventrális és dorsalis striatumban úgy gondolják, hogy a szinaptikus módosítás fő helyszíne (lásd: ábra 3). Amint azt korábban említettük, a dopaminerg és glutamatergikus axonok ugyanazon dendritikus tüskékhez közelednek egymáshoz, közel egymáshoz Sesack és Pickel 1990, Smith és Bolam 1990 és a Totterdell és Smith 1989. A hosszú távú plaszticitást eredményező stimulációra adott válaszok főbb intracelluláris biokémiai kaszkádjai jól kidolgozottak. A glutamát szinapszisban bekövetkező aktivitás az AMPA receptorok és a feszültségfüggő NMDA receptorok aktiválását eredményezi, ami az NMDA csatornákon keresztül jelentős kalcium beáramlást eredményez. A dopamin szabályozza a cAMP expresszióját a D-1 és a D-2 (G fehérje kapcsolt) receptorokkal való kölcsönhatásokon keresztül. Ezek a különböző másodlagos hírvivők több kináz útvonalat aktiválnak, köztük a PKA, PKC, CaMK és ERK / MAP / RSK kinázokat, amelyek kölcsönhatásba lépnek egymással, szabályozzák a kalcium áramlását, és konvergálnak a kulcsfontosságú transzkripciós elemeken, mint például a CREB. A CREB foszforilációja számos gén válaszreakciójához kötődik a CREB-hez, így számos szinaptikus fehérje génexpresszióját és szintézisét indukálja, amelyek közül néhányat az alábbiakban tárgyalunk. A CREB érdekes jelölt az asszociatív tanulásban résztvevő egybeesés-érzékelőnek, mivel mind a kalcium, mind a PKA szabályozza, amely a glutamát és a dopamin jeleket transzdukálja. (Silva és munkatársai, 1998). A DARPP-32 intracelluláris fehérje és az egyik fő célpontja, a foszfatáz-1 (PP-1) szintén számos intracelluláris effektor foszforilációs állapotának jelentős szabályozója. (Greengard és munkatársai, 1998). A szinaptikus plaszticitás korai eseménye azonnali korai gének és transzkripciós faktorok tömbjének indukálása, amelyek széles körben eloszlanak, de különösen a kortikosztriatális struktúrákban, például c- és c.fos, c-június, NGFI-B, homer1A, ania 3, ívés zif268 (NGFI-A, krox-24). Számos ilyen gén indukciója kimutatták, hogy NMDA és / vagy DA D-1 függ. Például a CREB foszforilációját és a korai válaszgének indukcióját az NMDA és / vagy a D-1 antagonisták blokkolják Das et al. 1997, Konradi et al. 1996, Liste és mtsai. 1997, Steiner és Kitai 2000, Steward és Worley 2001b és a Wang és mtsai. 1994. Így a dopaminerg és a glutamát által szabályozott biokémiai útvonalak számos részletét ismertették (amint azt a \ t ábra 3), bár ezek a mechanizmusok stabil szinaptikus változásoknak és a viselkedésváltozásoknak nem ismertek.

A legfrissebb eredmények izgalmas új irányokat adnak a kutatások számára, hogy áthidalják ezeket a kihívást jelentő hiányosságokat. Ezek közül néhány a glutamát és a D-1 receptorok közötti új kölcsönhatásokra összpontosít. Például a neuronon belüli konvergens jelek mellett közvetlen fizikai kölcsönhatások állnak fenn a D-1 és az NMDA receptorok között. A hippokampális szövetekben a közelmúltban végzett vizsgálatokban az NMDA-receptorok működését szabályozó fehérje-fehérje kölcsönhatások egyértelműek, a D-1-receptor karboxil-farok specifikus régiói kölcsönhatásba lépnek az NMDA receptor NR1-1a és NR2A alegységeivel. Lee és mtsai. 2002 és a Pei és mtsai. 2004. Ez a kölcsönhatás megnöveli a D-1 receptorok plazmamembrán behelyezését, ami potenciális alapot ad a DA felszabadulásával fokozott plaszticitásnak. Ebből az elképzelésből kitűnik, hogy tenyésztett striatális neuronokban az NMDA receptor aktiválása a D-1 (de nem D-2) receptorok újraelosztását okozza a sejt belsejéből a dendritikus tüskék plazmamembránjába, az adenilát-cikláz aktivitás funkcionális növekedését is eredményezi (Scott és mtsai., 2002). Figyelemre méltó, hogy az ellenkezője igaz lehet, legalábbis az AMPA receptorok esetében; a D1 receptorok stimulálása a tenyésztett nukleáris accumbens neuronokban fokozza a felületi AMPA (gluR1) receptor expressziót (Chao és munkatársai, 2002), a PKA-tól függő folyamat (Mangiavacchi és Wolf, 2004).

Az NMDA-D-1 kölcsönhatások által indukált transzlációs változások további betekintést nyújthatnak a dendritikus szinaptikus helyek fehérjeszintézisével és a posztszinaptikus sűrűségű fehérjék szervezésével. Sok izgalmas munkát végeztek a dendritikusan célzott mRNS-eken, mint pl ív (aktivitás által szabályozott citoszkeletális fehérje) és CaMKII (Steward és Schuman, 2001). Ív egy korai válaszgén, amelynek mRNS-ét szelektíven célozzák a nemrég aktivált szinaptikus helyekre, ahol lefordítják és beépítik a posztszinaptikus sűrűség komplexbe (Steward és Worley, 2001a). Ezt a szelektív aktiválást és célzást az NMDA receptor antagonisták helyi infúziója blokkolja (Steward és Worley, 2001b). Az ív ezért úgy tűnik, hogy sok fehérje közül (pl. PSD-95, Shank, Homer, csak néhányat említ), amelyek fizikailag kapcsolódnak az NMDA receptorhoz, és hozzájárulnak az újonnan módosított szinapszisok működéséhez és állványozásához a dendritikus gerinc szabályozása révén. képződés (Sheng és Lee, 2000).

Adaptív viselkedés, tanulás és jutalom: Dendritektől a döntéshozatalig

A következő kérdés arra összpontosít, hogy a glutamát-dopamin kölcsönhatások alapjául szolgáló sejtes és molekuláris jelenségek hogyan eredményezhetik a tanulást tükröző viselkedési akciók adaptációját. Bár a tanulás és a memória különböző típusaira kiterjedő irodalom létezik, e vita céljára a célirányos instrumentális tanulásra összpontosítok. Az instrumentális tanulás, amelyben a szervezet egy új motorreakciót szerez a pozitív eredmény megszerzése érdekében (az élelmiszer éhezés, a veszély vagy a fájdalom elkerülése), a viselkedési adaptáció egyik legalapvetőbb formája. Dickinson és Balleine 1994 és a Rescorla 1991. Valóban, még Aplysia képezhető, hogy megtanuljon egy megtanult instrumentális választ; figyelemre méltó, hogy a dopamin részt vesz a válasz kialakulásában (Brembs et al., 2002). A válasz tanulást a cselekvés és az eredmény vagy a cél („jutalom”) közötti tudás (vagy kognitív reprezentáció) fejlesztése közvetíti. Sok empirikus munka alátámasztja azt az elképzelést, miszerint az állatok a készenléti ismeretek fejlesztésében fejtik ki hatásukat, és érzékenyek a kontingencia, a motivációs állapot, a jelenlegi és a múltbeli érték változásaira, és így tovább Colwill és a Rescorla 1990 és a Dickinson és Balleine 1994. A Pavlovi-jelek, az ingerek vagy a kontextusok, amelyek a jutalommal társultak, szintén jelentős hatást gyakorolnak az instrumentális tanulásra Cardinal és mtsai. 2002 és a Rescorla 1991. A Rescorla azt javasolja, hogy a hangszeres tanulás során jelenlévő három fő elem, a válasz vagy a cselekvés, az eredmény vagy jutalom, valamint az inger vagy a kontextus, amely a jutalomhoz kapcsolódik, mindegyike bináris kapcsolatokat oszt meg egymással. A bináris kapcsolatok bonyolultabb hierarchikus ábrázolássá alakíthatók, amelyekben az inger a válasz-kimeneti viszonyhoz kapcsolódik (lásd ábra 6).

Az ilyen tanulás olyan rendszert igényelne, amely szelektíven erősíti a sztochasztikus folyamatok által előállított viselkedéseket; az akciók adaptív értékét az adott viselkedésekkel kapcsolatos áramkörök szinaptikus változásaival (neurális „értékrendszerek”) kell megjeleníteni. [Friston et al., 1994]). A neuronhálózatelmélet és a számítási modellezés foglalkozott ezzel a megerősítési tanulási problémával. A mesterséges megerősítő tanulási (RL) rendszerek a viselkedésüket azzal a céllal állítják be, hogy az idővel erősödő események előfordulását maximalizálják Barto 1995 és a Sutton és Barto 1981. Az RL modellek válaszfüggő visszajelzéseket alkalmaznak, amelyek kiértékelik az eredményeket, és lehetővé teszik a tanuló számára, hogy a teljesítményét a viselkedés „jóságának” maximalizálása érdekében állítsa be. Barto megjegyzi, hogy egy ilyen rendszernek ki kell értékelnie a késleltetett és azonnali következményeket, és „kezelnie kell a cselekvés összetett kuszait és azok idővel bekövetkező következményeit”. Ezt nevezzük „időbeli jóváírási problémának”. Az ideghálózatban „színész-kritikus” architektúrának nevezett „kritikus” (amely hozzáfér a kontextushoz és a motivációs állapothoz) visszajelzést ad a „színésznek” a viselkedési kimenetről és súlyokat rendel a színészhez közvetlenül a cselekvések előtt. Ehhez a fogalomhoz szorosan kapcsolódik a megerősítő tanulás időbeli különbség-algoritmusát alkalmazó matematikai modellek (Sutton és Barto, 1998). Ebben a modellben azt javasoljuk, hogy figyelembe vegye a dopaminerg idegsejtek viselkedését az állatkísérletek során Schultz 2002 és a Schultz et al. 1997a tanulás az elsődleges erősítők kiszámíthatatlanságának mértékétől függ. A hálózatok valós idejű „predikciós hibát” kódolnak, amely a megerősítő tényező tényleges előfordulása és annak előrejelzése közötti különbségen alapul; nincs több tanulás, amikor az esemény teljesen megjósolódik, és a hiba kifejezés nulla. A modellt mind a Pavloviai, mind az instrumentális vagy a viselkedési tanulásra alkalmazzák (Schultz és Dickinson, 2000). Ez utóbbi esetben a viselkedési műveleteket az előre nem látható események (például egy véletlenszerkezet-nyomó és egy váratlan élelmiszer-pellet) függvényében értékeljük, és kiszámítjuk az előrejelzési hibát, amely ezután módosítja a későbbi előrejelzéseket és teljesítményt. A megerősítő tanuláshoz alkalmas hálózatnak képesnek kell lennie arra is, hogy tartósan módosítsa a szinapszisokat, egy Hebbian tanulási mechanizmust alkalmazva, amelyben a pre- és posztszinaptikus aktivitás a sejtfunkciók hosszú távú változásait befolyásolja. Számos számítási modell beépített glutamatergikus preszinaptikus bemenetet a striatális közepes tüskés neuronokba, a posztszinaptikus kalciumnövekedést, és a dopamin jel pontos időzítését, mint a corticostriatális hálózatba ágyazott módosítható szinapszisok alapját. Kotter 1994, Pennartz 1997 és a Wickens és Kötter 1995.

A Corticostriatal hálózatok szépen tervezték, hogy az anatómiai és molekuláris felépítésük szempontjából a fentiekben kidolgozott adaptív motoros tanulás követelményeit kezeljék. Sőt, sok kísérleti bizonyíték van arra, hogy a prefrontális kéreg, a striatum, az amygdala és a dorzális és ventrális striatum rendszerei részt vesznek az instrumentális tanulásban. Kimutattuk, hogy ezekben a régiókban a glutamát és a dopamin által közvetített jelátvitel kritikus fontosságú az új motoros tanuláshoz szükséges adaptációk szempontjából. Az általunk használt modellben az éhes állatoknak egyszerű szerszámnyomási feladatot kell megtanulniuk, hogy szacharóz pelletet kapjanak Andrzejewski et al. 2004 és a Pratt és Kelley 2004. Különösen érdekli a korai tanulási időszak, amikor az állat intenzív feltárást végez egy operáns kamrában (e feladatunk jelenleg alkalmazott változatában már egy bizonyos fokú tapasztalattal rendelkezik ebben a kamrában véletlenszerű, váratlan szacharóz pelletekkel bemutatásra). Ebben az időszakban a patkány motivációs és motoros hatású (szippantás, hátsó, ambulatív, orrnyugtató, „takarmány”), a deprivációs állapot és az alkalmi jutalom aktiváló hatásai miatt. A véletlenszerkezetes gombnyomásra jutalom bemutatása történik; ezek közül néhány véletlenszerű párosítást követően a patkányok elkezdenék megismételni a kart-nyomást. Bár az egyes patkányok esetében a kontingencia-reprezentáció viszonylag gyorsan fejlődik (bár ez több napig tarthat), a viselkedés sebessége és hatékonysága viszonylag lassan keletkezik; az állat sok nap alatt javítja teljesítményét, és nagyon magas sebességgel présel (lásd ábra 7).

Azt tapasztaltuk, hogy a korai tanulási időszakban a szelektív NMDA antagonista AP-5 infúziója bizonyos kortikolimbikus helyeken (beleértve a magmagot, a bazolaterális amygdalt és a mediális prefrontális kéregt) megszakítja vagy megszünteti a patkányok képességét a válasz-kimenetre vonatkozó feltételezések megtanulására Kelley 2004b és a Kelley és mtsai. 2003. Figyelemre méltó, hogy az ilyen infúziók ugyanabban a patkányban, miután megtanulták a feladatot (amit mindegyik drogkezelés nélkül végzett), nem befolyásolják a viselkedést (a legtöbb helyen). A térbeli viselkedés és az averzív tanulás magában foglalja a glutamát receptor aktiválódását a nukleáris accumbensben De Leonibus és mtsai. 2003, Roullet és mtsai. 2001 és a Smith-Roe et al. 1999. A műszeres viselkedés megszerzése szintén függ a DA D-1 receptor aktiválódásától, és további adatok arra utalnak, hogy a D-1 és az NMDA receptor aktiválás egybeesett detektálása az accumbens magban, a prefrontális kéregben és talán más régiókban szükséges a tanuláshoz Baldwin és mtsai. 2002b és a Smith-Roe és Kelley 2000. Az AMPA-t és a muszkarin-receptor funkciót zavaró gyógyszerek szintén zavarják a tanulást, ami arra utal, hogy több összetett jel kölcsönhatásba lép a plaszticitás szabályozására (PJ Hernandez és munkatársai, Pratt és Kelley, 2004a). Az intracelluláris jelátvitelt illetően a legújabb adatok arra utalnak, hogy a PKA és a de novo fehérjeszintézis szerepe van a sejtmagban. Baldwin és mtsai. 2002a és a Hernandez és mtsai. 2002. Érdemes megjegyezni, hogy a fehérjeszintézis blokkolása a motoros kéregben nem befolyásolja a készenléti tanulást, de hátrányosan befolyásolja a műszeres motoros képességek javulását az üléseken. (Luft et al., 2004). Míg a dopamin- és glutamát-rendszerek összehangolt fellépése különbözõ szerepet játszhat ezekben a különbözõ elõzõ régiókban (pl. Az amygdala valószínűleg különbözõ típusú információkat dolgoz fel, mint a hippocampus vagy az accumbens mag), a közelmúltban végzett vizsgálatokban érdekes betekintést javasoltak. Például a Pavloviánus kontextusos jelzések, amelyek a jutalommal kapcsolódnak, erőteljesen befolyásolják a folyamatos viselkedés aktiválását és szabályozását. Corbit et al. 2001, Dayan és Balleine 2002 és a Dickinson és Balleine 1994. Az NMDA receptor blokád a magmagban megakadályozza, hogy a Pavlovian megközelítés viselkedjen (Di Ciano és munkatársai, 2001)arra utal, hogy az NMDA receptor aktiváció ebben a régióban szükséges ahhoz, hogy a kiemelkedő jelek elérjék a kontroll-megközelítési válaszokat. Érdekes, hogy ebben a tanulmányban egy DA antagonista is erősen megzavarta a megközelítési tanulást, és egy AMPA antagonista befolyásolta a tanult válasz teljesítését. Az aknákon belüli sérülések és dopamin-kimerülések szintén eltörlik a tanult megközelítést Parkinson és mtsai. 1999 és a Parkinson és mtsai. 2002. Ez a munka azt sugallja, hogy a korai inger-inger (Pavlovian) szövetségek befolyásolják az olyan instrumentális válaszok előállítását, amelyek jövőbeni pozitív eredményekhez vezethetnek, és hogy ez a hatás DA és glutamát aktivitást igényel az amygdalo-accumbens úton (Cardinal et al., 2002).

Az operáns kamrában a viselkedés mikroszerkezetének saját elemzése is betekintést nyújt a glutamát vagy dopamin antagonisták által indukált tanulási zavarok viselkedési mechanizmusaiba (PJ Hernandez és munkatársai, PJ Hernandez és munkatársai, 2003, Soc. Neurosci. , absztrakt, Kötet 29). A hangnyomás-mérés mellett az instrumentális tanulás során is rögzítjük az orrnyalábokat az élelmiszer-tálcába - egy feltétel nélküli válasz, amely szükséges ahhoz, hogy ténylegesen megszerezze az ételt, de jelentősen megnövekedett a magas arousal vagy „alkalmi jutalom” feltételek mellett. Ezeket a válaszokat a feladat első néhány ülésén elemeztük, és olyan számítógépes programot használtunk, amely időbélyegzi az események rendjét és időbeli viszonyát (orr-piszkáló, karnyomás, jutalomszállítás). Mivel (újabb kísérletekben, pl. Pratt és Kelley, 2004) úgy tervezzük meg a feladatot, hogy minden állat „szabad”, véletlenszerűen szállított pelletet nyújtson az első 2 nap alatt, és mivel a legtöbb állat még nem tanult meg, hogy megnyomja a nyomást, ezek az ülések lehetőséget adnak a jutalom kézbesítésének időbeli szervezésének mérésére a korai instrumentális tanulás előtt vagy alatt. Amint azt a ábra 8az AP-5 hatása alatt álló állatok drasztikusan csökkentették az orrnyálkahártya-szinteket, még akkor is, ha a hatóanyag és a kontrollcsoportok között a megerősítő sűrűség egyenlő. Ezen túlmenően, ha megmérjük a késleltetést a megerősítő beadás és az orrdugó között, valamint az orr-poke előfordulásának valószínűségét, mivel a reinforcer éppen beadásra került, jelentős különbségek vannak az állatok viselkedésében az accumbens NMDA receptor blokáddal. Ezek a patkányok közel háromszorosára meghaladják a pelleteket és csökkentették annak valószínűségét, hogy egy orrcsúcs előfordulhat egy megerősítő beadás után. Más tanulmányok azonban nem mutatnak hatást az általános motoraktivitásra a nem tanulási kontextusokban, sem az étkezési bevitelre, sem az étkezési viselkedés bármely aspektusára. Kelley és mtsai. 1997 és a Smith-Roe et al. 1999és a gyógyszerrel kezelt patkányok mindig a pelletet fogyasztják, ha megtalálják. Így az általános motivációs vagy motorhibák nem tudják ezt a profilt figyelembe venni. A DA D-1 antagonista szintén csökkentette az orr-pókokat, de sokkal kisebb mértékben, és nem befolyásolta a latenciát vagy a valószínűségeket (az adatokat nem ábrázoltuk). Ez a profil arra utal, hogy az NMDA receptorokra ható glutamátjelek kritikusak lehetnek a táplálkozási válaszok kimenetének és sebességének növelésében. bizonyos motivációs és kontextusfeltételek között. Amikor ezeknek a válaszoknak a kimenete magas egy korlátozott időablakban, nagyobb a valószínűsége annak, hogy véletlenszerű kar megnyomásai jutalmat eredményeznek. Úgy tűnik, hogy az AP-5 hatása alatt a patkányok kevesebb kísérletet tesznek az emelőkar megnyomásával vagy az orrbökéssel, annak ellenére, hogy felkeltik az izgalmat kiváltó étkezési pelletet. Bár a pontos mechanizmusok még nem tisztázottak, valahogy az AP-5 megakadályozza az asszociatív folyamatok előfordulását a jutalom átadása és az állat cselekedetei között. Előfordulhat, hogy a striatális tüskés idegsejteknek át kell váltaniuk az NMDA által közvetített felfelé állapotba a táplálék-válaszok kritikus szintjének előállításához, és ezért a jutalom-válasz párosításokhoz. A DA (amely minden váratlan jutalom után fokozatosan felszabadul) kétségtelenül részt vesz ebben a korai felvásárlási időszakban; adataink mellett Wickens és munkatársai azt találták, hogy az elektromos agystimulációhoz szükséges kar-nyomás válasz szoros összefüggésben áll a cortiocostriatalis szinapszisok DA stimuláció által kiváltott potenciációjával, és azt javasolják, hogy egy ilyen mechanizmus kulcsfontosságú legyen a jutalom kontextustól függő válasz valószínűségek és a viselkedési cselekvések torzítása Reynolds és mtsai. 2001 és a Wickens et al. 2003.

Mi és mások nemrégiben elkezdtük megvizsgálni, hogy milyen korai válaszgének vagy posztszinaptikus sűrűségű fehérjék vehetnek részt a jutalom tanulás korai szakaszában. Például Kelly és Deadwyler ezt bizonyították ív a kortikolimbikus hálózatokban erőteljesen szabályozott a műszerhez hasonló feladat megszerzése során Kelly és Deadwyler 2002 és a Kelly és Deadwyler 2003, és azt is találjuk ív, homer1Aés zif26 (NGFI-A) az instrumentális tanulás korai fázisában a kortikális és striatális helyeken szabályozottak (PJ Hernandez és munkatársai, 2004, Soc. Neurosci., absztrakt, Volume 30) (példák a. \ t ábra 8). Az egymással szorosan összefüggő tanulási típusok támogató bizonyítékát az Everitt és a munkatársak munkája biztosítja, akik bizonyítják az indukciót zif268 corticolimbic-striatális hálózatokban motivációs szempontból releváns kontextusokban Hall és mtsai. 2001, Thomas és mtsai. 2002 és a Thomas és mtsai. 2003. A számítástechnikai elképzelésnek megfelelően a meglepetés, az újdonság vagy az előre nem látható események az új tanulás színpadát jelentik, ív és a homer1A az új környezet feltárása után a hippocampus és a kortikális hálózatok erősen szabályozottak (Vazdarjanova et al., 2002), ami megmagyarázza, hogy miért találjuk ezeket a géneket olyan állatokban, amelyek még nem tanultak meg, de nem véletlenszerű élelmiszer-pellet-előadást kapnak, és erős feltáró válaszokat végeznek. Mivel a legtöbb gén aktivitásának indukálta expressziója az NMDA aktivációjától függ Sato és mtsai. 2001, Steward és Worley 2001b és a Wang és mtsai. 1994ezek az eredmények arra utalnak, hogy a többi tanulási módhoz hasonlóan a instrumentális memória kialakulása több, agyi régióban is aktivitásfüggő, korai génexpressziót igényel, ami viszont hozzájárulhat a szinaptikus és hálózati módosításokhoz.

Dopamin- és glutamát-indukált plaszticitás: drogok és függőség

A fenti jelentés azt sugallja, hogy a glutamát-dopamin interakciók a kortikolimbikus-striatriális hálózatokon belül, valamint ezen interakciók intracelluláris és molekuláris következményei kritikus szerepet játszanak az étvágyas instrumentális tanulásban. A hipotézis alátámasztására az elmúlt évtizedben sok bizonyíték gyűlt össze. Ennek a hipotézisnek a függőségre való kiterjesztése az, hogy az addiktív potenciállal rendelkező gyógyszerek ezeken az azonos útvonalakon és mechanizmusokon keresztül fejtik ki hatásukat, amelyek fontosak a normál megerősítéssel kapcsolatos tanulásban, és hogy ez a tulajdonság központi szerepet játszik addiktív viselkedés kialakításában. Ezek a két vizsgálati terület, a tanulás és a memória neurobiológiája és a függőség neurobiológiája nagyban részesültek az egyes területeken elért eredményekről, tájékoztatva a másikot. Az elmúlt években számos kiváló értékelés volt a függőséggel kapcsolatban ezzel a céllal (pl. Berke és Hyman 2000, Cardinal és Everitt 2004, Di Chiara 1998, Hyman és Malenka 2001 és a Fehér 1996). A jelen felülvizsgálat céljaira viszonylag újabb felfedezésekre szeretnék összpontosítani, és ezeket összekapcsolni néhány, a dokumentumban korábban javasolt elképzeléssel.

Celluláris és molekuláris megközelítések

Meggyőző bizonyíték van arra, hogy a bántalmazás kábítószerei jelentős hatással vannak a glutamátra és a dopamin jelzésére. Ennek a fókusznak a többsége a magvak, a prefrontális kéreg és a ventrális tegmentális terület volt, a főbb régiók, amelyek a függőséggel kapcsolatos neurális változásokhoz kapcsolódnak, bár más területeket is vizsgálnak, mint amygdala és hippocampus Everitt et al. 1999 és a Vorel és mtsai. 2001. Számos olyan tanulmány létezik, amely azt mutatja, hogy a drogokkal való krónikus vagy ismételt expozíció jelentősen megváltoztatja a dopaminerg és glutamaterg szinapszisokkal összefüggő szinaptikus fehérjéket; csak néhány példát fogunk itt megadni. Megalapozott, hogy a bántalmazás drogjai jelentős hatást fejtenek ki a G-fehérje által közvetített jelátvitelre, és ily módon megváltoztathatják az idegsejt válaszát számos extracelluláris ingerre (Hyman, 1996). Bowers és mtsai. kimutatja, hogy a G fehérje jelátviteli aktivátora, az AGS3, a krónikus kokainkezelés megszűnése után folyamatosan emelkedik a prefrontális kéregben és a magban. (Bowers et al., 2004). Figyelemre méltó, hogy ezek a változások 2 hónapig tartottak a prefrontális kéregben a kokain kezelés befejezése után. Azt is megállapították, hogy az AGS3-nek a PFC-be bejuttatott antiszensz blokkolta a kokain-előidézést a kokain-kereső viselkedés visszaállítását. A G-protein-szabályozók egy további családjának, az RGS-nek a változását is kimutatták a kokain esetében Bishop és mtsai. 2002 és a Rahman és mtsai. 2003. Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a bántalmazás gyógyszerei megváltoztatják a molekulákat az intracelluláris jelátvitel nagyon korai szakaszában, vagy a későbbi biokémiai kaszkádok „kapujait”. A krónikus kábítószer-kezelés egyéb hosszú távú hatásai közé tartoznak a deltaFosB és a CdK5 alsó célpontjának változásai is. Bibb és mtsai. 2001 és a Nestler és mtsai. 1999. Azt is kimutatták, hogy a korábban a posztinaptikus sűrűség komplexum szempontjából fontosnak tartott Homer1 fehérjéket a kokain is módosítja. (Ghasemzadeh et al., 2003). Érdekes ötlet az, hogy a Homer fehérjéket úgy javasoljuk, hogy „hangolják” a kalcium-jelzés intenzitását a G-fehérjéhez kapcsolt receptorokhoz, és szabályozzák a Ca frekvenciáját.²⁺ rezgések az RGS fehérjéken keresztül (Shin és munkatársai, 2003). Egy további elegáns vizsgálat kimutatta, hogy a PSD-95, a kritikus szinaptikus állványfehérje, tartós csökkenését találták meg a kokainnal krónikusan kezelt egerekben - még a 2 hónapokig a kezelés leállítását követően is. (Yao és munkatársai, 2004). Ezekben az egerekben fokozódik a szinaptikus plaszticitás (LTP) a prefrontális-accumbens glutamatergikus szinapszisokban, ami arra utal, hogy a PSD-95 tartós csökkenése hozzájárulhat a függőségben megfigyelt tartós adaptációkhoz. Rendkívüli, hogy még az egyetlen kábítószer-expozíció is tartós hatással lehet; a kokain, az amfetamin, a nikotin, a morfin vagy az etanol egyszeri expozíciója (valamint az egyszeri stressz-expozíció) az AMPA-áramok hosszú távú erősödését váltotta ki a dopamin sejtekben. Saal és mtsai. 2003 és a Ungless et al. 2001míg a VTA-ban a GABAerg szinapszisok során hosszú távú depressziót figyeltek meg, miután egy etanolos expozíciót követett (Melis és mtsai., 2002). Az Accumbens és a hippokampális szinaptikus plaszticitást egyetlen THC-expozíció megváltoztatta (Mato et al., 2004). Összességében ez a tanulmánycsoport (amely kis választékot képvisel) azt sugallja, hogy a motiváció és a tanulás szempontjából fontos régiókban a posztszinaptikus sűrűségen belül sok jelző fehérje hosszú távon alapvetően megváltozik krónikus (vagy akár akut) expozícióval. gyógyszerekhez. Ezek közül a fehérjék közül sokan fontosnak bizonyultak mind a szinaptikus, mind a rendszermodellekben, amint azt korábban említettük.

A tanulás és a motiváció szempontjából fontos agyi területek adaptációja azt sugallja, hogy a függőség alapvető jellemzője megváltozott vagy új tanulás az anyag ismételt önadagolására adott körülmények között vagy összefüggésben (mind érzelmi, mind környezeti). Valóban, a függőség főbb elméleti beszámolói azt mutatják, hogy a tanulási és memóriarendszerek „kórosan felborulnak”, és hogy ez a változás olyan kényszeres szokásokat eredményez, amelyeket nehéz ellenőrizni (Everitt et al., 2001) vagy hogy ezek az rendszerek rendellenesen érzékenyek, ami a kábítószerrel kapcsolatos különféle jelzések vagy érzelmi állapotok túlzottan nagyfokú odaítélését vagy motivációs jelentőségét eredményezi (Robinson és Berridge, 2001). Bár a függőség oka vagy magyarázata kétségtelenül nagyon bonyolult és multifunkcionális lesz, a kábítószer-kereső vagy kábítószer-kondicionáló paradigmákat használó legújabb adatok tömbje határozottan támogatja ezeket az általános fogalmakat. Ebben a tekintetben fontos előrelépés volt az újbóli behozatalra kerülő kábítószer-kereső modellek alkalmazása, amelyekben a kábítószerrel összefüggő jeleket, stresszt vagy a kábítószert használják arra, hogy „újraindítsák” azokat az állatokat, amelyekben a válaszadás megszűnt megerősítésként (Shaham és munkatársai, 2003). Ezt a paradigmát javasolják a relapszus modellezésére a gyógyszer absztinenciája után. A glutamát (és a dopamin) felszabadulása a nukleáris accumbensben nő a kábítószer-kereső viselkedés során, és a régióba bejuttatott glutamát-antagonisták megakadályozzák a kokain primer indukált visszaállítását a kábítószer-keresésre (Cornish és Kalivas, 2000). A kábítószer-keresés során az accumbens extracelluláris glutamát legalább egy növekedési forrása valószínűleg a prefrontális kéreg. (McFarland et al., 2003). Továbbá az ismétlődő kokain megnöveli a glutamát szintjét az accumbens magban a viselkedési érzékenységgel összefüggésben (Pierce et al., 1996). Wolf és munkatársai azt tapasztalták, hogy a kokainnal (de nem párosodott ingerekkel) párosított diszkrét ingerek fokozott glutamátszintet idéznek elő a magban. (Hotsenpiller és munkatársai, 2001). A dopamin és különösen a D-1 receptorok szerepe szintén javasolt. Például a kábítószerrel összefüggő jelzések bemutatása a válaszadás megakadályozását idézheti elő (kábítószer-keresés); ez a helyreállítás függ a D-1 receptor aktivációjától Alleweireldt és mtsai. 2002, Ciccocioppo et al. 2001 és a Khroyan és mtsai. 2003. Az antagonistáknak az accumbens-héjba vagy a bazolaterális amygdala-ba való infúziója is csökkenti vagy megszünteti a kokainkeresést Anderson és mtsai. 2003 és a et al. 2001és egy nagyon újabb, elegánsan kimutatott tanulmány azt mutatja, hogy a DA-receptorok egyidejű aktiválása a basolaterális amygdala és az Accumbens maggal rendelkező AMPA-receptorok között szükséges ahhoz, hogy a kokain a kábítószerrel összefüggő inger irányítása alatt álljon. (Di Ciano és Everitt, 2004). Néhány újabb, izgalmas adat, amely egy új, gyors beolvasási ciklikus voltammetriás technikát alkalmaz, amely a DA felszabadulását 100 ms intervallumon keresztül mutatja, közvetlen bizonyítékot szolgáltat a fokozott dopamin felszabadulásra a kokainkeresés során. A kokainhoz kapcsolódó jelzések az extracelluláris DA gyors emelkedését is okozták olyan állatokban, ahol a jeleket a kokainszállítással párosították, de nem olyan állatoknál, ahol a jelek nem voltak párosok (Phillips és munkatársai, 2003). Ez a csoport is nagyon hasonló profilt mutatott az al-dopamin felszabadulásnak a természetes jutalom (szacharóz) keresésével kapcsolatban; a szacharózhoz kapcsolódó jelek szintén gyors felszabadulást váltottak ki (Roitman et al., 2004). Ezek a tanulmányok további közös vonásokat javasolnak a természetes és a kábítószer-haszon alapját képező plasztikus változások között. Végül a szenzibilizációs modellekkel végzett munka azt mutatja, hogy a stimulánsok előzetes krónikus expozíciója növeli a patkányok hajlandóságát a gyógyszer öninjekciójára (Vezina et al., 2002), ami arra utal, hogy a hosszú távú molekuláris és sejtváltozások valóban megváltoztatják a gyógyszer motivációját és (bizonyos esetekben) a természetes jutalmak motivációját (Fiorino és Phillips, 1999).

Míg a fenti megbeszélések elsősorban a stimulánsokkal kapcsolatos példákra fókuszálnak, fontos szem előtt tartani, hogy a visszaélés egyéb gyógyszerei, például az alkohol, a nikotin és az opioidok is egyértelműen hatnak a sejtekre a DA és a glutamatergikus rendszerekre. Bizonyíték van arra, hogy a glutamát és a dopamin rendszerek egyaránt részt vesznek a nikotin akut és hosszabb távú hatásaiban Dani et al. 2001, Kenny és mtsai. 2003, Mansvelder és McGehee 2000 és a Pontieri és mtsai. 1996 és alkohol Brancucci et al. 2004, Koob és mtsai. 1998, Lovinger és mtsai. 2003 és a Maldve és mtsai. 2002.

Kontextusos kondicionálás, drogmemória és jutalom

Az elmúlt évtizedben nagy figyelmet fordítottak a kábítószer-kondicionáló modellekre és a kábítószer-kondicionálást szabályozó Pavlovian kondicionáló folyamatok idegi alapjának elemzésére. Ez a mező a korai klinikai megfigyelésekből fakad, hogy a függő betegek visszanyerése rendellenesen reagál a kábítószerrel összefüggő kontextusos jelzésekre O'Brien és mtsai. 1992 és a Wikler 1973. A gyógyszerállapothoz előzőleg kapcsolódó környezeti jelek erőteljes determinánsok lehetnek a visszaesés során (Stewart et al., 1984). Valóban, az opioid- és kokainfüggőkkel végzett kutatások azt sugallják, hogy a kábítószerrel összefüggő jelzések révén megváltozott érzelmi állapot jön létre fiziológiás együttesekkel. Például azt találták, hogy a kábítószerrel kapcsolatos jelzések (videók a heroin tartalmáról, „főzés” rituálékról, vásárlásokról és eladásokról) olyan autonóm reakciókat okozhatnak, mint a megnövekedett szívfrekvencia és a vérnyomás, valamint a szubjektív vágyérzések Childress és mtsai. 1986 és a Sideroff és Jarvik 1980. A feltételezett autonóm válaszokat nikotin és alkoholfüggőségben is dokumentálták Kaplan és mtsai. 1985, Ludwig et al. 1974 és a Droungas et al. 1995. Az elmúlt években az idegképző vizsgálatok jelentős agyi aktiválási mintákat mutattak, amikor a függők a kábítószerrel kapcsolatos jelzéseknek vannak kitéve; a legtöbb tanulmány a prefrontális kéreg és a kapcsolódó áramkörök, mint például az amygdala kritikus szerepét sugallja (vélemények \ t Goldstein és Volkow 2002, Jentsch és Taylor 1999 és a London és mtsai. 2000). Például a funkcionális MRI vizsgálatok azt mutatják, hogy a kokainbejelentéseknek a kokainbántalmazókban való expozíciója az amygdala és a prefrontális kortikális régiók vágyakozását és aktiválását váltotta ki. (Bonson et al., 2002) és hasonló, regionális cerebrális véráramlást alkalmazó tanulmány az amygdala és a cinguláris kéreg aktiválódását mutatta Childress és mtsai. 1999 és a Kilts és mtsai. 2001. Az ilyen vizsgálatok azt mutatják, hogy az emberekben az asszociatív folyamatok és a specifikus motivációs állapotok ingerlés által kiváltott aktiválása a kábítószer-vágyat vagy akaratot tükröző kulcsfontosságú összetevői az addiktív folyamatnak.

Az állatmodellekkel végzett közelmúltbeli munka arra is rávilágított, hogy a drogok és a környezet ismételt asszociatív párosítása hogyan változtatja meg a motiváció és a tanulás szempontjából fontos agyi áramköröket. Robinson és munkatársai kimutatták a környezeti újdonságok és kontextus modulációs erős hatásait a kábítószer-szenzibilizáció viselkedési és molekuláris mutatóira Anagnostaras és Robinson 1996, Badiani és mtsai. 1997 és a Badiani és mtsai. 1998. Ez a csoport a közelmúltban kimutatta, hogy az amfetamin indukálja ív expressziója a striatumban és a prefrontális kéregben nagyobb mértékben viszonylag új környezetben, mint a hazai ketrecben (Klebaur et al., 2002). Ez a gén, amelyet korábban a plaszticitással és a posztszinaptikus sűrűség változásaival kapcsolatban tárgyaltak, potenciálisan részt vehet a drog által indukált változásokban a gerincképződésben a prefrontális kéregben és a striatumban, amely a gyógyszeres kezelés abbahagyását követő 3 hónapokig tart (Li és mtsai., 2003).

Saját munkánk középpontjában a korai válasz- és plaszticitással kapcsolatos gének kontextushoz kapcsolódó változásai álltak a kortikolimbikus áramkörökben. Mi és mások kimutattuk, hogy a patkányok hatóanyag-párosított környezetekre való expozíciója c- \ tfos ezekben az agyi régiókban. Például a morfin-páros jelek (amelyek szintén feltételezett mozgásszervi aktivációt okoznak) indukálják a Fos fehérje expresszióját leginkább a mediális prefrontális, ventrolaterális orbitális és cinguláris kéregben; ez az indukció a kontextusban specifikus abban az esetben, ha az állatok hasonló morfinkezeléssel kezeltek, és egy páratlan kontextusnak vannak kitéve, nem mutatnak fokozott fosz kifejezést Schroeder és mtsai. 2000 és a Schroeder és Kelley 2002. Kontextus-specifikus c-fos kimutatták, hogy a kokain, az amfetamin, a nikotin, a sör és az ízletes ételek esetében a prefrontális régiókban indukció \ t Franklin és Druhan 2000a, Hotsenpiller és mtsai. 2002, Neisewander et al. 2000, Schroeder és mtsai. 2001 és a Topple és mtsai. 1998. Nemrégiben megkezdtük ezt a jelenséget részletesebben vizsgálni patkányok nikotinnal történő beadásával, vizsgálva a gének, mint pl. ív (CA Schiltz és munkatársai, CA; Schiltz és munkatársai, 2003, Soc. Neurosci., Absztrakt, Volume 29). Minden patkánynak nikotint és sóoldatot kaptunk különböző körülmények között. A vizsgálati napon azonban az állatok fele nikotin-páros környezetbe került, és fele a sóoldat-páros környezetbe. A nikotinhoz kapcsolódó jelek erősen fokozódtak ív kifejezést nemcsak a prefrontális kéregben, hanem a széles körben elterjedt szenzoros kóros régiókban is ábra 9). Az a gondolat, hogy a PFC kritikus a kábítószerrel kapcsolatos jelek befolyásolására a viselkedésre, a mediális PFC lokális inaktiválása teljesen blokkolja a kokain cue-indukált kondicionált viselkedési aktiválást (Franklin és Druhan, 2000b).

A korai válasz gén indukciójának ez a profilja azt sugallja, hogy a plaszticitás és a konszolidációs folyamatok szempontjából általában fontos kortikális hálózatok megismétlődnek a ismételt gyógyszer-kontextus párosításokkal. Nem világos, hogy mi a génindukció az állatokban, de az emberi kísérleti paradigmákban a neurális aktiváció gyakran kapcsolódik a vágyhoz vagy a kábítószerrel kapcsolatos gondolatokhoz. Talán ez a génaktiválás egy „nem illeszkedést” jelent, egy váratlan eseményt, amelyben a jutalmat (drog, élelmiszer) előrejelző jelek jelen vannak, de az elsődleges jutalom nem következik be. A relapszus hónapok vagy akár évek után is bekövetkezhet a kábítószer-bevétel leállítása és a hosszú absztinencia időszakok után, ami arra utal, hogy nagyon stabil, talán még állandó változások is előfordulnak az agyban, amelyek hozzájárulhatnak ehhez a sebezhetőséghez. Mivel a prefrontális kéreg kritikus fontosságú számos kognitív funkcióhoz, amely gátló kontroll, döntéshozatal és érzelmi szabályozás, sokan azt feltételezték, hogy a neuromolekuláris változások ebben az agyi régióban központi szerepet játszhatnak a fejlett függőségi állapotokkal járó kontrollvesztésben. Jentsch és Taylor 1999, London és mtsai. 2000 és a Volkow és Fowler 2000. A visszaesés során az egyének nem hajlandóak racionális választani, annak ellenére, hogy korábbi megoldásaik és a jövőbeli kedvezőtlen hatások nyilvánvaló ismeretei vannak. A „kábítószer-emlékeztetőként” szolgáló külső jelzésekkel szemben az ilyen egyének feltételezett autonóm válaszokat és hatalmas vágyakat tapasztalhatnak. Ha a prefrontális kortikális funkciót a globális celluláris és molekuláris jelátviteli rendellenességek veszélyeztetik, az alanynak ezen érzésekkel szembeni önkéntes ellenőrzés mértéke nagymértékben károsodhat. Valójában egy fontos kognitív modell a függőségben azt jelzi, hogy a kábítószer-fogyasztással kapcsolatos gondolatok és magatartások annyira automatizáltak és szokásszerűek, hogy generációjuk és teljesítményük kevés önkéntes ellenőrzés alatt állnak. (Tiffany és Conklin, 2000).

Összegzés és következtetések

Ebben a felülvizsgálatban az alapvető mechanizmusokat, amelyeket a természetes jutalmak tanulási folyamatai és a visszaélések gyógyszerei megosztanak, egy evolúciós és integratív idegrendszeri keretrendszerben vették figyelembe. A neurokémiailag kódolt agy áramkörök úgy alakultak ki, hogy kritikus szubsztrátként szolgáljanak az adaptív viselkedés irányításában és a fitness és a túlélés maximalizálásában. A motivációs-érzelmi rendszerek kifejlesztése az emlősökben molekuláris gyökerei a szervezetek viselkedésében millió és akár milliárd évvel ezelőtt. Ezek a rendszerek lehetővé teszik az állatok számára, hogy olyan ingereket keressenek, amelyek fokozzák az erőforrások (élelmiszer, párosítási lehetőségek, biztonság, menedék) elérhetőségét, és elkerülik a veszélyeket vagy védelmet a ragadozók ellen. Ennek az áramkörnek az egyik fő jellemzője, legalábbis az emlősök agyában, a kölcsönös és előremutató kapcsolatok a hipotalamusz és az agytörzs és a magasabb rendű kortikosztriális és limbikus struktúrák alapvető motivációs rendszerei között. A kortikális és szubkortikális hálózatok közötti átbeszélés lehetővé teszi a filogenetikailag újabb agyterületek közötti intim kommunikációt, komplex kognitív, tanulási és plaszticitási alapokat biztosítva, a létező alapvető motivációs rendszerekkel a túlélési magatartás elősegítésére. A neurokémiai és intracelluláris molekulakódolás rendkívüli mennyiségű specifitást, rugalmasságot és plaszticitást biztosít ezeken a hálózatokon. Ezeken az áramkörökön belül a plaszticitás legalább részben a glutamát- és dopamin által közvetített jelátvitel és annak intracelluláris és genomiális következményeinek egybeeső észlelésével történik. Míg a motivációs-érzelmi rendszerek általában funkcionális és adaptív szerepet töltenek be a viselkedésben és a tanulásban, addiktivitás esetén rosszul alkalmazhatók. A jövőbeni kutatások kétségtelenül mélyebb betekintést fognak adni az agy jutalmi áramkörök kémiai, genetikai és szervezeti jellegébe, valamint a függőségben bekövetkező változásokba.

Szerzői jog © 2004 Cell Press. Minden jog fenntartva.