DeltaFosB túlexpresszió a magban Accumbens növeli a szexuális jutalmat a női szíriai hörcsögökben (2009)

MEGJEGYZÉSEK: Az ΔFosB egy olyan vegyszer, amely a függőség kialakulásához szükséges. Mind a drog, mind a viselkedésfüggőség korrelál a Delta FosB felhalmozódásával. Blokkolja a Delta FosB-t, és a függőség megszűnik. Itt látható, hogy a szexuális élmény növeli a Delta FosB-t, és a jutalmazási központ szenzibilizációjához vezet. A szenzibilizáció magasabb dopamin-felszabadulást okoz, ami az aktivitást vagy a gyógyszert vonzóbbá teszi. Lényegében a szex egy függőségi folyamat. Ez a tanulmány genetikailag fokozta a Delta FosB-t is, ami a szex jutalmazási szempontjait a normál szint fölé és meghaladja. Az internetes pornó használata okozhat-e a Delta FosB emelkedését a normál szint felett és túl? Ez az idegi útvonalak függőségéhez és újravezetéséhez vezet-e? Ésszerűnek tűnik.

TELJES TANULMÁNY: Az ΔFosB túlzott expressziója a nukleuszban Az Accumbens növeli a szexuális jutalmat a női szíriai hörcsögökben

Genes Brain Behav. 2009 június; 8 (4): 442 – 449. doi: 10.1111 / j.1601-183X.2009.00491.x.

VL sövények, 1 S. Chakravarty, 2 EJ Nestler, 2 és RL Meisel1

Absztrakt

A mezolimbikus dopamin rendszer ismételt aktiválása tartós viselkedésbeli változásokat eredményez, melyeket a nucleus akumulens (NAc) idegi plaszticitása követ. Mivel az ΔFosB transzkripciós faktor felhalmozódása lehet ennek a plaszticitásnak a fontos alkotóeleme, ezért kutatásunkban foglalkozunk azzal a kérdéssel, hogy az ΔFosB-t a nők szexuális tapasztalata szabályozza-e. Kimutattuk, hogy a szexuális élményben részesített szíriai hörcsögök számos viselkedési változást mutatnak, ideértve a naiv férfi hörcsögökkel való fokozott szexuális hatékonyságot, a szexuális jutalmat és a pszichomotoros stimulánsok (pl. Amfetamin) iránti fokozott reakcióképességet.

Nemrég bebizonyítottuk, hogy a szexuális tapasztalatok növelték a ΔFosB szintet a szíriai női hörcsögök NAc-jában. Ennek a tanulmánynak a célja az indukció funkcionális következményeinek feltárása volt annak meghatározásával, hogy az ΔFosB konstitutív túlexpressziója A NA-ban lévő adeno-asszociált vírus (AAV) vektorok utánozhatják a szexuális élmény viselkedésbeli hatásait.

Az AAV-mediált ΔFosB túlzott expresszióját mutató állatok NAc-ban kimutatták a szexuális jutalmat kondicionált hely preferenciában a paradigma olyan körülmények között, amikor a kontroll állatok AAV-zöld fluoreszcens protein (GFP) injekciót kaptak a NAc-be, nem. A szexuális viselkedés vizsgálata azt is kimutatta, hogy az AAV-ΔFosB nőstényekkel párosodott férfiak megnövekedett kopulatratív hatékonyságukat mutatják, a beépített részek arányának mérésével, amelyek az AAV-GFP nőstényekkel párosodott férfiakhoz hasonlítanak. Ezek az eredmények alátámasztják az ΔFosB szerepét a természetes motivált viselkedés, ebben az esetben a nők szexuális viselkedésének közvetítésében, és új betekintést nyújtanak az ΔFosB lehetséges endogén hatásaiba.

Ugrás:

Bevezetés

A kábítószerrel való visszaélés, a motivált magatartás, a kerékkezelés vagy az oktatás során szerzett tapasztalatok eredményezik a mezolimbikus dopamin rendszer aktiválását és a magvagyon folyamatos változásait (NAc) (Becker és mtsai., 2001, Di Chiara és mtsai., 1998, Harris és mtsai., 2007, Kumar és mtsai., 2005, Meisel & Mullins, 2006, Nestler, 2008, Olausson és mtsai., 2006, Perrotti és mtsai., 2008, Pierce & Kumaresan, 2006, Farkas és mtsai., 2004). A szerkezeti változások, különösen a dendritikus tüskék kialakulása fontos eleme ennek a tapasztalati alapú plaszticitásnak (Allen és mtsai., 2006, Lee és mtsai., 2006, Li és mtsai., 2003, Meisel & Mullins, 2006, Norrholm és mtsai., 2003, Robinson és Kolb, 2004), amely hosszú ideig fennmarad, akár a viselkedési tapasztalatok, akár a gyógyszeres kezelés befejezése után (McClung & Nestler, 2008, Meisel & Mullins, 2006, Farkas és mtsai., 2004).

Az ΔFosB transzkripciós tényezőnek olyan molekuláris tulajdonságai vannak, amelyek jó jelölést tesznek a viselkedésbeli vagy gyógyszeres tapasztalatokból fakadó tartós szerkezeti és viselkedési változások közvetítésére (Chen és mtsai., 1997, Chen és mtsai., 1995, Colby és mtsai., 2003, Doucet és mtsai., 1996, Remény és mtsai., 1994, Kelz és mtsai., 1999, McClung & Nestler, 2003, McClung és mtsai., 2004, McDaid és mtsai., 2006, Nakabeppu & Nathans, 1991, Nestler, 2008, Nye és mtsai., 1995, Olausson és mtsai., 2006, Perrotti és mtsai., 2008, Wallace és mtsai., 2008, Werme és mtsai., 2002, Zachariou és mtsai., 2006). Az ΔFosB a közvetlen korai gén alternatív illesztési terméke fosB (Mumberg és mtsai., 1991, Nakabeppu & Nathans, 1991) és a teljes hosszúságú FosB-proteinnel ellentétben a csonka ΔFosB szokatlan stabilitással rendelkezik, amelynek eredményeként a fehérje felhalmozódhat az ismételt stimuláció után (Chen és mtsai., 1997, Chen és mtsai., 1995, Remény és mtsai., 1994, Kelz és mtsai., 1999, Perrotti és mtsai., 2008, Zachariou és mtsai., 2006). Bár a mechanizmus, amellyel a fosA B gén alternatív módon szétválasztva ismeretlen marad, a fehérje csonka és a foszforiláció védi a proteint a gyors proteaszómális lebomlástól, amely magasabb szintű transzkripciós aktivitást eredményez, mint az átmenetileg éltebb FosB család tagjai (Carle és mtsai., 2007, Ulery & Nestler, 2007, Ulery és mtsai., 2006). Az a feltételezés, hogy az ΔFosB fehérje felhalmozódása olyan gén expressziós mintákat hoz létre, amelyek alátámaszthatják a tapasztalatoknak a hosszú távú viselkedésre és a sejtek plaszticitására gyakorolt ​​hatásait (McClung & Nestler, 2008).

A nők szexuális viselkedését a szíriai hörcsögökben az agy tapasztalati alapú plaszticitásának modelljeként használtuk (Bradley és mtsai., 2005a, Bradley és mtsai., 2005b, Bradley & Meisel, 2001, Bradley és mtsai., 2004, Kohlert & Meisel, 1999, Kohlert és mtsai., 1997, Meisel és mtsai., 1993, Meisel és Joppa, 1994, Meisel és mtsai., 1996, Meisel & Mullins, 2006). A szexuális magatartás melletti munka előnye az, hogy az állatok tapasztalatainak szintjét ellenőrizhetjük akár teljesen szexuálisan naiv állatokkal, akár az állatok különféle különféle szintű szexuális tapasztalatoknak való kitettségével. Korábban bebizonyítottuk, hogy az ismételt szexuális tapasztalatok a mezolimbikus dopamin rendszer szenzibilizációját eredményezik, hasonlóan a visszaélés elleni gyógyszerekhez (Bradley és mtsai., 2005b, Bradley & Meisel, 2001, Brenhouse & Stellar, 2006, Cadoni és Di Chiara, 1999, Remény és mtsai., 1992, Kelz és mtsai., 1999, Kohlert & Meisel, 1999, Pierce & Kalivas, 1995, Pierce és Kalivas, 1997a, Pierce & Kalivas, 1997b, Robinson és Kolb, 1999a). Például, mint a gyógyszerek hatása, az ismételt szexuális élmény növeli a NAc közepes tüskés idegsejtjeiben a dendritikus gerincokat (Lee és mtsai., 2006, Li és mtsai., 2003, Meisel & Mullins, 2006, Norrholm és mtsai., 2003, Robinson és mtsai., 2001, Robinson és Kolb, 1997, Robinson és Kolb, 1999a, Robinson és Kolb, 1999b, Robinson és Kolb, 2004). Megállapítottuk továbbá, hogy az ΔFosB / FosB festődés az ismételt szexuális tapasztalatok következtében folyamatosan emelkedik a NAc-ban (Meisel & Mullins, 2006).

Mivel a szexuális élmény a FosB családtagok hosszú távú kifejeződését eredményezheti, ennek a tanulmánynak az célja az ΔFosB expressziójának manipulálása volt, hogy utánozzák az ismételt szexuális tapasztalatok viselkedési következményeit. A ΔFosB vírus által közvetített túlzott expresszióját követően a NAc-ban a nőket szíriai hörcsögökre megvizsgálták a fokozott kondicionált helypreferencia szempontjából, valamint a nápusi hímivarú hörcsögökkel végzett kopulációs hatékonyság növelését is - két olyan végpontot, amelyről korábban kimutatták, hogy az ismételt szexuális tapasztalatok (Bradley és mtsai., 2005b, Meisel és Joppa, 1994, Meisel és mtsai., 1996, Meisel & Mullins, 2006). WItt beszámolunk arról, hogy a minimális szexuális tapasztalatot kapó női hörcsögök NAc-ban az ΔFosB folyamatos túlexpressziója révén viselkedésbeli változásokat tudunk elérni, mint a szélesebb körű szexuális tapasztalattal rendelkező nők esetében.

Ugrás:

Anyagok és módszerek

Kísérleti alanyok

Férfi és női szíriai hörcsögöket körülbelül 60 napos korban szállítottuk a Charles River Breeding Laboratories, Inc.-től (Wilmington, MA). A nőstényeket külön-külön műanyag ketrecekben helyezték el (50.8 cm hosszú × 40.6 cm széles × 20.3 cm magas), míg a hím stimuláló állatokat csoportban helyezték el azonos ketrecekben, három vagy négy számban. Az állati szobát szabályozott 22 ° C hőmérsékleten tartottuk 14: 10 óra világos-sötét ütemterv szerint (az 1: 30 és 11: 30 pm között világít). Az állatok számára étel és víz álltak rendelkezésre ad libitum.

A kísérletben alkalmazott összes eljárás összhangban volt a Nemzeti Egészségügyi Intézetekkel A laboratóriumi állatok gondozására és használatára vonatkozó iránymutatások és a Purdue Állatgondozó és Használó Bizottság hagyta jóvá.

Sebészet

A nőstény hörcsögöket nátrium-pentobarbitális érzéstelenítésben (Nembutal; 8.5 mg / 100 testtömeg tömeg, ip.) Kétoldali petefészekben végeztük, kiegészítő érzéstelenítést kaptak, majd kétoldalú sztereotaxikus műtéten estek át a vírusvektorok szállítására. A sztereotaxikus műtét során a fejet borotválták, a bőr és az izom visszahúzódott. Egy kis lyukat fúrtak ki a koponyában és egy 5 μL Hamilton fecskendőt az NAc szintjére engedték le az 2 ° oldalsó szögből, hogy biztosítsák az oldalsó agykamrák szabaddá válását. A fecskendőt az injekciózás előtt 5 percig tartottuk a helyén, majd az adeno-asszociált vírust (AAV) -GFP vagy az AAV-ΔFosB-t (0.7 μL) 7 min alatt adtuk a NAc-ba, a fecskendőt ezután a helyén tartottuk. további 5 min. Ezt az eljárást megismételtük az agy kontralaterális oldalán.

Vírusos vektorok

Az AAV-nak az a képessége, hogy hatékonyan transzfektálja az idegsejteket, valamint fenntartja a specifikus transzgén expressziót hosszú ideig (Chamberlin és mtsai., 1998). Az AAV-vektorok különböző szerotípusokban léteznek kapszidfehérje bevonása jellemzése alapján. Ez a kísérlet a Stratagene-től származó AAV2-t (2 szerotípus) alkalmazta, amelynek titere meghaladja az 10-et.8/ μl, amely kifejezi a zöld fluoreszcens proteint (AAV-GFP), valamint egy olyan AAV vektor, amely mind ΔFosB, mind GFP konstrukcióval rendelkezik (AAV-ΔFosB-GFP). A vírusvektoreket legalább 3 héttel a viselkedésvizsgálat előtt injektálták a NAc-be, hogy lehetővé váljon az ΔFosB túlzott expressziója. Ezek az AAV-vektorok közvetítik a transzgén expresszióját patkányokban és egerekben, amely maximálissá válik az injekció beadását követő 10 napon belül, és ezen a szinten legalább 6 hónapig fennáll (Winstanley és munkatársai, 2007, Zachariou és munkatársai, 2006). Fontos szempont, hogy a vektorok csak az idegsejteket fertőzik meg, és nem mutatnak nagyobb toxicitást, mint csupán a vivőanyag-infúziók. Ezen vektorok előállításának és felhasználásának részleteit a korábbi publikációk tartalmazzák (Winstanley és munkatársai, 2007, Zachariou és munkatársai, 2006).

Szexuális élmény

Az összes petefészekkel kezelt nőstény hörcsögöt hetente egyszer szexuális élményre készítették elő, az ösztradiol-benzoát (10 μg 0.1 ml pamutmag-olajban) körülbelül 48 óra és 24 óra adagjaival, a szexuális viselkedés tesztje előtt, napi két szubkután injekcióval, majd a szubkután progeszteron injekcióval. (500 μg 0.1 ml pamutmag-olajban) 4 – 6 óra a szexuális viselkedés tesztje előtt. A szexuális élményben részesülő nőstényeket szexuálisan tapasztalt hím hörcsögön mutatták be a progeszteron injekció beadása után egy 10 perces 4 – 6 órában. A szexuális tapasztalati tesztek időtartama alatt minden férfi és nő csak egyszer párosult.

Kondicionált helypreferencia

Ebben a kísérletben egy elfogult kondicionált helypreferencia-paradigmát alkalmaztak (Tzschentke, 1998). Kondicionált helypreferencia-berendezésünk (Meisel és Joppa, 1994, Meisel és mtsai., 1996) egy fehér és egy szürke rekeszből (60 × 45 × 38 cm) áll, amely egy átlátszó központi rekesszel (37 × 22 × 38) van összekapcsolva. A fő rekeszeket tovább különböztették meg a szürke rekeszben lévő aspen ágynemű (Harlan Laboratories, IN) és a fehér rekeszben a kukoricacsuk ágynemű (Harlan Laboratories, IN). Az ovariektomizált nőstény hörcsögöket hormonálisan alapozták meg az előteszt, a szexuális kondicionálás és az utáni vizsgálat előtt. Az elővizsgálat során az állatot a tiszta központi kamrába helyezték, és szabadon átjárhatta a különféle rekeszeket az 10 min alatt, hogy meghatározzák az egyes rekeszek kezdeti preferenciáját. Mivel minden állat kezdetben inkább a fehér kamrát részesítette előnyben, a kondicionálást a szürke kamrában végeztük. A hormon indítását megismételtük a kondicionálás 2 (2 – 5 csoportok) vagy 5 hete (1 csoport) alatt. A kondicionálás során a nőstények szexuális tapasztalatokat kaptak egy szürke rekeszben lévő férfival 10 percig, a nők kopulatációs paramétereinek mérésekor (lordosis latencia és teljes lordosis időtartam). Egy órával a szexuális tapasztalati teszt után a nőstényt egyedül helyezték a fehér kamrába 10 percre. A nők kontrollcsoportját, akik nem kaptak szexuális élményt, hormonálisan kezelték, de az egyes kamrákban külön-külön helyezték el 10 min. Az 2 vagy az 5 hetes kondicionálás után az állatokat utóteszttel kaptuk, amelyben ismét szabadon átjárhatták a kamrákat 10 percig. A csoporttól függetlenül az összes utótesztet hét héttel a sztereotaxiás műtét után végezték, ezért az állatokat azonos szintű vírus expresszióval feláldozták. Ebben a kísérletben 5 állati csoportok léteztek: Az állatok pozitív kontrollcsoportja kétoldalú AAV-GFP-t kapott, és hetente 5 szexuális viselkedési párokat kapott a hímmel (1 csoport, n = 8). Két negatív kontrollcsoportnak nem adtak szexuális kondicionálást az 2 héten keresztül, és nem kaptak sem AAV-ΔFosB-t (2 csoport, n = 5), sem AAV-GFP-t (3 csoport, n = 4). Végül voltak olyan állatok, amelyek 2 hetes szexuális magatartás-párzásban részesültek hímmel, kétoldali AAV-ΔFosB (4 csoport, n = 7 csoport) vagy AAV-GFP (5 csoport, n = 7) injekcióval.

Naiv férfi kísérlet

Korábbi kutatások kimutatták, hogy a szexuálisan tapasztalt nőstény hörcsögök javíthatják a szexuálisan naiv férfi partnerükkel folytatott interakciók együttes hatékonyságát (Bradley és mtsai., 2005b). Ezt a tesztet körülbelül egy héttel a kondicionált helypreferencia utáni teszt után adták az állatok azon két csoportjának, amelyek 2 hetes szexuális kondicionálást kaptak (4 és 5 csoportok). A nőstényeket a leírt módon hormonálisan felkészítették a szexuális élményre. Az 10 min teszt során szexuálisan naiv hímivarú hörcsögöt vezettek a nőivarú otthoni ketrecbe, és a tesztmenetből videofelvételt készítettek a későbbi elemzéshez. A videokazettán meghatározták a férfiak által a beillesztések és a beavatkozások számát (beleértve az ejakulációt), valamint az összes beillesztés arányát, amelybe beletartoztak a behatolások (találati arány).

Immunohisztokémia

Minden állaton immunfestést végeztünk a vírusinjekció helyének és a fehérje expressziójának anatómiai kiterjedésének igazolására. A nőstényeknek Sleepaway túladagolást (0.2 ml ip, Fort Dodge Laboratories, Fort Dodge, IA) adtak és intrakardiálisan 25 mM foszfáttal pufferolt sóoldattal (PBS) perfundáltak 2 percig (körülbelül 50 ml), majd 4% paraformaldehid 25 mM PB-ben. 20 percig (körülbelül 500 ml). Az agyokat eltávolítottuk, majd 2 óráig fixáltuk 4% paraformaldehidben, majd egy éjszakán át 10 ° C-on egy PBS-ben lévő 4% szacharóz oldatba helyeztük. Azoknak az állatoknak, amelyek csak a kétoldalú AAV-GFP-t kaptak, soros koronális metszeteket (40 μm) fagyasztott szövetekből 25 mM PBS-re és 0.1% szarvasmarha-szérumalbuminra (BSA) (mosópuffer) vágtak, majd közvetlenül a diákra szereltek, és fedve fedték, miközben még mindig nedves 5% -kal. n-propil-galate glicerinben. Azok az állatok, amelyek bilaterális AAV-ΔFosB-t kaptak, soros koronális metszeteket (40 μm) vágtak le fagyasztott szövetből, majd az 3 alkalommal öblítették 10 percig mosópufferben. Az AAV-ΔFosB állatokat csak ΔFosB expresszió szempontjából elemezték, és ezért ΔFosB / FosB primer ellenanyagban (1: 10000, sc-48 Santa Cruz Biotechnology Inc., Santa Cruz, CA) inkubáltuk mosópufferben, plusz 0.3% Triton-X 100 a szobahőmérsékleten 24 órán át, majd az 4 ° C hőmérsékleten 24 órára állítva. Az elsődleges antitest ezt a koncentrációját választottuk, mivel csak minimális endogén ΔFosB / FosB festést eredményez. Az elsődleges antitestben történő inkubálás után a metszeteket 3-szer öblítjük, mosási pufferben lévő 10 percre, majd inkubáljuk biotinilezett szekunder ellenanyagban 45 percig szobahőmérsékleten (1: 200, Vector, Burlingame, CA). A metszeteket ezután 3-szer mossuk 10 percig mosópufferben, majd inkubáljuk streptavidin Alexa Fluor 594 konjugátumban (1: 500, Molecular Probes, Eugene, OR). Ezt az inkubálást követően a metszeteket 3-szer mossuk 10 percig mosópufferben, majd rögzítjük a diákra és fedjük le, miközben még mindig nedves, glicerinben lévő 5% n-propil-galate-zel.

Mikroszkópos elemzés

A tárgylemezeket Leica DM4000B fénymikroszkóppal elemeztük, fluoreszkáló képességgel, Leica DFC500 digitális fényképezőgéphez kapcsolva. Az egyes szakaszok mind a jobb, mind a bal oldali injekciós hely digitális képeit sorozatosan elemeztük fluoreszcencia mikroszkóppal, hogy meghatározzuk az injekció helyét a NAc-ben. Az egyes állatok metszeteit elemeztük a vírus expressziójának rostral és caudalis elterjedésének, valamint az expresszió legnagyobb átmérőjének anatómiai elhelyezkedésének meghatározása céljából. Ezen túlmenően ezekben a szakaszokban a FosB-vel festett cellák számát megszámoltam az ImageJ-ben a mentett digitális képekből. Mivel a célunk egyszerűen csak hozzávetőleges sejtszám volt, a sztereológiai módszereket nem használták.

Ugrás:

Eredmények

A vírus által mediált ΔFosB túlzott expressziójának időbeli menete a szíriai női hörcsögök NAc-jában

Az állatok külön csoportját kezdetben használták fel a vírus által közvetített ΔFosB túlexpresszió időbeli lefolyásának meghatározására a nőstény hörcsögben. Az ΔFosB expresszió elemzése az 3 (n = 5), 6 (n = 6) és az 9 (n = 2) heti időpontokban azt mutatta, hogy a sztereotaxikus műtét utáni 3 hetek olyan szintű ΔFosB túlexpressziót eredményeztek, amelyet az 6 és az 9 révén fenntartottak. héttel a sztereotaxikus műtét után. A vírus expressziója többnyire nukleáris volt, de megtalálható volt a citoplazmában és néhány túlzott mértékben expresszáló sejt dendritjében is. Az időbeli kísérletet alkotó tizenhárom állat közül négy állatnak volt rostral NAc magvírus-injekciója, amelyek egyike elterjedt a stria terminalis (BNST) ágymagjában. A fennmaradó kilenc állatnak caudalis injekciós helye van, hét a caudalis magban és kettő a NAc caudalis héjában. A caudalis héj injekcióinak közül csak az egyik keresztezte a BNST-t, míg a caudalis mag hat injekciója hatol át a BNST-be. A vírus expressziójának átlagos legnagyobb átmérõjét az egyes idõpontokban 0.9 mm, 1.2 mm, és 1.0 mm az 3, 6 és 9 héten. Ezen átmérőket varianciaanalízissel vizsgálták, és nem találták őket szignifikánsan eltérőnek. Ezért a következő viselkedési kísérletekben a viselkedésvizsgálat a sztereotaxikus műtét utáni 3 héten kezdődött, és az állatokat a sztereotaxikus műtét utáni 9 héten feláldozták annak biztosítása érdekében, hogy a vírus expressziója állandó szinten maradjon.

Az AAV-ΔFosB és AAV-GFP vírusinjekciók immunhisztológiai elemzése

A viselkedéskísérletekben használt egyes állatok agyrészeit koronális síkban sorozatosan elemeztük a vírusinjekció anatómiai elhelyezkedése szempontjából. Összesen 12 állatokat elemeztünk kétoldalú ΔFosB expressziójukra sejtszám alapján, és az injekció elhelyezését, amelyet a maradék tű nyomkövetése alapján határoztak meg. Noha az injekció behelyezését koronális szakaszban elemezték (ábra 1) fehérje expressziója az injekció beadásának helyétől egy rostral-caudalis ellipszisben meghosszabbodik, és az injekció helyétől egy dorsalis-ventrális ellipszisben is terjed. A 2 csoportból elemzett öt állat közül a túltermelő sejtek 70.5% -a volt NAc-ben (medián = 16,864 sejtek, alsó kvartilis = 7,551 sejtek, felső kvartilis = 20,002 sejtek, intervartilis tartomány = 12,451). Az 4 csoportból vizsgált hét állat 65.6% -os vírus-expresszióját mutatta a NAc-ben (medián = 9,972 sejtek, alsó kvartilis = 5,683 sejtek, felső kvartilis = 11,213 sejtek, intervartilis tartomány = 5530.). Ezek a sejtszámok az elsődleges antitest célzott hígítása miatt inkább a vírus túlzott expresszióját képviselik, mint endogén festést.

ábra 1    

Az AAV-GFP vagy AAV-ΔFosB 12 wks által közvetített fehérje expressziós szintek az injekció utáni szakaszban. Top. A GFP túlzott expressziója elsősorban nukleáris volt, de azt is kimutatták, hogy a sejtek citoplazmájában és dendriteiben terjed. Alsó. Az ΔFosB fehérje expresszióját utánozták ...

Az 24 kétoldalú injekciós helyeiből tizenkettő a NAc rostral magjában helyezkedett el, amelyek közül hat olyan vírus expresszióval rendelkezik, amely caudalálisan elterjedt a BNST-be. A fennmaradó tizenkét injekciós hely a caudalis NAc-ban volt. A tizenkét injekció közül az egyik a caudalis héjában volt, és caudalisan elterjedt a BNST-be. Az utolsó tizenegy injekciós hely mind a NAc caudalis magjában volt, ebből nyolc caudalisan elterjedt a BNST-be. Az összes injekció az elülső lerakódás középpontjában állt, kivéve az NAc caudalis héjában levő injekciót, amely valamivel mediálisabb volt, mint az elülső beültetés (ábra 2). Valamennyi állat megfelelő GFP vagy ΔFosB túlzott mértékű expresszióját mutatta, ezért felhasználták őket a későbbi viselkedési analízishez. Egyetlen állatot sem zártak ki a vizsgálatból a rossz anatómiai injekcióelhelyezés miatt. Továbbá, mivel az összes injekció a akkumuláris magra irányult, és csak egy injekció tartalmazta a héjat, statisztikai elemzést nem végeztünk az injekció helyén.

ábra 2    

A kísérleti állatok vírusinjekciós helyeinek anatómiai lokalizációja. A körök jelzik az AAV-GFP elhelyezést, a négyzetek pedig az AAV-ΔFosB elhelyezést. a. AAV-GFP injekciós elhelyezés az 5 wks szexuális kondicionálással rendelkező állatok számára (1 csoport). ...

A ΔFosB túlzott mértékű expressziója az AAV vektorban a női szíriai hörcsögök NAc-jában fokozott szexuális jutalmat eredményez

Annak értékeléséhez, hogy az ΔFosB túlzott expressziója a NAc-ben hatással volt-e a szexuális jutalomra, a kondicionált helypreferencia-paradigmát használtuk. Ebben a tesztben az állatok 0, 2 vagy 5 hetes szexuális kondicionáláson estek át. A szexuális kondicionálás során minden nőstény hörcsögnél feljegyeztük a lordosis latenciát és az időtartamot. Sem a lordózis késése (1 csoport: 553 másodperc ± 7 másodperc, 4 csoport: 552 másodperc ± 7 másodperc, 5 csoport: 561 másodperc ± 7 másodperc), sem az lordózis időtartama (1 csoport: 485 másodperc ± 15 másodperc, 4 csoport: 522 sec: 10 sec: 5 sec: ± 522 sec, 12 sec: XNUMX sec ± XNUMX sec) a szexuális kondicionálás során szignifikánsan különbözött a csoportok között a tesztelés során, függetlenül a vírusinjekciótól. Ezért sem a GFP túlzott expressziója, sem az ΔFosB nem befolyásolta a nőstények fogékony viselkedését.

A kondicionált helymeghatározási eljárásból származó minden csoportot külön-külön elemezték egy ismételt mérési t-próbával a kondicionáló rekeszben (szürke rekeszben) az előteszt és az utóteszt során eltöltött idő között. A statisztikai elemzést nem terjesztették ki a csoportok között. Korábbi kutatások kimutatták, hogy öt kondicionáló szexuális élmény elegendő a helypreferencia jelentős változásainak észleléséhez (Meisel és Joppa, 1994, Meisel és mtsai., 1996). Valójában a pozitív kontrollcsoport azon nőstény állatokból áll, amelyek a GFP-t túlzott mértékben expresszálják a NAc-ben, és akiknek öt kondicionáló szexuális élményt kapott, szignifikánsan több időt töltöttek a szürke kamrában végzett utólagos vizsgálat során a szexuális élménnyel párosulva, szemben az előkezelés teljesítményével, t (8 ) = −3.13, P<0.05. Amint az várható volt, azok az állatok, amelyek nem kaptak semmilyen kondicionáló szexuális élményt, a vírusinjekciótól függetlenül egyik kamrában sem változtattak jelentősen időt. A GFP-t túlzottan expresszáló, 2 kondicionáló szexuális élményt kapott nők nem igazolták a hely kondicionálását, míg azok a nők, akik két kondicionáló szexuális élményt kaptak a ΔFosB túlzott expressziójával, szignifikánsan több időt töltöttek a kamrában, szexuális tapasztalatokkal párosítva ezen utóteszt során, t (7) = −2.48, P <0.05 (ábra 3).

ábra 3    

Feltételes hely preferencia a vírusinjekció után. Ez a grafikon mutatja az előkondicionáló teszt (Pre) és az utókondicionálás teszt (Post) alatt eltelt másodpercek átlagos számát (± SEM), amelyet az egyes hörcsögök csoportjai a szürke kamrában töltöttek. ...

A ΔFosB túlzott mértékű expressziója a szíriai hörcsögök NAc-jában a návú férfiakkal javítja kopulatratív hatékonyságukat

Egy héttel a kondicionált helypreferencia utáni teszt után az 2 hetes szexuális kondicionálási tesztekkel (4 és 5 csoportok) szenvedő nőket naiv férfi szexuális viselkedéses tesztnek vetették alá. Ebben a tesztben az AAV-ΔFosB nőstények, akiknek korábbi szexuális tapasztalatait 2 tesztekkel végezték, szignifikánsan javították a kopulatratív hatékonyságukat, mint az AAV-GFP nők, akik korábbi szexuális tapasztalataikat 2 (ábra 4). Az AAV-ΔFosB nőstényekkel párosított, szexuálisan naiv hímek találati aránya (az intromissziót tartalmazó összes rögzítés aránya) szignifikánsan magasabb volt, mint az AAV-GFP nőstényekkel párosított naiv férfiak találati aránya, t (14) = 4.089 p <0.005.

ábra 4    

Naiv hímivarú hörcsögpartnerek együttes hatékonysága. Ez a grafikon az AAV-GFP nőstényekkel párosított naiv hím hörcsögök átlagos (± SEM) találati arányát (az összes beavatkozás részét képező részek aránya, amelybe belehatottak) ...
Ugrás:

Megbeszélés

Korábbi kísérleteket, amelyekben az AAV-vektorokat alkalmazták az ΔFosB túlzott expressziójára, patkány vagy egér modellrendszerekben végezték (Wallace és mtsai., 2008, Winstanley és mtsai., 2007, Zachariou és mtsai., 2006). A hörcsög agyában a vírus expressziós mintázatait immunhisztokémiai festéssel validáltuk. Ez az elemzés azt mutatta, hogy az ΔFosB hatékonyan expresszálódik, amikor az intrakraniális injekció beadása után már 3 héttel megjelent, és 9 hetekben magas volt az időtáblánk elemzésénél és az 12 héten át a viselkedési kísérletekben.

A szexuális élmény modelljében a férfiak ismételt kopulatív interakciói a NA dopamin felszabadulásának szenzibilizációjához vezetnek (Kohlert & Meisel, 1999, Kohlert és mtsai., 1997), amely megerősítő következményekkel jár a kondicionált helypreferencia-paradigmábanm (Meisel és Joppa, 1994, Meisel és mtsai., 1996). Ez a dopamin-szenzibilizáció, valamint a nőstény hörcsögök azon képessége, hogy szabályozzák az ismétlődő szexuális találkozók eredményeként a befogadó férfiak általi sikeres beavatkozást, asszociatív választ mutatnak (Bradley és mtsai., 2005b). Megmutattuk, hogy ezt a megerősített szexuális viselkedést fokozhatja az ΔFosB túlzott expressziója a NAc-ban a szublimtális szexuális tapasztalatok összefüggésében, hasonlóan a kokainra, morfiinra vagy ételfogyasztásra adott instrumentális válaszok fokozódásához az ΔFosB hasonló túlexpresszióját követően (Colby és mtsai., 2003, Olausson és mtsai., 2006, Zachariou és mtsai., 2006). A férfival folytatott szexuális interakciónak a szexuális élményt követő fokozódását tükrözi a kondicionált helypreferencia megszerzése. ént Indokoltnak tekinthető, hogy ΔFosB transzkripciós kapcsolatként működik, amely közvetíti mind a viselkedés hosszú távú változásait, mind a mögöttes neuronális plaszticitást, ami az ΔFosB alsó irányú célpontjainak aktiválása következtében következik be.

Mivel az ΔFosB emelkedése ezeket a hatásokat eredményezi, figyelembe kell venni a mögöttes mechanizmusokat. Nagyon kevés azonosított molekuláris következménye van az ΔFosB felhalmozódásának. MAz ΔFosB-t túl expresszáló egerek icroarray vizsgálata a szerin / treonin ciklin-függő kináz-5 (Cdk5), a kappa B (NF-κB) nukleáris faktor, a glutamát-receptor GluR2 alegységének és a dynorfinnak a növekedését mutatta (Ang és mtsai., 2001, Bibb, 2003). Nem világos, hogy ezek a molekuláris események hogyan befolyásolhatják a plaszticitást és a dendritikus gerincképződést, bár a Cdk5 szerepet játszik a gerinc dendritikus sűrűségének növelésében (Bibb, 2003, Cheung és mtsai., 2006, Kumar és mtsai., 2005, Norrholm és mtsai., 2003) és a GluR2 alegység vagy NF-κB szerepet játszanak a szinaptikában (Ang és mtsai., 2001, Nestler, 2001, Peakmen és mtsai., 2003). A jövőbeni vizsgálatokban arra koncentrálunk, hogy ezekre és az ΔFosB más lehetséges potenciális transzkripciós célpontjaira koncentráljunk, hogy meghatározzuk, hogy aktivitásuk miként ingadozik az ΔFosB felhalmozódásával az ismételt szexuális viselkedés után.

Van egy hatalmas irodalom, amely posztulál külön szerepeket, amelyeket a NAc héja és magja játszik a motivált viselkedésben (Brenhouse & Stellar, 2006, Cadoni és Di Chiara, 1999, Perrotti és mtsai., 2008, Pierce & Kalivas, 1995). A laboratóriumunkban végzett korábbi kutatások következetesen azonosították a szexuális tapasztalatok celluláris hatásait a felhalmozódó magokra (Bradley és mtsai., 2005a, Bradley és mtsai., 2005b, Bradley & Meisel, 2001, Bradley és mtsai., 2004, Kohlert & Meisel, 1999, Kohlert és mtsai., 1997, Meisel és mtsai., 1993), amely képezi az alapot a NAc mag célzásához ebben a tanulmányban. Az ΔFosB túlexpresszió anatómiai kiterjedésének elemzése azt mutatta, hogy bár az injekciókat valóban a NAc caudalis magjára célozták meg, az ΔFosB expresszió gyakran caudalisan elterjedt a rostral BNST-be. Noha a caudal NAc és a rostral BNST határozottan anatómiailag különálló magok, nem feltétlenül funkcionálisan különböznek egymástól, mivel mindkét régió modulálja a motivációs folyamatok kulcsainak sok mechanikus elemét (pl. Koob és munkatársai, 2004). Női hörcsögök mikrodialízis-tanulmányainkban (Kohlert és mtsai., 1997), megfigyeltük, hogy nem lehet megkülönböztetni a rostral BNST szonda elhelyezkedését a caudális NAc helyétől a dopamin alapszintje, a férfiakkal történő szexuális interakció dopaminválaszai vagy a dopaminerg érzelmi beidegződés mintázata alapján. Ahelyett, hogy a fertőzés terjedését a BNST-be módszertanilag problematikusnak tekintenék, ezek az eredmények alátámasztják a NAc és a BNST közötti funkcionális folytonosság gondolatát.

Bár kimutattuk, hogy az ΔFosB túlexpressziója nőstény hörcsögökben elegendő a szexuális reagálás kondicionált hely preferenciájának megteremtése és a férfiakkal való együttes kölcsönhatások fokozása érdekében továbbra sem ismert, hogy az ΔFosB expresszió is elengedhetetlen a szexuális élmény ilyen viselkedési következményeihez. A legújabb vizsgálatokban egy AAV-JJDD vírust alkalmaztak, amely csökkenti az ΔFosB által közvetített transzkripciót az ΔFosB-vel versenyképes heterodimerizációval, mielőtt az AP-1 régiót a génekhez köti (Winstanley és mtsai., 2007). Az AAV-JJDD felhasználásával az ΔFosB által közvetített transzkripció lebontásához reméljük, hogy meghatározni fogja, hogy ΔFosB szükséges-e a szexuális viselkedés tapasztalatát követően megfigyelt viselkedési plaszticitáshoz, amely kiegészíti az itt bemutatott vizsgálat eredményeit. Ha az ΔFosB felhalmozódása és az azt követő későbbi célpontok aktiválása mind viselkedési, mind celluláris plaszticitást okoz, akkor az ΔFosB leütésének meg kell szüntetnie ezeket a hatásokat.

Ugrás:

Köszönetnyilvánítás

Szeretnénk köszönetet mondani Amanda Mullinsnek, Melissa McCurley-nek és Chelsea Bakernek a viselkedésvizsgálathoz, kondicionáláshoz és a szövetek feldolgozásához nyújtott segítségükhöz. Ezt a munkát az NIH támogatások DA13680 (RLM) és MH51399 (EJN) támogatták.

Ugrás:

Referenciák

  • Allen PB, Zachariou V, Svenningsson P, Lepore AC, Centonze D, Costa C, Rossi S, Bender G, Chen G, Feng J, Snyder GL, Bernardi G, Nestler EJ, Yan Z, Calabresi P, Greengard P. Különböző szerepek a spinofilin és a neurabin dopamin-közvetített plaszticitásában. Neuroscience. 2006;140: 897-911. [PubMed]
  • Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, Nestler EJ. A nukleáris faktor-kappaB indukálása krónikus kokain-adagolással a nukleáris accumbensben. J Neurochem. 2001;79: 221-224. [PubMed]
  • Becker JB, Rudick CN, Jenkins WJ. A dopamin szerepe a felhalmozódásban és a striatumban a nőstény patkányok szexuális viselkedése során. J Neurosci. 2001;21: 3236-3241. [PubMed]
  • Berton O, Covington HE, 3rd, Ebner K, Tsankova NM, Carle TL, Ulery P, Bhonsle A, Barrot M, Krishnan V, Singewald GM, Singewald N, Birnbaum S, Neve RL, Nestler EJ. A deltaFosB indukciója a periaqueductalis szürkeben stressz által elősegíti az aktív megküzdési reakciókat. Neuron. 2007;55: 289-300. [PubMed]
  • Bibb JA. A Cdk5 szerepe az idegi jelátvitelben, a plaszticitásban és a droghasználatban. Neurosignals. 2003;12: 191-199. [PubMed]
  • Bradley KC, Boulware MB, Jiang H, Doerge RW, Meisel RL, Mermelstein PG. A gén expressziójának változásai a nucleus activum és a striatumban a szexuális élményt követően. Genes Behav Brain. 2005a;4: 31-44. [PubMed]
  • Bradley KC, Haas AR, Meisel RL. A női hörcsögök 6-hidroxidopamin-elváltozásai (Mesocricetus auratus) megszüntetik a szexuális tapasztalatok érzékenységét a férfiakkal való kopulációs kölcsönhatásokra. Behav Neurosci. 2005b;119: 224-232. [PubMed]
  • Bradley KC, Meisel RL. A c-Fos szexuális viselkedésének indukciója a nukleáris accumbensben és az amfetamin által stimulált mozgásszervi aktivitás a szíriai női hörcsögök korábbi szexuális tapasztalataival érzékeny. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
  • Bradley KC, Mullins AJ, Meisel RL, Watts VJ. A szexuális élmény megváltoztatja a D1 receptor által közvetített ciklikus AMP-termelést a szíriai nőstény hörcsögök magvagyonában. Szinapszis. 2004;53: 20-27. [PubMed]
  • Brenhouse HC, Stellar JR. A c-Fos és a deltaFosB expresszió a kokain-szenzibilizált patkányokon a nucleus activumben héja különálló alrégióiban eltérően változik. Neuroscience. 2006;137: 773-780. [PubMed]
  • Cadoni C, Di Chiara G. A dopamin reakcióképességének kölcsönös változásai a magban és a magban, valamint a dorsalis caudate-putamenben patkányokon, amelyek szenzitizáltak morfinnal szemben. Neuroscience. 1999;90: 447-455. [PubMed]
  • Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. A FosB destabilizációjának proteaszóma-függő és független mechanizmusai: a FosB degron domének azonosítása és a DeltaFosB stabilitására gyakorolt ​​hatások. Eur J Neurosci. 2007;25: 3009-3019. [PubMed]
  • Chamberlin NL, Du B, de Lacalle S, Saper CB. Rekombináns adeno-asszociált vírusvektor: transzgén expresszióhoz és anterográd traktus nyomkövetéshez a központi idegrendszerben. Brain Res. 1998;793: 169-175. [PubMed]
  • Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Krónikus Fos-hoz kapcsolódó antigének: a deltaFosB stabil változatai az agyban krónikus kezelésekkel indukálva. J Neurosci. 1997;17: 4933-4941. [PubMed]
  • Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, Nestler EJ. A delta FosB és FosB-szerű fehérjék szabályozása elektrokonvulzív roham és kokainkezeléssel. Mol Pharmacol. 1995;48: 880-889. [PubMed]
  • Cheung ZH, Fu AK, Ip NY. A Cdk5 szinaptikus szerepei: a magasabb kognitív funkciók és a neurodegeneratív betegségek következményei. Neuron. 2006;50: 13-18. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. A DeltaFosB striatális sejttípus-specifikus túlexpressziója fokozza a kokain ösztönzését. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
  • Di Chiara G, Tanda G, Cadoni C, Acquas E, Bassareo V, Carboni E. Homológiák és különbségek a kábítószer-kábítószer és a dopamin átvitelére szolgáló szokásos erősítő (étel) hatásában: a kábítószer-függőség mechanizmusának értelmező kerete. Adv Pharmacol. 1998;42: 983-987. [PubMed]
  • Doucet JP, Nakabeppu Y, Bedard PJ, Hope BT, Nestler EJ, Jasmin BJ, Chen JS, Iadarola MJ, St-Jean M, Wigle N, Blanchet P, Grondin R, Robertson GS. A dopaminerg neurotranszmisszió krónikus változásai a deltaFosB-szerű protein (ek) tartós emelkedését idézik elő mind a rágcsáló, mind a főemlős striatumban. Eur J Neurosci. 1996;8: 365-381. [PubMed]
  • Harris GC, Hummel M, Wimmer M, Mague SD, Aston-Jones G. A FosB szintjének növekedése a felhalmozódott magban a kokain kényszermegtartóztatásakor korrelál a jutalom funkció eltérő változásaival. Neuroscience. 2007;147: 583-591. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Azonnali korai génexpresszió és AP-1 kötődés szabályozása a patkánymagban krónikus kokain hatására. Proc Natl Acad Sci USA A. 1992;89: 5764-5768. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Egy hosszú ideig tartó AP-1-komplex kialakulása, amely az agyban megváltozott Fos-szerű fehérjékből áll, krónikus kokain és más krónikus kezelések révén. Neuron. 1994;13: 1235-1244. [PubMed]
  • Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Duman RS Nestler EJ. A deltaFosB transzkripciós faktor expressziója az agyban szabályozza a kokain érzékenységét. Nature. 1999;401: 272-276. [PubMed]
  • Kohlert JG, Meisel RL. A szexuális tapasztalatok szenzitizálják az asszociációval összefüggő magokat, amelyek a női szíriai hörcsögök dopamin-válaszai. Behav Brain Res. 1999;99: 45-52. [PubMed]
  • Kohlert JG, Rowe RK, Meisel RL. A férfiaktól érkező introszív stimuláció növeli az extracelluláris dopamin felszabadulást a fluoranok által azonosított neuronokból a női hörcsögök középső agyában. Horm Behav. 1997;32: 143-154. [PubMed]
  • Koob GF, Ahmed SH, B butrel, Chen SA, Kenny PJ, Markou A, O'Dell LE, Parsons LH, Sanna PP. Neurobiológiai mechanizmusok a droghasználatról a drogfüggőségre való áttérésben. Idegtudományi és biológiai viselkedési vélemények. 2004;27: 739-749. [PubMed]
  • Kumar A, Choi KH, Renthal W, Tsankova NM, Theobald DE, Truong HT, Russo SJ, Laplant Q, Sasaki TS, Whistler KN, Neve RL, Self DW, Nestler EJ. A kromatin átalakítása kulcsfontosságú mechanizmus a kokain által kiváltott plaszticitás alapjául a striatumban. Neuron. 2005;48: 303-314. [PubMed]
  • Lee KW, Kim Y, Kim AM, Helmin K, Nairn AC, Greengard P. A kokain által indukált dendritikus gerincképződés D1 és D2 dopaminreceptor-tartalmú közepes tüskés idegsejtekben a nucleus activumban. Proc Natl Acad Sci USA A. 2006;103: 3399-3404. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Li Y, Kolb B, Robinson TE. A dendritikus gerincek sűrűségében a tartós amfetamin által kiváltott változások helyzete közepes tüskés neuronoknál a nukleáris accumbensben és a caudate-putamenben. Neuropsychop. 2003;28: 1082-1085. [PubMed]
  • McClung CA, Nestler EJ. A génexpresszió és a kokain jutalom szabályozása a CREB és a DeltaFosB által. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-1215. [PubMed]
  • McClung CA, Nestler EJ. A megváltozott génexpresszió által közvetített neuroplaszticitás. Neuropsychop. 2008;33: 3-17. [PubMed]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: molekuláris kapcsoló az agy hosszú távú alkalmazkodásához. Brain Res Mol Brain Res. 2004;132: 146-154. [PubMed]
  • McDaid J, Graham MP, Napier TC. A metamfetamin által indukált szenzibilizáció az emlősök agyának limbikus körében különféleképpen megváltoztatja a pCREB-t és a DeltaFosB-t. Mol Pharmacol. 2006;70: 2064-2074. [PubMed]
  • Meisel RL, Camp DM, Robinson TE. A ventrális striatális dopamin mikrodialízis-vizsgálata a szíriai nőstény hörcsögök szexuális viselkedése során. Behav Brain Res. 1993;55: 151-157. [PubMed]
  • Meisel RL, Joppa MA. Feltételes helypreferencia a női hörcsögökben agresszív vagy szexuális találkozás után. Physiol Behav. 1994;56: 1115-1118. [PubMed]
  • Meisel RL, Joppa MA, Rowe RK. A dopamin receptor antagonisták csökkentik a kondicionált helypreferenciát a szíriai nőstény hörcsögök szexuális viselkedését követően. Eur. J. Pharmacol. 1996;309: 21-24. [PubMed]
  • Meisel RL, Mullins AJ. Szexuális élmény a női rágcsálókban: celluláris mechanizmusok és funkcionális következmények. Brain Res. 2006;1126: 56-65. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Mermelstein PG, Becker JB. Megnövekedett extracelluláris dopamin a nőstény patkányok magjában és felhalmozódásában az ingerült kopulatív viselkedés során. Behav Neurosci. 1995;109: 354-365. [PubMed]
  • Mumberg D, Lucibello FC, Schuermann M, Muller R. A fosB transzkriptumok alternatív illesztése eltérő módon expresszált mRNS-eket eredményez, amelyek funkcionálisan antagonista fehérjéket kódolnak. Genes Dev. 1991;5: 1212-1223. [PubMed]
  • Nakabeppu Y, Nathans D. A FosB természetben előforduló csonkolt formája, amely gátolja a Fos / Jun transzkripciós aktivitást. Sejt. 1991;64: 751-759. [PubMed]
  • Nestler EJ. A függőségen alapuló hosszú távú plaszticitás molekuláris alapja. Nat Rev Neurosci. 2001;2: 119-128. [PubMed]
  • Nestler EJ. A függőség transzkripciós mechanizmusai: a deltaFosB szerepe. Philos Trans R Soc London B Biol Sci. 2008;363: 3245-3255. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P. A dendrites gerincek nukleinsavban történő proliferációja a ciklinfüggő kináz-5 aktivitásától függ. Neuroscience. 2003;116: 19-22. [PubMed]
  • Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Farmakológiai tanulmányok a kokain okozta krónikus FOS-hoz kapcsolódó antigén indukció szabályozására a striatumban és a nucleus accumbensben. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1671-1680. [PubMed]
  • Oades RD, Halliday GM. Ventrális tegmental (A10) rendszer: neurobiológia. 1. Anatómia és összekapcsolhatóság. Brain Res. 1987;434(2): 117-165. [PubMed]
  • Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. A DeltaFosB az atommagban az élelmiszer-megerősített hangszeres viselkedést és motivációt szabályozza. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
  • Peakman MC, Colby C, Perrotti LI, Tekumalla P, Carle T, Ulery P, Chao J, Duman C, Steffen C, Monteggia L, Allen MR, Stock JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, Self DW, Nestler EJ Schaeffer E. Inducible, a c-Jun domináns negatív mutánsának agyi régióspecifikus expressziója a transzgenikus egerekben csökkenti a kokain érzékenységét. Brain Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
  • Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. A DeltaFosB indukciójának megkülönböztető mintái az agyban a visszaélésszerű gyógyszerek által. Szinapszis. 2008;62: 358-369. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Pfaus JG, Damsma G, Wenkstern D, Fibiger HC. A szexuális aktivitás növeli a dopamin transzmissziót a nőstény patkányok magjaiban és a striatumban. Brain Res. 1995;693: 21-30. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. Az amfetamin szenzibilizált növekedést idéz elő a mozgásban és az extracelluláris dopaminban, elsősorban az ismételt kokaint adó patkányok nucleus carrbens héjában. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1019-1029. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. Az amfetaminszerű pszichostimulánsok viselkedési érzékenységének kifejeződésének áramköri modellje. Brain Res Brain Res Rev. 1997a;25: 192-216. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. Az ismételt kokain módosítja azt a mechanizmust, amellyel az amfetamin felszabadítja a dopamint. J Neurosci. 1997b;17: 3254-3261. [PubMed]
  • Pierce RC, Kumaresan V. A mezolimbikus dopamin rendszer: a végső közös út a kábítószer-kábítószerek erősítő hatásához? Neurosci Biobehav Rev. 2006;30: 215-238. [PubMed]
  • Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. A kokain önadagolása megváltoztatja a dendritek és a dendritikus gerincek morfológiáját a magokban és a neocortexben. Szinapszis. 2001;39: 257-266. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Az amfetamin korábbi tapasztalataiból eredő, a nukleáris accumbens és a prefrontális cortex neuronok tartós szerkezeti módosításai. J Neurosci. 1997;17: 8491-8497. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. A dendritek és a dendrites gerincek morfológiájának megváltozása az atommagban és a prefrontális kéregben amfetamin vagy kokain ismételt kezelése után. Eur J Neurosci. 1999a;11: 1598-1604. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Morphine megváltoztatja a neuronok szerkezetét a patkányok magjában és neokortexében. Szinapszis. 1999b;33: 160-162. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. A kábítószerekkel való visszaéléshez kapcsolódó szerkezeti plaszticitás. Neuropharmacology. 2004;47(Suppl 1): 33-46. [PubMed]
  • Tzschentke TM. A jutalom mérése a kondicionált helypreferencia-paradigmával: a kábítószer-hatások, a közelmúltbeli haladás és az új kérdések átfogó áttekintése. Prog Neurobiol. 1998;56: 613-672. [PubMed]
  • Ulery PG, Nestler EJ. A DeltaFosB transzkripciós aktivitásának szabályozása Ser27 foszforilezéssel. Eur J Neurosci. 2007;25: 224-230. [PubMed]
  • Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. A DeltaFosB stabilitásának szabályozása foszforilációval. J Neurosci. 2006;26: 5131-5142. [PubMed]
  • Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. A DeltaFosB hatása a magban a természetes jutalomhoz kapcsolódó magatartásra. J Neurosci. 2008;28: 10272-10277. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. Delta FosB szabályozza a kerék futását. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
  • Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. A deltaFosB indukció orbitofrontális kéregben a kokain által indukált kognitív diszfunkció toleranciáját közvetíti. J Neurosci. 2007;27: 10497-10507. [PubMed]
  • Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ. Pszichomotoros stimulánsok és neuronális plaszticitás. Neuropharmacology. 2004;47(Suppl 1): 61-79. [PubMed]
  • Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. A DeltaFosB lényeges szerepe a morfin hatású magban. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]