A függőségekkel szembeni sebezhetőségű dopamin fel- és lefelé eső károsodások: egy neurodevelopmentális modell (2014)

PMCID: PMC4041845

NIHMSID: NIHMS585222

Marco Leyton, Ph.D.1,2,3,4,* és a Paul Vezina, Ph.D.5,6

A kiadó ennek a cikknek a végleges szerkesztett változata elérhető a következő weboldalon: Trends Pharmacol Sci

Lásd a PMC egyéb cikkeit idéz a közzétett cikket.

Absztrakt

A függőségeket általában gyermekkori és serdülőkori problémák váltják ki. Sok ember számára ez az impulzív kockázatvállalás, a társadalmi becsületesség és az ellenzéki magatartás korai kifejezésével kezdődik. Javasoljuk, hogy ezek a korai változatos megnyilvánulások tükrözzék az érzelmileg kiemelkedő ingerek fokozott képességét a viselkedésbeli megközelítést elősegítő dopamin utak aktiválására. Az anyaghasználat kezdeményezése esetén ezek a veszélyeztetett fiatalok fokozott reakciót váltanak ki a droggal párosított útmutatásokra. A kondicionálás és a gyógyszer által indukált szenzibilizáció révén ezek a hatások megerősödnek és felhalmozódnak, és olyan reakciókhoz vezetnek, amelyek meghaladják az egyéb előnyök által kiváltott válaszokat. Ugyanakkor a droggal nem párosítva dózisok viszonylag alacsony dopamin-felszabadulással járnak, ezáltal még jobban hangsúlyozva a gyógyszer és a nem drog előnyét. Ezek a fokozó és gátló folyamatok együttesen vezetik a már létező sebezhetőséget a kábítószerekkel és a drogokkal kapcsolatos ingerekkel szembeni aránytalan aggodalomra. Beszéljük a megelőzés és kezelés következményeiről.

Kulcsszavak: Kábítószerrel való visszaélés, alkohollal való visszaélés, jutalom, kondicionálás, szenzibilizáció, ösztönző érzékenység, külső megjelenítés, allosztázis

Az anyaghasználati rendellenességek integráló neurodevelopmental modellje

A kábítószer-függőség a mai társadalom leggyakoribb neuropszichiátriai rendellenessége. A társadalmi, orvosi és gazdasági költségek hatalmasak, mivel a kábítószer-használat hozzájárul a halálesetek 12% -ához világszerte [], és önmagában az Egyesült Államok kormányának évi becslések szerint 400 milliárd dollárba kerül [-].

Mivel a visszaélésszerű kábítószereket kipróbáló embereknek csak kis részén alakul ki anyaghasználati rendellenesség (SUD), megkíséreltek azonosítani a prediktív neurobiológiai tulajdonságokat. Az egyik hosszú átgondolt hipotézis az, hogy a megnövekedett érzékenység tükrözi a mezolimbikus dopamin rendszerben létező perturbációkat []. Ennek ellenére továbbra is vita tárgyát képezi, vajon ez a perturbáció végül a dopamin aktivitás csökkenéseként fejeződik-e ki, mint az ellenfél-folyamat és a jutalom hiányossági modelljeiben [-] vagy fokozott dopamin aktivitás, mint az ösztönző szenzibilizációs modellekben [-]. A jelenlegi neurodevelopmental modell integrálja ezeket a funkciókat. Felismeri mind a hipo-, mind a hiper-aktivitás szerepét a mezolimbikus dopamin rendszerekben, és felvázolja, hogy ezek miként válhatnak különösen kifejezetten a veszélyeztetett egyéneknél.

Az alábbiakban összefoglalva az emberi serdülőkkel, fiatal felnőttekkel és laboratóriumi állatokkal végzett vizsgálatokból származó konvergáló bizonyítékok arra utalnak, hogy az érzelmileg intenzív ingerekre fokozott dopaminreakciót mutató fiatalok fokozottabban hajlamosak az impulzív, jutalomra törekvő magatartások széles skálájára. Bár ezek a viselkedések kezdetben különféle nem drog stimulusokat célozhatnak meg, a gyógyszerhasználat megindítása a fokozott dopamin reakcióképességet irányítja a droggal kapcsolatos jelzések felé, ami a gyógyszer kondicionálásához és szenzibilizációhoz vezet. Ezek a hatások tovább fokozzák az agy dopamin válaszát a gyógyszerekre és a gyógyszerpárokra, és ezzel növelik a veszélyeztetett egyének figyelmét ezekre az ingerekre és megszerezik a gyógyszert. Mivel a nem gyógyszerrel párosított jelzések egyidejűleg viszonylag alacsony dopaminválaszokkal társulnak, az általános eredmény egy szűkebb viselkedési repertoár, megteremtve a fokozatosan gyakoribb drogbevétel és a SUD előkészítését.

Ez a modell eltérést jelent a kábítószer-visszaélés egyetlen tényezőjétől (Táblázat 1). A hipo- és a hiper-dopamin aktiválás beépítésével és az azonosítható hajlamosító tényezőkkel való kombinálásával a jelenlegi neurodevelopmental modell átfogóbb elszámolást nyújt a függőségi folyamatról. Javasoljuk továbbá, hogy megfelelőbb helyzetben van a hatékonyabb terápiás stratégiák kidolgozásának elősegítéséhez.

Táblázat 1   

A jutalom-hiányosság és az ösztönző szenzibilizációs modellek összehasonlítása az itt javasolt integrációs modellvel

Fokozott impulzív jutalom-keresés és dopamin-érzékenység a kábítószer-használat előtt

Az elfogadás, az iker és a longitudinális nyomon követési tanulmányok nemrégiben megfogalmazottan következetes következtetést támasztottak alá: sok SUD tükrözi az „externizáló” pályát, amelyet kockázatos izgalomkeresés, társadalmi vonzerősség és ellentétes tendenciák jellemeznek gyermekkorban és serdülőkorban [-]. Úgy gondolják, hogy a hajlam alapjául szolgáló alapvető folyamatok tartalmazzák a jutalomhoz és a büntetéshez kapcsolódó útmutatások túlérzékenységét és alulérzékenységét [-]. Például a magas külső megjelenési tulajdonságokkal rendelkező serdülők kockázatos döntéseket hoznak, még akkor is előnyben részesítik a magas frekvenciájú jutalmat, ha nagyobb a veszteség [-].

Az anyaghasználat jelentős különbségei észlelhetők a laboratóriumi állatokban is, és nem mindegyik fejleszti könnyen a gyógyszer önalkalmas viselkedését []. Az egyik legjobban leírott prediktor a hajlandóság iránt, hogy megszerezzék a gyógyszer önalkalmazását, nagyobb hajlam az új környezet felfedezésére [-]. Azon állatok körében, amelyek megszerezik a gyógyszer önalkalmazását, csak egy részhalmaz lép át kényszeres használatba, amelyet úgy határoz meg, hogy hajlandó többet alkalmazni a drogért, elviselni kell a riasztó eseményeket annak elnyerése érdekében, és az átlagnál sokkal hosszabb ideig keres gyógyszert [-]. Ezeket a „kényszeres” gyógyszert használó patkányokat megkülönbözteti a nagyszerű újdonság és az impulzivitás olyan formái, mint például a jelek korai reagálása [].

A kábítószer-fogyasztói magatartást előrejelző viselkedési vonások együtt változnak az egyéb jutalmazó ingerek iránti hajlandósággal és a dopamin-sejtek reakcióképességének egyéni különbségeivel. Patkányokban a magas dopamin-sejt-kiürülés a kiindulási helyzetben és a különféle kihívásokra adott válaszként történő felszabadulás nagyobb újdonság-felfedezést jelez [,], nagyobb cukor táplálás [,], ösztönzőbb tanulás [], és a gyógyszer-önigazgatás gyorsabb megszerzése [,,-]. A bizonyítékok nem csupán összefüggések. A dopamin-agonisták növelik az idő előtti reakciókat az impulzivitás tesztelésekor és a helyzetfüggő, jutalom-kereső magatartás széles skáláját, ideértve a kábítószer-keresést is (Box 1).

Box 1

Dopamin és jutalom

Állatkísérletek azt mutatják, hogy a kockázatos, jutalomra törekvő magatartást erősen befolyásolja a dopamin. Ezen viselkedés különböző alkotóelemei anatómiailag felbonthatók. A legjobban tanulmányozott hajlandóság megközelíteni és fenntartani az erőfeszítéseket jutalom elérése érdekében, olyan viselkedés, amelyet a dopamin átjutása a ventrális striatumba, az amygdalaba és az elülső cingulátumba szorosan befolyásol [-,-]. A dopamin befolyásolja azt is, hogy hajlamos-e idő előtt reagálni a jutalom-utalásokra [], tükrözi a striatumban bekövetkező hatásokat [], a hajlandóság elviselni a késleltetést egy nagyobb jutalomért, tükrözve az amygdala és az orbitofrontalis cortex hatásait [-,], és a végrehajtó irányító szerepvállalása a feladattal, tükrözve az orbitofrontalis cortex hatásait []. A bizonyítékok súlya arra utal, hogy a dopamin nincs szorosan összekapcsolva az örömmel [,].

Az embereknél is az egyéni különbségek az externizáló viselkedésben a dopamin-érzékenység különbségeivel függhetnek össze. Egészséges fiatal felnőttekben a nagyobb striatális dopamin-érzékenység együtt jár az újdonságkereséssel [-] és egyéb impulzivitással kapcsolatos tulajdonságok [-]. Az fMRI vizsgálatokban hasonló eredmények láthatók. Minél nagyobb a striatális válasz a monetáris jutalomra, annál nagyobb a hajlandóság a kockázatos viselkedésre [-]. Minél nagyobb a striatális válasz a monetáris jutalom előrejelzésére, annál magasabb a pozitív érzelmi válasz pontszám []. Minél nagyobb az erotikus képekkel párosított jelzésekre adott striatális válasz, annál valószínűbb, hogy ezeket a jelzéseket két hónappal később választják meg []. És minél nagyobb a striatális válasz az étkezésről és a szexről, annál nagyobb a súlygyarapodás és a szexuális aktivitás hat hónappal később végzett nyomon követéskor.].

A fenti asszociációk az emberekben úgy gondolják, hogy tükrözik az ok-okozati hatásokat, mivel a dopamin transzmisszió manipulálása ugyanazokat a folyamatokat megváltoztatja [-]. A dopamin átvitelének csökkenése megzavarja a kortikosztriatális funkcionális kapcsolatot [], felülről lefelé történő szabályozás a kéreg által és a jutalmazással kapcsolatos jelzések képessége a striatum aktiválására [-]. Ezek a neurofiziológiai hatások csökkent viselkedési hajlammal járnak, hogy előnyben részesítsék a jutalmakat [-], és csökkent hajlandóság fenntartani a jutalmak elérésére irányuló erőfeszítéseket, beleértve az alkoholt [], dohány [] és pénz []. A megnövekedett dopamin funkció összehasonlítva növeli a jutalomhoz kapcsolódó utalások viselkedésbeli választási lehetőségeit [], csökkenti a nagy és alacsony értékű jutalmak megkülönböztetésének képességét [], és meredekebb időbeli diszkontálást idéz elő, ez az impulzivitás egy olyan formája, amelyet az azonnal elérhető kis jutalmak preferenciája határoz meg, a nagyobb, távolabbi juttatásokkal szemben []. A klinikai populációkban a skizofrénia - hiperdopamin betegségnek tekinthető - betegek esetében nagyon magas az anyaghasználat problémája [], míg a Parkinson-kórban szenvedőknél valamilyen módon csökkent a kábítószer-visszaélés aránya []. Valójában a Parkinson-betegek dopamin-agonista gyógyszereinek beadása diszregulációs szindrómát válthat ki, amelyet különféle impulzus-szabályozási problémák jellemeznek, ideértve a kóros szerencsejátékot, a hiper-szexualitást és a szerekkel való visszaélést [].

Hiper- és hipodopamin aktivitás a gyógyszerhasználat megkezdését követően

Amint elkezdődik a kábítószer-használat, a hatások egy része szenzibilizálódhat; azaz, a korábban nem hatékony alacsony dózisok most választ hozhatnak, míg a korábban hatásos dózisok nagyobb válaszokat válthatnak ki. Laboratóriumi állatokban az ismételt gyógyszeradagolási módok fokozatosan fokozhatják a gyógyszer-indukált viselkedési aktiválást, nagyobb hajlandóságot tudnak fenntartani a gyógyszerért járó jutalom megszerzésére irányuló erőfeszítésekhez és a gyógyszer által kiváltott dopamin nagyobb felszabadulásához vezetnek [-].

Azok a körülmények, amelyek valószínűleg az érzékenységet idézik elő, hasonlítanak a korai drogfogyasztási mintákhoz: a közepes és nagy adagok többszöri expozíciója napi időközönként, azonos környezeti ingerek jelenlétében történik. Amikor ezeket a feltételeket az emberi kutatás során szimulálták, bebizonyították, hogy a gyógyszerek által kiváltott szenzibilizáció nagyobb gyógyszer-indukált dopamin-felszabadulást és nagyobb energiát okozó hatásokat [-]. Ez megjegyezte, hogy még ilyen körülmények között sem minden alany mutat ki kibővített választ. Patkányokban az szenzibilizáció nagyobb valószínűséggel alakul ki azokban, akiknek nagy a reakcióképessége új környezettel szemben [,]. Az embereknél a dopamin-szenzibilizáció nagyobb volt azoknál, akik magas újdonságot kerestek [].

A gyógyszer ismételt beadása kondicionált hatásokhoz is vezethet; azaz, a gyógyszerrel párosítva a környezeti ingerek ugyanolyan hatásokat válthatnak ki, mint maga a gyógyszer, ideértve a viselkedés aktiválását, a dopamin felszabadulását és a jutalom elérését [-]. Ezen kondicionált hatások optimális feltételei megegyeznek az érzékenyítés kiváltásának feltételeivel. Sőt, egyéni különbségek is nyilvánvalóak []. Végül, a nagy újdonságot felfedező patkányok aktívabban vesznek részt a kokain dákókkal, és hajlamosabbak a kábítószer által kiváltott, a kihalási eljárást követő visszaadásra.].

Az emberekben is a droghasználattal párosított jelzések a gyógyszerekkel azonos hatások kiváltására utalhatnak, ideértve a fokozott jutalom-keresést is [], kondicionált helypreferenciák [-], fokozottabb kábítószer-vágy [] és a dopamin út aktiválása [-]. Egyéni különbségek a dák-indukált dopaminban [] és vágyválaszok láthatók [], és néhány bizonyíték arra utal, hogy ez tükrözi a vonást [].

A dákó által kiváltott hatások különösen érzékenynek tűnnek a függőség kockázatának kitett egyéneknél. Az alkoholfogyasztási rendellenességek kockázatának kitett, nagy alkoholfogyasztóknál az alkoholhoz kapcsolódó jelek fokozott elektroencephalogram (EEG) P300 jelet indukálnak, a motivációs nyugalom indexét []. Az fMRI-vizsgálatokban a magasan externális serdülők nagyobb választ mutatnak a pénzbeli jutalom bejelentésére, mint a kontroll betegek a ventrális striatumban []. Hasonlóképpen, az egészséges kontrollokhoz képest, az alkoholfogyasztási rendellenességek családi anamnézisében szereplők nagyobb reakciót mutatnak az alkohollal összefüggő utalásokra a nucleus akumbens-ben és a mezokortikolimpiás áramkör más szempontjaira [-]. Valójában egy nagy ivóvíz-tanulmányban (n = 326) minél nagyobb az alkoholfogyasztási problémák súlyossága, annál nagyobb az alkohol dákó által kiváltott striatális aktiváció [-]. Végül, érdekes előzetes bizonyítékok arra utalnak, hogy a sör szubfarmakológiai tulajdonságai jelentős striatális dopamin válaszreakciókat eredményeznek azoknál a résztvevőknél, akiknek családjában történt alkoholfogyasztási rendellenességek, de nem alacsony kockázatú italoknál [].

A jelenlét vs. a kábítószerrel kapcsolatos jelzések és összefüggések hiánya módosíthatja az egyéb eseményekre való reagálás készségét [,-]. Ha egy természetes jutalmat egy korábban kábítószerrel párosított helyen mutatnak be, az állat erõteljes elkötelezettséget mutat ennek a természetes jutalomnak [,]. Ha tipikusabban a kábítószer-útmutatásokat a kábítószer-fogyasztás lehetőségével együtt mutatják be, akkor elősegítik a drogkereső magatartást [,,]; ha a gyógyszert beadják, a dopamin kifejeződése [] és a viselkedésérzékenyítés engedélyezve van [-]. Ezzel szemben a kifejezetten a gyógyszerjutalom hiányával párosított jelzések erős gátlóhatások lehetnek, csökkentve a dopamin felszabadulását [], viselkedési aktiválás [,-,-], valamint a kábítószer-fogyasztás és -visszatérés [-].

Az ingerek hatásait, amelyek kifejezetten párosulnak a gyógyszerjutalom hiányával, kevésbé tanulmányozták az emberekben. A legfrissebb bizonyítékok azonban arra utalnak, hogy gátló folyamatok bekövetkezhetnek. Például, ha a nem függő dohányosok cigarettát mutattak be, a vágy pontszám jelentősen megnőtt az alapvonal felett; a jelzések bemutatása, amely kifejezetten párosul a cigaretta hiányával, összehasonlítva, jelentősen csökkent a vágy az alapszint alatt []. Ezeknek a csökkent hatásoknak az agyban is bizonyítékai vannak. Azok a magas kockázatú személyek, akik elkezdték az anyaghasználatot, kisebb EEG P300 válaszokat mutatnak pozitív nem anyagfüggő utalásokra, például erotikára, mint a gyógyszerrel kapcsolatos utalásokra []. Az fMRI-tanulmányok ugyanezt a következtetést támasztják alá: az egészséges kontrollokhoz képest a veszélyeztetett alanyok kisebb striatális-limbikus reakciókat mutatnak különféle alacsony, nem gyógyszeres kezelésre utaló jelekkel, valószínűleg különösen azokkal, akik alacsony azonnali nyugdíjban vannak-; cf, ].

A jelenlét vs. a gyógyszerrel kapcsolatos jelzések hiánya befolyásolhatja a dopamin sejtek reagálási készségét is az emberekben. Például, ha a nem függő stimuláns-kábítószer-fogyasztók kábítószerrel kapcsolatos jelzések jelenlétekor bevetik a kokaint (belemerülve a kokain por előkészítésének és belélegzésének ismerős mikrokörnyezetébe) [] minél nagyobb a stimuláló gyógyszerhasználat története, annál nagyobb a gyógyszer által kiváltott striatális dopamin válasz. Összehasonlításképpen: a drogokkal kapcsolatos ingerek hiányában tesztelt, nem függő stimuláns-használóknál az élettartam nagyobb élettartama a kisebb gyógyszer-indukálta striatális dopamin válaszokhoz kapcsolódott [] (ábra 1). Ezeknek az eredményeknek az egyik értelmezése az, hogy a gyógyszerrel kapcsolatos jelzések hiánya tompítja a dopamin sejt reakcióképességét (ábra 2).

ábra 1   

A gyógyszerjelek jelenléte vagy hiánya a gyógyszer által kiváltott dopamin felszabadulást a gyógyszerhasználat egész életkorának függvényében különféleképpen szabályozza
ábra 2   

A dopamin aktiválás és viselkedésbeli hatások modellje függőségek esetén

A fenti tanulmányok együttesen azt sugallják, hogy a dopamin alacsony átterjedése gyógyszerrel kapcsolatos jelzések hiányában két folyamatból származhat. Az első egy passzív folyamat, amelyben a dopamin transzmissziója alacsony, összehasonlítva a válaszokkal, amikor a gyógyszerjelek vannak jelen. A második egy aktív folyamat, amely tükrözi a kondicionált gátlást (Box 2). Sőt, nemcsak a drogok nem adhatnak útmutatót alacsony dopamin aktivitás és motiváció időszakában, hanem vonzerejük hiánya nem képes versenyezni a drogokkal párosított jelzések vonzódásával. Ezek a hatások befolyásolhatják az abbahagyás során bekövetkező viselkedést is, és valóban a kábítószer-fogyasztás iránti fokozott hajlandóság, ha kábítószer-abbahagyást kapnak, ugyanazokat a folyamatokat tükrözi. Ugyanúgy, ahogyan a nélkülözés államok javíthatják a természetes jutalmak, például az élelmiszer ösztönző értékét [], meggyőző bizonyítékok arra utalnak, hogy a kábítószer-elvonás során megfigyelt kábítószer-keresés a visszavonás elkerülése helyett inkább a kábítószerjelzések fokozott ösztönző hatását tükrözi [-]. Így a kábítószer-fogyasztás az abbahagyás során a pozitív, nem pedig a negatív megerősítési folyamatok elemeit tükrözheti. Ilyen módon a droggal nem párosított jelzések kritikus jelentőségűek lehetnek a SUD két átfogó tulajdonságának kialakulása szempontjából: az érdekek fokozatos szűkítése a kábítószerrel kapcsolatos utalások és a kábítószer-fogyasztás felé, és csökkent érdeklődés a nem gyógyszerrel kapcsolatos célok elérése iránt, amelyek szükségesek a virágzáshoz.

Box 2

Környezetvédelmi útmutatások és jutalom

Képzelje el, hogy egy meredek dombon sétálsz. Ha a múltbeli tapasztalatok azt mutatják, hogy a csábító jutalom van a csúcson, akkor a továbblépési motivációd magas lesz, és a jelzések, amelyek jelzik, hogy a jutalom megjelenik, növelik és fenntartják az ösztönzést. Ezek a motivációs állapotok szorosan kapcsolódnak a dopamin átvitelének változásaihoz; azaz, a jutalom-páros összefüggések növelik a dopamin sejtek készségét a tűz felgyulladására diszkrét jutalom-páros jelek hatására [,,]. Összehasonlításképpen: a jutalom hiányával kifejezetten párosított környezetek megszerezhetik a kondicionált inhibitor tulajdonságait [] és a dopaminkészség aktív gátlásának képessége, valamint a jutalmakra és a jutalomhoz kapcsolódó jelzésekre reagáló képesség [,]. A hatások e kombinációja együttesen határozott preferenciákat teremt a kábítószer-páros környezetben és útmutatásokban, elriasztva az egyéneket a droggal nem összefüggő tevékenységektől és eseményektől.

Két nagyon közelmúltbeli tanulmány azt sugallja, hogy az SUD-k magas kockázatának kitett alanyok különösen érzékenyek lehetnek ezekre a hatásokra (ábra 3). Először, megkülönböztethetően magas dopamin reakciót tapasztaltak azoknál az impulzív anyagoknál, akiknél nagyobb a függőség kockázata, szemben az alacsony kockázatú felhasználókkal, amikor jelenlévő kábítószer-utalásokkal tesztelték őket (az alkohol látványa, szagát, ízét és érzékét fogyasztva) []. Másodszor, és szembetűnő ellentétben, kivételesen alacsony dopamin-felszabadulást figyeltünk meg az impulzív anyagok magas fokú függőség-kockázattal rendelkező személyeinél, amikor a gyógyszerjelek jelenléte nélkül tesztelték őket (d-amfetamintabletták elrejtve nem leírható gélkapszulákban) []. Mindkét vizsgálatban a csoportbeli különbségek fennmaradtak az egész életen át tartó anyaghasználat ellenőrzése után. Valójában ezekben a magas kockázatú felhasználókban a dopamin válaszok a kábítószerrel kapcsolatos jelzések hiányában szignifikánsan alacsonyabbak voltak, mint az alacsony kockázatú alanyoknál, akik személyes kábítószer-felhasználási történetekhez igazodtak []. Az ilyen megfigyelések felhívják a figyelmet arra, hogy ezekben a magas kockázatú populációkban a jutalomra adott reakció feltételezett ellenőrzése gyorsabban vagy kiterjedtebben fejlődik. Az itt áttekintett eredmények együttesen azt sugallják, hogy a gyógyszer-indukálta szenzibilizáció, kondicionálás és az ezekre a hatásokra való érzékenység egyéni különbségei révén a veszélyeztetett fiatalok egyre inkább egyre gyakoribb kábítószer-használat felé irányíthatók, és ezáltal előidézhetik a SUD-t.

ábra 3   

A dopamin és az anyaghasználati rendellenességek kialakulása magas fokú externáliában szenvedő egyéneknél

A megelőzés és kezelés következményei

Ellentétben a függőség egyetlen tényezőjével, amely hiper- vagy hypo-mesolimbikus dopamin aktiválásra összpontosít, az itt javasolt integráló modell mindkét tulajdonságot ötvözi, így új neurobiológiai kiindulási pontot jelent a beavatkozási stratégiákhoz, beleértve a megelőzést (Box 3). A legújabb munka indokolja az optimizmust. Például, az impulzus-vezérlő tréninget kapó serdülők externálása kevesebb anyaghasználati problémát mutat a kétéves követés során [].

Box 3

Dopamin és impulzív viselkedés

Az impulzív viselkedés, a fokozott dopamin-felszabadulás és az anyaghasználat iránti nagyobb kapcsolat generációk között terjedhet. Az öröklődő vonásokon keresztüli szaporodás mellett az impulzív rágcsálók kevésbé gondoskodnak az anyáról [], ami nagyobb impulzivitást, jutalom-érzékenységet, dopamin-felszabadulást és gyógyszer-önbeadást eredményez az utódokban [-]. Természetes környezetben ezek az állatok nagyobb valószínűséggel érintkezhetnek káros eseményekkel. Ezek a stresszorok a dopamin felszabadulást is indukálják, és vezethetnek a tartós viselkedéshez és a dopaminerg kereszt-szenzibilizációhoz a visszaélés elleni gyógyszerekkel szemben [-], tovább súlyosbítva a már meglévő tendenciákat. Ugyanezek a hatások jelentkezhetnek emberekben is. Valójában az externizáló viselkedés által jellemzett családokban nőnek a stressz, a trauma és az elhanyagolás fokozott kockázata, ami még nagyobb kockázatot jelent a SUD-k számára.].

Spekulatív marad, hogy a fentebb leírt folyamatok (külső tulajdonságok, váltakozó hiper- és hipodopamin funkció) relevánsak-e, ha súlyos függőség kialakult. Egyrészről, a drogokkal kapcsolatos jelzések következetesen striatális aktivációt indukálnak a jelenlegi függőségben szenvedő embereknél, ezek az aktiválások nagyobbak, mint az egészséges kontrolloknál, és a gyógyszer-dákinnal kiváltott dopamin válaszok nagyságrendjének egyéni különbségei korrelálnak a vágyakkal []. Ezen megfigyelések alapján azt javasoljuk, hogy korai elutasítani a megemelkedett dopamin transzmissziót mint kezelési célt.

Ugyanakkor azokról az egyénekről, akiknek jelenlegi SUD-je van, szintén következetesen beszámoltak arról, hogy amfetaminnal való fertőzés esetén csökkent a striatális dopamin felszabadulás az egészséges kontrollokhoz képest []. Két szempont érdekes itt. Először is, ezek közül egyetlen kivételével [], az amfetaminot anélkül adták be, hogy kábítószerrel kapcsolatos jelzések jelentek meg (Box 4). Másodszor, a jelenlegi SUD-okkal nem rendelkező egyének nem mutatnak csökkentett amfetamin-indukált dopamin-felszabadulást, ha gyógyszerpáros jelzések hiányában tesztelik. Ez a differenciált válasz klinikai jelentőséggel bír: az alanyok nagyjából 50% -a, akik ilyen körülmények között mutatnak normál dopamin választ, szintén jobban reagál a monetáris megerősítésen alapuló viselkedési terápiákra, növelve annak érdekes lehetőségét, hogy a betegek, akik dopamin választ adhatnak a a kábítószerrel kapcsolatos jelzések hiánya szintén jobban megtanulja az új jutalomhoz kapcsolódó magatartást [-]. Nem tisztázott, hogy a másik hatóanyagfüggő betegekben tapasztalt alacsony dopamin-felszabadulás tükrözi-e a gyógyszerrel összefüggő utalások hiányát, a széles körű kábítószer-visszaélés neurotoxikus hatásainak differenciális sebezhetőségét, a már létező tulajdonságot, a dopamin D2 pre- és posztszinaptikus receptorokat -érzékenység vagy ezen tényezők valamilyen kombinációja. Függetlenül attól, Martinez és munkatársai [] érdekes módon megjegyezte, hogy ezek az egyének biomarkert mutathatnak, jelezve, hogy jobban részesülnek a viselkedési terápiákból, ha preszinaptikus dopamin funkciót fokozó szerekkel, például L-DOPA-val előkezelik őket.].

Box 4

Dopamin és „viselkedési függőségek”

Az addiktív dopamin-válaszok kibővített válaszaira való utalás következetesen megfigyelhető volt a „viselkedési függőséggel rendelkező” embereknél. Az egészséges kontrollokhoz képest az anyagfüggetlen „viselkedési függőségekkel” (patológiás szerencsejáték, binge étkezési rendellenességek) az ételekre adott túlzott striatális dopaminválaszok, a pénzbeli jutalmak és a rejtett amfetamintabletták bizonyítékokkal járnak [-; cf, ]. Minél nagyobb a kiváltott dopaminkibocsátás, annál súlyosabb a klinikai problémák [,,-]. Alacsony dopamin-felszabadulást nem jelentettek ezekben a populációkban. Az fMRI kóros szerencsejáték-szakirodalom azonban a striatális aktivációk növekedését és csökkentését is jelentette, és úgy tűnik, hogy ezek a differenciálválaszok jelentős részben tükrözik a jelenlétét vs. a szerencsejátékkal kapcsolatos kifejezett utalások hiánya [].

Más dopamin alapú kezelési stratégiák szintén fejlesztés alatt állnak. A dopamin D1 és D2 receptor ligandumok kevés hatékonyságot mutattak, de a D3 receptor antagonisták kezdetben potenciálisan mutattak []. Más receptor altípusokat (D4, D5) még meg kell vizsgálni. Végül, mivel úgy tűnik, hogy a drogfüggők dopamin tüskeket tapasztalnak gyógyszerjelzésekre és dipamintre adott válaszok hiányában, a dopamin-modulátorok új kezelést biztosíthatnak a jelen modellnek megfelelően. Azt állítottuk, hogy ezek a vegyületek csökkentik a dopamin növekedését, amely visszaállítja a gyógyszerkeresést anélkül, hogy megsértené az összes dopamin átvitelt, és átfogó érdekvesztést eredményezne [].

Záró megjegyzések

A jelen modell ötvözi a neurodevelopmental perspektívát annak bizonyítékával, hogy a jelenlét vs. A drogokkal kapcsolatos jelzések hiánya szabályozhatja a dopamin reaktivitást, irányítva a motivációs folyamatokat, és megteremtve a fokozatosan gyakoribb drogfogyasztást és a SUD-t. Ez az integrált perspektíva megmutatja a korai beavatkozás megelőző stratégiáinak irányítását, és arra utal, hogy az új gyógyszer-terápiás megközelítések eredményes iránya lehet olyan vegyületek kifejlesztése, amelyek elősegítik a képesség fenntartását a nem drogokkal kapcsolatos tevékenységek iránt. E célok vonzerejének megerősítése elősegítheti a SUD-okkal küzdőket abban, hogy elkerüljék a kábítószerrel kapcsolatos jelzéseket, és jobban járjanak el az egészséges élethez szükséges céloknál.

.   

Főbb

  1. A függőségeket általában a gyermekkori problémás magatartás váltja ki
  2. A fogékonyság tükrözheti a dopamin megnövekedett dopaminválaszokat a kiváló eseményekre
  3. A drogok eltérítik a dopaminválaszokat, előnyösen a drogokat irányítva
  4. A nem drog események kevésbé érzékenyek és kevésbé képesek aktiválni a dopamint
  5. A szűk érdekcsoportok alakulnak ki, amelyek megteremtik a helyet a gyakori droghasználatnak és a függőségeknek

Köszönetnyilvánítás

Ezt a felülvizsgálatot a kanadai Egészségügyi Kutatóintézetek (MOP-36429 és MOP-64426, ML) és a Nemzeti Egészségügyi Intézetek (DA09397, PV) támogatások tették lehetővé.

Lábjegyzetek

 

Kiadói nyilatkozat: Ez egy PDF-fájl egy nem szerkesztett kéziratból, amelyet közzétételre fogadtak el. Ügyfeleink szolgálataként a kézirat korai változatát nyújtjuk. A kéziratot másolják, megírják és felülvizsgálják a kapott bizonyítékot, mielőtt a végleges idézhető formában közzéteszik. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a gyártási folyamat során hibák észlelhetők, amelyek hatással lehetnek a tartalomra, és minden, a naplóra vonatkozó jogi nyilatkozat vonatkozik.

 

Referenciák

1. A WHO szankcionális visszaélések kezelése: a globális teher. 2013 http://www.who.int/substance_abuse/facts/global_burden/en/
2. Harwood H. Az alkohollal való visszaélés gazdasági költségeinek aktualizálása az Egyesült Államokban: becslések, frissítés és adatok. Az Egyesült Államok Egészségügyi és Humán Szolgáltatási Minisztériuma, az Egyesült Államok Közegészségügyi Szolgálata, Nemzeti Egészségügyi Intézetek, Alkoholfogyasztó és Alkoholizmus Nemzeti Intézete; Rockville, MD: 2000. Nemzeti Kábítószer-ellenőrzési Politikai Hivatal. A kábítószer-visszaélés gazdasági költségei az Egyesült Államokban, 1992-1998. Az elnök végrehajtó hivatala; Washington, DC: 2001.
3. Az Egyesült Államok Igazságügyi Minisztériuma A tiltott kábítószer-használat gazdasági hatása az amerikai társadalomra. 2011 visszakeresve innen: http://www.justice.gov/ndic.
4. Piazza PV és munkatársai. A dopaminerg aktivitás csökken a prefrontalis kéregben, és fokozódik azokban a patkányok magjában, amelyek hajlamosak az amfetamin önbeadásra. Brain Res. 1991; 567: 169-174. [PubMed]
5. Koob GF, Le Moal M. Kábítószer-visszaélés: hedonikus homeosztatikus diszreguláció. Tudomány. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
6. Blum K és munkatársai. Jutalomhiányos szindrómához (RDS) kapcsolódó „tetszik” és „akar”: az agyi jutalomáramlás differenciális válaszképességének feltételezése. Akt. Pharrnaceut. Des. 2012; 18: 113-118. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
7. Robinson TE, Berridge KC. A függőség ösztönző szenzibilizációs elmélete: néhány aktuális kérdés. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2008; 363: 3137-3146. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
8. Vezina P. A középsó agy dopamin neuron reakcióképességének szenzibilizálása és a pszichomotoros stimuláns gyógyszerek önbeadása. Neurosci. Biobehav. Rev, 2004; 27: 827 – 839. [PubMed]
9. Conrod PJ és munkatársai. A női kábítószer-fogyasztók osztályozási rendszerének validálása a személyiség és a kábítószer-visszaélések motivációs kockázati tényezői alapján. Psychol. Rabja. Behav. 2000; 14: 243-256. [PubMed]
10. Tarter RE és munkatársai. A gyermekkori viselkedésgátlás meggátolja a korai életkorot az anyaghasználat rendellenessége kezdetén. Am. J. Pszichiátria. 2003; 160: 1078-1085. [PubMed]
11. Kendler KS, et al. Genetikai és családi környezeti hatások a kábítószer-visszaélés kockázatára: nemzeti svéd adopciós tanulmány. Boltív. Pszichiátriai tábornok. 2012; 69: 690-697. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
12. Kendler KS, et al. A szülői alkoholfogyasztás méretei / problémák és az utódok hőmérséklete, a viselkedés külső jellemzői és az alkoholfogyasztás / problémák. Alkohol: Clin. Exp. Res. 2013 [Epub a nyomtatás előtt] [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
13. Moffitt TE, et al. A gyermekkori önellenőrzés gradiense előre jelzi az egészség, a jólét és a közbiztonságot. PNAS USA. 2011; 108: 2693-2698. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
14. Hicks BM, et al. Genetikai és környezeti hatások az externális rendellenességek családi átterjedésére az örökbefogadó és ikertestvérekben. JAMA Pszichiátria. 2013a; 70: 1076-1083. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
15. Hicks BM, et al. A kábítószer-fogyasztás rendellenességeinek elsőbbséget okozó gyermekkori jellemzőinek azonosítása: szocializáció és merészség. Dev. Pszichopatológia. 2013b; 26: 1-17. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
16. Pingault JB és munkatársai. A figyelmetlenség, a hiperaktivitás és az ellenzéki viselkedés gyermekkori trajektóriái és az anyaggal való visszaélés / függőség előrejelzése: egy 15 éves longitudinális populációalapú tanulmány. Mol. Pszichiátria. 2013; 18: 806-812. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
17. Dick DM, et al. A serdülőkori alkoholfogyasztást a 5 életkor előtti gyermekkori temperamentum-tényezők jósolják, a személyiség és a társak közvetítésével. Alc: Clin. Exp. Res. 2013; 37: 2108-2117. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
18. Leyton M. Vannak függőségbetegségek vagy választási lehetőségek? J. Psychiatry Neurosci. 2013; 38: 219-221. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
19. Rutter M. Fejlődési pszichopatológia: paradigmaváltás, vagy csak újragondolás? Dev pszichopatológia. 2013; 25: 1201-1213. [PubMed]
20. Newman JP, Lorenz AR. Válaszmoduláció és érzelmek feldolgozása: A pszichopatia és más rendellenes pszichopatológia következményei. In: Davidson RJ, Scherer K, Goldsmith HH, szerkesztők. Az érzelmi tudományok kézikönyve. Oxford University Press; Oxford: 2002. 1043 – 1067.
21. Mahler SV, de Wit H. Dákreaktorok: egyedi különbségek a dákó által kiváltott vágyban étkezés vagy dohányzás absztinencia után. PLOS ONE. 2010; 5: e15475. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
22. Bohbot VD, et al. A caudate magtól függő navigációs stratégiák az addiktív gyógyszerek fokozott használatához kapcsolódnak. Hippocampus. 2013; 23: 973-984. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
23. SD sáv, Cherek DR. Kockázatvállalás rosszul adaptív viselkedésű serdülőknél. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2001; 9: 74-82. [PubMed]
24. Séguin JR és munkatársai. Válasz-üldözés stabil és instabil fizikai agresszióval rendelkező serdülő fiúkban: az alapjául szolgáló folyamatok szerepe. J. Gyermek. Psychol. Pszichiátria. 2002; 43: 481-494. [PubMed]
25. Fairchild G. A motiváció fejlődési pszichopatológiája serdülőkorban. Dev. Patkószeg. Neurosci. 2011; 1: 414-429. [PubMed]
26. Piazza PV és munkatársai. Az amfetamin önszabályozásával szembeni kiszolgáltatottságot előrejelző tényezők Tudomány. 1989; 245: 1511-1513. [PubMed]
27. Pierre PJ, Vezina P. Az amfetamin önálló beadására való hajlam: az újdonságra adott válasz hozzájárulása és a gyógyszer korábbi kitettsége. Psychopharmacology. 1997; 129: 277-284. [PubMed]
28. Suto N, et al. Az újdonságokra adott lokomotoros válasz előrejelzi a patkányok hajlandóságát a nikotin önbeadására. Psychopharmacology. 2001; 158: 175-180. [PubMed]
29. Marinelli M. Az új környezettesztre adott mozgásszervi reakció sok szempontja: Mitchell, Cunningham és Mark (2005) Behav elméleti megjegyzése. Neurosci. 2005; 1194: 1144-1151. [PubMed]
30. Deroche-Gamonet V, et al. Bizonyítékok a függőség-szerű viselkedésről patkányban. Tudomány. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
31. Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. A kábítószer-keresés kényszerítővé válik a hosszabb ideig tartó kokain önadagolás után. Tudomány. 2004; 305: 1017-1019. [PubMed]
32. Belin D, Deroche-Gamonet V. Válaszok az újszerűségre és a kokainfüggőséggel szembeni sebezhetőségre: a multi-tüneti állatmodell hozzájárulása. Hideg tavaszi harb. Perspect. Med. 2012; 2: a011940. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
33. Hooks MS, et al. Szenzibilizáció és az egyedi amfetamin, kokain vagy koffein különbségei az ismételt intrakraniális amfetamin infúziók után. Ann. NY Acad. Sci. 1992; 654: 444-447. [PubMed]
34. Sills TL, Crawley JN. A cukorfogyasztás egyéni különbségei előrejelzik az amfetamin által kiváltott dopamin túlcsordulását a magvagyonban. Eur. J. Pharmacol. 1996; 303: 177-181. [PubMed]
35. Flagel SB, et al. A dopamin szelektív szerepe az stimulus-jutalom tanulásában. Természet. 2011; 469: 53-59. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
36. Sills TL, Vaccarino FJ. A cukorbevitel egyéni különbségei előrejelzik az akut és ismételt amfetamin-adagolás lokomotoros válaszát. Psychopharmacology. 1994; 116: 1-8. [PubMed]
37. Zocchi A, et al. Az amfetamin párhuzamos törzsfüggetlen hatása a lokomotoros aktivitásra és a dopamin felszabadulásra a nucleus bulkban: in vivo vizsgálat egerekben. Neuroscience. 1998; 82: 521-528. [PubMed]
38. Marinelli M, Fehér FJ. A kokain önbeadásának fokozott sebezhetősége a középső agy dopamin neuronok fokozott impulzus aktivitásával jár. J. Neurosci. 2000; 20: 8876-8885. [PubMed]
39. Taylor JR, Horger BA. Az intraakkumbens amfetamin fokozott reagálása a kondicionált jutalomra a kokain szenzibilizáció után fokozódik. Psychopharmacology. 1999; 142: 31-40. [PubMed]
40. Schweimer J, et al. A katecholamin neurotranszmissziójának bevonása a patkány elülső cingulátumában az erőfeszítéssel kapcsolatos döntéshozatalban. Viselkedési idegtudomány. 2005; 119: 1687-1692. [PubMed]
41. Salamone JD, et al. Dopamin, viselkedésgazdaságtan és erőfeszítések. Határok a viselkedési idegtudományban. 2009; 3: 1-12. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
42. Winstanley CA, et al. A basolateralis amygdala és az orbitofrontalis kéreg kontrasztív szerepe az impulzív választásban. J. Idegtudomány. 2004; 24: 4718-4722. [PubMed]
43. Floresco SB, Ghods-Sharifi S. Az Amygdala-prefrontalis corticalis áramkör szabályozza az erőfeszítéseken alapuló döntéshozatalt. Cereb. Cortex. 2007; 17: 251-260. [PubMed]
44. Howe MW, et al. A striatumban elhúzódó dopamin jelzés a távoli jutalmak közelségét és értékét jelzi. Természet. 2013; 500: 575-579. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
45. van Gaalen MM, et al. A viselkedés megsemmisítéséhez dopamin receptor aktiválást kell végrehajtani. Psychopharmacology. 2006; 187: 73-85. [PubMed]
46. Pattij T. és munkatársai. A dopamin D1 és D2 receptorok bevonása a magba, a magba és a héjba a gátló válasz szabályozásában. Pszichofarmakológia (Berl) 2007; 191: 587 – 598. [PubMed]
47. Winstanley CA, et al. Az orbitofrontalis kéreg dopaminerg modulációja befolyásolja a figyelmet, a motivációt és az impulzív reakciót azoknál a patkányoknál, akik az öt választási sorozatú reakcióidőt végzik. Behav. Brain Res. 2010; 210: 263-272. [PubMed]
48. Leyton M. A vágy neurobiológiája: dopamin, valamint az emberek hangulati és motivációs állapotainak szabályozása. ML Kringelbach és KC Berridge (szerk.): Az agy örömei. New York: Oxford University Press, Ch. 2009; 13
49. Leyton M, et al. Amfetamin által kiváltott extracelluláris dopamin-, droghasználat- és újdonságkeresés: PET / [11C] racloprid-vizsgálat egészséges férfiakon. Neuropsychop. 2002; 27: 1027-1035. [PubMed]
50. Buckholtz JW, et al. Az emberi impulzivitás dopaminerg hálózati különbségei. Tudomány. 2010a; 329: 532. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
51. Buckholtz JW, et al. A mezolimbikus dopamin jutalmazza a rendszer túlérzékenységét pszichopatikus vonásokkal küzdő egyéneknél. Nat. Neurosci. 2010b; 13: 419-421. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
52. Cherkasova MV, et al. Amfetamin által kiváltott dopamin felszabadulás korábban nem kezelt, ADHD-vel szenvedő felnőtteknél: PET / [11C] racloprid-vizsgálat. Neuropsychop. 2013 [Epub a nyomtatás előtt]
53. Galvan A és munkatársai. Kockázatvállalás és a serdülőkori agy: ki van a veszélyben? Dev. Tudomány. 2007; 10: F8-F14. [PubMed]
54. Bjork JM, et al. Ösztönző által kiváltott mezolimbikus aktiváció és külső megjelenésű tünetek serdülőknél. J. Gyermekpszichológiai pszichiátria. 2010; 51: 827-837. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
55. Bjork JM, et al. Pszichoszociális problémák és az ösztönző idegrendszer felvétele: az serdülőkorúak egyéni különbségeinek feltárása. Dev. Patkószeg. Neurosci. 2011; 1: 570-577. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
56. Wu CC és munkatársai. Az effektív tulajdonságok összekapcsolódnak az ösztönzés előreláthatóságának relatív jelzőivel. NeuroImage. 2014; 84: 279-289. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
57. Chumbley JR és munkatársai. Végzetes vonzás: a ventrális striatum költséges választási hibákat jelez az emberekben. NeuroImage. 2013 [Epub a nyomtatás előtt] [PubMed]
58. Demos KE és munkatársai. Az atommagnél az aktivitás egyéni különbségei az ételekkel szemben és a szexuális képek előre jelezik a súlygyarapodást és a szexuális viselkedést. J. Neurosci. 2012; 32: 5549-5552. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
59. Leyton M. Kondicionált és szenzibilizált reakciók az emberek stimulálószereire. Prog. Neuropsychopharmacoi. Biol. Pszichiátria. 2007; 31: 1601-1613. [PubMed]
60. Dagher A, Robbins TW. Személyiség, függőség, dopamin: betekintés a Parkinson-kórba. Idegsejt. 2009; 61: 502-510. [PubMed]
61. Trifilieff P, Martinez D. Képfüggőség: D2 receptorok és dopamin jelátvitel a striatumban, mint az impulzivitás biomarkerei. Neuropharmacology. 2013 [Epub a nyomtatás előtt] [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
62. Nagano-Saito A, et al. A dopamin megkönnyíti a fronto-striatális funkcionális kapcsolatot a set-shift művelet során. J. Neurosci. 2008; 28: 3697-3706. [PubMed]
63. Nagano-Saito A, et al. A dopamin szerepe az előrejelzéstől a cselekvésig az észlelési döntéshozatalban: fMRI-tirozin-kimerülési vizsgálat. J. Neurophysiol. 2012; 108: 501-512. [PubMed]
64. Bjork JM, et al. Étrendi tirozin / fenilalanin-kimerülési hatások az emberi motivációs feldolgozás viselkedésbeli és agyi aláírására. Neuropsychop. 2013 doi: 10.1038 / npp.2013.232. [Epub a nyomtatás előtt] [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
65. Frank MJ, et al. Sárgarépa vagy bot segítségével: kognitív megerősítő tanulás a parkinsonizmusban. Tudomány. 2004; 306: 1940-1943. [PubMed]
66. Leyton M, et al. Kokain-vágy, eufória és önadmináció: A katekolamin prekurzor kimerülésének előzetes vizsgálata. Behav. Neuroscience. 2005; 119: 1619-1627. [PubMed]
67. Leyton M, et al. A d-amfetamin hangulatnövelő hatásai és az ösztönző nyugalom: Az akut dopamin prekurzor kimerülés hatása. J. Psychiatry Neurosci. 2007; 32: 129-136. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
68. Barrett SP, et al. A dopamin szerepe az alkohol önfelhasználásában embernél: Egyéni különbségek. Eur. Neuropsychop. 2008; 18: 439-447. [PubMed]
69. Venugopalan VV, et al. Az akut fenilalanin / tirozin-kimerülés csökkenti a cigaretta dohányzásának motivációját a függőség szakaszaiban. Neuropsychop. 2011; 36: 2469-2476. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
70. Cawley EI és mtsai. Dopamin és fény: Szubszindrómás szezonális affektív rendellenességben szenvedő nők hangulati és motivációs állapotainak boncolása. J. Pszichiátria és idegtudomány. 2013; 38: 388–397. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
71. Simioni AC és munkatársai. A betegség és a kezelésnek az Parkinson-kór impulzivitására gyakorolt ​​hatásainak felvázolása. J. Int. Neuropsychol. Soc. 2012; 18: 942-951. [PubMed]
72. Pine A, et al. Dopamin, idő és impulzivitás emberben. J. Neurosci. 2010; 30: 8888-8896. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
73. Regier DA, et al. A mentális rendellenességek alkohol- és egyéb kábítószer-visszaélésekkel való komorbiditása. Az epidemiológiai vízgyűjtő övezet (ECA) vizsgálat eredményei. JAMA. 1990; 264: 2511-2518. [PubMed]
74. Boileau I, et al. Humán stimulánsok érzékenységének modellezése: [11C] raclopride / PET vizsgálat egészséges önkéntesekkel. Boltív. Pszichiátriai tábornok. 2006; 63: 1386-1395. [PubMed]
75. O'Daly OG, et al. A skizofrénia amfetamin-szenzibilizációs modelljének vizsgálata egészséges férfi önkéntesekben. Boltív. Pszichiátriai tábornok. 2011; 68: 545-554. [PubMed]
76. Leyton M, Vezina P. Striatal hullámvölgyek: Szerepük az emberek függőséggel szembeni sebezhetőségében. Neurosci. Biobehav. 2013; 37: 1999 – 2014. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
77. Stewart J, Eikelboom R. Kondicionált gyógyszerhatások. In: Iversen LL, Iversen SD, Snyder SH, szerkesztők. Pszichofarmakológia kézikönyve. Plenum Press; New York: 1987. 1 – 57.
78. Aragona BJ, et al. A fázisos dopamin transzmissziós minták valós idejű fejlődésének regionális specifikása patkányokon végzett cue-kokain társulás megszerzése során. Eur. J. Neurosci. 2009; 30: 1889-1899. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
79. Di Ciano P, et al. A dopamin oxidációs áramának kondicionált változásai a patkányok magfelfogásában stimulák által ösztönözve, önmagukkal vagy d-amfetamin jódkezelésével párosítva. Eur. J. Neurosci. 1998; 10: 1121-1127. [PubMed]
80. Ito R és munkatársai. Diszociáció a kondicionált dopamin felszabadulás során a magban és a héjában a kokain dákókra adott válaszként és a patkányok kokainkereső viselkedése során. J. Neurosci. 2000; 20: 7489-7495. [PubMed]
81. Weiss F és munkatársai. A kokainkereső viselkedés ellenőrzése patkányokon keresztül a kábítószerrel összefüggő ingerekkel: az eloltott operáns-válaszreakció és az extracelluláris dopaminszintek helyreállításának hatása az amygdala és a nucleus akumbens során. Proc. Nati. Acad. Sci. USA. 2000; 97: 4321-4326. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
82. Robinson TE, et al. A jutalomjelzők motivációs tulajdonságairól: egyéni különbségek. Neuropharmacology. 2014; 76: 450-459. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
83. Flagel SB, et al. A viselkedés megsemmisítésére és a jutalomhoz kapcsolódó utalásokra való reagálás genetikai sebezhetőségének állatmodellje: a függőség következményei. Neuropsychop. 2010; 35: 388-400. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
84. Panlilio LV, et al. Az ember kokainkereső magatartása és annak ellenőrzése a gyógyszerrel összefüggő ingerekkel a laboratóriumban. Neuropsychop. 2005; 30: 433-443. [PubMed]
85. Childs E, de Wit H. Amfetamin-indukált helypreferencia az emberekben. Biol. Pszichiátria. 2009; 65: 900-904. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
86. Mayo LM és munkatársai. Feltételes preferencia a metamfetamin-asszociált kontextusjel mellett az emberekben. Neuropsychop. 2013; 38: 921-929. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
87. Childs E, de Wit H. A kontextusos kondicionálás javítja a d-amfetamin pszichostimuláns és ösztönző tulajdonságait az emberekben. Függőségbiológia. 2013; 18: 985-992. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
88. Boileau I, et al. Kondicionált dopamin-felszabadulás emberben: PET [11C] racloprid vizsgálat amfetaminnal. J. Idegtudomány. 2007; 27: 3998-4003. [PubMed]
89. Tang DW, et al. Az élelmezési és gyógyszerjelek hasonló agyi régiókat aktiválnak: a funkcionális MRI vizsgálatok metaanalízise. Élettani viselkedés. 2012; 106: 317-324. [PubMed]
90. Bartholow BD, et al. A P3 eseményekkel kapcsolatos potenciális reakcióképességének sajátosságai alacsony alkoholérzékenységű egyéneknél. Psych. Addiktív viselkedés. 2010; 24: 220-228. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
91. Kareken DA, et al. Az alkohollal kapcsolatos szaglási útmutatók aktiválják a magvagyonokat és a ventrális tementum területét a magas kockázatú ivókban: előzetes eredmények. Alkohol: Clin. Exp. Res. 2004; 28: 550-557. [PubMed]
92. Kareken DA, et al. Az alkoholizmus családi története az alkoholtartalmú italok szagaira és az alkoholra adott frontalis reakciót közvetíti a veszélyeztetett ivókban. NeuroImage. 2010; 50: 267-276. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
93. Dager AD és munkatársai. Az alkoholfogyasztás és az alkoholizmus családi anamnézisének hatása a főiskolai ivók alkoholos útmutatásainak idegi válaszaira. Alkohol: Clin. Exp. Res. (2013 tartozék): E37 – 1. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
94. Claus ED és munkatársai. Az alkoholfogyasztási zavar súlyosságával kapcsolatos neurobiológiai fenotípusok azonosítása. Neuropsychop. 2011; 36: 2086-2096. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
95. Filbey FM, et al. Az alkohol ízének kitéve a mezokortikolimbiás idegrendszer aktiválódását váltja ki. Neuropsychop. 2008; 33: 1391-1401. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
96. Oberlin BG, et al. A sörösaroma provokálja a striatális dopamin felszabadulást a férfiak itatóiban: az alkoholizmus családtörténeti közvetítése. Neuropsychop. 2013; 38: 1617-1624. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
97. Holland PC. Esemény beállítás pavloviai kondicionálásban. In: Medin DL, szerkesztő. A tanulás és a motiváció pszichológiája. Tudományos sajtó; San Diego, Kalifornia: 1992. 69 – 125.
98. Grace AA, et al. A dopaminerg neuronok kirúgásának szabályozása és a célirányos viselkedés szabályozása. Konzervdoboz. 2007; 30: 220-227. [PubMed]
99. Vezina P, Leyton M. Kondicionált utalások és az stimuláns érzékenység kifejezése állatokban és emberekben. Neuropharmacology. (2009 tartozék): 56 – 1. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
100. Mitchell JB, Stewart J. A szexuális magatartás megkönnyítése hím patkányokban olyan ingerek jelenlétében, amelyek korábban párosultak a morfin szisztémás injekcióival. PBB. 1990; 35: 367-372. [PubMed]
101. Duvauchelle CL, et al. A viselkedési aktivitás feltételezett növekedése és az intravénás kokain által termelt dopaminszintek felhalmozódása. Behav. Neurosci. 2000; 114: 1156-1166. [PubMed]
102. Stewart J, Vezina P. Kondicionálás és viselkedésérzékenyítés. In: Kalivas PW, Barnes CD, szerkesztők. Érzékenyítés az idegrendszerben. Telford sajtó; Caldwell, New Jersey: 1988. 207 – 224.
103. Anagnostaras SG, Robinson TE. Az amfetamin pszichomotoros stimuláló hatásainak szenzibilizálása: moduláció asszociatív tanulással. Behav. Neurosci. 1996; 110: 1397-1414. [PubMed]
104. Guillory AM et al. A kondicionált gátlás hatása a neurotranszmitter túlcsordulására a nucleus activumban. Soc. Neurosci. 2006 Abstr. 32, 483.3.
105. Stewart J, Vezina P. Az extinkciós eljárások megszüntetik a kondicionált stimuluskontrollt, de az amfetaminra reagálva érzékenyen reagálnak. Behav. Gyógyszertan. 1991; 2: 65-71. [PubMed]
106. Anagnostaras SG és munkatársai. Az amfetamin által kiváltott pszichomotoros szenzibilizációt szabályozó memória folyamatok. Neuropsychop. 2002; 26: 703-715. [PubMed]
107. Cortright JJ, et al. A nikotinnal való korábbi kitettség fokozza az amfetamin ösztönző motivációs hatásait a nikotinnal összefüggő környezeti ingerek révén. Neuropsychop. 2012; 37: 2277-2284. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
108. Neugebauer NM, et al. A nikotinnak való kitettség fokozza a későbbi önadását: a nikotinnal összefüggő környezeti ingerek hozzájárulása. Behav. Brain Res. 2014; 260: 155-161. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
109. Wray JM, et al. A dákásspecifikus vágy nagysága és megbízhatósága független dohányosoknál. A kábítószer-alkohol függ. 2013 [Epub a nyomtatás előtt] [PubMed]
110. Andrews MM, et al. Az alkoholizmus szempontjából pozitív családi anamnézis funkcionális rezonancia képalkotási különbségeket mutat a jutalomérzékenységben, amelyek az impulzivitási tényezőkkel kapcsolatosak. Biol. Pszichiátria. 2011; 69: 675-683. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
111. Schneider S és munkatársai. Kockázatvállalás és a serdülők jutalmazási rendszere: a kábítószer-visszaélés lehetséges közös összekapcsolása. Am. J. Pszichiátria. 2012; 169: 39-46. [PubMed]
112. Yau W-YW és munkatársai. A Nucleus akumulánsok reagálnak az alkoholisták gyermekeinek ösztönző stimulusokra való felkészülésére: összefüggések a prekurzív viselkedési kockázattal és az életen át tartó alkoholfogyasztással. J. Idegtudomány. 2012; 32: 2544-2551. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
113. Cox SM, et al. A striatalis dopamin válaszok az intranazális kokain önbeadásra az emberekben. Biol. Pszichiátria. 2009; 15: 846-850. [PubMed]
114. Casey KF és munkatársai. Csökkent dopaminválasz az amfetaminra az alanyoknál, akiknél rendkívül magas a függőség kockázata. Biol. Pszichiátria. 2013 okt. 16; 2013. [Epub a nyomtatás előtt] [PubMed]
115. Schultz W. A dopamin jutalom jelek frissítése. Akt. Opin. Neurobiol. 2013; 23: 229-238. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
116. Toates F. Motivációs rendszerek. Cambridge University Press; Cambridge, Egyesült Királyság: 1986.
117. Stewart J, Wise RA. A heroin önadminisztrációs szokásainak helyreállítása: a morfin és a naltrexon visszatartja a kihalás utáni új reakciót. Psychopharmacology. 1992; 108: 79-84. [PubMed]
118. Hutcheson DM, et al. A visszavonás szerepe a heroinfüggőségben: javítja a jutalmat vagy elősegíti az elkerülést? Nat. Neurosci. 2001; 4: 943-947. [PubMed]
119. Minhas M, Leri F. A heroinfüggőség hatása a heroin önbeadásának folytatására patkányokban. Drug Alc. Függ. 2014 http://dx.doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2014.01.007. [PubMed]
120. Setiawan E, et al. Orális alkoholt követő differenciális striatális dopamin válaszok különböző függőségi kockázatú egyéneknél. Alkohol: Clin. Exp. Res. Az 2013 Epub a nyomtatás előtt van. [PubMed]
121. Lovic V. és munkatársai. Az impulzív patkányok kevésbé anyai. Dev. Psychobiol. 2011; 53: 13-22. [PubMed]
122. Kosten TA és munkatársai. Újszülött izolációs stressz tapasztalattal rendelkező felnőtt patkányoknál a kokain önbeadásának fokozott megszerzése. Agykutatás. 2000; 875: 44-50. [PubMed]
123. Meaney MJ, et al. A mezolimbikus dopamin rendszerek fejlesztésének környezeti szabályozása: a droghasználattal szembeni sebezhetőség neurobiológiai mechanizmusa? Psychoneuroendocrinology. 2002; 27: 127-138. [PubMed]
124. Lomanowska AM et al. A nem megfelelő korai társadalmi tapasztalat növeli a jutalomhoz kapcsolódó utalások ösztönző fontosságát a felnőttkorban. Behav. Brain Res. 2011; 220: 91-99. [PubMed]
125. Antelman SM és mtsai. A stressz és az amfetamin kölcsönös cserélhetősége a szenzibilizáció során. Tudomány. 1980; 207: 329-331. [PubMed]
126. Leyton M, Stewart J. Az ismételt lökés előtti kitettség érzékenyíti a mozgásszervi aktivitást a szisztémás morfin és a magon belüli akumuláns amfetamin hatására. PBB. 1990; 37: 303-310. [PubMed]
127. Kalivas PW, Stewart J. Dopamin transzmisszió a motoros aktivitás gyógyszer- és stressz-indukálta szenzibilizációjának megindításában és kifejezésében. Brain Res. 1991; 16: 223 – 244. [PubMed]
128. Nelson EC et al. Gyermekkori szexuális zaklatás, valamint a törvényes és tiltott kábítószerrel kapcsolatos következmények kockázata: Idős kutatás. Psychol. Med. 2006; 36: 1473-1483. [PubMed]
129. Conrod PJ és munkatársai. A serdülőkorúak alkoholfogyasztásának és visszaélésének szelektív, személyiség-célú megelőző programjának hatékonysága: csoportos véletlenszerűen ellenőrzött vizsgálat. JAMA Pszichiátria. 2013; 70: 334-342. [PubMed]
130. Volkow ND, et al. A striatum dopaminszintjének emelkedése nem vált ki vágyat a kokainhasználókkal szemben, kivéve, ha kokain dátumokkal kombinálják őket. NeuroImage. 2008; 39: 1266-1273. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
131. Steeves TDL, et al. Fokozott striatális dopamin-felszabadulás patológiás szerencsejátékkal rendelkező parkinsoniás betegekben: [11C] raclopride PET vizsgálat. Agy. 2009; 132: 1376-1385. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
132. Joutsa J, et al. A mezolimbikus dopamin felszabadulás összefügg a kóros szerencsejáték tüneti súlyosságával. NeuroImage. 2012; 60: 1992-1999. [PubMed]
133. Wang GJ, et al. Fokozott striatális dopamin-felszabadulás az étkezés stimulálása során az étkezési rendellenességek esetén. Elhízottság. 2011; 19: 1601-1608. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
134. Boileau I, et al. In vivo bizonyítékok az amfetamin által kiváltott dopamin felszabadulására patológiás szerencsejátékokban: pozitron emissziós tomográfiai vizsgálat [11C] - (+) - PHNO. Mol. Pszichiátria. 2013 doi: 10.1038 / mp.2013.163. [PubMed]
135. Broft A, et al. Striatalis dopamin nervus bulimia-ban: PET képalkotó vizsgálat. Int. J. Eat. Disord. 2012; 45: 648-656. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
136. Linnet J, et al. A dopamin felszabadulása a patológiás szerencsejátékosok ventrális striatumában pénzvesztéssel. Acta Psychiatrica Scandinavica. 2010; 122: 326-333. [PubMed]
137. Linnet J, et al. A dopaminerg neurotranszmisszió és az Iowa szerencsejáték feladat teljesítménye közötti fordított összefüggés patológiás szerencsejátékosok és egészséges kontrollok között. Scand. J. Pszichológia. 2011; 52: 28-34. [PubMed]
138. Martinez D, et al. Képképes dopamin transzmisszió kokainfüggőségben: kapcsolat a neurokémia és a kezelésre adott válasz között. Am. J. Pszichiátria. 2011; 168: 634-641. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
139. Wang GJ, et al. A dopamin aktivitás csökkenése visszaesést jelez a metamfetamin-visszaélőkben. Mol. Pszichiátria. 2012; 17: 918-925. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
140. Schmitz JM, et al. Veszélyhelyzet-menedzsment és levodopa-karbidopa a kokain kezelésében: három viselkedési célpont összehasonlítása. Exp. Clin. Psychopharmacology. 2010; 18: 238-244. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
141. Le Foll B, Boileau I. Buspiron újraterjesztése kábítószer-függőség kezelésére. Int. J Neuropsychopharmacol. 2013; 16: 251-253. [PubMed]
142. Steensland P, et al. A monoamin-stabilizátor (-) - az OSU6162 csökkenti az önkéntes etanol-bevitelt és az etanol által kiváltott dopaminkibocsátást a magvagyonokban. Biol. Pszichiátria. 2012; 72: 823-831. [PubMed]