A jutalom és az ellenérzés biológiai szubsztrátjai: a nukleáris accumbens aktivitás hipotézise (2009)

A. Farmakológiai bizonyítékok

Jól bebizonyosodott, hogy a bántalmazásDi Chiara és Imperato, 1988) és természetes jutalmak (Fibiger és munkatársai, 1992; Pfaus, 1999; Kelley, 2004) közös hatásuk, hogy megemelik a NAc dopamin extracelluláris koncentrációját. Ezenkívül az NAc sérülései csökkentik az stimulánsok és az opiátok (Roberts és munkatársai, 1980; Kelsey és munkatársai, 1989). Patkányokon végzett farmakológiai vizsgálatok (pl. Caine és munkatársai, 1999) és majmok (pl. Caine és munkatársai, 2000) arra utalnak, hogy a D2-szerű receptor funkció kritikus szerepet játszik a jutalomban. Ugyanakkor a gyógyszerek közvetlen mikroinfúzióval járó, ezen a téren végzett tanulmányai adták a legerősebb bizonyítékot az államok jutalmazásában játszott szerepére. Például a patkányok önmagukban adják be a dopamint felszabadító szer amfetaminot közvetlenül a NAc-be (Hoebel és munkatársai, 1983), bemutatva az extracelluláris dopamint fokozó erősítő hatásokat ebben a régióban. A patkányok a dopamin újrafelvételét gátló kokaint önmagában is beadják a NAc-ba, bár ez a hatás meglepően gyenge, összehasonlítva az amfetaminnal (Carlezon és munkatársai, 1995). Ez a megfigyelés spekulációkhoz vezetett, hogy a kokain jutalmazó hatásait a NAc-n kívül közvetítik, olyan területeken, beleértve a szaglásgumót (Ikemoto, 2003). A patkányok azonban szívesen önként adják be a dopamin visszavétel-gátló nomifenzin-t a NAc-be (Carlezon és munkatársai, 1995), amely arra utal, hogy a kokain helyi érzéstelenítő tulajdonságai bonyolítják azokat a vizsgálatokat, amelyek során a gyógyszert közvetlenül az idegsejtekre alkalmazzák. A dopamin D2-szelektív antagonista szulpirid együttes infúziója gyengíti a nomifenzin intrakraniális ön-beadását, megmutatva a D2-szerű receptorok kulcsszerepét ennek a gyógyszernek a NAc-n belüli mikroinfúziók juttató hatásában. A különféle egyéb tanulmányok bizonyítékaival együtt (áttekintés céljából lásd Rompré és Wise, 1989) ezek a tanulmányok teljes mértékben összhangban állnak az 1980-ben uralkodó elméletekkel, amelyek szerint a NAc dopamin hatásai szükséges és elegendő szerepet játszanak a jutalomban és a motivációban .

Miközben kevés ellentmondás van arról, hogy a NAc-ban a dopamin-akciók elegendőek-e a jutalomhoz, más munkák elkezdték vitatni azt a felfogást, hogy ezek szükségesek. Például a patkányok önmagukban adják be a morfint közvetlenül a NAc-be (Öregek, 1982), azon kiváltózónától (VTA) kívül, amelyben a gyógyszer az NAc-ban az extracelluláris dopamin emelésére hat (Leone és munkatársai, 1991; Johnson és North, 1992). Tekintettel arra, hogy a μ- és δ-opioid receptorok közvetlenül a NAc MSN-en helyezkednek el (Mansour és munkatársai, 1995), ezek az adatok voltak az elsők, amelyek azt sugallták, hogy a jutalmat a dopamin által kiváltott eseményekkel párhuzamosan (vagy utána) bekövetkező események válthatják ki. A patkányok a fenciklidint (PCP), egy komplex gyógyszert, amely egy dopamin újrafelvétel-gátló és egy nem versenyképes NMDA-antagonista, közvetlenül beadnak a NAc-ba (Carlezon és Wise, 1996). Két bizonyítéksor azt sugallja, hogy ez a hatás nem függ a dopamintól. Először is, a PCP intrakraniális ön-beadását nem befolyásolja a D2-szelektív antagonista szulpirid dopamin együttes infúziója; Másodszor, a patkányok önmagukban más nem versenyképes (MK-801) vagy versenyképes (CPP) NMDA antagonistákat fognak beadni, amelyeknek nincs közvetlen hatása a dopamin rendszerekre közvetlenül a NAc-be (Carlezon és Wise, 1996). Ezek az adatok korai bizonyítékokat szolgáltattak arra vonatkozóan, hogy az NMDA receptorok blokkolása a NAc-ban elegendő a jutalomhoz, és kiterjesztéseként a jutalom dopamin-független lehet. Az NMDA-receptorok blokkolása várhatóan az NAc-MSN-ek ingerlékenységének általános csökkenését eredményezné anélkül, hogy befolyásolná az AMPA-receptorok által közvetített ingerlési inputot (Uchimura és munkatársai, 1989; Pennartz és mtsai. 1990). Fontos szempont, hogy a patkányok önmagukban is beadják az NMDA antagonistákat a PFC mély rétegeibe (Carlezon és Wise, 1996), amely közvetlenül az NAc-hoz beruház (lásd Kelley, 2004), és egy gátló („STOP!”) motivációs kör részeként fogalmaztak meg (Childress, 2006). Együtt vizsgálva, ezek a tanulmányok két kritikus bizonyítékot szolgáltattak, amelyek kiemelkedő szerepet játszottak jelenlegi munkahipotézisünk megfogalmazásában: először is, hogy a dopamin-függő jutalmat gyengítik a D2-szerű receptorok blokkolása, amelyek elsősorban gátló receptorok az NAc-ban a közvetett út MSN-jein; másodszor, azok az események, amelyek várhatóan csökkentik a NAc általános ingerlékenységét (pl. a G stimulálása)_ia kapcsolt opioid receptorok, az izgató NMDA receptorok stimulációjának csökkentése, az ingerlés csökkentése) elegendőek a jutalomhoz. Ez az értelmezés olyan jutalmazási modell kidolgozását eredményezte, amelyben a kritikus esemény az MSN-k aktivációjának csökkentése a NAc-ban (Carlezon és Wise, 1996).

Más farmakológiai bizonyítékok alátámasztják ezt az elméletet, és utalnak a kalciumra (Ca2 +) és annak második hírvivő funkciójára. Az aktivált NMDA receptorok Ca2 + -ot kapnak, egy intracelluláris jelátviteli molekulát, amely befolyásolhatja a membrándepolarizációt, a neurotranszmitter felszabadulását, a jelátvitelt és a génszabályozást (lásd: Carlezon és Nestler, 2002; Carlezon és munkatársai, 2005). Az L-típusú Ca2 + antagonista diltiazem mikroinjekciója közvetlenül a NAc-be fokozza a kokain jutalmazó hatásait (Chartoff és munkatársai, 2006). A Ca2 + beáramlás diltiazem által kiváltott változásainak mechanizmusa ismeretlen. Az egyik lehetőség az, hogy a Ca2 + beáramlás blokkolása feszültség alatt működtetett L-típusú csatornákon keresztül csökkenti a neuronok lövési sebességét a ventrális NAc-n belül (Cooper and White, 2000). Fontos azonban megjegyezni, hogy önmagában a diltiazem nem volt kifizetődő, legalábbis az ezekben a vizsgálatokban vizsgált dózisoknál. Ez arra utalhat, hogy a Ca2 + kiindulási szintje az NAc csatornákon keresztül az L típusú csatornákon keresztül általában alacsony, és nehéz tovább csökkenteni. Egy kapcsolódó lehetőség az, hogy a diltiazem mikroinjekciója csökkenti a kokainnak a NAc által közvetített, a juttatást megszabadító riasztó hatásait. Például a transzkripciós faktor cAMP válaszelemet kötő fehérje (CREB) aktivitása NAc-n belül averz állapotokkal és a kokain jutalom csökkenésével társul (Pliakas és munkatársai, 2001; Nestler és Carlezon, 2006). A CREB aktiválása a foszforilációtól függ, amely az L-típusú Ca2 + csatornák aktiválásával történhet (Rajadhyaksha és munkatársai, 1999). A foszforilált CREB indukálhatja a dynorfin, egy neuropeptid expresszióját, amely hozzájárulhat az averzív állapotokhoz az NAc-ban lévő κ-opioid receptorok aktiválásával (áttekintésért lásd: Carlezon és munkatársai, 2005). Az NAc-n belüli Ca2 + potenciális szerepe a jutalmazás és az ellentétes állapotok szabályozásában munkánk általános témája, amelyet az alábbiakban részletesebben ismertetünk.

B. Molekuláris bizonyítékok

Azoknak az egereknek, amelyekben nincs dopamin D2-szerű receptor, csökkent érzékenységük a kokain jutalmazó hatásaival szemben (Welter és munkatársai, 2007). A D2-szerű receptorok ablációja szintén csökkenti a morfin kedvező hatásait (Maldonado és munkatársai, 1997) - feltehetően a gyógyszer azon képességének csökkentésével, hogy stimulálja a dopamint a VTA mechanizmusok révén: Leone és munkatársai, 1991; Johnson és North, 1992) És oldalsó agyi stimuláció (Elmer és munkatársai, 2005). Ezen eredmények egyik értelmezése az, hogy a D2-szerű receptorok elvesztése a NAc-ban csökkenti a dopamin azon képességét, hogy gátolja a közvetett útvonalat, ami a jutalom feltételezett mechanizmusa. Ezek a megállapítások, összekapcsolva azokkal a bizonyítékokkal, hogy az emberi függõk csökkentik a dopamin D2-szerû receptorkötést a NAc-ban, arra utalnak, hogy ez a receptor alapvetõ szerepet játszik a jutalom kódolásában (Volkow és munkatársai, 2007).

A molekuláris biológia további fejlődése lehetővé tette a visszaélés elleni gyógyszerekre adott neuroadaptív válaszok felismerését és az ilyen változások utánozását a diszkrét agyi területeken annak fontosságának megvizsgálására. Az egyik ilyen változás az AMPA típusú glutamát receptorok expressziójában található, amelyek mindenütt expresszálódnak az agyban, és a receptor alegységek különféle kombinációiból állnak, a GluR1-4 (Hollmann és munkatársai, 1991; Malinow és Malenka, 2002). Az erőszakos gyógyszerek megváltoztathatják a GluR expresszióját a NAc-ban. Például az ismételt szakaszos kokain-expozíció növeli a GluR1 expresszióját a NAc-ban (Churchill és munkatársai, 1999). Ezenkívül a GluR2 expresszió fokozott az egerek NAc-jében, amelyeket úgy terveztek, hogy expresszálják ΔFosB-t, egy neuroadapciót, amely a visszaélésekkel szembeni fokozott érzékenységhez kapcsolódik (Kelz és munkatársai, 1999). Azok a tanulmányok, amelyekben vírusvektoreket alkalmaztak a GluR1 szelektív emelésére az NAc-ban, azt mutatják, hogy ez a neuroadapció hajlamosítja a kokaint a helykondicionáló tesztekben, míg a NAc-ban az emelkedett GluR2 fokozza a kokain jutalmat (Kelz és munkatársai, 1999). A lelet ezen mintájának lehetséges magyarázata valószínűleg a Ca2 + -ot és annak neuronális aktivitásra és az intracelluláris jelátvitelre gyakorolt ​​hatását foglalja magában. A fokozott GluR1 expresszió elősegíti a GluR1-homomer (vagy GluR1-GluR3 heteromer) AMPAR-ok képződését, amelyek Ca2 + -áteresztő képességűek (Hollman et al., 1991; Malinow és Malenka, 2002). Ezzel szemben a GluR2 olyan motívumot tartalmaz, amely megakadályozza a Ca2 + beáramlását; így a GluR2 fokozott expressziója elősegítené a GluR2-tartalmú Ca2 + áthatolható AMPAR-ok képződését (és elméletileg csökkentené a Ca2 + -permeábilis AMPAR-ok számát). Így a GluR2-tartalmú AMPAR-k olyan fiziológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek funkcionálisan megkülönböztetik azokat, amelyekben nincs ez az alegység, különös tekintettel a Ca2 + -mal való kölcsönhatásukra (Ábra 1).

Ábra 1

Az AMPA (glutamát) receptorok alegység összetételét szemléltető vázlat. Az egyszerűség kedvéért a receptorokat 2 alegységekkel ábrázoltuk. A GluR2 olyan motívumot tartalmaz, amely blokkolja a Ca2 + fluxust a receptoron keresztül, és így heteromer receptorokat, amelyek ...

Ezek a korai vizsgálatok olyan helykondicionáló vizsgálatokat foglaltak magukban, amelyek általában ismétlődő kábítószerrel való expozíciót igényelnek, és feltehetően a jutalom és az ellenállás (elvonás) ciklusaival járnak. A legfrissebb tanulmányok azt vizsgálták, hogy a GluR expressziós modelljeiben bekövetkező változások hogyan hatnak az ismételt gyógyszeres expozíció során megszerzett változásokra az intrakraniális önstimulációra (ICSS), amely egy olyan operatív feladat, amelyben az erősítő nagysága (agyi stimulációs jutalom) pontosan szabályozható (Bölcs, 1996). A GluR1 megemelkedett expressziója a NAc héjában növeli az ICSS küszöbértékeket, míg a megemelt GluR2 csökkenti azokat (Todtenkopf és munkatársai, 2006). A GluR2 ICSS-re gyakorolt ​​hatása minőségileg hasonló a visszaélés elleni gyógyszerek által okozott hatáshoz (Bölcs, 1996), azt sugallva, hogy ez tükrözi a stimuláció jutalmazó hatásának növekedését. Ezzel szemben a GluR1 hatása minőségileg hasonló a prodepresszív kezelések hatásaihoz, beleértve a gyógyszeres absztrakciót (Markou et al., 1992) és a κ-opioid receptor agonistákat (Pfeiffer és munkatársai, 1986; Wadenberg, 2003; Todtenkopf és munkatársai, 2004; Carlezon és munkatársai, 2006), azt sugallva, hogy ez tükrözi a stimuláció jutalmazó hatásának csökkenését. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a GluR1 és a GluR2 fokozott expressziója a NAc héjában jelentősen eltérő következményekkel jár a motivált viselkedésre. Sőt, megerősítik a korábbi megfigyeléseket, amelyek szerint a GluR1 és a GluR2 megnövekedett expressziója a NAc héjában ellentétes hatással bír a kokain helymeghatározó tanulmányaiban (Kelz és munkatársai, 1999), és kiterjeszti ezen hatások általánosíthatóságát olyan viselkedésre, amelyet nem a visszaélés kábítószerei motiválnak. Talán a legfontosabb, hogy több bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy a Ca2 + fluxust a NAc-en belül csökkentett jutalom vagy fokozott idegenkedés miatt vonják be. Mivel a Ca2 + szerepet játszik mind az idegrendszer depolarizációjában, mind a génszabályozásban, a NAc héjában a GluR expressziójában és az AMPAR alegység összetételében bekövetkező változások fiziológiai és molekuláris válaszokat válthatnak ki, amelyek feltehetően kölcsönhatásba lépnek a motiváció megváltoztatása érdekében. Az alábbiakban részletesen ismertetjük azokat a mechanizmusokat, amelyek révén a Ca2 + szignál-transzdukció kiválthatja averz állapotban részt vevő géneket.

A. Farmakológiai bizonyítékok

Az NAc szerepet játszik averzív állapotokban néhány olyan bizonyíték közül, amelyek opioid receptor antagonistákat vontak be. Egy széles spektrumú opioid receptor antagonista (metilnaloxónium) mikroinjekciója az opiát-függő patkányok NAc-jébe feltételes helyzavarást eredményez (Stinus és munkatársai, 1990). Az opiát-függő patkányokban a kicsapódott megvonás azonnali-korai géneket és transzkripciós faktorokat indukálhat a NAc-ban (Gracy és munkatársai, 2001; Chartoff és munkatársai, 2006), amely az MSN aktiválására utal. A szelektív κ-opioid agonisták, amelyek utánozzák az endogén κ-opioid ligandum-dinorfin hatásait, szintén riasztó státuszt eredményeznek. Egy κ-opioid agonistának a NAc-be történő mikroinjekciója kondicionált hely-ellenállást okoz (Bals-Kubik és munkatársai, 1993) és emelje meg az ICSS küszöbértékeket (Chen és munkatársai, 2008). Gátló (G_iösszekapcsolt) κ-opioid receptorok lokalizálódnak a VTA dopamin NAc bemeneti végén (Svingos és munkatársai, 1999), ahol szabályozzák a helyi dopamin felszabadulást. Mint ilyenek, gyakran μ- és δ-opioid receptorokhoz (Mansour és munkatársai, 1995), és a stimuláció viselkedési tesztek során az agonisták ellentétes hatásait eredményezi ezen othr-receptorokon. Valójában a dopamin extracelluláris koncentrációja a NAc-ban a szisztémás (DiChiara és Imperato, 1988; Carlezon és munkatársai, 2006) vagy a κ-opioid agonista helyi mikroinfúziói (Donzati et al., 1992; Spanagel és munkatársai, 1992). A középsó agy dopaminrendszerének csökkent funkciója depressziós állapotokkal társult, ideértve az anhedóniát rágcsálókban (Bölcs, 1982) és dysphoria emberben (Mizrahi és munkatársai, 2007). Így úgy tűnik, hogy az ellenállás egyik útja csökkenti a NAc dopaminbevitelét, ami csökkentené a gátló dopamin D2-szerű receptorok stimulációját, amelyek kritikusnak tűnnek a jutalom szempontjából (Carlezon és Wise, 1996).

Más vizsgálatok megerősítik a dopamin D2-szerű receptorok fontos szerepét az agresszív válaszok elnyomásában. Egy dopamin D2-szerű antagonista mikroinjekciója az opiát-függő patkányok NAc-jébe szomatikus opiát-megvonás jeleit idézi elő (Harris és Aston-Jones, 1994). Noha a motivációs hatásokat ebben a tanulmányban nem mértük, az opiát-absztrakciót kiváltó kezelések gyakran sokkal erőteljesebben fordítanak el riasztó státusokat, mint szomatikus megvonási tüneteket (Gracy és munkatársai, 2001; Chartoff és munkatársai, 2006). Érdekes, hogy a dopamin D1-szerű agonista NAc-ba történő mikroinjekciói szintén szomatikus megvonási jeleket eredményeznek az opiát-függő patkányokban. Az adatok azt mutatják, hogy az ellenállás újabb útja az ingerlő dopamin D1-szerű receptorok fokozott stimulálása patkányokban, amelyek opiát-függőség által kiváltott neuroadapciókat mutatnak a NAc-ban. Talán nem meglepő, hogy a D1-szerű receptor stimulációjának opiátfüggő patkányokban a GluR1 foszforilezése (Chartoff és munkatársai, 2006), amely az AMPA receptorok fokozott felszíni expressziójához vezetne a közvetlen út MSN-jén.

B. Molekuláris bizonyítékok

A kábítószerrel való visszaélés (Turgeon és munkatársai, 1997) és a stressz (Pliakas és munkatársai, 2001) aktiválja a CREB transzkripciós faktort a NAc-ben. A vírusvektor által kiváltott CREB funkció emelkedése a NAc-ban csökkenti a gyógyszerek (Carlezon és munkatársai, 1998) és hypotalamus agyi stimuláció (Parsegian és munkatársai, 2006), jelezve az anhedonia-szerű hatásokat. Emellett az alacsony adag kokaint is elkerüli (a diszforia feltételezett jele), és növeli a mozgásképességét a kényszer úszási teszt során (a „viselkedési kétségbeesés” feltételezett jele) (Pliakas és munkatársai, 2001). Ezen hatások közül sok a CREB által szabályozott dynorfin-funkció növekedésnek tulajdonítható (Carlezon és munkatársai, 1998). Valójában a κ-opioid receptor-szelektív agonisták olyan hatásokkal rendelkeznek, amelyek minõségileg hasonlóak a NAc megnövekedett CREB funkciói által okozott hatásokhoz, és az jutalmazási modellekben anedónia és diszforia jeleket, valamint fokozott mozgékonyságot eredményeznek a kényszer úszási teszt soránBals-Kubik és munkatársai, 1993; Carlezon és munkatársai, 1998; Pliakas és munkatársai, 2001; Mague és munkatársai, 2003; Carlezon és munkatársai, 2006). Ezzel szemben a κ-szelektív antagonisták olyan antidepresszáns szerű fenotípust hoznak létre, amely hasonló a NAc-ban megszakadt CREB funkcióval rendelkező állatoknál tapasztaltakhoz (Pliakas és munkatársai, 2001; Newton és munkatársai, 2002; Mague és munkatársai, 2003). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a CREB gyógyszer vagy stressz által kiváltott NAc-jának biológiailag fontos következménye a dynorfin fokozott transzkripciója, amely a depresszió kulcsfontosságú tüneteit váltja ki. A dynorfin hatások valószínűleg a κ-opioid receptorok stimulációján keresztül közvetítik, amelyek gátolják a mezolimbikus dopamin neuronok neurotranszmittereinek felszabadulását, ezáltal csökkentve a VTA idegsejtek aktivitását, a fentiekben kifejtettek szerint. Úgy tűnik, hogy ez az ellenállás útja csökkenti a NAc dopaminbevitelét, ami csökkenti a gátló dopamin D2-szerű receptorok stimulációját, amelyek kritikusnak tűnnek a jutalom szempontjából (Carlezon és Wise, 1996). Az alábbiakban kifejtettek szerint vannak bizonyítékok arra is, hogy a CREB fokozott expressziója a NAc-ban közvetlenül növeli az MSN-ek ingerlékenységét (Dong és munkatársai, 2006), valamint a D2-vel szabályozott gátlás elvesztése mellett annak lehetőségét, hogy a többhatás hozzájáruljon az idegesítő válaszokhoz.

A kábítószerrel való ismételt kitettség fokozhatja a GluR1 expresszióját a NAc-ban (Churchill és munkatársai, 1999). A NAc vírusvektor által kiváltott megemelkedett GluR1 emelkedése növeli a gyógyszeres kezelést a helykondicionáló vizsgálatokban, ez egy „atipikus” típusú kábítószer-szenzibilizáció (azaz a kokain nem az ellentétes, hanem az atverzív hatásokkal szembeni fokozott érzékenysége). Ez a kezelés növeli az ICSS küszöbértékeket (Todtenkopf és munkatársai, 2006), jelezve az anhedónia- és diszforia-szerű hatásokat. Érdekes, hogy ezek a motivációs hatások gyakorlatilag megegyeznek azokkal, amelyeket a NAc megnövekedett CREB funkciója okoz. Ezek a hasonlóságok felhívják a figyelmet arra, hogy mindkét hatás ugyanazon nagyobb folyamat részét képezi. Az egyik lehetséges forgatókönyv szerint a gyógyszer expozíció változásokat válthat ki a GluR1 expressziójában a NAc-ban, ami a Ca2 + -áteresztő AMPA-receptorok felszíni expressziójának helyi növekedéséhez vezethet, ami növeli a Ca2 + beáramlását és aktiválja a CREB-t, ami nátriumváltozásokhoz vezet csatorna expresszió, amely befolyásolja a kiindulási állapotot és az MSN stimulált ingerlékenységét a NAc-ban (Carlezon és Nestler, 2002; Carlezon és munkatársai, 2005; Dong és munkatársai, 2006). Alternatív megoldásként a CREB funkció korai változásai megelőzhetik a GluR1 expressziójának megváltozását. Ezeket a kapcsolatokat jelenleg intenzíven vizsgálják számos NIDA által finanszírozott laboratórium, ideértve a sajátkat is.

A. A hipotézis tesztelése elektrofiziológiával

A gátlási / jutalmazási hipotézis egyik oka, hogy a NAc kiürülésének széles körben elterjedt és elhúzódó gátlása, mint például az inaktivációs vagy lézióvizsgálatokban, nem tűnik kedvező hatással (pl. Yun és munkatársai, 2004b). Ez felveti annak a lehetőségét, hogy a juttatást nem a NAc gátlása jelenti, hanem a átmenetek a normál bazális égetési sebességektől az alacsonyabb frekvenciáig, amelyek jutalmazó ingerek jelenlétében fordulnak elő. Az elhúzódó gátlás ronthatja a NAc-tüzelés átmeneti depresszióiban általában kódolt dinamikus információt.

A hipotézis előrejelzéseinek elektrofiziológiai alapú tesztei két alapkategóriába sorolhatók. Az első kategória az állatok viselkedési állapotának manipulálásával jár, hogy tartósan megváltozzon a jutalmazási ingerekre adott reakcióképesség, majd ezt a megváltozott jutalomállapotot vizsgálják az elektrofiziológiai összefüggések vizsgálatára. Például a pszichostimulánsok krónikus kitettségétől való korai elvonulás állapotát az anhedónia és a természetes jutalmazási ingerekre való reagálás hiánya jellemzi. Mire számítana a gátlási / jutalmazási hipotézis a NAc idegsejtek elektrofiziológiai állapotáról ebben az állapotban? A fő előrejelzés az, hogy a NAc idegsejtek csökkentenék az aktivitáscsökkentést, amelyet általában egy kedvező inger (pl. Szacharóz) való kitettség okoz. Tudomásunk szerint ezt még nem vizsgálták. A gátlás ilyen csökkentésének lehetséges mechanizmusai közé tartozik a neuronális ingerlékenység általános növekedése, amelyet a belső ingerlékenység (pl. Megnövekedett Na + vagy Ca2 + áramok, csökkent K + áramok) vagy a szinaptikus átvitel (pl. A glutamatergikus vagy a GABAerg transzmisszió növekedése). Másrészt a NAc MSN ingerlékenységére vonatkozó, a korai pszichostimuláns abbahagyás során rendelkezésre álló adatok azt sugallják, hogy ebben a szakaszban valóban csökkent (Zhang és munkatársai, 1998; Hu és munkatársai, 2004; Dong és munkatársai, 2006; Kourrich és munkatársai, 2007). Mint fentebb megjegyeztük, lehetséges, hogy az ingerlékenység tartós csökkenése ronthatja a jutalomhoz kapcsolódó, átmeneti égetési gátlásokban található információkat, valószínűleg úgy, hogy létrehoz egy „padló” hatást, és csökkenti ezen gátlások mértékét. Ezt a lehetőséget még kipróbálni kell.

Figyelembe véve a NAc és a ventrális pallidum közötti nyilvánvaló összefüggést a jutalomkódolásban (lásd fent), megjósolhatjuk, hogy az állat jutalomállapotának folyamatos modulációja által okozott ingerlékenységi változások különösen a striatopallidal / D2 idegsejtekben válhatnak nyilvánvalóvá. Noha a múltban nehéz volt tanulmányozni ezeknek az idegsejteknek a fiziológiai tulajdonságait, a közelmúltban kifejlesztett egy olyan BAC transzgénikus egerek sorát, amelyek ezekben a neuronokban GFP-t fejeznek ki (Gong és munkatársai, 2003; Lobo és munkatársai, 2006) lehetővé tette azok megjelenítését in vitro szeletkészítmények, amelyek nagymértékben megkönnyítik a D2 sejtek fiziológiai jellemzését.

Az elektrofiziológián alapuló tesztek második kategóriája a géntechnológia alkalmazását foglalja magában (lásd alább) a NAc idegsejtek ingerlékenységének vagy gerjeszthetőségének modulálása szempontjából a sejtgép kulcsfontosságú elemeinek funkcionális expressziójának megváltoztatására. Elméletileg ez lehetővé tenné a NAc neuronokban a jutalomhoz vagy az ellenálláshoz kapcsolódó gátlások vagy gerjesztések modulálását. Ezt szem előtt tartva a talán a leghasznosabb célmolekulák azok lennének, amelyek a neuronális ingerlékenység aktivitásfüggő modulálásában vesznek részt, nem pedig az alapvető égési sebesség fenntartásában. Ezek a célok valószínűleg jobb lehetőséget kínálnának az ingerek reakcióképességének modulálására, mint az általánosabb célok (pl. Na + csatorna alegységek), ezáltal lehetővé téve a gátlás / jutalom hipotézis értékelését. Például az aktív neuronok tüzelési gyakoriságát különféle ionvezetésekkel lehet szabályozni, amelyek tüske utáni hiperpolarizációkat (AHP) eredményeznek. Ha az NAc idegsejteket genetikai (vagy akár esetleg farmakológiai) manipulációkkal is megcélozzuk, amelyek célja az AHP-k termelő csatornák, csökkenthetők lehetnek az idegrendszeri rendellenességekkel kapcsolatos gerjesztő válaszok nagysága ezeken a neuronokon, és így megvizsgálható, hogy ez a fiziológiai változás összefügg-e a csökkent viselkedésbeli a vonzalom mutatói.

B. A hipotézis tesztelése viselkedési farmakológiával

Az egyik legnyilvánvalóbb farmakológiai teszt annak meghatározására szolgál, hogy a patkányok önmagukban adják-e be a dopamin D2-szerű agonistákat közvetlenül a NAc-be. Érdekes, hogy a korábbi munkák azt mutatják, hogy míg a patkányok D1-szerű és D2-szerű agonisták kombinációit önmagukban adják be a NAc-be, a gyógyszerkomponenseket önmagukban nem adják be, legalább a vizsgált dózisokban (Ikemoto és munkatársai, 1997). Noha a felszínen ez a megállapítás érvénytelenítheti működési hipotézisünket, az elektrofiziológiai adatok azt sugallják, hogy a D1 és a D2 receptorok NAc idegsejteken történő együttes aktiválása bizonyos körülmények között csökkentheti membránjuk ingerlékenységét, amelyet egyikükre sem észlelünk agonista önmagában (O'Donnell és Grace, 1996). Ezen felül további munkára van szükség a GABA-agonisták NA-n belüli mikroinfúziók viselkedési hatásainak vizsgálatához; történelmileg ezt a munkát akadályozta a benzodiazepinek gyenge oldhatósága - amelyekről ismert, hogy addiktív (Griffiths és Ator, 1980) annak ellenére, hogy hajlamosak csökkenteni a NA dopamin funkcióját (Wood, 1982; Finlay és munkatársai, 1992: Murai és munkatársai, 1994) - és a viszonylag kis számú kutató, akik a jutalom modelleivel együtt használják az agy mikroinjekciós eljárásait. Hipotézisünk további tesztelésének módja az lenne, ha a D2 receptor-tartalmú MSN-kkel szembeni agyi területeken végzett manipulációk hatásait vizsgálnánk. A korai bizonyítékok szerint a jutalmat a ventrális pallidum aktiválása kódolja, amely a közvetett út MSN-ek gátlásának feltételezett következménye (Tindell és munkatársai, 2006).

C. A hipotézis tesztelése géntechnikával

A géntechnikai technikák fejlesztése, amelyek lehetővé teszik az indukálható vagy feltételes mutációk irányítását az agy meghatározott területeire, fontos eszköz a hipotéziseink teszteléséhez. Azok az egerek, amelyek GluRA konstitutív delécióval rendelkeznek (a GluR1 alternatív nómenklatúrája), sok változást mutatnak a visszaélés elleni gyógyszerekkel szemben (Vekovischeva és munkatársai, 2001; Dong és munkatársai, 2004; Mead és munkatársai, 2005, 2007), amelyek egy része összhangban áll a munkahipotézissel, és mások nem. A GluR1 elvesztése a fejlődés korai szakaszában drámai módon megváltoztathatja a reagálást számos stimulusra, ideértve a visszaélés elleni gyógyszereket is. Ezen túlmenően ezekben a GluR1-mutáns egerekben hiányzik a fehérje az agyban, míg az itt áttekintett kutatás a NAc-en belül előforduló mechanizmusokra összpontosít. Ezek a pontok különösen fontosak, mivel a GluR1 elvesztése más agyi régiókban várhatóan drámai, és néha nagyon eltérő hatással lesz a kábítószerrel való visszaéléshez kapcsolódó viselkedésre. Csak egy példaként megmutattuk, hogy a GluR1 funkció modulálása a VTA-ban ellentétes hatást gyakorol a gyógyszerválaszokra, mint a GluR1 modulálása a NAbc-ben (Carlezon és munkatársai, 1997; Kelz és munkatársai, 1999). A GluR1-hiányos egerek eredményei nem ellentétesek a NAc és a VTA kombinált megállapításaival: a konstitutív GluR1 mutáns egerek érzékenyebbek a morfin stimuláló hatásaira (ez a hatás a GluR1 elvesztésével magyarázható a NAc-ban). , de a morfinnel szembeni érzékenység fokozatos növekedése nem alakul ki (ezt a hatást magyarázhatja a GluR1 elvesztése a VTA-ban) a tesztelés olyan körülmények között történik, amelyek elősegítik az érzékenységet és további agyi régiók bevonásával járnak. Ennek megfelelően óvatosan kell alkalmazni a konstitutív knockout egerek adatainak térbeli és időbeli értelmezését: az irodalom tele van olyan fehérjékkel, amelyek drámai módon eltérő (és néha ellentétes) hatással vannak a viselkedésre a vizsgált agyi régiók függvényében (lásd: Carlezon és munkatársai, 2005).

A CREB domináns-negatív formájának indukálható expresszióját mutató egerekből származó előzetes vizsgálatok - egy olyan manipuláció, amely csökkenti a NAc MSN-ek ingerlékenységét - túlérzékenyek a kokain jutalmazó hatásaira, miközben érzékenyek egy κ-opioid agonista riasztó hatásaira (DiNieri és munkatársai, 2006). Bár ezek az eredmények összhangban állnak munkahipotézissel, további vizsgálatok (pl. Elektrofiziológia) segíthetnek e hatások fiziológiai alapjának jellemzésében. A NAc MSN-ek ingerlékenységét szabályozó gének expressziójának térbeli és időbeli ellenőrzésének megnövekedett képessége lehetővé teszi a munkahipotézisünk fokozatosan kifinomultabb tesztelését.

A Nemzeti Kábítószer-visszaélési Intézet (NIDA) támogatásával DA012736-t (a WAC-nak) és DA019666-t (az MJT-nek) és McKnight-Land Grant professzort (az MJT-nek) nyújt. Köszönjük MJ Kaufmannak, B. deB-nek. Fredrick és SS Negus majmokkal végzett agyi képalkotó vizsgálatából származó, nem közzétett adatok idézésére vonatkozó engedélyért.