DeltaFosB: Folyamatos molekuláris kapcsoló a függőséghez (2001)

MEGJEGYZÉSEK: Amint a későbbi vizsgálatok feltárják, a DeltaFosB a molekuláris kapcsoló mind a kábítószer, mind a viselkedési függőségekben. Ez egy transzkripciós faktor, ami azt jelenti, hogy befolyásolja a be- vagy kikapcsolandó gének működését. Amint azt máshol elmondták, az addiktív szerek csak a normális mechanizmusokat térítik el. Ezért butaság azt sugallni, hogy viselkedési függőségek nem létezhetnek.

 Teljes tanulmány

Proc Natl Acad Sci US A. 2001 szeptember 25; 98 (20): 11042 – 11046.

doi: 10.1073 / pnas.191352698.

Eric J. Nestler *, Michel Barrot és David W. Self

Pszichiátriai Tanszék és Alapvető Idegtudományi Központ, University of Texas Southwestern Medical Center, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9070

Absztrakt

A kábítószer-függőséget jellemző néhány viselkedési rendellenesség hosszú élettartama azt sugallta, hogy a neurális génexpresszió szabályozása részt vehet abban a folyamatban, amelyben a visszaélés gyógyszerei függőségi állapotot okoznak. énA növekvő bizonyítékok arra utalnak, hogy az ΔFosB transzkripciós faktor egy olyan mechanizmust képvisel, amellyel a visszaélés gyógyszerei viszonylag stabil változásokat hoznak létre az agyban, amelyek hozzájárulnak a függőség fenotípusához. ΔfosBa transzkripciós faktorok Fos családjának tagja, a nukleáris accumbens és a dorsalis striatum (a függőség szempontjából fontos agyi régiók) idegsejtjeinek egy részhalmaza alatt halmozódik fel, sokféle visszaélésszerű gyógyszer beadása után. A ΔFosB hasonló felhalmozódása a kompulzív futás után következik be, ami arra utal, hogy az ΔFosB felhalmozódhat a kényszeres viselkedések sok típusára adott válaszként.. Fontos, hogy az AFosB a neuronokban rendkívül hosszú ideig fennmarad rendkívüli stabilitása miatt. Ezért az ΔFosB olyan molekuláris mechanizmust jelent, amely megindíthatja, majd fenntarthatja a génexpresszió változásait, amelyek hosszú ideig fennmaradnak a gyógyszer expozíciót követően. Indukálható transzgenikus egereken végzett vizsgálatok, amelyek túlzottan expresszálják a ΔFosB-t vagy a fehérje domináns negatív inhibitorát, közvetlen bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy az ΔFosB fokozott érzékenységet okoz a kábítószerek viselkedési hatásainak, és esetleg a megnövekedett kábítószer-kereső viselkedésnek. Ez a munka alátámasztja azt a nézetet, hogy az ΔFosB olyan „tartós„ molekuláris kapcsolóként ”funkcionál, amely fokozatosan átalakítja az akut hatóanyag-válaszokat viszonylag stabil adaptációkká, amelyek hozzájárulnak a függőség alapját képező hosszú távú neurális és viselkedési plaszticitáshoz.

A függőség kutatása arra összpontosít, hogy megértsék a bántalmazás összetett módjait, amelyek megváltoztatják az agyat a függőséget jellemző viselkedési rendellenességek okozására. Az egyik kritikus kihívás a területen az agy viszonylag stabil gyógyszerindukált változásainak azonosítása, amelyek figyelembe veszik azokat a viselkedési rendellenességeket, amelyek különösen hosszú életűek. Például egy humán rabja fokozott kockázattal járhat a visszaesés után még évekig tartó absztinencia után is.

Ezeknek a viselkedési rendellenességeknek a stabilitása azt sugallta, hogy legalább részben gén-expresszió (1 – 3) változásai közvetíthetik őket. Ebből a nézetből következik, hogy a visszaélés ismételt expozíciója többször zavarja az átvitelt, különösen az agy szinapszisait, amelyek érzékenyek a gyógyszerre. Az ilyen perturbációk végül intracelluláris hírvivő kaszkádokon keresztül jelennek meg a magra, ahol először kezdeményeznek, majd fenntartanak változásokat a specifikus gének expressziójában. Az elsődleges mechanizmus, amelyen keresztül a jelátviteli útvonalak befolyásolják a génexpressziót, a transzkripciós faktorok szabályozása, a gének szabályozó régióira kötődő fehérjék, és ezek transzkripciójának módosítása.

A függőségkutatás egyik célja tehát azon transzkripciós faktorok azonosítása volt, amelyek a függőséggel összefüggő agyi régiókban megváltozottak a kábítószerrel való visszaélés utáni gyógyszerek krónikus beadása után. Az elmúlt évtizedben számos ilyen transzkripciós tényezőt azonosítottak (1 – 6). A felülvizsgálat középpontjában az egyik ΔFosB nevű transzkripciós faktor áll.

ΔFosB indukálása a visszaélés kábítószerekkel

A foszB gén által kódolt AFosB a transzkripciós faktorok Fos családjának tagja, amely magában foglalja a c-Fos, a FosB, a Fra1 és a Fra2 (7). Ezek a Fos családfehérjék júniusi családfehérjékkel (c-Jun, JunB vagy JunD) heterodimerizálnak, hogy aktív AP-1 (aktivátor protein-1) transzkripciós faktorokat hozzanak létre, amelyek az AP-1 helyekhez kötődnek (konszenzus szekvencia: TGAC / GTCA). bizonyos gének promotereit, hogy szabályozzák transzkripciójukat.

Ezek a Fos családfehérjék gyorsan és átmeneti jelleggel indukálódnak az egyes agyi régiókban, miután sok kábítószer-fogyasztás akut beadása következett be (1. Ábra) (8 – 11). A kiemelkedő régiók az accumbens és a dorsalis striatum, amelyek fontos szerepet játszanak a gyógyszerekre adott viselkedési válaszok, különösen azok előnyös és mozgásszervező hatásai (12, 13). Ezek a fehérjék a gyógyszer beadásától számított órán belül visszatérnek a bazális szintre.

 

 

ábra 1

Az AFosB fokozatos felhalmozódását mutatja az egyéb Fos családfehérjék gyors és átmeneti indukciójával, amely a visszaélés gyógyszereire reagál. (A) Az autoradiogram a különböző fehérjék differenciális indukcióját mutatja az akut stimulációval (1 – 2 óra egyszeri hatóanyag-expozíció után) a krónikus stimuláció ellen (1 nap az ismételt gyógyszer-expozíció után). (B) Fos-szerű fehérjék több hulláma [c-Fos (52-58-kDa izoformák), FosB (46-50-kDa izoformák), AFosB (33-kDa izoform) és Fra1 vagy Fra2 ( 40 kDa)] a nukleáris accumbensben és a dorsalis striatális neuronokban indukálódik egy visszaélésszerű gyógyszer akut beadásával. Indukáltak az ΔFosB (35 – 37 kDa) biokémiailag módosított izoformái is; az akut gyógyszeradagolás után is (bár alacsony szinten) indukálnak, de stabilitásuk miatt hosszú ideig az agyban maradnak. (C) Ismétlődő (pl. Naponta kétszer) gyógyszeradagolás esetén minden akut inger alacsony stabilitást indukál a stabil AFosB izoformákban, amit az alsó, egymást átfedő vonalak halmaza jelez, amelyek az egyes akut ingerek által indukált ΔFosB-t jelzik. Ennek eredményeképpen fokozatosan növekszik az AFosB teljes szintjei ismétlődő ingerekkel a krónikus kezelés során, amit a növekvő lépcsősor jelez a grafikonban.

Nagyon különböző válaszok jelentkeznek a kábítószer-használat krónikus alkalmazása után (1. Ábra). Az AFosB biokémiailag módosított izoformái (molekulatömeg 35 – 37 kDa) ugyanazon agyrégiókban felhalmozódnak ismételt gyógyszer-expozíció után, míg az összes többi Fos család tagja toleranciát mutat (azaz csökkentett indukció a kezdeti hatóanyag-expozícióhoz képest). A ΔFosB ilyen felhalmozódását a kokain, a morfin, az amfetamin, az alkohol, a nikotin és a ficiklidin esetében figyelték meg.e (11, 14 – 18). Bizonyos bizonyíték van arra, hogy ez az indukció szelektív a közepes tüskés neuronok dinorphin / anyag P-tartalmú részhalmazára, amely ezekben az agyrégiókban található (15, 17), bár több munkára van szükség annak biztosításához. Az AFosB 35-37-kDa izoformái dimerizálódnak főleg JunD-vel, hogy aktív és hosszú ideig tartó AP-1 komplexet képezzenek ezekben az agyi régiókban (19, 20). Ezek az αFosB izoformák rendkívül hosszú felezési idejük (21) miatt krónikus hatóanyag-expozícióval akkumulálódnak, és ezért a neuronokban legalább néhány héttel a gyógyszerbevitel leállítása után fennmaradnak. Érdekes megjegyezni, hogy ezek az αFosB izoformák egy közvetlen korai gén (fosB) rendkívül stabil termékei. Az AFosB izoformák stabilitása új molekuláris mechanizmust eredményez, amellyel a gyógyszerek által kiváltott változások a génexpresszióban továbbra is fennmaradhatnak a kábítószer-visszavonás viszonylag hosszú ideje ellenére.

Bár a nukleáris accumbens kritikus szerepet játszik a kábítószer-fogyasztás előnyös hatásaiban, úgy vélik, hogy normálisan működik a természetes erősítőkre adott válaszok, például az étel, az ital, a szex és a társadalmi kölcsönhatások szabályozása által (12, 13). Ennek eredményeképpen jelentős az érdeklődés ezen agyrégió lehetséges szerepe iránt más kényszeres viselkedésekben (pl. Patológiás overeating, szerencsejáték, edzés stb.). Emiatt megvizsgáltuk, hogy a ΔFosB-t egy kompulzív futás állati modellje szabályozza. Valójában az ΔFosB stabil 35-37-kDa-izoformái szelektíven indukálódnak a patkányok magvakban, amelyek kompulzív viselkedést mutatnak.

A stabil ΔFosB izoformák biokémiai azonossága

Amint fentebb említettük, az abuseFosB izoformák, amelyek a visszaélésszerű vagy kényszeres futást okozó gyógyszer krónikus beadása után felhalmozódnak, az 35 – 37 kDa molekulatömegét mutatják. Ezek különböztethetők meg az ΔFosB 33-kDa izoformájától, amelyet gyorsan, de átmenetileg egyetlen gyógyszer-expozíció után indukálnak (1. Ábra) (14, 19, 22). A jelenlegi bizonyítékok arra utalnak, hogy az 33-kDa izoform a fehérje natív formája, amely megváltozik a stabilabb 35-37-kDa termékek (19, 21) előállításához. Azonban a biokémiai módosítás jellege, amely az instabil 33-kDa izoformot stabil 35-37-kDa izoformává alakítja át, továbbra is homályos. Feltételezték, hogy a foszforiláció felelős (11). Például az AFosB indukciója csillapodik az olyan egerekben, amelyekben nincs DARPP-32, egy striatálisan dúsított fehérje (23, 24). Mivel a DARPP-32 szabályozza a fehérje-foszfatáz-1 és a protein-kináz A (25, 26) katalitikus aktivitását, a stabil AFosB izoformák normális felhalmozódásához szükséges fehérje szükségessége a stabil foszforiláció lehetséges szerepét sugallja.

Az ΔFosB szerepe a viselkedéses plaszticitásban a kábítószerekkel szemben

A osFosB szerepe a kábítószer-függőségben nagyrészt a transzgenikus egerek tanulmányozásából származik, amelyekben az AFosB szelektíven indukálható a felnőtt állatok magvakban és más striatális régióiban (27, 28). Fontos, hogy ezek az egerek túlzott mértékben expresszálják az AFosB-t szelektíven a dinorphin / anyag P-tartalmú közepes tüskés neuronokban, ahol a gyógyszerekről úgy gondolják, hogy a fehérjét indukálják. A 1 táblázatban összefoglaljuk az AFosB-t túlzottan expresszáló egerek viselkedési fenotípusát, amely sok esetben hasonlít az állatokra a krónikus hatóanyag-expozíció után. Az egerek fokozott lokomotoros választ mutatnak a kokainra akut és krónikus beadás után (28). Továbbá fokozott érzékenységet mutatnak a kokain és a morfin jutalmazó hatásaira helymeghatározó vizsgálatokban (11, 28), és önmagukban alacsonyabb dózisú kokainot adnak be, mint az ΔFosB-t nem túlérzékeny alomtársaiknak. érzékenység a kokainra és a normál térbeli tanulásra a Morris vízi labirintusában (28). Tezek az adatok azt mutatják, hogy a ΔFosB növeli az állat érzékenységét a kokainra és esetleg más bántalmazó szerekre nézve, és mechanizmust jelenthet a gyógyszerek viszonylag elhúzódó érzékenységéhez.

Táblázat 1
A ΔFosB által közvetített viselkedési plaszticitás a magban accumbens-dorsalbanstriatum

 

A fokozott lokomotoros aktiváció az akut és ismételt kokain-adagolás hatására.
A helymeghatározó vizsgálatokban a kokainra és a morfinra adott fokozott jutalmazási válasz.
Az alacsony dózisú kokain fokozott önadagolása.
A kokain fokozott motivációja progresszív arányú vizsgálatokban.
Az alkohollal szembeni fokozott anxiolitikus válaszok.
Megnövekedett kompulzív futási viselkedés.

A refs adatok alapján. 28 és a 29.† ‡ §¶

 

Az ΔFosB által közvetített viselkedési plaszticitás a nukleáris accumbens-dorsal striatumban

IEzen túlmenően előzetes bizonyíték van arra, hogy az ΔFosB hatásai jóval túlmutathatnak a kábítószer-érzékenység szabályozásán túl, a függőségi folyamathoz kapcsolódó bonyolultabb viselkedésekhez. Az AFosB-t expresszáló egerek keményebben dolgoznak a kokain önadagolásában progresszív arányú önadagolási vizsgálatokban, suhogy az ΔFosB érzékenyítheti az állatokat a kokain ösztönző motivációs tulajdonságaira, és ezáltal a visszaesés utáni hajlamhoz vezethet a gyógyszer visszavonása utánl. ‡ A osFosB-t expresszáló egerek az alkohol fokozott anxiolitikus hatását is mutatják, § fenotípus, amely az alkohollal való fokozott alkoholfogyasztáshoz kapcsolódik. Ezek a korai eredmények együttesen arra utalnak, hogy az ΔFosB a kábítószerekkel szembeni fokozott érzékenység mellett minőségi viselkedési változásokat is eredményez, amelyek elősegítik a kábítószer-kereső viselkedést. Tehát az ΔFosB fenntartható „molekuláris kapcsolóként” működhet, amely segíti a függőségi állapot döntő szempontjainak megindítását és fenntartását. A jelenlegi vizsgálat egyik fontos kérdése, hogy a ΔFosB felhalmozódása a kábítószer-expozíció során elősegíti-e a kábítószer-kereső viselkedést hosszabb kilépési időszakok után, még akkor is, ha az ΔFosB szintek normalizálódtak (lásd alább).

Felnőtt egerekben, amelyek túlzottan expresszálják az AFosB-t a nukleáris accumbensben és a dorzális striatumban, szintén nagyobb kényszerfutást mutatnak a kontroll littermatesekhez képest. † Ezek a megfigyelések felvetik azt a érdekes lehetőséget, hogy az ΔFosB felhalmozódása ezeken a neuronokon általánosabb szerepet játszik a szokásos emlékek kialakításában és fenntartásában. viselkedésmódok, talán a neurális áramkörök hatékonyságának megerősítésével, amelyben ezek a neuronok működnek.

Az AFosB felhalmozódik bizonyos magterületeken, amelyek a magon kívül helyezkednek el, és a dorsalis striatumot a kokain krónikus expozíciója után. Ezek közül kiemelkedik a régiók az amygdala és a mediális prefrontális kéreg (15). A jelenlegi kutatás egyik fő célja, hogy megértsük az ΔFosB indukciónak ezekben a régiókban való hozzájárulását a függőség fenotípusához.

A fosB knockout egereken végzett korábbi munka során kiderült, hogy ezek az állatok nem képesek szenzibilizálni a kokain mozgásszervi hatásait, ami összhangban áll a fent említett ΔFosB-túlexpresszáló egerek megállapításával (22). A fosB mutánsok azonban fokozott érzékenységet mutattak a kokain akut hatásai iránt, ami nincs összhangban ezekkel a más megállapításokkal. A fosB mutánsokkal végzett eredmények értelmezését azonban bonyolítja az a tény, hogy ezeknek az állatoknak nemcsak ΔFosB, hanem teljes hosszúságú FosB-je is hiányzik. Ezenkívül a mutánsokból hiányzik mindkét fehérje az agyban és a fejlődés legkorábbi szakaszától kezdve. Valójában egy újabb munka alátámasztja a ΔFosB túlexpresszáló egerek következtetéseit: a c-Jun csonka mutánsának indukálható túlexpressziója, amely a ΔFosB domináns negatív antagonistájaként működik, szelektíven a nucleus accumbensben és a dorsalis striatum csökkent érzékenységet mutat a kokain jutalmazó hatásaival szemben Ezek a megállapítások hangsúlyozzák az óvatosságot, amelyet a konstitutív mutációval rendelkező egerek eredményeinek értelmezésénél kell alkalmazni, és bemutatják az indukálható és sejttípus-specifikus mutációkkal rendelkező egerek fontosságát a felnőtt agy plaszticitásának vizsgálatában.

Célgének az ΔFosB számára

Mivel az ΔFosB egy transzkripciós faktor, feltételezhetően a fehérje viselkedési plaszticitást okoz más gének expressziójának megváltoztatásával. A FosB-t a fosB gén alternatív splicingjével generáljuk, és hiányzik a teljes hosszúságú FosB-ben jelen lévő C-terminális transzaktivációs domén egy része. Ennek eredményeként eredetileg azt javasoljuk, hogy az AFosB transzkripciós represszorként (29) működjön. A sejtkultúrában végzett munka azonban egyértelműen kimutatta, hogy ΔfosB indukálhat vagy elnyomhat AP-1 által közvetített transzkripció az adott AP-1 helytől függően (21, 29 – 31). A teljes hosszúságú FosB ugyanazokat a hatásokat fejti ki, mint az ΔFosB bizonyos promóterfragmensekre, de más hatásokra másra. További munkára van szükség ahhoz, hogy megértsük az osFosB és a FosB ezen változatos fellépéseit.

Csoportunk két megközelítést alkalmazott a ΔFosB célgének azonosítására. Az egyik a jelölt gén megközelítés. Kezdetben az α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionsav (AMPA) glutamát receptorokat vélt célpontoknak tekintettük, tekintettel a glutamaterg transzmissziónak a nucleus accumbensben betöltött fontos szerepére. Az eddigi munka azt mutatta, hogy egy adott AMPA glutamát receptor alegység, a GluR2 jóhiszemű célpont lehet a FosB számára (2. ábra). A GluR2 expresszió, de más AMPA receptor alegységek expressziója nem, megnő a nucleus accumbens-ben (de nem a dorsalis striatumban) a ΔFosB túlzott expressziója esetén (28), és egy domináns negatív mutáns expressziója gyengíti a kokain fehérjeindukciós képességét.¶ Ezenkívül a GluR2 gén promótere tartalmaz konszenzusos AP-1 helyet, amely megköti a FosB-t (28). A GluR2 túlzott mértékű expressziója a nucleus accumbensben, vírus által közvetített géntranszfer alkalmazásával növeli az állat érzékenységét a kokain jutalmazó hatásaival szemben, utánozva ezzel a ΔFosB-expresszáló egerekben látható fenotípus egy részét (28). A GluR2 indukciójának oka lehet a nucleus accumbens neuronok csökkent elektrofiziológiai érzékenysége az AMPA receptor agonistákkal szemben a krónikus kokain beadása után (32), mivel a GluR2-t tartalmazó AMPA receptorok csökkent teljes vezetőképességet és csökkent Ca2 + permeabilitást mutatnak. Ezeknek az idegsejteknek az ingerlő bemenetekre adott csökkent reakciókészsége ezután fokozhatja a visszaélésekre adott válaszokat. Azonban továbbra sem ismeretes, hogy a nucleus accumbens dopaminerg és glutamaterg jelei hogyan szabályozzák az addiktív viselkedést; ehhez szükség lesz egy neurális áramkör megértésére, amely még nem áll rendelkezésre.

 ábra 2

Az AMPA glutamát receptor alegység, a GluR2 feltételezett célpont a FosB számára. Bemutatták, hogy a GluR2 ΔFosB által közvetített indukciója hogyan változtathatja meg a nucleus accumbens neuronok fiziológiás reakciókészségét, és hogyan vezethet szenzibilizált válaszokhoz a bántalmazás kábítószerére. E séma szerint a bántalmazás drogjai a nucleus accumbens idegsejtek gátlásán keresztül eredményezik akut erősítő hatásukat. Ismételt expozíció esetén a gyógyszerek ΔFosB-t indukálnak, amely számos célgént szabályoz, beleértve a GluR2-t is. Ez megnöveli az AMPA-receptorok (AMPA-R) azon sejtmagok neuronjainak arányát, amelyek tartalmazzák a GluR2 alegységet, ami csökkentett általános AMPA áramot és csökkent Ca2 + áramot okoz. Ez a csökkent ingerlékenység érzékenyebbé teheti az idegsejteket a gyógyszerek akut gátló hatásaival és ezáltal a gyógyszerek erősítő hatásaival szemben..

Egy másik feltételezett cél az AFosB számára a dinamorfint kódoló gén. Amint azt korábban említettük, a dinamorfin expressziója a nukleáris accumbens közepes tüskés neuronok részhalmazában van, amelyek ΔFosB indukcióját mutatják.. Úgy tűnik, hogy a Dynorphin egy intercelluláris visszacsatolási hurokban működik: felszabadulása gátolja a dopaminerg neuronokat, amelyek a dopaminerg idegvégződésekben jelenlévő közepes tüskés neuronokat, valamint a ventrális tegmentális területen a sejtek és dendritek ervisálják. (3. Ábra) (33 – 35). Ez az elképzelés összhangban van egy κ receptor agonista képességével a két agyrégió egyikébe történő beadásakor, hogy csökkentsék a drog újraértékelését.d (35).

RAz ecent munka azt jelzi, hogy az ΔFosB csökkenti a dinorfin expresszióját, ami hozzájárulhat az osFosB indukció során tapasztalt jutalommechanizmusok fokozásához. Érdekes, hogy egy másik gyógyszerrel szabályozott transzkripciós faktor, a CREB (cAMP válaszelem kötő fehérje) (2, 3) ellentétes hatást fejt ki: dinamorfin expressziót indukál a magban, és csökkenti a kokain és a morfin jutalmazó tulajdonságait. (4). **

BA CREB hatóanyag-indukálta aktiválása a gyógyszer beadása után gyorsan eloszlik, a CREB és a ΔFosB ilyen dinamikus dinorfin szabályozása megmagyarázhatja a visszavonás korai és késői fázisaiban bekövetkező kölcsönös viselkedési változásokat, negatív érzelmi tünetekkel és a korai fázisban domináns csökkent érzékenységgel. a későbbi időpontokban uralkodó gyógyszerek jutalmazó és ösztönző hatásaira.

 

 

ábra 3

 A Dynorphin az ΔFosB feltételezett célpontja. Egy ventrális tegmentális terület (VTA) dopamin (DA) neuron, amely a dororfint (DYN) expresszáló GABAerg projekciós neuron egy osztályát idegezi. A Dynorphin visszacsatolási mechanizmust szolgáltat ebben az áramkörben: a NAc neuronok termináljaiból felszabaduló dinamorfin hatással van a DA neuronok idegvégződményein és sejttestén található κ opioid receptorokra, hogy gátolja a működésüket. ΔfosBa dinamorfin expresszió gátlásával ez a visszacsatolási hurok szabályozható, és fokozhatja a visszaélésszerű gyógyszerek előnyös tulajdonságait. Nem látható a CREB kölcsönös hatása erre a rendszerre: a CREB fokozza a dinamorfin expressziót, és ezáltal gyengíti a visszaélésszerű gyógyszerek előnyös tulajdonságait (4). GABA, y-aminovajsav; DR, dopamin receptor; VAGY, opioid receptor.

A ΔFosB célgénjeinek azonosítására használt második megközelítés DNS mikroarray elemzést tartalmaz. A ΔFosB indukálható túlexpressziója növeli vagy csökkenti számos gén expresszióját a nucleus accumbens-ben (36). Bár jelentős munkára van szükség ezen gének mindegyikének ΔFosB fiziológiai célpontjaként való érvényesítéséhez és az addikciós fenotípushoz való hozzájárulásuk megértéséhez, az egyik fontos cél a Cdk5 (ciklinfüggő kináz-5). Így a Cdk5-t eredetileg mikro-sugarak használatával ΔFosB-szabályozással azonosították, majd később krónikus kokain beadása után kimutatták, hogy a nucleus accumbensben és a dorsalis striatumban indukálódik (37). A ΔFosB aktiválja a cdk5 gént a gén promóterében lévő AP-1 helyen keresztül (36). Ezek az adatok együttesen támogatják azt a sémát, amelyben a kokain Cdk5 expressziót indukál ezekben az agyrégiókban ΔFosB-n keresztül. A Cdk5 indukciója úgy tűnik, legalább részben megváltoztatja a dopaminerg jelátvitelt a DARPP-32 fokozott foszforilációja révén (37), amely a fehérje foszfatáz-1 inhibitorából a protein kináz A gátlójává alakul át, miután Cdk5 foszforileződik (26).

Az ΔFosB szerepe az „Állandó” plaszticitás közvetítésében a kábítószerekkel szemben

Bár az ΔFosB jel viszonylag hosszú élettartamú, nem állandó. A ΔFosB fokozatosan lebomlik, és az 1 – 2 gyógyszerkölcsönző hónapok után nem észlelhető az agyban, még akkor is, ha bizonyos viselkedési rendellenességek sokáig hosszabb ideig fennmaradnak. Ezért úgy tűnik, hogy az ΔFosB önmagában nem képes közvetíteni ezeket a félig állandó viselkedési rendellenességeket. A függőséggel kapcsolatos rendkívül stabil viselkedési változások alapjául szolgáló molekuláris adaptációk megtalálásának nehézségei hasonlóak a tanulás és a memória területén tapasztalt kihívásokhoz. Bár a tanulás és a memória elegáns, sejtes és molekuláris modelljei vannak, eddig nem volt lehetséges olyan molekuláris és celluláris adaptációk azonosítására, amelyek eléggé hosszú életűek ahhoz, hogy figyelembe vegyék a rendkívül stabil viselkedési emlékeket. Valójában a ΔFosB a leghosszabb életű adaptáció, amely ismerten előfordul a felnőtt agyban, nemcsak a bántalmazás kábítószereire reagálva, hanem bármilyen más zavarra is (amely nem jár elváltozásokkal). Két javaslat alakult ki, mind az addikció, mind a tanulás, mind a memória terén, ennek az ellentmondásnak a számbavétele érdekében.

Az egyik lehetőség az, hogy a génexpresszió több átmeneti változása, mint például az ΔFosB vagy más transzkripciós faktorok által közvetített változások (pl. CREB), közvetítheti a neuronális morfológia és a szinaptikus szerkezet hosszabb életű változásait. Például, a dendritikus gerincek sűrűségének növekedése (különösen a kétfejű tüskék növekedése) a kísérlethez kapcsolódik a glutamaterg szinapszisok fokozott hatékonysága a hippokampális piramis idegsejtekben a hosszú távú potencírozás során (38 – 40), és párhuzamos a megnövekedett viselkedési érzékenységgel a kokain mediálta a nukleáris accumbens (41) közepes tüskés neuronjainak szintjén. Nem ismert, hogy az ilyen szerkezeti változások eléggé hosszú életűek-e ahhoz, hogy figyelembe vegyék a viselkedés nagyon stabil változásait, bár ez utóbbi legalább 1 hónapig fennmarad a gyógyszer visszavonásától. A legfrissebb bizonyítékok felvetik annak a lehetőségét, hogy az AFosB és a Cdk5 indukciója a szinaptikus struktúrában a kábítószer-indukált változások egyik közvetítője (4. Ábra) ‡‡ Így a Cdk5 inhibitor infúziója a nukleáris magba kerül. az ismétlődő kokain-expozíció képessége a dendritikus gerincsűrűség növelésére ebben a régióban. Ez összhangban van azzal a nézettel, hogy az agyban dúsított Cdk5 szabályozza a neurális struktúrát és a növekedést (lásd az 36 és az 37 hivatkozásokat). Lehetséges, bár semmilyen módon nem bizonyított, hogy az idegrendszeri morfológiában bekövetkező ilyen változások meghaladhatják az ΔFosB jelet.

 ábra 4

A dendritszerkezet szabályozása visszaélésekkel. Látható, hogy az idegsejt dendritfája kitágult a bántalmazás kábítószerével való krónikus expozíció után, amint azt a kokain esetében megfigyelték a nucleus accumbens és a prefrontális kéregben (41). A nagyítási területek a dendrit tüskék növekedését mutatják, amelyről feltételezik, hogy az aktivált idegterminálokkal együtt fordul elő. A dendritikus gerincsűrűség ezen növekedését a ΔFosB és az ebből következő Cdk5 indukció közvetítheti (lásd a szöveget). A dendritikus szerkezet ilyen változásai, amelyek hasonlóak az egyes tanulási modellekben megfigyeltekhez (pl. Hosszú távú potencírozás), közvetíthetik a visszaélések kábítószerével vagy a környezeti jelzésekkel kapcsolatos, hosszú életen át tartó érzékeny reakciókat. [Reprodukálva a ref. Engedélyével 3 (Copyright 2001, Macmillian Magazines Ltd.)].

Egy másik lehetőség, hogy a transzkripciós faktor átmeneti indukciója (pl. ΔFosB, CREB) a kromati módosításával a génexpresszió állandó változásához vezetn. Ezek és sok más transzkripciós faktor úgy vélik, hogy aktiválják vagy elnyomják a célgén transzkripcióját azáltal, hogy elősegítik a gén (42) közelében lévő hisztonok acetilezését vagy dezacetilezését. Bár az ilyen acetilezés és a hisztonok dezacetilezése nyilvánvalóan nagyon gyorsan előfordulhat, lehetséges, hogy az ΔFosB vagy CREB hosszabb ideig tartó adaptációkat eredményezhet a hiszton-acetilezést szabályozó enzimatikus gépben. Az AFosB vagy a CREB előmozdíthatja a génexpresszió hosszabb életű változásait a kromatin más módosításainak szabályozásával (pl. DNS vagy hiszton-metiláció), amelyek szerepet játszanak a fejlődési folyamat során bekövetkező gén transzkripció állandó változásaiban (lásd 42 és 43). . Bár ezek a lehetőségek spekulatívak maradnak, olyan mechanizmust hozhatnak létre, amellyel a visszaélés kábítószerének (vagy más zavarásnak) az átmeneti adaptációi lényegében élethosszig tartó viselkedési következményekkel járhatnak.

Referenciák

  1. ↵
    1. Nestler EJ
    2. Hope BT,
    3. Widnell KL

(1993) Neuron 11: 995 – 1006.

CrossRefMedlineháló of Science

  1. ↵
    1. Berke JD,
    2. Hyman SE

(2000) Neuron 25: 515 – 532.

CrossRefMedlineháló of Science

  1. ↵
    1. Nestler EJ

(2001) Nat Rev Neurosci 2: 119 – 128.

CrossRefMedlineháló of Science

  1. ↵
    1. Carlezon WA Jr,
    2. Thome J,
    3. Olson VG,
    4. Lane-Ladd SB,
    5. Brodkin ES,
    6. Hiroi N,
    7. Duman RS
    8. Neve RL,
    9. Nestler EJ

(1998) Tudomány 282: 2272 – 2275.

Absztrakt / ingyenes teljes szöveg

    1. O'Donovan KJ,
    2. Tourtellotte WG,
    3. Millbrandt J,
    4. Baraban JM

(1999) Trendek Neurosci 22: 167 – 173.

CrossRefMedlineWeb of Science

  1. ↵
    1. Mackler SA,
    2. Korutla L,
    3. Cha XY,
    4. Koebbe MJ,
    5. Fournier KM,
    6. Bowers MS,
    7. Kalivas PW

(2000) J Neurosci 20: 6210 – 6217.

Absztrakt / ingyenes teljes szöveg

  1. ↵
    1. Morgan JI,
    2. Curran T

(1995) Trendek Neurosci 18: 66 – 67.

CrossRefMedlineWeb of Science

  1. ↵
    1. Fiatal ST,
    2. Porrino LJ
    3. Iadarola MJ

(1991) Proc Natl Acad Sci USA 88: 1291 – 1295.

Absztrakt / ingyenes teljes szöveg

    1. Graybiel AM
    2. Moratalla R
    3. Robertson HA

(1990) Proc Natl Acad Sci USA 87: 6912 – 6916.

Absztrakt / ingyenes teljes szöveg

    1. B remény,
    2. Kosofsky B,
    3. Hyman SE,
    4. Nestler EJ

(1992) Proc Natl Acad Sci USA 89: 5764 – 5768.

Absztrakt / ingyenes teljes szöveg

  1. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Nestler EJ

(2000) Curr Opinion Neurol 13: 715 – 720.

CrossRefMedlineháló of Science

  1. ↵
    1. Koob GF,
    2. Sanna PP
    3. Bloom FE

(1998) Neuron 21: 467 – 476.

CrossRefMedlineháló of Science

  1. ↵
    1. Bölcs RA

(1998) Kábítószer-alkohol-függőség 51: 13 – 22.

CrossRefMedlineháló of Science

  1. ↵
    1. Hope BT,
    2. Nye HE
    3. Kelz MB,
    4. Önálló DW,
    5. Iadarola MJ
    6. Nakabeppu Y
    7. Duman RS
    8. Nestler EJ

(1994) Neuron 13: 1235 – 1244.

CrossRefMedlineWeb of Science

  1. ↵
    1. Nye H
    2. Hope BT,
    3. Kelz M,
    4. Iadarola M,
    5. Nestler EJ

(1995) J Pharmacol Exp Ther 275: 1671 – 1680.

Absztrakt / ingyenes teljes szöveg

    1. Nye HE
    2. Nestler EJ

(1996) Mol Pharmacol 49: 636 – 645.

Absztrakt

  1. ↵
    1. Moratalla R
    2. Elibol B,
    3. Vallejo M,
    4. Graybiel AM

(1996) Neuron 17: 147 – 156.

CrossRefMedlineháló of Science

  1. ↵
    1. Pich EM,
    2. Pagliusi SR
    3. Tessari M,
    4. Talabot-Ayer D,
    5. Hooft van Huijsduijnen R
    6. Chiamulera C

(1997) Tudomány 275: 83 – 86.

Absztrakt / ingyenes teljes szöveg

  1. ↵
    1. Chen JS
    2. Nye HE
    3. Kelz MB,
    4. Hiroi N,
    5. Nakabeppu Y
    6. Hope BT,
    7. Nestler EJ

(1995) Mol Pharmacol 48: 880 – 889.

Absztrakt

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Brown J,
    3. Ye H
    4. Saudou F
    5. Vaidya VA
    6. Duman RS
    7. Greenberg ME
    8. Nestler EJ

(1998) J Neurosci 18: 6952 – 6962.

Absztrakt / ingyenes teljes szöveg

  1. ↵
    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Hope BT,
    4. Nakabeppu Y
    5. Nestler EJ

(1997) J Neurosci 17: 4933 – 4941.

Absztrakt / ingyenes teljes szöveg

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Brown J,
    3. Haile C
    4. Ye H
    5. Greenberg ME
    6. Nestler EJ

(1997) Proc Natl Acad Sci USA 94: 10397 – 10402.

Absztrakt / ingyenes teljes szöveg

  1. ↵
    1. Fienberg AA,
    2. Hiroi N,
    3. Mermelstein P,
    4. Song WJ
    5. Snyder GL
    6. Nishi A
    7. Cheramy A,
    8. O'Callaghan JP,
    9. Miller D
    10. Cole DG,
    11. és mtsai.

(1998) Tudomány 281: 838 – 842.

Absztrakt / ingyenes teljes szöveg

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Feinberg A,
    3. Haile C
    4. Greengard P,
    5. Nestler EJ

(1999) Eur J Neurosci 11: 1114 – 1118.

CrossRefMedlineháló of Science

  1. ↵
    1. Greengard P,
    2. Allen PB,
    3. Nairn AC

(1999) Neuron 23: 435 – 447.

CrossRefMedlineháló of Science

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Snyder GL
    3. Nishi A
    4. Yan Z,
    5. Meijer L
    6. Fienberg AA,
    7. Tsai LH
    8. Kwon YT
    9. Girault JA,
    10. Czernik AJ,
    11. és mtsai.

(1999) Természet (London) 402: 669 – 671.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Chen JS
    2. Kelz MB,
    3. Zeng GQ,
    4. Sakai N,
    5. Steffen C,
    6. Shockett PE,
    7. Picciotto M,
    8. Duman RS
    9. Nestler EJ

(1998) Mol Pharmacol 54: 495 – 503.

Absztrakt / ingyenes teljes szöveg

  1. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen JS
    3. Carlezon WA
    4. Whisler K
    5. Gilden L
    6. Beckmann AM
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ
    9. Marotti L
    10. Önálló SW,
    11. és mtsai.

(1999) Természet (London) 401: 272 – 276.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Dobrazanski P
    2. Noguchi T
    3. Kovary K,
    4. Rizzo CA
    5. Lazo PS
    6. Bravo R

(1991) Mol Cell Biol 11: 5470 – 5478.

Absztrakt / ingyenes teljes szöveg

    1. Nakabeppu Y
    2. Nathans D

(1991) 64: 751 – 759.

CrossRefMedlineháló of Science

  1. ↵
    1. Yen J,
    2. Bölcsesség RM,
    3. Tratner I
    4. Verma IM

(1991) Proc Natl Acad Sci USA 88: 5077 – 5081.

Absztrakt / ingyenes teljes szöveg

  1. ↵
    1. Fehér FJ,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Wolf ME

(1995) J Pharmacol Exp Ther 273: 445 – 454.

Absztrakt / ingyenes teljes szöveg

  1. ↵
    1. Hyman SE

(1996) Neuron 16: 901 – 904.

CrossRefMedlineWeb of Science

    1. Kreek MJ

(1997) Pharmacol Biochem Behav 57: 551 – 569.

CrossRefMedlineháló of Science

  1. ↵
    1. Shippenberg TS
    2. Rea W

(1997) Pharmacol Biochem Behav 57: 449 – 455.

CrossRefMedlineháló of Science

  1. ↵
    1. Chen JS
    2. Zhang YJ
    3. Kelz MB,
    4. Steffen C,
    5. Ang ES,
    6. Zeng L
    7. Nestler EJ

(2000) J Neurosci 20: 8965 – 8971.

Absztrakt / ingyenes teljes szöveg

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen JS
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A
    6. Snyder GL
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Nairn AC
    10. Nestler EJ
    11. és mtsai.

(2001) Természet (London) 410: 376 – 380.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Luscher C
    2. Nicoll RA
    3. Malenka RC,
    4. Muller D

(2000) Nat Neurosci 3: 545 – 550.

CrossRefMedlineháló of Science

    1. Malinow R
    2. Mainen ZF,
    3. Hayashi Y

2000 10: 352 – 357.

CrossRefMedlineháló of Science

  1. ↵
    1. Scannevin RH,
    2. Huganir RL

(2000) Nat Rev Neurosci 1: 133 – 141.

CrossRefMedlineháló of Science

  1. ↵

Robinson, TE és Kolb, B. (1999) (1997) Eur. J. Neurosci.11, 1598-1604.

  1. ↵
    1. Carey M,
    2. Smale ST

(2000) Transkripciós szabályozás az Eukariótákban (Cold Spring Harbor Lab. Press, Plainview, NY).

Keresés a Google Scholar-on

  1. ↵
    1. Spencer VA
    2. Davie JR

(1999) Gene 240: 1 – 12.

CrossRefMedlineháló of Science

  • Hozzáadni a FacebookhozFacebook
  • Hozzáadás a TwitterhezTwitter
  • Google+
  • Add hozzá a CiteULike-hozCiteULike
  • Add hozzá a DelicioushozFinom
  • Hozzáadás a Digg-hozDigg
  • Add hozzá a Mendeley-hezMendeley

Mi ez?

A cikkre hivatkozó HighWire Press-hosted cikkek