Behav Brain Res. Szerző kézirat; elérhető a PMC 2015 június 5 változatban.
Végleges szerkesztett formában megjelent:
Behav Brain Res. 2014 április 1; 262: 101 – 108.
Megjelent online 2014 Jan 7. doi: 10.1016 / j.bbr.2013.12.014
PMCID: PMC4457313
NIHMSID: NIHMS554276
Absztrakt
Ez a tanulmány meghatározta a serdülőkori nikotin beadásának hatását a felnőttkori alkoholfogyasztási preferenciákra olyan patkányokban, amelyek magas vagy alacsony viselkedési reakcióképességet mutatnak egy új környezettel szemben, és megvizsgálta, hogy a nikotin megváltoztatta-e az ΔFosB-et a ventrális striatumban (vStr) és a prefrontalis cortexben (PFC) közvetlenül a gyógyszer beadása után vagy a patkányok felnőtt koráig érlelődtek.
Az állatokat úgy jellemezték, hogy magas (HLA) vagy alacsony (LLA) mozgásszervi aktivitást mutatnak az új nyílt terepen a szülés utáni napon (PND) 31, és fiziológiás sóoldatot (0.9%) vagy nikotint (0.56 mg szabad bázis / kg) kaptak a PND 35-től. -42. Az etanol által indukált kondicionált helypreferenciát (CPP) PND 68-en értékeltük az 8 napos kondicionálás után elfogult paradigmában; Az ΔFosB-t PND 43 vagy PND 68 méréssel mértük. Serdülőkori nikotin expozíciót követően A HLA állatok CPP-t mutattak etanollal kondicionálva; Az LLA állatokat nem érintette. Ezenkívül a serdülőkorú nikotin expozíciója az 8 napokban megnöveli az ΔFosB szintet limbikus régiókban mind a HLA, mind az LLA patkányokban, ám ez a növekedés csak LLA állatokban folytatódott felnőttkorban.
Az eredmények azt mutatják, hogy a serdülőkori nikotin expozíció megkönnyíti az etanol CPP kialakulását HLA patkányokban, és hogy az ΔFosB tartós emelkedése nem szükséges vagy elegendő a CPP etanol létrehozásához felnőttkorban. Ezek a tanulmányok hangsúlyozzák a viselkedési fenotípus értékelésének fontosságát a serdülőkori nikotin expozíció viselkedésbeli és celluláris hatásainak meghatározásakor.
1. Bevezetés
Számos tanulmány kimutatta, hogy a nagy újdonságkeresés és a feltárás a kábítószer-jutalom fokozott érzékenységéhez kapcsolódik [1-8]. Kimutatták, hogy a serdülők nagyobb újdonság-kutatást és felfedezést mutatnak, mint a felnőttek [9-11], és számos jelentés kimutatja, hogy a serdülők nagyobb valószínűséggel hajlamosak addiktív függőségre, mint felnőttek, amikor elindítják a drogot.12-18]. Így a serdülők hajlamosabbak lehetnek a visszaélésszerű gyógyszerek erősítő és jutalmazó hatásaira, és a szenzációt kereső profilú serdülők képviselik a legsebezhetőbb csoportot.
A serdülők által leggyakrabban használt két gyógyszer a nikotin és az alkohol [19, 20], és bizonyítékok arra utalnak, hogy a nikotin használata befolyásolja az alkoholfogyasztást. A dohányzási és az alkoholfogyasztási magatartás gyakran együtt fordul elő, az egyik viselkedés gyakorisága a másik gyakoriságához kapcsolódik [21]. Grant [22] arról számoltak be, hogy az 29 életévét megelőzően a dohányzást elkezdő személyek csaknem 14% -a alkoholfüggővé válik, és az 8% az életük során alkoholfogyasztással jár. Ezen túlmenően az 19 és az 14 között dohányzást kezdeményező személyek 16% -a alkoholfüggővé válik, ezen személyek 7% -a pedig alkoholfogyasztással jár. Érdekes, hogy azok a személyek, akik nem kezdik el a dohányzást az 17 éves korig, fél-es valószínűséggel válnak alkoholfüggővé vagy haladnak a függőségbe. Így a korai dohányzás erőteljes előrejelzője az élettartamú ivásnak, az alkoholfüggőségnek és a visszaélésnek [22].
A serdülőkori nikotin expozícióról kimutatták, hogy fokozza számos gyógyszer jutalmazó hatásait felnőtt laboratóriumi állatokban, beleértve a nikotint, a kokaint és a diazepámot [23-26]. Riley és mtsai. [27] bebizonyította, hogy a nikotin egerekbe történő beadása serdülőkorban, de felnőttkorban nem növeli az etanol-elvonási érzékenységet felnőttkorban mérve, és arra utalt, hogy a serdülőkor a nikotinnal szembeni érzékenység kritikus időszakát képviseli, ami az agyban a felnőttkorban fennmaradó változásokhoz vezet. Ezt az elgondolást számos tanulmány támasztja alá, amelyek kimutatták, hogy a serdülők nikotin expozíciója felnőttkorban szorongásos állapothoz vezet [28-30]. Lehetséges, hogy a serdülőkori nikotin expozíciót követő tartós változások magukban foglalják az ΔFosB transzkripciós tényezőt, amelyről kimutatták, hogy tartósan érzékenyíti a mezolimbikus útvonalat, és fokozza az érzékenységet számos visszaélés elleni gyógyszer - beleértve az alkoholt - motivációs tulajdonságaira.31-34], és akiknek a limbikus rendszerben történő túlzott expressziója fokozza a gyógyszerpreferenciákat [31, 35]. Érdekes, hogy a serdülő állatoknál a kokain vagy amfetamin beadására adott válaszban a ΔFosB növekedése nagyobb, mint a felnőtteknél a nucleus activum (NAcc) [36]; serdülőkorban a nikotin adagolásának ΔFosB-re gyakorolt hatását nem vizsgálták. Mivel a serdülő állatok fokozottan fokozottan szabályozzák az ΔFosB-t a felnőttekhez viszonyítva a visszaélésszerű gyógyszerekkel szemben, érzékenyebbek lehetnek az ismételt expozíciót követő jutalmazási ingerekre, mint a hasonlóan kitett felnőttek. Ezt az elgondolást támasztják alá olyan tanulmányok, amelyek azt mutatják, hogy azok a serdülő patkányok, amelyek az 4 injekciókat követően nikotin-indukált kondicionált helypreferenciát (CPP) hoznak létre, megnövelik a FosB immunreaktivitását (az ΔFosB-illesztési variánsot nem kifejezetten mértük) a ventrális faktormentális területen (VTA), NAcc és prefrontalis kéreg (PFC) közvetlenül a viselkedésvizsgálat után [37].
Annak ellenére, hogy a serdülőkor fokozott szenzáció-kereső és első alkalommal történő kábítószer-fogyasztás, a nikotinfelhasználás összekapcsolódik az etanol fokozott használatával, és hogy a visszaélés elleni drogokkal szembeni fokozott érzékenység az ΔFosB felhalmozódásával jár [31], a serdülőkori nikotin expozíció ΔFosB szintre gyakorolt hatása és annak etanol jutalomra gyakorolt hosszú távú következményei nem tisztázottak. Ezért ez a tanulmány: 1) meghatározta a serdülőkori nikotin adagolásának a felnőttkori alkoholfogyasztási preferenciáira gyakorolt hatását patkánykorban, amelyet a serdülőkorban jellemeznek az új környezettel szembeni viselkedési reakcióképességük, azaz magas vagy alacsony mozgásszervi aktivitással bírnak; és 2) meggyőződött arról, hogy a nikotin megváltoztatta-e az AFosB-t ezen állatok ventrális striatumában (vStr) és PFC-jében közvetlenül serdülőkorban történő beadás után vagy felnőttkorban érett patkányok után.
2. Mód
2.1 Materials
Etanolt az AAPER Alcohol and Chemical Company (Shelbyville, KY) cégtől szereztünk be. Az összes többi reagenst a Sigma-Aldrich Life Sciences cégtől (St. Louis, MO) vásároltuk, hacsak másként nem jelezzük.
2.2 alanyok
Az alanyos vemhes patkányok hím és nőstényét (n = 89) (n = 10) használtuk alanyként; a születés napját 0 (PND 0) postnatális napként határozták meg. Az almok hasonló fejlődésének biztosítása érdekében az összes almot 10 – 12 kölykökhöz (5 – 6 hímek / 5 – 6 nőstények) a PND 1-en őrölték, és anyáikkal a PND 21-ig tartották, amikor az állatokat elválasztották és tartották. az 3 azonos nemű csoportjaiban, szokásos polipropilén ketrecekben kukoricacsukos ágyneművel. Az állatokat a dél-floridai egyetemen tartottuk egy hőmérséklet és páratartalom mellett szabályozott viváriumban egy 12: 12-órás világos-sötét cikluson (7 am / 7 pm). A kísérleteket a könnyű szakaszban végeztük, és az állatok gondozása és felhasználása összhangban volt az intézményi állatkezelési és felhasználási bizottság és a laboratóriumi állatok gondozására és felhasználására vonatkozó Nemzeti Egészségügyi Intézetek útmutatójaival. Ezen iránymutatásokkal összhangban a kísérletekben a csoportonként a legalacsonyabb számú állatot hasznosították, amely az értelmes adatokhoz szükséges.
2.3 viselkedésbeli reakcióképesség jellemzése új környezetben
A lokomotoros aktivitást a patkányok viselkedésbeli reakcióképességének jellemzésére használták egy új környezettel szemben. Ennek megvalósításához a PND 31-on az állatokat eltávolítottuk otthoni ketrecükből, és egy kör alakú arénába (100 cm átmérőjű) helyezzük mérsékelt megvilágítás mellett (20 lux) 5 percig. A teljes megtett távolságot (TDM) automatikusan rögzítették egy videokamerával, majd az EthoVision szoftver (Noldus Information Technology, Leesburg, VA) felhasználásával elemezték a leírtak szerint [38]. Az állatokat besoroltuk úgy, hogy magas (HLA) vagy alacsony (LLA) mozgásszervi aktivitást mutatnak az új nyílt tereken, egy medián split stratégiát alkalmazva, az előbbi aktivitása a felső 50% -ban, az utóbbi pedig az alacsonyabb 50% -ban mutat alomtársak4].
2.4 nikotin injekciók
Az állatoknak foszfáttal pufferolt sóoldatot (PBS, 0.9%) vagy nikotin-hidrogén-bitartrátot adtak be PBS-ben (0.56 mg szabad bázis nikotin / kg) naponta egyszer 4 vagy 8 napon keresztül, kezdve a PND 35 kezdetével. Bebizonyosodott, hogy ez a nikotin adag reagál a kondicionált ingerekre [39, 40] és növelje a megerősített válaszadási határpontokat [41], jelezve, hogy jutalmazó és megerősítő, és serdülők korábbi tanulmányában használták [38]. Az egyes injekciók során az állatokat házi ketrecükbe szállították egy gyengén megvilágított eljárási helyiségbe, új ketrecbe helyezték, friss ágyneművel bélelték, befecskendezték és visszatérték otthoni ketrecükbe.
2.5 feltételes helypreferencia (CPP)
A CPP mérésére a patkányok nikotin injekciót kaptak a PND 35 – 42 és az 18 naptól az utolsó nikotin injekció beadása után, a PND 60-en az állatok (n = 40; 4 – 5 csoportonként) szabadon hozzáférhettek két összekapcsolt Plexiglas kamrához. (mindegyik kamra: 21 cm széles × 18 cm hosszú × 21 cm magas), különálló vizuális (függőleges vagy vízszintes fekete-fehér csíkok) és tapintható jelekkel (gumírozott vagy csiszolópapír padló), három 5 perces időközönként. A készülék mindkét oldalán eltöltött átlagos időt használtuk az egyes állatok kiindulási kamra preferenciájának meghatározására. Bár a kezdeti állapotban minden állat oldalsó preferenciát mutatott, a populáción belül nem volt tendencia, hogy egy adott kamrát részesítsen előnyben. A következő 8 napokban, a PND 61-től az 68-ig, elfogult kondicionáló paradigmát alkalmaztak, ahol az állatokat kiképezték, hogy a nem előnyben részesített kamrát az etanol szubjektív hatásaival társítsák. Kondicionálás céljából minden állat etanol injekciót kapott (17%; 1.0 g / kg, ip), majd az 15 min. Ez az adag és az etanol-koncentráció kimutatták, hogy késői serdülőkorban CPP-t hoz létre [42] és szignifikánsan növeli a dopamint a serdülő és fiatal felnőtt állatok NAcc-jében [43, 44]. A kontroll állatokat 15 percig tartottuk az eredetileg nem előnyös kamrába sóoldat befecskendezése után (0.9%, ip). Mind az etanollal kondicionált, mind a kontroll állatok fiziológiás sóoldatot kaptak, mielőtt minden nap 15 percig az eredetileg előnyben részesített kamrába helyezték. Így minden állat 2 edzésnapon részesült naponta, az egyik az eredetileg nem előnyben részesített és a másik az előnyben részesített kamrában. Ezen ülések sorrendje minden nap váltakozva történt reggel és délután, legalább 5 órák elválasztásával. A PND 69-on, kb. 16 – 18 órával az utolsó edzés után, az állatok 5 percig szabadon beléphetnek mindkét kamrába, és az egyes kamrákban eltöltött időt meghatározták a CPP értékeléséhez. A preferencia pontszámot úgy számítottuk ki, hogy az eredetileg előnyben részesített kamrában eltöltött időt kivonjuk az eredetileg nem preferált kamrában töltött időből.
Az 2.6 Western blot elemzése
Az immunoblot elemzéshez a patkányokat gyorsan elbontottuk, és a vStr és a PFC izolálta az 24 órákat az 4th vagy az 8th nikotin-injektálás után PND 39 vagy 43 (n = 32; 4 csoportonként) vagy 26 nap után a PND 8th injekcióját követően. 69 (n = 16; 4 csoportonként), az a napnak felel meg, amikor a CPP-t külön állatcsoportban értékelték. A szövetet gyorsan száraz jégen fagyasztottuk és –80 ° C hőmérsékleten tároltuk, amíg a leírt módon homogenizálódott.38]. A fehérjéket nátrium-dodecil-szulfát poliakrilamid gélelektroforézissel választottuk el (10% poliakrilamid), és elektroforetikusan vittük át a poli (vinilidén) -fluorid membránokba. A membránokat 1 órára blokkoltuk egy Trisz-pufferolt sóoldatban, amely 0.1% Tween 20-et és 5% zsírtalan száraz tejet tartalmaz. Ezt követően primer antitest [FosB (5G4) #2251, 1: 4000; Cell Signaling, Danvers, MA], amely az ΔFosB robusztus címkézését eredményezi [45], blokkoló oldatban adtuk hozzá, és a membránokat egy éjszakán át inkubáltuk 4 ° C-on. Tizenhat órával később a membránokat mostuk és szekunder antitestekkel [kecske anti-nyúl IgG-HRP, 1: 2000, Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, Kalifornia] inkubáltuk az oldatot szobahőmérsékleten tartó 1 órás blokkoló oldattal és a jelekkel megnövelt kemilumineszcencia alkalmazásával láthatóvá teszik. Az immundetektálás után a blottákat megtisztítottuk, blokkoltuk és β-tubulinnal szembeni primer antitesttel inkubáltuk [H-235, Santa Cruz Biotechnology, Inc., 1: 16,000] terhelési kontrollként. Az ΔFosB-t reprezentáló 35 / 37 kDa-sávot és a β-tubulinnak megfelelő 50 kDa-sávot minden blottal meghatározzuk denzitométer és Un-Scan-It gél-digitalizáló szoftver segítségével (Silk Scientific Inc., Orem, Utah). Az előbbiek optikai sűrűségét minden egyes mintára az utóbbihoz normalizáltuk, és az eredményeket a megfelelő sóoldat-kontrollok százalékában fejezzük ki minden bloton, hogy elkerüljük a foltok közötti variabilitást.
2.7 statisztikai elemzések
4 faktoros varianciaanalízist (ANOVA) alkalmaztunk a CPP-re [(férfi vagy nő) × (HLA vagy LLA) × (sóoldat vagy nikotin expozíció) × (sóoldat vagy etanol kondicionálás) × (sóoldat vagy etanol kondicionálás) gyakorolt hatások meghatározásához, és Tukey tesztet alkalmaztunk post hoc hogy megállapítsák a csoportok közötti jelentős különbségeket. Három faktoros ANOVA-t alkalmaztunk a hím és nőstény HLA és LLA állatok [(hím vagy nőstény × csoportok közötti különbségek. A p <3 szintet elfogadták a szignifikáns hatás bizonyítékaként. Mivel ezekben a vizsgálatokban a minta nagysága kicsi volt, ami a statisztikai teljesítmény, a hatás méretének csökkenéséhez vezetett
3. Eredmények
3.1 viselkedési reakcióképesség új környezetben
A serdülő patkányok által az új nyílt terepen az 5 min-re kifejtett mozgásszervi aktivitást a következő ábrán mutatjuk be ábra 1. A TDM normál eloszlású volt (Kolmogorov-Smirnov D = 0.083, p> 0.05), az állatok mozgási tartománya 4339 és 7739 cm / 5 perc között volt. A medián TDM 5936 cm / 5 perc volt, egy állatnál a mediánnál (a szürke kör látható), amelyet eltávolítottunk a további vizsgálatokból. A HLA és LLA csoportok TDM-je szignifikánsan különbözött [t (86) = 12.15, p <0.05; Cohen-féle D = 2.56], TDM-je 6621 TDM ± 71 cm / 5 perc HLA állatoknál és 5499 ± 59 cm / 5 perc LLA állatoknál. Az állatokat szisztematikusan kísérleti csoportokba soroltuk az új környezettel szembeni viselkedési reaktivitás szerint annak biztosítása érdekében, hogy minden csoport egyenértékű legyen az új nyílt terepi aktivitásban, és egyenlő számú HLA és LLA állatot tartalmazzon (Táblázat 1). Továbbá, egy adott alomból nem több, mint 1 hím és 1 nőstény került kiosztásra mindegyik csoportba.
3.2 etanol CPP felnőttkorban nikotin expozíciót követően serdülőkorban
A kísérletek első csoportja meghatározta, hogy a serdülőkorban a nikotin expozíció növeli-e a felnőttkori alkohol kedvező hatásaival szembeni sebezhetőséget, és megállapította, hogy a válaszok a patkányok viselkedésbeli reakcióképességétől függnek-e egy új környezetben. A patkányok HLA vagy LLA besorolását követően az állatok sóoldatot vagy nikotint injektáltak a PND 35 – 42 anyagból, és a CPP etanolban történő meghatározását akkor határozták meg, amikor a patkányok fiatal felnőttek voltak a PND 69-en. Az eredményeket a ábra 2. Az ANOVA szignifikáns háromutas interakciót mutatott az új nyílt terepi aktivitás (HLA vagy LLA), a nikotin expozíció és az etanol kondicionálás között [F (3) = 1,19, p <5.165], megfigyelt teljesítménye 0.05 és becsült hatás méret
3.3 ΔFosB serdülőkorban ismételt nikotin expozíció alatt
Mivel az ΔFosB növekedése a limbikus struktúrákban fokozza a gyógyszerpreferenciát [15,16], a kísérletek meghatározták, hogy a serdülőkori nikotin expozíció eltérő hatással volt-e a transzkripciós faktor szintjére a HLA és LLA patkányok vStr és PFC-jében. A viselkedés szerinti osztályozást követően a hím és nőstény patkányok sóoldatot vagy nikotint injektáltak 4 vagy 8 napokon kezdve a PND 35 kezdetén. Az agymintákat 24 órával az utolsó injektálás után PND 39 vagy 43 injekcióval izoláltuk, és Western immunoblot analízisnek vetettük alá. Az ΔFosB mérések eredménye a vStr-ben (ábra 3) mindkét injekció napjának jelentős fő hatását jelezte [F (1, 16) = 4.542, p <0.05;
3.4 ΔFosB felnőttkorban nikotin expozíciót követően serdülőkorban
Annak meghatározására, hogy a serdülőkorban megfigyelt nikotin-indukált ΔFosB-emelkedés fiatal felnőttkorban is fennmarad-e, a patkányok viselkedési osztályozását követően az állatoknak sóoldatot vagy nikotint injektáltak 8-napokat a PND 35 – 42-ből, és 27-nappal később, a PND 69-on, a vStr-t és a PFC-t izoláltuk és ΔFosB-t meghatároztuk. Az ΔFosB mérések eredménye a vStr-ben (ábra 4) mindkét fenotípus szignifikáns fő hatását jelezte [F (1, 16) = 14.349, p <0.05;
4. Vita
Ez a tanulmány kimutatja, hogy a serdülőkorban a nikotinnak való kitettség eltérő hatással van az etanol CPP-jére és az ΔFosB változásaira olyan patkányok limbikus régióiban, amelyek eltérő viselkedési reakcióképességet mutatnak egy új környezettel szemben. A serdülőkori nikotin expozíció csak azokban az állatokban tette lehetővé a etanol-CPP kialakulását felnőttkorban, akik serdülőkorban az új környezetben magas mozgásszervi aktivitást mutattak. Továbbá, bár a serdülőkori nikotin expozíció megnövekedett ΔFosB szintet mutat a vStr-ben és PFC-ben az 8 beadását követő napok után, ez a növekedés csak az állatokban maradt fenn, akiknek új mozgáskörnyezetükben alacsony volt a mozgásszervi aktivitásuk.
Így az eredmények azt mutatják, hogy a serdülőkori nikotin expozíció hatása a felnőttkori etanol-CPP-re az állatok viselkedési fenotípusától függ, és arra utalnak, hogy az ΔFosB tartós emelkedése a limbikus régiókban nem szükséges vagy elegendő az etanol-CPP felnőttkorban történő megkönnyítéséhez.
Az a megállapítás, miszerint a serdülőkori nikotin expozíció elősegíti a CPL etanolhoz való felnőttkorában történő felhalmozódását HLA állatokban, egyetért azzal a megállapítással, hogy az új ingerekkel szemben fokozott viselkedési reakcióképességű egyének nagyobb érzékenységet mutatnak a visszaélés során alkalmazott vegyületek juttató hatásaival szemben, mint az alacsonyabb reaktivitású egyének1-8]. Meg kell azonban jegyezni, hogy a CPP előállítható a kondicionálás során alkalmazott speciális viselkedés erősítésével, vagy kondicionált gyógyszerhatásokból származhat [47], ezért óvatosan kell eljárni a CPP eredményeinek a megnövekedett gyógyszerjutalomra utaló értelmezésekor. Sőt, Smith et al. [48] nem figyelt meg megnövekedett etanol-bevitelt felnőtt Sprague-Dawley patkányokban serdülőkori nikotin expozíció után, ami arra utal, hogy az etanol jutalmazó tulajdonságait a nikotinnal kapcsolatos korábbi tapasztalatok nem változtattak. Ezek a szerzők azonban az 21 napok során folyamatos expozíciós paradigmát alkalmaztak, és nem különböztették meg az állatokat az új környezet mozgásszervi aktivitása alapján. A jelen tanulmány eredményei arra utalnak, hogy a napi nikotin injekciók következményei eltérhetnek a folyamatos nikotin expozíció következményeitől, és bizonyítják a HLA és az LLA patkányok közötti különbségtétel fontosságát, ami különösen fontos serdülők tanulmányozásakor. Bár sok kutató beszámolt arról, hogy a serdülőkorú népesség érzékenyebb lehet a drogok jutalmazó és erősítő hatásaira [49-51], ez a megfigyelés valószínűleg azt tükrözi, hogy a serdülők a HLA állatok jellemzőivel rendelkeznek [10]. Valójában az emberi népességgel végzett tanulmányok kimutatták, hogy az érzékenységet kereső csúcsok serdülőkorban, majd azt követően csökkennek, míg azoknál, akik fenntartják a serdülőkori érzetet, valószínűleg az alkoholfogyasztás fokozódik [52].
A serdülőkori nikotin expozíciónak a HLA és LLA patkányok agyában lévő ΔFosB eltérő hatására utaló eredmények alátámasztják az állatok ezen csoportjai közötti belső különbségeket. Az eredmények egyértelműen növelik az ΔFosB szintet a vStr-ben és a PFC-ben mindkét patkánycsoportban a serdülőkori nikotin 8 napi expozícióját követően, de ez a hatás csak az LLA patkányok agyában maradt felnőttkorban. Soderstrom et al. [53] bebizonyította, hogy a PND 10 – 0.4-ból származó nikotin expozíciójának 34 napjai (43 mg / kg, ip) növelték a FosB immunoreaktivitását a NAcc-ben az utolsó nikotin injekciót követő 37 napokon, ám ezek a szerzők nem specifikusan nem mérték az ΔFosB-t, sem pedig jellemezték a az állatok. Az eredmények, amelyek azt mutatják, hogy a serdülőkori nikotin expozíciót követő ΔFosB-emelkedés hosszan tartó emelkedése csak LLA serdülőknél fordul elő, arra utalnak, hogy az LLA serdülők „felnőtt szerűbbek”, mint HLA társaik. Valójában, a gyógyszer beadását követő ΔFosB emelkedés hosszan tartó emelkedését már többször kimutatták felnőtt állatokban [31, 33, 34].
Várható volt, hogy serdülőkorban a nikotinnal érintkező HLA állatok mind etanol által kiváltott CPP-t mutatnak felnőttkorban, mind az ΔFosB tartós emelkedését mutatják, amely feltehetően érzékenyíti a jutalmazási útvonalakat. Az eredmények azonban azt mutatják, hogy a serdülőkori nikotin expozíciót követő ΔFosB tartós emelkedése nem szükséges, és nem is elegendő az etanol CPP felnőttkorban történő megállapításához. Mivel a tanulmányban alkalmazott elfogult CPP paradigma érzékeny az etanol szorongásoldó hatásaira [54, 55], a serdülőkori nikotin-expozíció után megfigyelt etanol-indukált CPP közvetítheti az etanol szorongásoldó hatásaival szembeni érzékenység változásai, nem pedig a szenzibilizált jutalomút eredménye. A serdülőkorban nikotinnak kitett felnőtt állatok fokozott érzékenységet mutatnak a stresszre és a szorongásra felnőttkorban, amit az emelkedett kortikoszteron bizonyít [28], csökkent az új nyílt terek felfedezése és csökkent idő az emelkedett plusz labirintus nyitott karjában [29, 30]. Tehát valószínűnek tűnik, hogy serdülőkorként a nikotinnak kitett felnőtt állatok előfeszített paradigmában mutathatnak ki etanol-CPP-t az etanol szorongásoldó tulajdonságainak következtében. Érdekes, hogy az emelkedett ΔFosB expressziót mutató állatok kevésbé érzékenyek lehetnek a stresszre és a szorongásra, amint azt az emelkedett plusz labirintus karjaiban töltött megnövekedett idő mutatja [56], növelje az úszási időt a Porsolt kényszerített úszási tesztben [56], fokozott ellenálló képesség a társadalmi veszteségstresszt követően [57] és csökkent kortikoszteron válasz a visszatartó stresszre [58]. Így a nikotinnal exponált LLA állatok, akik felnőttként tartósan ΔFosB expressziót mutatnak, előfordulhat, hogy nem találják meg az etanol jutalmazásának szorongásoldó hatásait, és következésképpen nem mutatnak CPP-t az elfogult paradigmában. Valójában az etanollal injektált LLA állatok nagy mértékben csökkentek (D = 0.80) az etanollal párosított időben eltöltött időben, összehasonlítva a sóoldatban injektált LLA állatokkal, ami arra utal, hogy az etanollal indukált kondicionált helymegtartóztatás mutatkozik. További vizsgálatokra van szükség a serdülőkori nikotin expozíciót követő szorongásos viselkedés és stresszérzékenység közötti különbségek megerősítésére a HLA és az LLA állatok között.
Habár statisztikailag szignifikáns különbségeket nem figyeltünk meg a hím és a nőstény állatok között, néhány mérsékelt vagy nagy nemi hovatartozással kapcsolatos hatás volt jelen. Az ΔFosB mérések a PFC-ben körülbelül 25% -kal alacsonyabb férfi serdülőknél, mint nőiknél, mint az 4 sóoldat injekciók, és körülbelül 19% -kal magasabbak a férfi serdülőknél, mint az 4 nikotin injekciók után, ami arra utal, hogy a serdülőkorú férfiak kevesebb expozíciót követően növelhetik ΔFosB-t a nikotint, mint a serdülő nőket. Ezen felül az ΔFosB mérések 15 – 17% -kal magasabbak voltak a felnőtt férfiak vStr és PFC-jeiben, mint felnőtt nőstényeknél, függetlenül attól, hogy ezeket az állatokat serdülőkorban sóoldat vagy nikotin érintkezték-e. Ez utóbbi megállapítás összhangban áll egy jelentéssel, amely azt mutatja, hogy a felnőtt férfiak kissé magasabb ΔFosB-szintet mutatnak a nucleus akumulén mag és héj régiókban, mint nőstény társaik, és hogy ez a különbség olyan állatokban fordul elő, amelyeket sóoldattal vagy kokainnal injektáltak (15 mg / kg). az 2 héten keresztül, jelezve, hogy ez a különbség független a gyógyszer expozíciójától [45]. Tudomásunk szerint serdülőkorú vagy felnőtt állatokon nem vizsgálták a nikotin expozíciót követő ΔFosB expresszió nemi különbségeit; ezek a megállapítások további vizsgálatot indokolnak.
Összefoglalva: az új környezettel szembeni viselkedési reaktivitásban különbségeket mutató serdülőkori állatok az alábbiakat mutatják: 1) a nikotin-expozíció hosszú távú következményei az etanol felnőttkori hatásaira való érzékenységében; 2) ΔFosB indukciója ismételt nikotin-expozíció során; és 3) a ΔFosB perzisztenciája ismételt nikotin-expozíció után. Ezek a megállapítások adnak alapot a serdülőkori állatok eredendő sérülékenységeiben mutatkozó különbségek vizsgálatához, amelyek jellemzői viszonylag egyszerű viselkedési módszerekkel szűrhetők.
Főbb
- A serdülőkori nikotin expozíció eredményeként alkoholos CPP jelenik meg nagy érzékenységű felnőtteknél
- A serdülőkorú nikotin expozíció növeli az ΔFosB expressziót
- Az ΔFosB expresszió serdülőkori nikotint követően felnőttkorban továbbra is fennáll alacsony érzékenységű keresőknél
Köszönetnyilvánítás
A kutatást a Floridai Állam és a Nemzeti Egészségügyi Intézetek NIAAA támogatta F32AA016449 díjszám alatt. A tartalom kizárólag a szerzők felelőssége, és nem feltétlenül jelenti a Florida állam vagy a National Institute of Health hivatalos álláspontját.
Lábjegyzetek
Kiadói nyilatkozat: Ez egy PDF-fájl egy nem szerkesztett kéziratból, amelyet közzétételre fogadtak el. Ügyfeleink szolgálataként a kézirat korai változatát nyújtjuk. A kéziratot másolják, megírják és felülvizsgálják a kapott bizonyítékot, mielőtt a végleges idézhető formában közzéteszik. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a gyártási folyamat során hibák észlelhetők, amelyek hatással lehetnek a tartalomra, és minden, a naplóra vonatkozó jogi nyilatkozat vonatkozik.
Referenciák
;
