Trends Pharmacol Sci. Szerző kézirat; elérhető a PMC 2015 június 1 változatban.
Végleges szerkesztett formában megjelent:
- Trends Pharmacol Sci. 2014 június; 35 (6): 268 – 276.
- Megjelent online 2014 Apr 30. doi: 10.1016 / j.tips.2014.04.002
PMCID: PMC4041845
NIHMSID: NIHMS585222
Marco Leyton, Ph.D.1,2,3,4,* és a Paul Vezina, Ph.D.5,6
A kiadó ennek a cikknek a végleges szerkesztett változata elérhető a következő weboldalon: Trends Pharmacol Sci
Lásd a PMC egyéb cikkeit idéz a közzétett cikket.
Absztrakt
A függőségeket általában gyermekkori és serdülőkori problémák váltják ki. Sok ember számára ez az impulzív kockázatvállalás, a társadalmi becsületesség és az ellenzéki magatartás korai kifejezésével kezdődik. Javasoljuk, hogy ezek a korai változatos megnyilvánulások tükrözzék az érzelmileg kiemelkedő ingerek fokozott képességét a viselkedésbeli megközelítést elősegítő dopamin utak aktiválására. Az anyaghasználat kezdeményezése esetén ezek a veszélyeztetett fiatalok fokozott reakciót váltanak ki a droggal párosított útmutatásokra. A kondicionálás és a gyógyszer által indukált szenzibilizáció révén ezek a hatások megerősödnek és felhalmozódnak, és olyan reakciókhoz vezetnek, amelyek meghaladják az egyéb előnyök által kiváltott válaszokat. Ugyanakkor a droggal nem párosítva dózisok viszonylag alacsony dopamin-felszabadulással járnak, ezáltal még jobban hangsúlyozva a gyógyszer és a nem drog előnyét. Ezek a fokozó és gátló folyamatok együttesen vezetik a már létező sebezhetőséget a kábítószerekkel és a drogokkal kapcsolatos ingerekkel szembeni aránytalan aggodalomra. Beszéljük a megelőzés és kezelés következményeiről.
Az anyaghasználati rendellenességek integráló neurodevelopmental modellje
A kábítószer-függőség a mai társadalom leggyakoribb neuropszichiátriai rendellenessége. A társadalmi, orvosi és gazdasági költségek hatalmasak, mivel a kábítószer-használat hozzájárul a halálesetek 12% -ához világszerte [1], és önmagában az Egyesült Államok kormányának évi becslések szerint 400 milliárd dollárba kerül [2-3].
Mivel a visszaélésszerű kábítószereket kipróbáló embereknek csak kis részén alakul ki anyaghasználati rendellenesség (SUD), megkíséreltek azonosítani a prediktív neurobiológiai tulajdonságokat. Az egyik hosszú átgondolt hipotézis az, hogy a megnövekedett érzékenység tükrözi a mezolimbikus dopamin rendszerben létező perturbációkat [4]. Ennek ellenére továbbra is vita tárgyát képezi, vajon ez a perturbáció végül a dopamin aktivitás csökkenéseként fejeződik-e ki, mint az ellenfél-folyamat és a jutalom hiányossági modelljeiben [5-6] vagy fokozott dopamin aktivitás, mint az ösztönző szenzibilizációs modellekben [7-8]. A jelenlegi neurodevelopmental modell integrálja ezeket a funkciókat. Felismeri mind a hipo-, mind a hiper-aktivitás szerepét a mezolimbikus dopamin rendszerekben, és felvázolja, hogy ezek miként válhatnak különösen kifejezetten a veszélyeztetett egyéneknél.
Az alábbiakban összefoglalva az emberi serdülőkkel, fiatal felnőttekkel és laboratóriumi állatokkal végzett vizsgálatokból származó konvergáló bizonyítékok arra utalnak, hogy az érzelmileg intenzív ingerekre fokozott dopaminreakciót mutató fiatalok fokozottabban hajlamosak az impulzív, jutalomra törekvő magatartások széles skálájára. Bár ezek a viselkedések kezdetben különféle nem drog stimulusokat célozhatnak meg, a gyógyszerhasználat megindítása a fokozott dopamin reakcióképességet irányítja a droggal kapcsolatos jelzések felé, ami a gyógyszer kondicionálásához és szenzibilizációhoz vezet. Ezek a hatások tovább fokozzák az agy dopamin válaszát a gyógyszerekre és a gyógyszerpárokra, és ezzel növelik a veszélyeztetett egyének figyelmét ezekre az ingerekre és megszerezik a gyógyszert. Mivel a nem gyógyszerrel párosított jelzések egyidejűleg viszonylag alacsony dopaminválaszokkal társulnak, az általános eredmény egy szűkebb viselkedési repertoár, megteremtve a fokozatosan gyakoribb drogbevétel és a SUD előkészítését.
Ez a modell eltérést jelent a kábítószer-visszaélés egyetlen tényezőjétől (Táblázat 1). A hipo- és a hiper-dopamin aktiválás beépítésével és az azonosítható hajlamosító tényezőkkel való kombinálásával a jelenlegi neurodevelopmental modell átfogóbb elszámolást nyújt a függőségi folyamatról. Javasoljuk továbbá, hogy megfelelőbb helyzetben van a hatékonyabb terápiás stratégiák kidolgozásának elősegítéséhez.
Fokozott impulzív jutalom-keresés és dopamin-érzékenység a kábítószer-használat előtt
Az elfogadás, az iker és a longitudinális nyomon követési tanulmányok nemrégiben megfogalmazottan következetes következtetést támasztottak alá: sok SUD tükrözi az „externizáló” pályát, amelyet kockázatos izgalomkeresés, társadalmi vonzerősség és ellentétes tendenciák jellemeznek gyermekkorban és serdülőkorban [9-19]. Úgy gondolják, hogy a hajlam alapjául szolgáló alapvető folyamatok tartalmazzák a jutalomhoz és a büntetéshez kapcsolódó útmutatások túlérzékenységét és alulérzékenységét [20-22]. Például a magas külső megjelenési tulajdonságokkal rendelkező serdülők kockázatos döntéseket hoznak, még akkor is előnyben részesítik a magas frekvenciájú jutalmat, ha nagyobb a veszteség [23-25].
Az anyaghasználat jelentős különbségei észlelhetők a laboratóriumi állatokban is, és nem mindegyik fejleszti könnyen a gyógyszer önalkalmas viselkedését [26]. Az egyik legjobban leírott prediktor a hajlandóság iránt, hogy megszerezzék a gyógyszer önalkalmazását, nagyobb hajlam az új környezet felfedezésére [26-29]. Azon állatok körében, amelyek megszerezik a gyógyszer önalkalmazását, csak egy részhalmaz lép át kényszeres használatba, amelyet úgy határoz meg, hogy hajlandó többet alkalmazni a drogért, elviselni kell a riasztó eseményeket annak elnyerése érdekében, és az átlagnál sokkal hosszabb ideig keres gyógyszert [30-31]. Ezeket a „kényszeres” gyógyszert használó patkányokat megkülönbözteti a nagyszerű újdonság és az impulzivitás olyan formái, mint például a jelek korai reagálása [32].
A kábítószer-fogyasztói magatartást előrejelző viselkedési vonások együtt változnak az egyéb jutalmazó ingerek iránti hajlandósággal és a dopamin-sejtek reakcióképességének egyéni különbségeivel. Patkányokban a magas dopamin-sejt-kiürülés a kiindulási helyzetben és a különféle kihívásokra adott válaszként történő felszabadulás nagyobb újdonság-felfedezést jelez [29,33], nagyobb cukor táplálás [29,34], ösztönzőbb tanulás [35], és a gyógyszer-önigazgatás gyorsabb megszerzése [4,29,36-38]. A bizonyítékok nem csupán összefüggések. A dopamin-agonisták növelik az idő előtti reakciókat az impulzivitás tesztelésekor és a helyzetfüggő, jutalom-kereső magatartás széles skáláját, ideértve a kábítószer-keresést is (Box 1).
Box 1
Dopamin és jutalom
Állatkísérletek azt mutatják, hogy a kockázatos, jutalomra törekvő magatartást erősen befolyásolja a dopamin. Ezen viselkedés különböző alkotóelemei anatómiailag felbonthatók. A legjobban tanulmányozott hajlandóság megközelíteni és fenntartani az erőfeszítéseket jutalom elérése érdekében, olyan viselkedés, amelyet a dopamin átjutása a ventrális striatumba, az amygdalaba és az elülső cingulátumba szorosan befolyásol [7-8,39-44]. A dopamin befolyásolja azt is, hogy hajlamos-e idő előtt reagálni a jutalom-utalásokra [45], tükrözi a striatumban bekövetkező hatásokat [46], a hajlandóság elviselni a késleltetést egy nagyobb jutalomért, tükrözve az amygdala és az orbitofrontalis cortex hatásait [42-43,47], és a végrehajtó irányító szerepvállalása a feladattal, tükrözve az orbitofrontalis cortex hatásait [47]. A bizonyítékok súlya arra utal, hogy a dopamin nincs szorosan összekapcsolva az örömmel [7,48].
Az embereknél is az egyéni különbségek az externizáló viselkedésben a dopamin-érzékenység különbségeivel függhetnek össze. Egészséges fiatal felnőttekben a nagyobb striatális dopamin-érzékenység együtt jár az újdonságkereséssel [49-50] és egyéb impulzivitással kapcsolatos tulajdonságok [50-52]. Az fMRI vizsgálatokban hasonló eredmények láthatók. Minél nagyobb a striatális válasz a monetáris jutalomra, annál nagyobb a hajlandóság a kockázatos viselkedésre [53-55]. Minél nagyobb a striatális válasz a monetáris jutalom előrejelzésére, annál magasabb a pozitív érzelmi válasz pontszám [56]. Minél nagyobb az erotikus képekkel párosított jelzésekre adott striatális válasz, annál valószínűbb, hogy ezeket a jelzéseket két hónappal később választják meg [57]. És minél nagyobb a striatális válasz az étkezésről és a szexről, annál nagyobb a súlygyarapodás és a szexuális aktivitás hat hónappal később végzett nyomon követéskor.58].
A fenti asszociációk az emberekben úgy gondolják, hogy tükrözik az ok-okozati hatásokat, mivel a dopamin transzmisszió manipulálása ugyanazokat a folyamatokat megváltoztatja [59-61]. A dopamin átvitelének csökkenése megzavarja a kortikosztriatális funkcionális kapcsolatot [62], felülről lefelé történő szabályozás a kéreg által és a jutalmazással kapcsolatos jelzések képessége a striatum aktiválására [63-64]. Ezek a neurofiziológiai hatások csökkent viselkedési hajlammal járnak, hogy előnyben részesítsék a jutalmakat [65-67], és csökkent hajlandóság fenntartani a jutalmak elérésére irányuló erőfeszítéseket, beleértve az alkoholt [68], dohány [69] és pénz [70]. A megnövekedett dopamin funkció összehasonlítva növeli a jutalomhoz kapcsolódó utalások viselkedésbeli választási lehetőségeit [65], csökkenti a nagy és alacsony értékű jutalmak megkülönböztetésének képességét [71], és meredekebb időbeli diszkontálást idéz elő, ez az impulzivitás egy olyan formája, amelyet az azonnal elérhető kis jutalmak preferenciája határoz meg, a nagyobb, távolabbi juttatásokkal szemben [72]. A klinikai populációkban a skizofrénia - hiperdopamin betegségnek tekinthető - betegek esetében nagyon magas az anyaghasználat problémája [73], míg a Parkinson-kórban szenvedőknél valamilyen módon csökkent a kábítószer-visszaélés aránya [60]. Valójában a Parkinson-betegek dopamin-agonista gyógyszereinek beadása diszregulációs szindrómát válthat ki, amelyet különféle impulzus-szabályozási problémák jellemeznek, ideértve a kóros szerencsejátékot, a hiper-szexualitást és a szerekkel való visszaélést [60].
Hiper- és hipodopamin aktivitás a gyógyszerhasználat megkezdését követően
Amint elkezdődik a kábítószer-használat, a hatások egy része szenzibilizálódhat; azaz, a korábban nem hatékony alacsony dózisok most választ hozhatnak, míg a korábban hatásos dózisok nagyobb válaszokat válthatnak ki. Laboratóriumi állatokban az ismételt gyógyszeradagolási módok fokozatosan fokozhatják a gyógyszer-indukált viselkedési aktiválást, nagyobb hajlandóságot tudnak fenntartani a gyógyszerért járó jutalom megszerzésére irányuló erőfeszítésekhez és a gyógyszer által kiváltott dopamin nagyobb felszabadulásához vezetnek [7-8].
Azok a körülmények, amelyek valószínűleg az érzékenységet idézik elő, hasonlítanak a korai drogfogyasztási mintákhoz: a közepes és nagy adagok többszöri expozíciója napi időközönként, azonos környezeti ingerek jelenlétében történik. Amikor ezeket a feltételeket az emberi kutatás során szimulálták, bebizonyították, hogy a gyógyszerek által kiváltott szenzibilizáció nagyobb gyógyszer-indukált dopamin-felszabadulást és nagyobb energiát okozó hatásokat [74-76]. Ez megjegyezte, hogy még ilyen körülmények között sem minden alany mutat ki kibővített választ. Patkányokban az szenzibilizáció nagyobb valószínűséggel alakul ki azokban, akiknek nagy a reakcióképessége új környezettel szemben [27,33]. Az embereknél a dopamin-szenzibilizáció nagyobb volt azoknál, akik magas újdonságot kerestek [74].
A gyógyszer ismételt beadása kondicionált hatásokhoz is vezethet; azaz, a gyógyszerrel párosítva a környezeti ingerek ugyanolyan hatásokat válthatnak ki, mint maga a gyógyszer, ideértve a viselkedés aktiválását, a dopamin felszabadulását és a jutalom elérését [77-81]. Ezen kondicionált hatások optimális feltételei megegyeznek az érzékenyítés kiváltásának feltételeivel. Sőt, egyéni különbségek is nyilvánvalóak [82]. Végül, a nagy újdonságot felfedező patkányok aktívabban vesznek részt a kokain dákókkal, és hajlamosabbak a kábítószer által kiváltott, a kihalási eljárást követő visszaadásra.83].
Az emberekben is a droghasználattal párosított jelzések a gyógyszerekkel azonos hatások kiváltására utalhatnak, ideértve a fokozott jutalom-keresést is [84], kondicionált helypreferenciák [85-86], fokozottabb kábítószer-vágy [87] és a dopamin út aktiválása [88-89]. Egyéni különbségek a dák-indukált dopaminban [88] és vágyválaszok láthatók [21], és néhány bizonyíték arra utal, hogy ez tükrözi a vonást [21].
A dákó által kiváltott hatások különösen érzékenynek tűnnek a függőség kockázatának kitett egyéneknél. Az alkoholfogyasztási rendellenességek kockázatának kitett, nagy alkoholfogyasztóknál az alkoholhoz kapcsolódó jelek fokozott elektroencephalogram (EEG) P300 jelet indukálnak, a motivációs nyugalom indexét [90]. Az fMRI-vizsgálatokban a magasan externális serdülők nagyobb választ mutatnak a pénzbeli jutalom bejelentésére, mint a kontroll betegek a ventrális striatumban [54]. Hasonlóképpen, az egészséges kontrollokhoz képest, az alkoholfogyasztási rendellenességek családi anamnézisében szereplők nagyobb reakciót mutatnak az alkohollal összefüggő utalásokra a nucleus akumbens-ben és a mezokortikolimpiás áramkör más szempontjaira [91-93]. Valójában egy nagy ivóvíz-tanulmányban (n = 326) minél nagyobb az alkoholfogyasztási problémák súlyossága, annál nagyobb az alkohol dákó által kiváltott striatális aktiváció [94-95]. Végül, érdekes előzetes bizonyítékok arra utalnak, hogy a sör szubfarmakológiai tulajdonságai jelentős striatális dopamin válaszreakciókat eredményeznek azoknál a résztvevőknél, akiknek családjában történt alkoholfogyasztási rendellenességek, de nem alacsony kockázatú italoknál [96].
A jelenlét vs. a kábítószerrel kapcsolatos jelzések és összefüggések hiánya módosíthatja az egyéb eseményekre való reagálás készségét [76,97-99]. Ha egy természetes jutalmat egy korábban kábítószerrel párosított helyen mutatnak be, az állat erõteljes elkötelezettséget mutat ennek a természetes jutalomnak [82,100]. Ha tipikusabban a kábítószer-útmutatásokat a kábítószer-fogyasztás lehetőségével együtt mutatják be, akkor elősegítik a drogkereső magatartást [77,81,101]; ha a gyógyszert beadják, a dopamin kifejeződése [101] és a viselkedésérzékenyítés engedélyezve van [102-103]. Ezzel szemben a kifejezetten a gyógyszerjutalom hiányával párosított jelzések erős gátlóhatások lehetnek, csökkentve a dopamin felszabadulását [104], viselkedési aktiválás [97,102-103,105-106], valamint a kábítószer-fogyasztás és -visszatérés [107-108].
Az ingerek hatásait, amelyek kifejezetten párosulnak a gyógyszerjutalom hiányával, kevésbé tanulmányozták az emberekben. A legfrissebb bizonyítékok azonban arra utalnak, hogy gátló folyamatok bekövetkezhetnek. Például, ha a nem függő dohányosok cigarettát mutattak be, a vágy pontszám jelentősen megnőtt az alapvonal felett; a jelzések bemutatása, amely kifejezetten párosul a cigaretta hiányával, összehasonlítva, jelentősen csökkent a vágy az alapszint alatt [109]. Ezeknek a csökkent hatásoknak az agyban is bizonyítékai vannak. Azok a magas kockázatú személyek, akik elkezdték az anyaghasználatot, kisebb EEG P300 válaszokat mutatnak pozitív nem anyagfüggő utalásokra, például erotikára, mint a gyógyszerrel kapcsolatos utalásokra [90]. Az fMRI-tanulmányok ugyanezt a következtetést támasztják alá: az egészséges kontrollokhoz képest a veszélyeztetett alanyok kisebb striatális-limbikus reakciókat mutatnak különféle alacsony, nem gyógyszeres kezelésre utaló jelekkel, valószínűleg különösen azokkal, akik alacsony azonnali nyugdíjban vannak110-112; cf, 55].
A jelenlét vs. a gyógyszerrel kapcsolatos jelzések hiánya befolyásolhatja a dopamin sejtek reagálási készségét is az emberekben. Például, ha a nem függő stimuláns-kábítószer-fogyasztók kábítószerrel kapcsolatos jelzések jelenlétekor bevetik a kokaint (belemerülve a kokain por előkészítésének és belélegzésének ismerős mikrokörnyezetébe) [113] minél nagyobb a stimuláló gyógyszerhasználat története, annál nagyobb a gyógyszer által kiváltott striatális dopamin válasz. Összehasonlításképpen: a drogokkal kapcsolatos ingerek hiányában tesztelt, nem függő stimuláns-használóknál az élettartam nagyobb élettartama a kisebb gyógyszer-indukálta striatális dopamin válaszokhoz kapcsolódott [114] (ábra 1). Ezeknek az eredményeknek az egyik értelmezése az, hogy a gyógyszerrel kapcsolatos jelzések hiánya tompítja a dopamin sejt reakcióképességét (ábra 2).
A fenti tanulmányok együttesen azt sugallják, hogy a dopamin alacsony átterjedése gyógyszerrel kapcsolatos jelzések hiányában két folyamatból származhat. Az első egy passzív folyamat, amelyben a dopamin transzmissziója alacsony, összehasonlítva a válaszokkal, amikor a gyógyszerjelek vannak jelen. A második egy aktív folyamat, amely tükrözi a kondicionált gátlást (Box 2). Sőt, nemcsak a drogok nem adhatnak útmutatót alacsony dopamin aktivitás és motiváció időszakában, hanem vonzerejük hiánya nem képes versenyezni a drogokkal párosított jelzések vonzódásával. Ezek a hatások befolyásolhatják az abbahagyás során bekövetkező viselkedést is, és valóban a kábítószer-fogyasztás iránti fokozott hajlandóság, ha kábítószer-abbahagyást kapnak, ugyanazokat a folyamatokat tükrözi. Ugyanúgy, ahogyan a nélkülözés államok javíthatják a természetes jutalmak, például az élelmiszer ösztönző értékét [116], meggyőző bizonyítékok arra utalnak, hogy a kábítószer-elvonás során megfigyelt kábítószer-keresés a visszavonás elkerülése helyett inkább a kábítószerjelzések fokozott ösztönző hatását tükrözi [117-119]. Így a kábítószer-fogyasztás az abbahagyás során a pozitív, nem pedig a negatív megerősítési folyamatok elemeit tükrözheti. Ilyen módon a droggal nem párosított jelzések kritikus jelentőségűek lehetnek a SUD két átfogó tulajdonságának kialakulása szempontjából: az érdekek fokozatos szűkítése a kábítószerrel kapcsolatos utalások és a kábítószer-fogyasztás felé, és csökkent érdeklődés a nem gyógyszerrel kapcsolatos célok elérése iránt, amelyek szükségesek a virágzáshoz.
Box 2
Környezetvédelmi útmutatások és jutalom
Képzelje el, hogy egy meredek dombon sétálsz. Ha a múltbeli tapasztalatok azt mutatják, hogy a csábító jutalom van a csúcson, akkor a továbblépési motivációd magas lesz, és a jelzések, amelyek jelzik, hogy a jutalom megjelenik, növelik és fenntartják az ösztönzést. Ezek a motivációs állapotok szorosan kapcsolódnak a dopamin átvitelének változásaihoz; azaz, a jutalom-páros összefüggések növelik a dopamin sejtek készségét a tűz felgyulladására diszkrét jutalom-páros jelek hatására [44,98,115]. Összehasonlításképpen: a jutalom hiányával kifejezetten párosított környezetek megszerezhetik a kondicionált inhibitor tulajdonságait [99] és a dopaminkészség aktív gátlásának képessége, valamint a jutalmakra és a jutalomhoz kapcsolódó jelzésekre reagáló képesség [76,104]. A hatások e kombinációja együttesen határozott preferenciákat teremt a kábítószer-páros környezetben és útmutatásokban, elriasztva az egyéneket a droggal nem összefüggő tevékenységektől és eseményektől.
Két nagyon közelmúltbeli tanulmány azt sugallja, hogy az SUD-k magas kockázatának kitett alanyok különösen érzékenyek lehetnek ezekre a hatásokra (ábra 3). Először, megkülönböztethetően magas dopamin reakciót tapasztaltak azoknál az impulzív anyagoknál, akiknél nagyobb a függőség kockázata, szemben az alacsony kockázatú felhasználókkal, amikor jelenlévő kábítószer-utalásokkal tesztelték őket (az alkohol látványa, szagát, ízét és érzékét fogyasztva) [120]. Másodszor, és szembetűnő ellentétben, kivételesen alacsony dopamin-felszabadulást figyeltünk meg az impulzív anyagok magas fokú függőség-kockázattal rendelkező személyeinél, amikor a gyógyszerjelek jelenléte nélkül tesztelték őket (d-amfetamintabletták elrejtve nem leírható gélkapszulákban) [114]. Mindkét vizsgálatban a csoportbeli különbségek fennmaradtak az egész életen át tartó anyaghasználat ellenőrzése után. Valójában ezekben a magas kockázatú felhasználókban a dopamin válaszok a kábítószerrel kapcsolatos jelzések hiányában szignifikánsan alacsonyabbak voltak, mint az alacsony kockázatú alanyoknál, akik személyes kábítószer-felhasználási történetekhez igazodtak [114]. Az ilyen megfigyelések felhívják a figyelmet arra, hogy ezekben a magas kockázatú populációkban a jutalomra adott reakció feltételezett ellenőrzése gyorsabban vagy kiterjedtebben fejlődik. Az itt áttekintett eredmények együttesen azt sugallják, hogy a gyógyszer-indukálta szenzibilizáció, kondicionálás és az ezekre a hatásokra való érzékenység egyéni különbségei révén a veszélyeztetett fiatalok egyre inkább egyre gyakoribb kábítószer-használat felé irányíthatók, és ezáltal előidézhetik a SUD-t.
A megelőzés és kezelés következményei
Ellentétben a függőség egyetlen tényezőjével, amely hiper- vagy hypo-mesolimbikus dopamin aktiválásra összpontosít, az itt javasolt integráló modell mindkét tulajdonságot ötvözi, így új neurobiológiai kiindulási pontot jelent a beavatkozási stratégiákhoz, beleértve a megelőzést (Box 3). A legújabb munka indokolja az optimizmust. Például, az impulzus-vezérlő tréninget kapó serdülők externálása kevesebb anyaghasználati problémát mutat a kétéves követés során [129].
Box 3
Dopamin és impulzív viselkedés
Az impulzív viselkedés, a fokozott dopamin-felszabadulás és az anyaghasználat iránti nagyobb kapcsolat generációk között terjedhet. Az öröklődő vonásokon keresztüli szaporodás mellett az impulzív rágcsálók kevésbé gondoskodnak az anyáról [121], ami nagyobb impulzivitást, jutalom-érzékenységet, dopamin-felszabadulást és gyógyszer-önbeadást eredményez az utódokban [122-124]. Természetes környezetben ezek az állatok nagyobb valószínűséggel érintkezhetnek káros eseményekkel. Ezek a stresszorok a dopamin felszabadulást is indukálják, és vezethetnek a tartós viselkedéshez és a dopaminerg kereszt-szenzibilizációhoz a visszaélés elleni gyógyszerekkel szemben [125-127], tovább súlyosbítva a már meglévő tendenciákat. Ugyanezek a hatások jelentkezhetnek emberekben is. Valójában az externizáló viselkedés által jellemzett családokban nőnek a stressz, a trauma és az elhanyagolás fokozott kockázata, ami még nagyobb kockázatot jelent a SUD-k számára.128].
Spekulatív marad, hogy a fentebb leírt folyamatok (külső tulajdonságok, váltakozó hiper- és hipodopamin funkció) relevánsak-e, ha súlyos függőség kialakult. Egyrészről, a drogokkal kapcsolatos jelzések következetesen striatális aktivációt indukálnak a jelenlegi függőségben szenvedő embereknél, ezek az aktiválások nagyobbak, mint az egészséges kontrolloknál, és a gyógyszer-dákinnal kiváltott dopamin válaszok nagyságrendjének egyéni különbségei korrelálnak a vágyakkal [76]. Ezen megfigyelések alapján azt javasoljuk, hogy korai elutasítani a megemelkedett dopamin transzmissziót mint kezelési célt.
Ugyanakkor azokról az egyénekről, akiknek jelenlegi SUD-je van, szintén következetesen beszámoltak arról, hogy amfetaminnal való fertőzés esetén csökkent a striatális dopamin felszabadulás az egészséges kontrollokhoz képest [61]. Két szempont érdekes itt. Először is, ezek közül egyetlen kivételével [130], az amfetaminot anélkül adták be, hogy kábítószerrel kapcsolatos jelzések jelentek meg (Box 4). Másodszor, a jelenlegi SUD-okkal nem rendelkező egyének nem mutatnak csökkentett amfetamin-indukált dopamin-felszabadulást, ha gyógyszerpáros jelzések hiányában tesztelik. Ez a differenciált válasz klinikai jelentőséggel bír: az alanyok nagyjából 50% -a, akik ilyen körülmények között mutatnak normál dopamin választ, szintén jobban reagál a monetáris megerősítésen alapuló viselkedési terápiákra, növelve annak érdekes lehetőségét, hogy a betegek, akik dopamin választ adhatnak a a kábítószerrel kapcsolatos jelzések hiánya szintén jobban megtanulja az új jutalomhoz kapcsolódó magatartást [138-139]. Nem tisztázott, hogy a másik hatóanyagfüggő betegekben tapasztalt alacsony dopamin-felszabadulás tükrözi-e a gyógyszerrel összefüggő utalások hiányát, a széles körű kábítószer-visszaélés neurotoxikus hatásainak differenciális sebezhetőségét, a már létező tulajdonságot, a dopamin D2 pre- és posztszinaptikus receptorokat -érzékenység vagy ezen tényezők valamilyen kombinációja. Függetlenül attól, Martinez és munkatársai [138] érdekes módon megjegyezte, hogy ezek az egyének biomarkert mutathatnak, jelezve, hogy jobban részesülnek a viselkedési terápiákból, ha preszinaptikus dopamin funkciót fokozó szerekkel, például L-DOPA-val előkezelik őket.140].
Box 4
Dopamin és „viselkedési függőségek”
Az addiktív dopamin-válaszok kibővített válaszaira való utalás következetesen megfigyelhető volt a „viselkedési függőséggel rendelkező” embereknél. Az egészséges kontrollokhoz képest az anyagfüggetlen „viselkedési függőségekkel” (patológiás szerencsejáték, binge étkezési rendellenességek) az ételekre adott túlzott striatális dopaminválaszok, a pénzbeli jutalmak és a rejtett amfetamintabletták bizonyítékokkal járnak [131-134; cf, 135]. Minél nagyobb a kiváltott dopaminkibocsátás, annál súlyosabb a klinikai problémák [132,134,136-137]. Alacsony dopamin-felszabadulást nem jelentettek ezekben a populációkban. Az fMRI kóros szerencsejáték-szakirodalom azonban a striatális aktivációk növekedését és csökkentését is jelentette, és úgy tűnik, hogy ezek a differenciálválaszok jelentős részben tükrözik a jelenlétét vs. a szerencsejátékkal kapcsolatos kifejezett utalások hiánya [76].
Más dopamin alapú kezelési stratégiák szintén fejlesztés alatt állnak. A dopamin D1 és D2 receptor ligandumok kevés hatékonyságot mutattak, de a D3 receptor antagonisták kezdetben potenciálisan mutattak [141]. Más receptor altípusokat (D4, D5) még meg kell vizsgálni. Végül, mivel úgy tűnik, hogy a drogfüggők dopamin tüskeket tapasztalnak gyógyszerjelzésekre és dipamintre adott válaszok hiányában, a dopamin-modulátorok új kezelést biztosíthatnak a jelen modellnek megfelelően. Azt állítottuk, hogy ezek a vegyületek csökkentik a dopamin növekedését, amely visszaállítja a gyógyszerkeresést anélkül, hogy megsértené az összes dopamin átvitelt, és átfogó érdekvesztést eredményezne [142].
Záró megjegyzések
A jelen modell ötvözi a neurodevelopmental perspektívát annak bizonyítékával, hogy a jelenlét vs. A drogokkal kapcsolatos jelzések hiánya szabályozhatja a dopamin reaktivitást, irányítva a motivációs folyamatokat, és megteremtve a fokozatosan gyakoribb drogfogyasztást és a SUD-t. Ez az integrált perspektíva megmutatja a korai beavatkozás megelőző stratégiáinak irányítását, és arra utal, hogy az új gyógyszer-terápiás megközelítések eredményes iránya lehet olyan vegyületek kifejlesztése, amelyek elősegítik a képesség fenntartását a nem drogokkal kapcsolatos tevékenységek iránt. E célok vonzerejének megerősítése elősegítheti a SUD-okkal küzdőket abban, hogy elkerüljék a kábítószerrel kapcsolatos jelzéseket, és jobban járjanak el az egészséges élethez szükséges céloknál.
Főbb
- A függőségeket általában a gyermekkori problémás magatartás váltja ki
- A fogékonyság tükrözheti a dopamin megnövekedett dopaminválaszokat a kiváló eseményekre
- A drogok eltérítik a dopaminválaszokat, előnyösen a drogokat irányítva
- A nem drog események kevésbé érzékenyek és kevésbé képesek aktiválni a dopamint
- A szűk érdekcsoportok alakulnak ki, amelyek megteremtik a helyet a gyakori droghasználatnak és a függőségeknek
Köszönetnyilvánítás
Ezt a felülvizsgálatot a kanadai Egészségügyi Kutatóintézetek (MOP-36429 és MOP-64426, ML) és a Nemzeti Egészségügyi Intézetek (DA09397, PV) támogatások tették lehetővé.
Lábjegyzetek
Kiadói nyilatkozat: Ez egy PDF-fájl egy nem szerkesztett kéziratból, amelyet közzétételre fogadtak el. Ügyfeleink szolgálataként a kézirat korai változatát nyújtjuk. A kéziratot másolják, megírják és felülvizsgálják a kapott bizonyítékot, mielőtt a végleges idézhető formában közzéteszik. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a gyártási folyamat során hibák észlelhetők, amelyek hatással lehetnek a tartalomra, és minden, a naplóra vonatkozó jogi nyilatkozat vonatkozik.
Referenciák