Kappa-opioid receptor jelzése a Striatumban, mint a dopaminátvitel lehetséges modulátora a kokainfüggőségben (2013)

A kokainfüggőséghez társul a striatális dopamin jelátvitel csökkenése, amelyet a dopamin D2 receptor kötődésének csökkenéseként, valamint a tompa dopamin felszabadulásának csökkentéseként mérnek a striatumban. A dopamin átadás ezen változásai klinikai jelentőséggel bírnak, és kimutatták, hogy korrelálnak a kokainkereső viselkedéssel és a kokainfüggőség kezelésére adott reakcióval. A kokainfüggőség hipodopaminerg állapotát elősegítő mechanizmusok azonban továbbra sem ismertek. Itt áttekintjük a pozitron emissziós tomográfia (PET) képalkotó vizsgálatokat, amelyek a D2 receptorok kötőképességének és a dopamin átvitelének változásait mutatják be a kokainhasználókkal szemben, és ezek jelentőségét a kokain kereső viselkedésben. Állatokkal és emberekkel végzett tanulmányok alapján azt javasoljuk, hogy a kappa receptor / dynorfin rendszer a dopamin transzmisszióra gyakorolt ​​hatása és a kokain expozíciót követő felszabályozása miatt hozzájárulhasson a kokain függőségben jelentett hipodopaminerg állapothoz, és így releváns célpont lehet a kezelésnél fejlesztés.

A PET képalkotás alapelvei

A pozitron-emissziós tomográfia (PET) lehetővé teszi a drog- és alkoholfüggőséggel összefüggő neurokémia leképezését az emberi agyban. Ez a képalkotó módszer olyan radionuklidokkal jelölt ligandumokat használ, amelyek kötődnek egy adott receptorhoz, és a függőségkutatásban leggyakrabban használt radioligandumok a dopamin receptorokat jelölik. A dopamin típusú 2 típusú receptorok családját (D2 néven) jelző sugárkeresők szintén alkalmazhatók az extracelluláris dopamin változásainak mérésére. Ezt úgy végezzük, hogy az extracelluláris dopamin változásaira érzékeny sugárkeresőkkel végezzük el a vizsgálatokat, és egy pszichostimuláns (például amfetamin vagy metilfenidát) beadása előtt és után beolvasást végezzünk. Ezek az stimulánsok növelik az extracelluláris dopamin szintet, aminek eredményeként csökkennek azok a dopaminreceptorok, amelyek hozzáférhetők a radiotracerhez, amint az az 1. ábrán látható. Figure1.1. A nem teljesen érthető okok miatt ez a módszer használható a legtöbb D2 receptor rádiómérővel, de nem a D1 receptorhoz kötődő rádiókeresőkkel. Így a D2 receptor sugármérőkkel (például [11C] raclopride vagy [18F] fallypride) végzett képalkotó vizsgálatok felhasználhatók az endogén dopamin változásainak mérésére, míg a D1 receptort jelölő sugárkeresők (például [11C] NNC112 vagy [11C]SCH23390) nem lehet (Abi-Dargham et al., 1999; Chou és munkatársai, 1999; Laruelle, 2000; Martinez és Narendran, 2010).

 

ábra 1

Az egészséges kontroll és a kokainfüggő alanyokban a PET vizsgálatot végez. Az egészséges kontroll felső paneljeinek összehasonlítása (pre- és amfetamin adagolás) azt mutatja, hogy az amfetamin után a radiotracer ([11C] raclopride) kötődés csökken a striatumban. ...

A radioligandos képalkotó vizsgálatok fő eredménymérője a receptorkötés a radiotracerhez, amelyet BPND-nek neveznek, és amelyet a specifikus és a nem-specifikus kötődés arányaként határoznak meg (Innis et al. 2007). Az extracelluláris dopamin stimuláns hatására bekövetkező változását úgy mérjük, hogy összehasonlítjuk a BPND kiindulási (prestimuláns beadása) és a stimuláns után bekövetkezett BPND-t. Ezzel számolják a BPND vagy ΔBPND százalékos változását, a következőképpen definiálva: [(BPNDbaseline - BPNDchallenge) / BPNDbaseline]. A főemlős állatokon végzett korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy a ΔBPND lineárisan korrelál az extracelluláris dopamin mikrodialízissel mért változásaival (Breier et al. 1997; Endres és munkatársai, 1997; Laruelle és munkatársai, 1997). Így az ΔBPND közvetett mérést biztosít az stimulánsok által indukált preszinaptikus dopamin felszabadulásról, és felhasználható a dopamin jelátvitelben bekövetkező változások jellemzésére, amelyek a kokainfüggőségben jelentkeznek.

A dopamin receptorok PET-leképezése kokainfüggőségben

A mai napig hat vizsgálatot végeztek a D2 receptorok képalkotó vizsgálatával kokainhasználókkal szemben, és ezek következetesen azt mutatják, hogy a striatumban való kötődés csökken az összehasonlított kontrollokhoz képest (Volkow et al., 1990, 1993, 1997; Martinez és munkatársai, 2004, 2009a, 2011). A csökkenés körülbelül 15 – 20%, és mind a ventrális, mind a háti striatumban fordul elő. Fontos szempont, hogy az állatok, amelyek alacsony strófás D2 receptor szintjét mutatják, a gyógyszer expozíciója előtt nagyobb kokain önbeadást mutatnak (Morgan et al., 2002; Czoty és munkatársai, 2004; Nader és mtsai. 2006; Dalley és mtsai. 2007). Az emberekkel végzett képalkotó vizsgálatok azt mutatják, hogy az alacsony striatális D2 receptorok kötődése a striatumban lévő kokainhasználók esetében a korrekcióban áll az orbito-frontalis kéreg és a gyrus cingulációjának glükóz-anyagcseréjének csökkentésével, amelyek folyamatát mozgatják és befolyásolják, és folyamatos drogfogyasztási magatartáshoz vezethetnek (Volkow) et al., 1993, 1999). Számos szerző javasolta, hogy a függőség függvényében a D2 receptorok kötődésében bekövetkező változások tükrözzék a drogos önbeadással szembeni viselkedésbeli sebezhetőséget, például a kognitív kontroll hiányát vagy a megnövekedett impulzivitást (Everitt et al. 2008; Dalley és mtsai. 2011; Groman és Jentsch, 2012).

Egy PET képalkotó vizsgálatban a D1 receptorok kötődését mérték a kokainhasználat során (Martinez et al., 2009b). Ez a tanulmány nem mutatott különbséget a D1 receptorok kötődésében a kokainhasználókkal szemben a kontrollokkal összehasonlítva, ami összhangban áll a striatális D1 receptor mRNS post mortem vizsgálatával (Meador-Woodruff et al., 1993). A képalkotó vizsgálat azonban azt is kimutatta, hogy a kokainfüggő alanyokon belül a ventrális striatumban a D1 receptorok alacsony kötődése a kokain öninjekciózásának nagyobb választási lehetőségeivel függ össze. Így ez a megállapítás képviselheti azt a fenotípust, amelyben az alacsony D1 receptor kötődés a limbikus striatumban a kokain erősítő hatásaival szembeni nagyobb sebezhetőséggel jár. Ez megegyezik az emberekben végzett farmakológiai vizsgálatokkal, amelyek azt mutatják, hogy a D1 receptorok stimulálása csökkenti, míg a D1 receptor blokkolása fokozza a kokain megerősítő hatásait (Haney et al. 1999, 2001). Összességében ezek a tanulmányok azt mutatják, hogy a D1 receptoron bekövetkező csökkent jelzés a kokainszedő magatartáshoz társulhat.

PET képalkotó vizsgálat során a dopamin felszabadulása kokainhasználókban

A preszinaptikus dopamin felszabadulást mérő képalkotó vizsgálatok azt mutatják, hogy a kokain-függőség azzal jár, hogy a dopamin rendszer stimulációs hatással csökken. Például egészséges emberi önkénteseknél egy pszichostimuláns beadása az 11 – 15% [20C] racloprid-kötés (ΔBPND) csökkenését eredményezi (Volkow et al., 1994; Drevets és munkatársai, 2001; Martinez és munkatársai, 2003; Munro és munkatársai, 2006), de a kokainhasználók esetében a [11C] racloprid-kötés csökkenése jelentősen tompul (Volkow et al., 1997; Malison és munkatársai, 1999; Martinez és munkatársai, 2007b, 2011). Így négy tanulmány kimutatta, hogy a kokain-függőség az stimuláns beadását követő [11C] racloprid-kiszorításhoz kapcsolódik az egészséges kontrollokhoz képest, ami csökkenti az előszinaptikus dopamin felszabadulást. A PET-képalkotó vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a kokain-visszaélés mind a [18F] DOPA-felvétel csökkentésével, mind a striatális vezikuláris monoamin transzporter 2-kötődéssel jár, amelyek a preszinaptikus dopamin-tárolók mértékét mutatják (Wu et al. 1997; Narendran és munkatársai, 2012).

A stimulánsok által kiváltott dopamin felszabadulás csökkentése mellett a PET képalkotó vizsgálatok azt is kimutatták, hogy nyugalmi állapotban (stimuláns beadása nélkül) a dopamin szintje csökken a kokainfüggőségben. Ezt úgy végezzük, hogy a D2 receptorokat az endogén dopamin akut kimerülése elõtt és után az alfa-metil-para-tirozin (AMPT) alkalmazásával leképezzük. Tehát az AMPT beadása utáni képalkotás az [11C] racloprid-kötés növekedéséhez vezet, szemben a stimuláns beadása után tapasztalt csökkenéssel (Martinez et al. 2009a). Az AMPT beadása az 11.1 ± 4.4% -ának növekedését eredményezte az [11C] racloprid-kötésben a striatumban az egészséges kontrollokhoz, a kokainfüggő önkénteseknél azonban csak 5.7 ± 5.9% (Martinez et al., 2009a), jelezve, hogy a kokain-visszaélésben a dopamin alapszintje csökken.

Összegezve, a kokainhasználatra vonatkozó képalkotó vizsgálatok következetesen mutatják a striatális dopamin transzmisszió csökkenését az egészséges kontrollokhoz képest, csökkentve az előszinaptikus dopamin felszabadulással (Volkow et al., 1997; Malison és munkatársai, 1999; Martinez és munkatársai, 2007b, 2011) és az endogén dopamin alapszintjének csökkenése (Martinez et al., 2009a). Hasonló megállapításokat mutattak ki rágcsálókban (Parsons et al. 1991; Robertson és munkatársai, 1991; Rossetti és munkatársai, 1992; Weiss és munkatársai, 1992; Gerrits és munkatársai, 2002) és főemlős állatok (Castner et al., 2000; Kirkland Henry és munkatársai, 2009). Így a kokain-függőség egy hypodopaminerg állapothoz kapcsolódik, amely korrelál a függőséghez és a visszaeséshez hozzájáruló viselkedésekkel (Melis et al. 2005). Fontos szempont, hogy a tompa dopamin felszabadulást mutató PET vizsgálatokat körülbelül 2 heti absztinencia után kaptuk meg, hogy elkerüljük a kokainnak a dopamin jelátvitelre gyakorolt ​​akut hatását, és ezen idõpont klinikai jelentõsége miatt. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy azok a kokainhasználók, akik 2 absztinencia heteket érhetnek el, jobban reagálnak a kezelésre, mint azok, akik nem (Bisaga et al., 2010; Oliveto és munkatársai, 2012).

Kappa receptor / dynorfin jelátvitel

A Dynorphin (DYN) a prodynorphintől elválasztott peptidek osztálya, ide tartoznak a Dynorphin A és B (és mások), amelyeknek nagy affinitása van a kappa receptorhoz (KOR) (Chen et al., 2007). Jelenleg csak egy KOR altípust (1 típus) klónoztak, és bár az 2 és 3 típusokat hipotézisbe helyezték, ezeket még nem szabad teljes körűen jellemezni (Shippenberg et al., 2007). Az elmúlt években KOR szelektív agonistákat és antagonistákat fejlesztettek ki, amelyek lehetővé teszik a DYN / KOR rendszer neurokémiai és viselkedési hatásainak vizsgálatát. A KOR agonisták közé tartoznak az aril-acetamidok U69593 és a U50488és a szalvinorin A, a növényben található természetben előforduló alkaloid Salvia divinorum (Von Voigtlander és Lewis, 1982; Lahti et al. 1985; Roth és munkatársai, 2002). A szelektív KOR antagonisták magukban foglalják a nor-binaltorphimint (nor-BNI), az 5′-guanidinonaltrindolt (GNTI) és a JDTic-et (Endoh et al. 1992; Jones és Portoghese, 2000; Carroll és mtsai. 2004). A KOR aktiválása embereken és állatokon egyaránt visszatartó hatású, és az állatok nem adják be a KOR agonistákat önmagában (Mucha és Herz, 1985; Tang és Collins, 1985; Pfeiffer és munkatársai, 1986; Bals-Kubik et al. 1993; Walsh és munkatársai, 2001; Wadenberg, 2003), bár néhány ember esetében ez nem mondható el.

A KOR jelátvitel összetett, és kimutatták, hogy az agonisták aktiválják, gátolják és / vagy nincs hatással a downstream jelátvitelre (azaz cAMP, IP3 / DAG és Ca²⁺) a kísérleti körülményektől függően (Tejeda et al., 2012). Valószínű, hogy a KOR agonisták fordítottan jelennek meg U- alakhatások, mivel a KOR képes mindkét gátló Gβγ, Gα toborozására_i, Gα_o, Gα_zés Gα₁₆és stimuláló, Gα_s, G-fehérjék (Law et al., 2000; Tejeda et al. 2012). A nanomoláris ligandum-koncentrációk gátló G-fehérjék toborzását és a membrán gerjeszthetőségének csökkenését, valamint az adóegység felszabadulását eredményezik a K stimulációja révén⁺-csatornás tevékenység (Grudt és Williams, 1993) és a Ca gátlása²⁺-csatornás és preszinaptikus felszabadító mechanizmusok aktivitása (Gross et al., 1990; Iremonger és Bains, 2009). Ezzel szemben a szub nanomoláris ligandumkoncentrációk KOR-nak a Gα-hoz kapcsolódását eredményezhetik, és ellentétes hatásokat eredményezhetnek (Crain és Shen, 1996; Tejeda et al. 2012). Meg kell jegyezni, hogy a KOR-aktivitás a jelátviteli kölcsönhatások révén modulálhatja a D2 autoreceptor-függő csökkenését a dopamin felszabadulásban (Jackisch et al. 1994; Acri és munkatársai, 2001; Fuentealba et al. 2006).

Kappa receptor / dynorfin a striatum közvetlen és közvetett útvonalaiban

A közepes tüskés idegsejteket (MSN-k) legalább két alcsoportba lehet besorolni az előrejelzési helyük és az általuk expresszált fehérjék szerint (Gerfen, 2000; Gerfen és Surmeier, 2011). Az olyan „közvetlen” vagy striatonigrális útvonal, amely az MSN-kből áll, amelyek monoszinaptikusan kinyúlnak a medialis globus pallidushoz és vissza az eredeti nigra dopamin idegsejttestéhez. A közvetlen útvonalból származó MSN-ek expresszálják a dopaminerg D1 receptort, az M4 muszkarin acetilkolin receptort, a P anyagot és a dynorfinot. A közvetett striatopallidalis út az MSN-ekből áll, amelyek az oldalsó globus pallidusra nyúlnak ki, és amelyek a szinaptikus relék révén az lateralis globus palliduson és a subthalamus magon keresztül a szinaptikus relék útján érik el a lényeges nigrát. Ezek az MSN-ek expresszálják a dopaminerg D2 receptort, az adenozin receptorokat és az enkefalint. Meg kell jegyezni, hogy az MSN-ek e két populációjának szétválasztása a hátulsó striatumban megtörtént, de számos tanulmány kimutatja, hogy az MSN-k szubpopulációja az NAc-ben úgy tűnik, hogy együtt expresszálja a D1 és a D2 receptorokat (George és O'Dowd, 2007; Valjent és munkatársai, 2009). A dopamin aktiválhatja vagy gátolhatja a ciklikus AMP-függő jelátvitelt a D1 receptoron és a D2 receptoron keresztül, amint azt az alábbiakban áttekintjük. Ezért a dopaminnak valószínűleg eltérő hatása van a D1- és D2-expresszáló MSN-ekre, és a legfrissebb adatok azt sugallják, hogy a kokain beadása aktiválja a jelátviteli útvonalakat a D1-expresszióban, de aktívan gátolja azokat a D2-t expresszáló MSN-ekben (McClung et al., 2004; Bateup és munkatársai, 2010), amely beszámolhat a függőség közvetlen és közvetett útjai közötti egyensúlyhiányról (Lobo et al., 2010; Pascoli és mtsai. 2012).

A D1 receptorok az adenilil-ciklázt toborzzák az stimuláló Gα aktiválása révén_s Ezáltal stimulálja az 3 ′, 5′-monofoszfát (cAMP) adenozin termelését, ami a protein kináz A (PKA) -függő jelátviteli utak aktiválásához vezet. Ezzel szemben a D2 receptor gátolja az adenilil-cikláz és a cAMP / PKA útvonalakat, gátló Gα toborzásával_i. Ennek megfelelően a kokain elsősorban a D1 receptor aktiválásával aktiválja a PKA jelátviteli útvonalat, és ezen út manipulálása megváltoztatja a kokain viselkedésbeli reakcióit (Girault, 2012). A PKA egyik célpontja a CREB transzkripciós faktor. Érdekes, hogy míg a CREB túlexpressziója a nucleus activumban csökkenti a kokain jutalmazó tulajdonságait, a domináns-negatív forma túlexpressziója fokozza azt (Carlezon et al. 1998; Walters és Blendy, 2001; McClung és Nestler, 2008) arra utal, hogy a CREB aktiválása ellensúlyozhatja a kokain posztszinaptikus hatásait, és ennélfogva csökkentheti a kokain viselkedésbeli reakcióját. A CREB által szabályozott downstream gének egyike a nucleus activumban preprodynorphint kódol, a dynorfin prekurzor géntermékét (McClung és Nestler, 2008). A kappa receptor aktiválása csökkenti a kokain által kiváltott dopamin felszabadulást (áttekintésért lásd Wee és Koob, 2010; Muschamp és Carlezon, 2013). Ennek megfelelően a D1 receptor stimulálása fokozza a dynorfin expressziót, amelyet receptor antagonistákkal lehet blokkolni (Liu és Graybiel, 1998). Ezért azt javasolták, hogy a D1 / PKA / CREB út aktiválása ellensúlyozhassa a kokain hatásait a dynorfin szintézise és felszabadítása révén (áttekintés céljából lásd Wee és Koob, 2010; Muschamp és Carlezon, 2013ábra) Figure22.

 

ábra 2

Az a modell, amellyel a dynorfin / kappa rendszer képes ellensúlyozni a kokain által kiváltott dopamin felszabadulást. A kokain beadása megemeli a dopamin szintet. A dopamin kötődése a D1 receptorhoz közepes tüskés idegsejtek által expresszálva a striatonigrális útvonalon (közvetlen ...

Kappa receptor / dynorfin és dopamin jelátvitel

A DYN / KOR receptor rendszerről kimutatták, hogy jelentős szerepet játszik a striatális dopamin átvitel szabályozásában. A D1 receptorokat expresszáló MSN-ekből származó DYN immunreaktiv axon-terminálisok a caudatában, a putamenben és a nucleus akumulbenben találhatók (Hurd és Herkenham, 1995; Van Bockstaele et al. 1995). A KOR mind pre-, mind szinaptikusan expresszálódik a dopamin idegsejteken, és a pre-szinaptikus KOR-ot a DAT-ra adják a dopamin axon terminálisokon, jelezve, hogy ez a rendszer szorosan szabályozza a mezoakkumulatív dopamin neuronokat (Svingos et al., 2001).

Számos állatkísérlet kimutatta, hogy egy KOR agonista beadása csökkenti a dopamin szintet a striatumban és a dopamin idegsejt aktivitását a felhalmozódási magban és a ventrális testmentális területen (Di Chiara és Imperato, 1988; Heijna et al. 1990, 1992; Donzanti és munkatársai, 1992; Spanagel és munkatársai, 1992; Maisonneuve et al. 1994; Xi és munkatársai, 1998; Thompson és mtsai. 2000; Margolis és mtsai. 2003; Zhang és mtsai. 2004b). Valójában a KOR aktiváció csökkenti a dopamin alapszintjét, valamint az stimulánsok által kiváltott dopamin felszabadulást (kokain) (Spanagel et al., 1990; Maisonneuve et al. 1994; Carlezon és munkatársai, 2006; Gehrke és munkatársai, 2008). A gyűrűs magvakba történő fordított dialízis csökkenti az extracelluláris dopamint (Donzanti et al., 1992; Zhang és mtsai. 2004a). Nevezetesen, ez a hatás akkor figyelhető meg, amikor a KOR agonistát a striatumba adják be, míg a VTA-ba történő beadás fajtól függ (Spanagel et al. 1992; Chefer és munkatársai, 2005; Ford és munkatársai, 2006; Margolis és mtsai. 2006).

KOR aktiválásról kimutatták, hogy gátolja az elektromos kiváltást [³H] dopamin felszabadulása a felhalmozódott magban (Heijna et al., 1992; Yokoo és munkatársai, 1992), amely azt is mutatja, hogy ennek a receptornak az aktiválása csökkenti a striatális dopamin transzmissziót. A közelmúltban Chefer et al. (2005) kimutatták, hogy a KOR deléciója a bazális dopamin felszabadulás fokozódásával jár. Alternatív megoldásként a KOR antagonisták stimulálják a dopamin felszabadulását a striatumban (Maisonneuve et al. 1994; Te és mások, 1999; Beardsley és munkatársai, 2005). Végül, a KOR agonista ismételt beadása csökkenti a striatalis D2 receptor sűrűségét (Izenwasser et al. 1998). Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a DYN / KOR jelátvitel gátló szabályozást gyakorol a dopamin felszabadulás és a dopamin receptor jelátvitel felett a striatumban (Bruijnzeel, 2009; Wee és Koob, 2010) és bebizonyítja, hogy a túlzott KOR-aktiválás jelentősen csökkenti a striatális dopamin transzmissziót, függetlenül a dopamin átvitelének mérésére használt módszertől.

Nevezetesen, a képalkotó vizsgálatok azt mutatják, hogy a kokainfüggőség mellett a többi bántalmazáshoz való függőség a tompa preszinaptikus dopamin-felszabadulást is eredményezi, PET-vel mérve. Erről a megállapításról az alkohol, a metamfetamin, az opiát és a dohányfüggőség vizsgálata során is beszámoltak (Martinez et al., 2007a, 2012; Busto és munkatársai, 2009; Wang és mtsai. 2012). Noha néhány tanulmány kimutatta, hogy a DYN / KOR rendszer is szerepet játszik ezekben a rendellenességekben (áttekintésért lásd Wee és Koob, 2010; Koab, 2013) szerint a kábítószer-expozíció KOR-ra és DYN-re gyakorolt ​​hatása kevésbé egyértelmű, és a metamfetamin- és opiát-függőségben is alulszabályozható (Drakenberg et al., 2006; Frankel és munkatársai, 2007). További vizsgálatokra van szükség a DYN / KOR rendszer és a dopamin jelátvitel közötti kölcsönhatás tisztázására ezekben a rendellenességekben.

Kokain adagolása és dynorfin

Számos állatkísérlet kimutatta, hogy a kokain ismételt beadása növeli a DYN, a prodynorphin mRNS és a preprodynorphin mRNS szintet. A kezdeti tanulmányok meghatározták a peptidszintet és azt mutatták, hogy a kokain krónikus adagolása 40 – 100% -kal növeli a striatális dynorfin szintet (Sivam, 1989; Smiley et al. 1990). A peptidszintek helyett a prodynorphin és preprodynorphin mRNS-t mérő további vizsgálatok megismételték ezeket az eredményeket. Daunais és mtsai. (Daunais és munkatársai, 1993, 1995; Daunais és McGinty, 1995, 1996) kimutatták, hogy a kokain önbeadása több mint 100% -kal növeli a preprodynorphin mRNS-t a caudate / putamenben. Hasonló eredményeket jelentettek más csoportok által végzett vizsgálatokban is, ahol kimutatták, hogy a kokain növeli a preprodynorphin mRNS szintet az 50 – 100% -ban patkányok és egerek caudate / putamenjeiben (Yuferov et al., 2001; Zhou és munkatársai: 2002; Jenab és munkatársai, 2003; Schlussman és munkatársai, 2003, 2005; Zhang és mtsai. 2013). Spangler et al. (1993, 1996) bebizonyította, hogy a kokain 40% -kal növeli a prodynorphin mRNS-t a caudate / putamenben, és hogy ez a szint napokig emelkedett. Összességében a rágcsálókkal végzett fenti vizsgálatok következetesen beszámolnak arról, hogy a kokain adagolása növeli a DYN, a prodynorphin és a preprodynorphin mRNS-t, körülbelül 40 és 100% között. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a DYN peptid és a prodynorphin / preprodynorphin mRNS szintje korrelál egymással, ami arra utal, hogy az mRNS növekedése szorosan tükrözi maga a peptid növekedését (Li et al. 1988; Sivam, 1996).

Ezeket a rágcsálókkal kapcsolatos megállapításokat megismételték a rhesus majmokkal és az emberekkel végzett vizsgálatokban. Fagergren et al. (2003) vizsgálatot végzett rhesus majmokkal, akik önmagukban adtak be kokaint, és kimutatták, hogy a prodynorphin mRNS szintje megemelkedett a dorsolaterális caudatban (83%), a központi caudateban (34%) és a dorsalis putamenben (194%). Az emberekben Hurd és Herkenham (1993) először arról számoltak be, hogy a kokain-visszaélés a putamenben és a caudatesban a preprodynorphin mRNS növekedésével társult a kokaint visszaélő alanyok post mortem vizsgálatában, összehasonlítva a kontroll alanyokkal. Legutóbb Frankel és munkatársai. (2008) megmérte a DYN peptidszintet a kokainhasználók és a kontroll személyek poszt mortem vizsgálatában, és számolt be a DYN szignifikáns növekedéséről a caudatában és a putamen számának jelentős növekedését mutató tendenciáról a kontroll alanyokkal összehasonlítva. A ventrális pallidumban nagyon jelentős növekedés volt tapasztalható, de a thalamus, frontalis, temporális, parietalis és okifitalis kéregben nem volt különbség. Összegezve, ezek a vizsgálatok azt mutatják, hogy a kokain expozíció növeli a striatalis DYN jelátvitelt a kappa receptoron rágcsálókban, főemlős állatokban és emberekben. Figyelembe véve a DYN hatását a dopamin jelátvitelre, valószínű, hogy a DYN-szint tartós növekedése a kokain expozícióval hozzájárul a kokain-visszaélésekkel kapcsolatban leírt hypodopaminerg állapothoz.

Az emberi és állati vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy a KOR jelátvitelt célzó kezelések modulálnák a kokain-kereső viselkedést. A KOR agonista vagy antagonista alkalmazásának a kokain önadásra gyakorolt ​​hatását feltáró állatkísérletek azonban vegyesek (áttekintéshez lásd Wee és Koob, 2010; Butelman és munkatársai, 2012). Ez a hatás részben az alkalmazott megerősítési ütemtervtől, a beadott gyógyszer dózisától és a hatás időzítésétől függ, mivel a KOR / DYN változásai lassan alakulnak ki (Wee et al. 2009; Knoll és munkatársai, 2011). Ezenkívül úgy tűnik, hogy a DYN / KOR rendszer fontosabb szerepet játszik a kokain expozícióval járó riasztó hatások közvetítésében.

Kappa-receptor / dynorfin és stressz által kiváltott kokain-kereső viselkedés

Állatkísérletek megvizsgálták a KOR aktivációja és a stressz által kiváltott kokainkereső magatartás kapcsolatát. A DYN felszabadul a fizikai stressz hatására a striatumban, amygdalaban és a hippokampuszban (Shirayama et al., 2004; Land et al. 2008), és a KOR blokádja csökkenti a stressz hatását a kokain kereső viselkedésre. McLaughlin et al. (2003) kimutatták, hogy az úszási stressz és a társadalmi vereségi stressz jelentősen fokozza a kokain kondicionált helypreferenciáját (CPP) az egerekben. Ezt a hatást a KOR antagonista adagolás gátolta, és a prodynorphin knock-out egerekben nem figyelhető meg (McLaughlin et al., 2003, 2006). Ezenkívül a KOR-agonista beadása a kokain kondicionálása előtt ugyanolyan hatásosnak bizonyult, mint a stressz a következő kokain-indukált CPP fokozásában (McLaughlin et al. 2006). Beardsley és munkatársai. (2005) kimutatták, hogy a kokain karral történő megnyomására a rágcsálók ellenőrizetlen lábütés után visszaállnak, és ezt a hatást a JDTic, a KOR antagonista beadása gátolja. Ugyanezen vonal mentén Redila és Chavkin (2008) kimutatták, hogy az időszakos láb sokk, a kényszer úszás és a KOR agonista beadása visszaállította a kokain CPP-t egerekben. Ezt a hatást a KOR antagonista vagy a BNI előkezelésével gátoltuk, és egerekben nem fordult elő, amelyekben sem a KOR, sem a prodynorphin nem volt. Carey és munkatársai. (2007) azt is kimutatták, hogy a KOR-antagonistával végzett előkezelés blokkolta a stressz által kiváltott kokain CPP visszaállítását.

Ezek a tanulmányok azt mutatják, hogy a KOR-ban a jelzés jelentős szerepet játszik a stressz utáni kokainkereső viselkedésben. A legújabb tanulmányok azt is kimutatták, hogy a DYN jelátvitel és a kortikotropin felszabadító faktor (CRF) együttesen növelik a kokain negatív erősítő hatásait (Koob et al. 2004). Land et al. (2008) foszfo-szelektív antitestet alkalmazott a KOR aktivált formájához, és kimutatta, hogy mind a fizikai stressz, mind a CRF beadása a KOR DYN-függő aktiválását eredményezte. Valdez et al. (2007) kimutatták, hogy majmoknál a kokain-kereső viselkedést visszaállítják egy KOR-agonista alkalmazásával, és ezt a hatást gátolja a CRF-antagonista beadás. A KOR agonisták stimulálják a HPA tengelyt rágcsálókban és emberekben (Ur et al., 1997; Laorden és munkatársai, 2000), és korábban arról számoltak be, hogy a KOR aktivációja kiváltja a CRF felszabadulását (Nikolarakis et al., 1986; Song és Takemori, 1992) és fordítva (Land et al., 2008).

Az emberi kokainhasználókkal végzett tanulmányok azt is kimutatták, hogy a stressz növeli a kábítószerrel való visszaélés és a visszaesés kockázatát (De La Garza et al., 2009). A hipotalamiás hipofízis mellékvese tengelyének farmakológiai vagy pszichológiai aktiválásáról kimutatták, hogy a fokozott kokainfelhasználás valószínűsége mellett fokozza a vágyat is (Elman et al., 2003; Shoptaw és munkatársai, 2004; Elman és Lukas, 2005). Sinha és munkatársai kimutatták, hogy a stresszképek növelik a szorongást és a kokain iránti vágyat (Sinha et al. 1999, 2006; Fox és mtsai. 2006). Fontos szempont, hogy ez a csoport azt is kimutatta, hogy a stressz által kiváltott kokain-vágy a kokainfüggő alanyok rövidebb idejű relapszusához kapcsolódik a fekvőbeteg kezelésből való kilépés után (Sinha et al. 2006). A függőséggel kapcsolatos képalkotó vizsgálatok eddig nem összpontosítottak a kokain kereső viselkedés stressz által kiváltott visszaállítására, és a jövőbeli kutatásoknak a dopamin és a KOR jelátvitel és a stressz szerepére kell koncentrálniuk.

Így úgy tűnik, hogy a DYN / KOR jelzés kulcsfontosságú szerepet játszik a kábítószer-kereső magatartás visszaállításában azáltal, hogy közvetíti a drogok abbahagyásával és a stressz által kiváltott kábítószer-fogyasztás negatív hatásait (Koob és Le Moal, 2008; Muschamp és Carlezon, 2013).

• Abi-Dargham A., Simpson N., Kegeles L., Parsey R., Hwang DR, Anjilvel S. és mtsai. (1999). Az endogén dopamin és a D1 radiotracer közötti kötődési verseny PET-vizsgálatai [11C] NNC 756. Synapse 32, 93–10910.1002 / (SICI) 1098-2396 (199905) 32: 2 <93 :: AIDSYN3> 3.0.CO; 2-C [PubMed] [Cross Ref]
• Ackerman JM, Fehér FJ (1992). A patkány A10 dopamin neuronok aktivitásának csökkentése az ismételt kokain kivonását követően. Eur. J. Pharmacol. 218, 171 – 17310.1016 / 0014-2999 (92) 90161-V [PubMed] [Cross Ref]
• Acri JB, Thompson AC, Shippenberg T. (2001). A pre- és posztszinaptikus dopamin D2 receptor funkció modulálása az U69593 szelektív kappa-opioid receptor agonistával. Synapse 39, 343–35010.1002 / 1098-2396 (20010315) 39: 4 <343 :: AIDSYN1018> 3.0.CO; 2-Q [PubMed] [Cross Ref]
• Amato L., Minozzi S., Pani PP, Solimini R., Vecchi S., Zuccaro P. és mtsai. (2011). Dopamin agonisták a kokainfüggőség kezelésére. Cochrane Database Syst. CD003352. [PubMed]
• Bals-Kubik R., Ableitner A., ​​Herz A., Shippenberg TS (1993). Neuroanatómiai helyek, amelyek az opioidok motivációs hatásait közvetítik, a patkányok kondicionált helypreferencia-paradigmája alapján. J. Pharmacol. Exp. Ther. 264, 489 – 495 [PubMed]
• Bateup HS, Santini E., Shen W., Birnbaum S., Valjent E., Surmeier DJ, et al. (2010). A közepes tüskés idegselek különálló alosztályai differenciáltan szabályozzák a striatális motor viselkedését. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 107, 14845 – 1485010.1073 / pnas.1009874107 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI (2005). Az új kappa-opioid-receptor antagonista, JDTic, differenciális hatása a láb-sokk stresszek által kiváltott kokainkeresés visszaállítására, szemben a kokain-prímumokkal, valamint antidepresszáns-szerű hatása patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl.) 183, 118 – 12610.1007 / s00213-005-0167-4 [PubMed] [Cross Ref]
• Berridge KC (2007). A vita a dopamin jutalomban betöltött szerepéről: az ösztönző tisztesség esete. Pszichofarmakológia (Berl.) 191, 391 – 43110.1007 / s00213-006-0578-x [PubMed] [Cross Ref]
• Bisaga A., Aharonovich E., Cheng WY, Levin FR, Mariani JJ, Raby WN és mtsai. (2010). A memantin placebo-kontrollos vizsgálata a kokainfüggőség szempontjából, nagy értékű utalványos ösztönzőkkel egy randomizáció előtti bevezetési időszakban. A kábítószer-alkohol függ. 111, 97 – 10410.1016 / j.drugalcdep.2010.04.006 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Boileau I., Payer D., Houle S., Behzadi A., Rusjan PM, Tong J., et al. (2012). A dopamin D3 receptor-előnyös ligandum [11C] - (+) - propil-hexahidro-nafto-oxazin nagyobb kötődése metamfetamin többszintű kábítószer-használókban: pozitron emissziós tomográfia tanulmány. J. Neurosci. 32, 1353 – 135910.1523 / JNEUROSCI.4371-11.2012 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Breier A., ​​Su TP, Saunders R., Carson RE, Kolachana BS, Debartolomeis A., et al. (1997). A skizofrénia megnövekedett amfetamin-indukált szinaptikus dopamin-koncentrációkkal jár: egy új pozitron-emissziós tomográfia módszer bizonyítéka. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 94, 2569 – 257410.1073 / pnas.94.6.2569 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Brodie MS, Dunwiddie TV (1990). Kokainhatások a ventrális tegmentális területen: bizonyíték a közvetett dopaminerg hatásmechanizmusra. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 342, 660 – 66510.1007 / BF00175709 [PubMed] [Cross Ref]
• Bruijnzeel AW (2009). kappa-opioid receptor jelátvitel és agyi jutalom funkció. Brain Res. 62, 127 – 14610.1016 / j.brainresrev.2009.09.008 rev.PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Busto UE, Redden L., Mayberg H., Kapur S., Houle S., Zawertailo LA (2009). Dopaminerg hatás depressziós dohányosoknál: pozitron emissziós tomográfiai vizsgálat. 63, 681 – 68910.1002 / syn.20646 szinapszis [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Butelman ER, Yuferov V., Kreek MJ (2012). kappa-opioid receptor / dynorfin rendszer: a függőség genetikai és farmakoterápiás következményei. Trends Neurosci. 35, 587 – 59610.1016 / j.tins.2012.05.005 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Carey AN, Borozny K., Aldrich JV, McLaughlin JP (2007). A kokain helyben történő kondicionálásának helyreállítása a kappa-opioid receptor antagonista arodyn által megakadályozva. Eur. J. Pharmacol. 569, 84 – 8910.1016 / j.ejphar.2007.05.007 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Carlezon WA, Jr, Beguin C., Dinieri JA, Baumann MH, Richards MR, Todtenkopf MS, et al. (2006). A kappa-opioid receptor agonista szalvinorin A depressziós szerű hatása patkányok viselkedésére és neurokémiajára. J. Pharmacol. Exp. Ther. 316, 440 – 44710.1124 / jpet.105.092304 [PubMed] [Cross Ref]
• Carlezon WA, Jr, Thome J., Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N., et al. (1998). A kokain jutalom szabályozása a CREB által. Science 282, 2272 – 227510.1126 / science.282.5397.2272 [PubMed] [Cross Ref]
• Carroll I., Thomas JB, Dykstra LA, Granger AL, Allen RM, Howard JL, et al. (2004). A JDTic farmakológiai tulajdonságai: új kappa-opioid receptor antagonista. Eur. J. Pharmacol. 501, 111 – 11910.1016 / j.ejphar.2004.08.028 [PubMed] [Cross Ref]
• Castner SA, Al-Tikriti MS, Baldwin RM, Seibyl JP, Innis RB, Goldman-Rakic ​​PS (2000). Magatartásbeli változások és [123I] IBZM egyensúlyi SPECT mérése az amfetamin által kiváltott dopamin felszabadulásért a szkrónikus amfetaminnak kitett rhesus majmokban. Neuropszichofarmakológia 22, 4 – 1310.1016 / S0893-133X (99) 00080-9 [PubMed] [Cross Ref]
• Chefer VI, Czyzyk T., Bolan EA, Moron J., Pintar JE, Shippenberg TS (2005). Az endogén kappa-opioid receptor rendszerek szabályozzák a mezoakkumbal dopamin dinamikáját és a kokainnal szembeni sebezhetőséget. J. Neurosci. 25, 5029 – 503710.1523 / JNEUROSCI.0854-05.2005 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Chen Y., Chen C., Liu-Chen LY (2007). A Dynorphin peptidek differenciálisan szabályozzák a humán kappa-opioid receptorokat. Life Sci. 80, 1439 – 144810.1016 / j.lfs.2007.01.018 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Chou YH, Karlsson P., Halldin C., Olsson H., Farde L. (1999). A D (1) szerű dopamin receptor ligandum kötődésének PET vizsgálata a főemlős agyában az endogén dopamin szintjének megváltozása során. Pszichofarmakológia (Berl.) 146, 220 – 22710.1007 / s002130051110 [PubMed] [Cross Ref]
• Crain SM, Shen KF (1996). A G-kapcsolt gerjesztő opioid receptor funkciók moduláló hatásai az opioid fájdalomcsillapításra, toleranciára és függőségre. Neurochem. Res. 21, 1347 – 135110.1007 / BF02532375 [PubMed] [Cross Ref]
• Czoty PW, Morgan D., Shannon EE, Gage HD, Nader MA (2004). A dopamin D1 és D2 receptor funkciójának jellemzése a szociálisan elhelyezett cynomolgus majmoknál, amelyek önmagukban adják be a kokaint. Pszichofarmakológia (Berl.) 174, 381 – 38810.1007 / s00213-003-1752-z [PubMed] [Cross Ref]
• Dalley JW, Everitt BJ, Robbins TW (2011). Impulzivitás, kényszeresség és felülről lefelé történő kognitív kontroll. Neuron 69, 680 – 69410.1016 / j.neuron.2011.01.020 [PubMed] [Cross Ref]
• Dalley JW, Fryer TD, Brichard L., Robinson ES, Theobald DE, Laane K., et al. (2007). A Nucleus akumuláns D2 / 3 receptorok előrejelzik a vonások impulzivitását és a kokain megerősítését. Science 315, 1267 – 127010.1126 / science.1137073 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Daunais JB, McGinty JF (1995). A kokain kötőanyagok eltérően megváltoztatják a striatális preprodynorphin és a zif / 268 mRNS-eket. Brain Res. Mol. Brain Res. 29, 201 – 21010.1016 / 0169-328X (94) 00246-B [PubMed] [Cross Ref]
• Daunais JB, McGinty JF (1996). A D1 vagy a D2 dopamin receptor blokád hatása a zif / 268 és a preprodynorphin gén expressziójára patkányok elülső agyában rövid távú kokainharapás után. Brain Res. Mol. Brain Res. 35, 237 – 24810.1016 / 0169-328X (95) 00226-I [PubMed] [Cross Ref]
• Daunais JB, Roberts DC, McGinty JF (1993). A kokain önbeadása növeli a preprodynorphin, de a c-fos, mRNS-t nem a patkány striatumban. Neuroreport 4, 543 – 54610.1097 / 00001756-199305000-00020 [PubMed] [Cross Ref]
• Daunais JB, Roberts DC, McGinty JF (1995). A kokain rövid távú önbeadása megváltoztatja a striatális gén expresszióját. Brain Res. Bika. 37, 523 – 52710.1016 / 0361-9230 (95) 00049-K [PubMed] [Cross Ref]
• De La Garza R., II, Ashbrook LH, Evans SE, Jacobsen CA, Kalechstein AD, Newton TF (2009). A közelmúlt stressz tapasztalatainak szóbeli emlékezetének hatása a szorongásra és a kokain iránti vágyra a kezelés nélküli, kokainfüggő önkénteseknél. Am. J. Addict. 18, 481 – 48710.3109 / 10550490903205876 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Di Chiara G., Imperato A. (1988). A mu és a kappa-opiát-agonisták ellentétes hatásai a dopamin felszabadulásra a szabadon mozgó patkányok magjában és a hátsó caudates-ban. J. Pharmacol. Exp. Ther. 244, 1067 – 1080 [PubMed]
• Donzanti BA, Althaus JS, Payson MM, Von Voigtlander PF (1992). A Kappa agonista által kiváltott dopamin-felszabadulás csökkentése: a hatás helye és a tolerancia. Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 78, 193 – 210 [PubMed]
• Drakenberg K., Nikoshkov A., Horvath MC, Fagergren P., Gharibyan A., Saarelainen K., et al. (2006). Mu opioid receptor A118G polimorfizmus a striatális opioid neuropeptid gén expresszióval összefüggésben heroinhasználókkal. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 103, 7883 – 788810.1073 / pnas.0600871103 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Drevets WC, Gautier C., Price JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, et al. (2001). Az amfetamin által kiváltott dopamin felszabadulás az emberi ventrális striatumban korrelál az eufóriával. Biol. Pszichiátria 49, 81 – 9610.1016 / S0006-3223 (00) 01038-6 [PubMed] [Cross Ref]
• Elman I., Lukas SE (2005). A kortizol és a kokain hatása a plazma prolaktin- és növekedési hormon szintjére a kokainfüggő önkéntesekben. Rabja. Behav. 30, 859 – 86410.1016 / j.addbeh.2004.08.019 [PubMed] [Cross Ref]
• Elman I., Lukas SE, Karlsgodt KH, Gasic GP, Breiter HC (2003). Az akut kortizol adagolása a kokainfüggőséggel küzdő egyénekben vágyik. Psychopharmacol. Bika. 37, 84 – 89 [PubMed]
• Endoh T., Matsuura H., Tanaka C., Nagase H. (1992). Nor-binaltorphimin: erős és szelektív kappa-opioid receptor antagonista, hosszú távú in vivo aktivitással. Boltív. Int. Pharma. Ther. 316, 30 – 42 [PubMed]
• Endres CJ, Kolachana BS, Saunders RC, Su T., Weinberger D., Breier A., ​​et al. (1997). A [C-11] racloprid kinetikai modellezése: kombinált PET-mikrodialízis vizsgálatok. J. Cereb. Véráramlás-anyag. 17, 932 – 94210.1097 / 00004647-199709000-00002 [PubMed] [Cross Ref]
• Everitt BJ, Belin D., Economidou D., Pelloux Y., Dalley JW, Robbins TW (2008). Felülvizsgálat. A sebezhetőség alapjául szolgáló neurális mechanizmusok a kényszeres kábítószer-keresési szokások és a függőség kialakulásához. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3125 – 313510.1098 / rstb.2008.0089 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Fagergren P., Smith HR, Daunais JB, Nader MA, Porrino LJ, Hurd YL (2003). A prodynorphin mRNS ideiglenes szabályozása a főemlős striatumban a kokain önadása után. Eur. J. Neurosci. 17, 2212 – 221810.1046 / j.1460 – 9568.2003.02636.x [PubMed] [Cross Ref]
• Ford CP, Mark GP, Williams JT (2006). A mezolimbikus dopamin neuronok tulajdonságai és opioid gátlása a célhelytől függően változik. J. Neurosci. 26, 2788 – 279710.1523 / JNEUROSCI.4331-05.2006 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Fox HC, Garcia M., Jr., Kemp K., Milivojevic V., Kreek MJ, Sinha R. (2006). Nemek közötti különbségek a szív- és érrendszeri és kortikoadrenális stresszválaszban és a kábítószer-utalások kokainfüggő egyénekben. Pszichofarmakológia (Berl.) 185, 348 – 35710.1007 / s00213-005-0303-1 [PubMed] [Cross Ref]
• Frankel PS, Alburges ME, Bush L., Hanson GR, Kish SJ (2007). A neuropeptidek agyszintje krónikus metamfetamin-használókban. Neurofarmakológia 53, 447 – 45410.1016 / j.neuropharm.2007.06.009 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Frankel PS, Alburges ME, Bush L., Hanson GR, Kish SJ (2008). A striatalis és a ventrális pallidum dynorfin koncentrációja jelentősen megnőtt a krónikus humán kokainhasználókban. Neurofarmakológia 55, 41 – 4610.1016 / j.neuropharm.2008.04.019 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Fuentealba JA, Gysling K., Magendzo K., Andres ME (2006). A szelektív kappa-opioid receptor agonista U-69593 ismételt adagolása növeli a stimulált dopamin extracelluláris szintet a patkány magfoltokban. J. Neurosci. Res. 84, 450 – 45910.1002 / jnr.20890 [PubMed] [Cross Ref]
• Fusar-Poli P., Meyer-Lindenberg A. (2013). Striatalis preszinaptikus dopamin skizofrénában, I. rész: a dopamin aktív transzporter (DAT) sűrűségének metaanalízise. Schizophr. Bika. 39, 22 – 3210.1093 / schbul / sbr111 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Gao WY, Lee TH, GR király, Ellinwood EH (1998). A kiindulási aktivitás és a kinpirol-érzékenység változásai a feltételezett dopamin idegsejtekben a jóindulatú nigra és a ventrális testmental területén a kokain előkezelésből való kivonás után. Neuropszichofarmakológia 18, 222 – 23210.1016 / S0893-133X (97) 00132-2 [PubMed] [Cross Ref]
• Gehrke BJ, Chefer VI, Shippenberg TS (2008). A salvinorin A akut és ismételt alkalmazásának a dopamin funkciójára gyakorolt ​​hatása a patkány dorsalis striatumában. Pszichofarmakológia (Berl.) 197, 509 – 51710.1007 / s00213-007-1067-6 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• George SR, O'Dowd BF (2007). Egy új dopaminreceptor-jelző egység az agyban: a D1 és a D2 dopamin receptorok heterooligomerjei. ScientificWorldJournal 7, 58 – 6310.1100 / tsw.2007.223 [PubMed] [Cross Ref]
• Gerfen CR (2000). A dopamin molekuláris hatása a striatális-vetítési utakra. Trends Neurosci. 23, S64 – S7010.1016 / S1471-1931 (00) 00019-7 [PubMed] [Cross Ref]
• Gerfen CR, Surmeier DJ (2011). A striatális vetítőrendszerek modulálása dopaminnal. Annu. Neurosci. 34, 441 – 46610.1146 / annurev-neuro-061010-113641 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Gerrits MA, Petromilli P., Westenberg HG, Di Chiara G., Van Ree JM (2002). A patkányok napi gyógyszer-kereső viselkedése során csökken a dopamin szintek alapszintje a nucleus carrbens héjában. Brain Res. 924, 141 – 15010.1016 / S0006-8993 (01) 03105-5 [PubMed] [Cross Ref]
• Girault JA (2012). Jelzés a striatális idegsejtekben: a jutalom, a függőség és a diszkinézia foszfoproteinek. Prog. Mol. Biol. Transz. Sci. 106, 33 – 6210.1016 / B978-0-12-396456-4.00006-7 [PubMed] [Cross Ref]
• Gorelick DA, Kim YK, Bencherif B., Boyd SJ, Nelson R., Copersino ML, et al. (2008). Az agy mu-opioid receptorokhoz való kötődése: a relapszus összefüggése a kokain-felhasználással ellenőrzött absztinencia után. Pszichofarmakológia (Berl.) 200, 475 – 48610.1007 / s00213-008-1225-5 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Groman SM, Jentsch JD (2012). Kognitív kontroll és a dopamin D (2) szerű receptor: a függőség dimenziós megértése. Nyomni. 29, 295 – 30610.1002 / da.20897 szorongás [PubMed] [Cross Ref]
• Gross G., Drescher K. (2012). "A dopamin D (3) receptorok szerepe az antipszichotikus aktivitásban és a kognitív funkciókban", a Kísérleti Farmakológia Kézikönyvében, szerk. Geyer M., Gross G., szerkesztők. (Heidelberg: Springer;), 167–210 [PubMed]
• Bruttó RA, Moises HC, MD Uhler, Macdonald RL (1990). A Dynorphin A és a cAMP-függő protein-kináz függetlenül szabályozza az idegsejtek kalciumáramát. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 87, 7025 – 702910.1073 / pnas.87.18.7025 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Grudt TJ, Williams JT (1993). A kappa-opioid receptorok szintén növelik a kálium vezetőképességét. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 90, 11429 – 1143210.1073 / pnas.90.23.11429 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Haney M., Collins ED, Ward AS, Foltin RW, Fischman MW (1999). A szelektív dopamin D1 agonista (ABT-431) hatása a füstölt kokain önbeadására emberben. Pszichofarmakológia (Berl.) 143, 102 – 11010.1007 / s002130050925 [PubMed] [Cross Ref]
• Haney M., Ward AS, Foltin RW, Fischman MW (2001). Az ökopipam, a szelektív dopamin D1 antagonista hatása a füstölt kokain emberi beadására. Pszichofarmakológia (Berl.) 155, 330 – 33710.1007 / s002130100725 [PubMed] [Cross Ref]
• Heijna MH, Bakker JM, Hogenboom F., Mulder AH, Schoffelmeer AN (1992). Opioid receptorok és a dopamin-érzékeny adenilát-cikláz gátlása sűrű dopaminerg bemenetet kapott patkány agyi régiók szeleteiben. Eur. J. Pharmacol. 229, 197 – 20210.1016 / 0014-2999 (92) 90555-I [PubMed] [Cross Ref]
• Heijna MH, Padt M., Hogenboom F., Portoghese PS, Mulder AH, Schoffelmeer AN (1990). A dopamin és az acetilkolin felszabadulásának opioid receptor által közvetített gátlása patkánymag-gyűjtőmagok, szaglógumó és frontális kéreg szeleteiből. Eur. J. Pharmacol. 181, 267 – 27810.1016 / 0014-2999 (90) 90088-N [PubMed] [Cross Ref]
• Hurd YL, Herkenham M. (1993). Az emberi kokainfüggők neostriatumának molekuláris változásai. 13, 357 – 36910.1002 / syn.890130408 szinapszis [PubMed] [Cross Ref]
• Hurd YL, Herkenham M. (1995). Az emberi neostriatum a neuropeptid gén expressziójának szétoszlását mutatja a dorsalis és a ventrális régióban: in situ hibridizációs hisztokémiai analízist. Idegtudomány 64, 571 – 58610.1016 / 0306-4522 (94) 00417-4 [PubMed] [Cross Ref]
• Innis RB, Cunningham VJ, Delforge J., Fujita M., Gjedde A., Gunn RN és mtsai. (2007). Konszenzus-nómenklatúra a reverzibilisen kötő radioligandumok in vivo képalkotására. J. Cereb. Véráramlás-anyag. 27, 1533 – 153910.1038 / sj.jcbfm.9600493 [PubMed] [Cross Ref]
• Iremonger KJ, Bains JS (2009). A retrográd opioid jelátvitel szabályozza a hypothalamus glutamáterg transzmisszióját. J. Neurosci. 29, 7349 – 735810.1523 / JNEUROSCI.0381-09.2009 [PubMed] [Cross Ref]
• Izenwasser S., Acri JB, Kunko PM, Shippenberg T. (1998). Az U-69593 szelektív kappa opioid agonistával végzett ismételt kezelés a dopamin D2 receptorok jelentős kimerülését eredményezi. Synapse 30, 275–28310.1002 / (SICI) 1098-2396 (199811) 30: 3 <275 :: AIDSYN5> 3.0.CO; 2–8 [PubMed] [Cross Ref]
• Jackisch R., Hotz H., Allgaier C., Hertting G. (1994). Presisznaptikus opioid receptorok a nyúl caudate magjának dopaminerg idegein: kapcsolódás pertussis toxin-érzékeny G-proteinekhez és kölcsönhatás a D2 autoreceptorokkal? Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 349, 250 – 25810.1007 / BF00169291 [PubMed] [Cross Ref]
• Jenab S., Festa ED, Russo SJ, Wu HB, Inturrisi CE, Quinones-Jenab V. (2003). Az MK-801 csökkenti a c-fos- és preprodynorphin-mRNS szint kokain-indukcióját Fischer patkányokban. Brain Res. Mol. Brain Res. 117, 237 – 23910.1016 / S0169-328X (03) 00319-X [PubMed] [Cross Ref]
• Jones RM, Portoghese PS (2000). 5'-Guanidinonaltrindol, egy nagyon szelektív és erős kappa-opioid receptor antagonista. Eur. J. Pharmacol. 396, 49 – 5210.1016 / S0014-2999 (00) 00208-9 [PubMed] [Cross Ref]
• Kirkland Henry P., Davis M., Howell LL (2009). A kokain önadási anamnézisének hatása korlátozott és kiterjesztett hozzáférési körülmények között az in vivo striatális dopamin neurokémia és akusztikus megdöbbentés esetén a rhesus majmokban. Pszichofarmakológia (Berl.) 205, 237 – 24710.1007 / s00213-009-1534-3 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Knoll AT, Muschamp JW, Sillivan SE, Ferguson D., Dietz DM, Meloni EG, et al. (2011). A kappa opioid receptor jelátvitel a bazolaterális amygdalaban szabályozza a kondicionált félelmet és szorongást patkányokban. Biol. Pszichiátria 70, 425 – 43310.1016 / j.biopsych.2011.03.017 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Koob GF (2013). Az alkoholfüggőség elméleti keretei és mechanisztikus szempontjai: az alkoholfüggőség mint jutalomhiányos rendellenesség. Akt. Top. Behav. Neurosci. 13, 3 – 3010.1007 / 7854_2011_129 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Koob GF, Ahmed SH, Boutrel B., Chen SA, Kenny PJ, Markou A. és mtsai. (2004). Neurobiológiai mechanizmusok a droghasználatról a drogfüggőségre való áttérésben. Neurosci. Biobehav. 27, 739 – 74910.1016 / j.neubiorev.2003.11.007 rev.PubMed] [Cross Ref]
• Koob GF, Le Moal M. (2008). A függőség és az agy antireward rendszer. Annu. Rev. Psychol. 59, 29 – 5310.1146 / annurev.psych.59.103006.093548 [PubMed] [Cross Ref]
• Kreek MJ, Levran O., Reed B., Schlussman SD, Zhou Y., Butelman ER (2012). Opiát- és kokainfüggőség: a molekuláris neurobiológia és genetika alapja. J. Clin. Invest. 122, 3387 – 339310.1172 / JCI60390 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Lacey MG, Mercuri NB, Észak-RA (1990). A kokain hatása patkányok dopaminerg neuronjaira in vitro. Br. J. Pharmacol. 99, 731 – 73510.1111 / j.1476-5381.1990.tb12998.x [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Lahti RA, Mickelson MM, McCall JM, Von Voigtlander PF (1985). [3H] U-69593 egy rendkívül szelektív ligandum az opioid kappa receptorhoz. Eur. J. Pharmacol. 109, 281 – 28410.1016 / 0014-2999 (85) 90431-5 [PubMed] [Cross Ref]
• BB föld, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M., Melief EJ, Chavkin C. (2008). A stressz diszforikus komponensét a dynorfin kappa-opioid rendszer aktiválása kódolja. J. Neurosci. 28, 407 – 41410.1523 / JNEUROSCI.4458-07.2008 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Laorden ML, Castells MT, MD Martinez, Martinez PJ, Milanes MV (2000). A c-fos expresszió aktiválása hipotalamusz magokban mu- és kappa-receptor agonistákkal: összefüggés a katecholaminerg aktivitással a hipotalamusz paraventricularis magjában. Endokrinológia 141, 1366 – 137610.1210 / hu.141.4.1366 [PubMed] [Cross Ref]
• Laruelle M. (2000). A szinaptikus neurotranszmisszió ábrázolása in vivo kötési kompetíciós technikákkal: kritikus áttekintés. J. Cereb. Véráramlás-anyag. 20, 423 – 45110.1097 / 00004647-200003000-00001 [PubMed] [Cross Ref]
• Laruelle M., Iyer RN, Al-Tikriti MS, Zea-Ponce Y., Malison R., Zoghbi SS és mtsai. (1997). Az amfetamin által kiváltott dopamin felszabadulás mikrodialízise és SPECT mérése nem emberi főemlősökben. Synapse 25, 1–1410.1002 / (SICI) 1098-2396 (199701) 25: 1 <1 :: AIDSYN1> 3.0.CO; 2-H [PubMed] [Cross Ref]
• PY törvény, Wong YH, Loh HH (2000). Az opioid receptor jelátvitel molekuláris mechanizmusai és szabályozása. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 40, 389 – 43010.1146 / annurev.pharmtox.40.1.389 [PubMed] [Cross Ref]
• Lee TH, Gao WY, Davidson C., Ellinwood EH (1999). A középső agy dopamin neuronok megváltozott aktivitását az 7-napos krónikus kokainhasználatból való kilábalást követően a korai elvonási szakaszban a D2 receptor stimulációja normalizálja. Neuropszichofarmakológia 21, 127 – 13610.1016 / S0893-133X (99) 00011-1 [PubMed] [Cross Ref]
• Li SJ, Sivam SP, McGinty JF, Jiang HK, Douglass J., Calavetta L., et al. (1988). A striatális dynorfin metabolizmusának szabályozása a dopaminerg rendszerben. J. Pharmacol. Exp. Ther. 246, 403 – 408 [PubMed]
• Little KY, Kirkman JA, Carroll FI, Clark TB, Duncan GE (1993). A kokainhasználat növeli a [3H] WIN 35428 kötőhelyeket az emberi striatumban. Brain Res. 628, 17 – 2510.1016 / 0006-8993 (93) 90932-D [PubMed] [Cross Ref]
• Little KY, Zhang L., Desmond T., Frey KA, Dalack GW, Bass Cassin (1999). A striatalis dopaminerg rendellenességek az emberi kokainhasználókban. Am. J. Pszichiátria 156, 238 – 245 [PubMed]
• Liu FC, Graybiel AM (1998). Dopamin és kalcium jel kölcsönhatások a fejlődő striatumban: a CREB foszforilációjának kinetikája. Adv. Pharmacol. 42, 682 – 68610.1016 / S1054-3589 (08) 60840-6 [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Covington HE, III, Chaudhury D., Friedman AK, Sun H., Damez-Werno D. és mtsai. (2010). A BDNF jelátvitel sejttípus-specifikus vesztesége utánozza a kokain jutalom optogenetikus szabályozását. Science 330, 385 – 39010.1126 / science.1188472 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Maisonneuve IM, Archer S., Glick SD (1994). Az U50,488, egy kappa-agonista, enyhíti a kokain által kiváltott extracelluláris dopamin növekedést a patkányok magfolyamaiban. Neurosci. Lett. 181, 57 – 6010.1016 / 0304-3940 (94) 90559-2 [PubMed] [Cross Ref]
• Malison RT, Best SE, Van Dyck CH, McCance EF, Wallace EA, Laruelle M., et al. (1998). Emelkedett striatális dopamin transzporterek akut kokain absztinencia alatt, [123I] béta-CIT SPECT alapján mérve. Am. J. Pszichiátria 155, 832 – 834 [PubMed]
• Malison RT, Mechanic KY, Klummp H., Baldwin RM, Kosten TR, Seibyl JP, et al. (1999). Csökkentett amfetamin-stimulált dopamin-felszabadulás a kokainfüggőkben, az [123I] IBZM SPECT alapján mérve. J. Nucl. Med. 40, 110.
• Margolis EB, Hjelmstad GO, Bonci A., HL mezők (2003). A kappa-opioid agonisták közvetlenül gátolják a középső agy dopaminerg neuronjait. J. Neurosci. 23, 9981 – 9986 [PubMed]
• Margolis EB, Lock H., Chefer VI, Shippenberg TS, Hjelmstad GO, HL mezők (2006). A kappa-opioidok szelektíven szabályozzák a prefrontalis cortexbe kinyúló dopaminerg idegsejteket. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 103, 2938 – 294210.1073 / pnas.0511159103 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Marinelli M., Cooper DC, Baker LK, White FJ (2003). A középsó agy dopamin neuronok impulzusaktivitása modulálja a gyógyszer-kereső viselkedést. Pszichofarmakológia (Berl.) 168, 84 – 9810.1007 / s00213-003-1491-1 [PubMed] [Cross Ref]
• Martinez D., Broft A., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Huang Y., et al. (2004). A kokainfüggőség és a d2 receptorok elérhetősége a striatum funkcionális részlegeiben: kapcsolat a kokain kereső viselkedéssel. Neuropszichofarmakológia 29, 1190 – 120210.1038 / sj.npp.1300420 [PubMed] [Cross Ref]
• Martinez D., Carpenter KM, Liu F., Slifstein M., Broft A., Friedman AC, et al. (2011). Képképes dopamin transzmisszió kokainfüggőségben: kapcsolat a neurokémia és a kezelésre adott válasz között. Am. J. Pszichiátria 168, 634 – 64110.1176 / appi.ajp.2010.10050748 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Martinez D., Greene K., Broft A., Kumar D., Liu F., Narendran R. és munkatársai. (2009a). Az endogén dopamin alacsonyabb szintje kokainfüggőségben szenvedő betegeknél: a D (2) / D (3) receptorok PET-képalkotó vizsgálatának eredményei akut dopamin-kimerülést követően. Am. J. Pszichiátria 166, 1170 – 117710.1176 / appi.ajp.2009.08121801 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Martinez D., Slifstein M., Narendran R., Foltin RW, Broft A., Hwang DR, et al. (2009b). A dopamin D1 receptorok a kokainfüggőségben, PET-rel mérve és a kokain önálló beadása mellett. Neuropszichofarmakológia 34, 1774 – 178210.1038 / npp.2008.235 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Martinez D., Kim JH, Krystal J., Abi-Dargham A. (2007a). Az alkohol- és droghasználat neurokémiai képeinek ábrázolása. Neuroimaging Clin. N. Am. 17, 539 – 55510.1016 / j.nic.2007.07.004 [PubMed] [Cross Ref]
• Martinez D., Narendran R., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Broft A., et al. (2007b). Amfetamin által kiváltott dopamin felszabadulás: jelentősen tompa a kokainfüggőségben, és előrejelzi a kokain önálló beadását. Am. J. Pszichiátria 164, 622 – 62910.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed] [Cross Ref]
• Martinez D., Narendran R. (2010). A képalkotó neurotranszmitter felszabadulás visszaélés elleni gyógyszerekkel. Akt. Top. Behav. Neurosci. 3, 219 – 24510.1007 / 7854_2009_34 [PubMed] [Cross Ref]
• Martinez D., Saccone PA, Liu F., Slifstein M., Orlowska D., Grassetti A., et al. (2012). A dopamin D (2) receptorok hiánya és a preszinaptikus dopamin hiánya a heroinfüggőségben: hasonlóságok és különbségek a többi típusú függőségnél. Biol. Pszichiátria 71, 192 – 19810.1016 / j.biopsych.2011.08.024 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Martinez D., Slifstein M., Broft A., Mawlawi O., Hwang DR, Huang Y., et al. (2003). Képes emberi mezolimbikus dopamin transzmissziót pozitron emissziós tomográfiával. II. Rész: Az amfetamin által kiváltott dopamin felszabadulás a striatum funkcionális részlegeiben. J. Cereb. Véráramlás-anyag. 23, 285 – 30010.1097 / 00004647-200303000-00004 [PubMed] [Cross Ref]
• Mash DC, Staley JK (1999). A kokain-túladagolás áldozatainak D3 dopamin- és kappa-opioid receptor-változásai az emberi agyban. Ann. NY Acad. Sci. 877, 507 – 52210.1111 / j.1749-6632.1999.tb09286.x [PubMed] [Cross Ref]
• Matuskey D., Gallezot J., Keunpoong L., Zheng M., Lin S., Carson R., et al. (2011). Szubkortikális D3 / D2 receptor kötés kokainfüggő emberekben. J. Nucl. Med. 52, 1284
• McClung CA, Nestler EJ (2008). A megváltozott génexpresszió által közvetített neuroplaszticitás. Neuropszichofarmakológia 33, 3 – 1710.1038 / sj.npp.1301544 [PubMed] [Cross Ref]
• McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V., Berton O., Nestler EJ (2004). DeltaFosB: molekuláris kapcsoló az agy hosszú távú alkalmazkodásához. Brain Res. Mol. Brain Res. 132, 146 – 15410.1016 / j.molbrainres.2004.05.014 [PubMed] [Cross Ref]
• McLaughlin JP, Land BB, Li S., Pintar JE, Chavkin C. (2006). A kappa-opioid receptorok U50,488 általi előző aktiválása utánozza az ismételt erőszakos úszási stresszt, hogy fokozza a kokain helypreferencia-kondicionálását. Neuropszichofarmakológia 31, 787 – 79410.1038 / sj.npp.1300860 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• McLaughlin JP, Marton-Popovici M., Chavkin C. (2003). A kappa opioid receptor antagonizmus és a prodynorphin génmegszakítás blokkolja a stressz által kiváltott viselkedési válaszokat. J. Neurosci. 23, 5674 – 5683 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Meador-Woodruff JH, Little KY, Damask SP, Mansour A., ​​Watson SJ (1993). A kokain hatása a dopamin receptor gén expressziójára: tanulmány a posztmortem emberi agyban. Biol. Pszichiátria 34, 348 – 35510.1016 / 0006-3223 (93) 90178-G [PubMed] [Cross Ref]
• Melis M., Spiga S., Diana M. (2005). A drogfüggőség dopaminhipotézise: hipodopaminerg állapot. Int. Neurobiol. 63, 101 – 15410.1016 / S0074-7742 (05) 63005-X [PubMed] [Cross Ref]
• Morgan D., Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O., et al. (2002). Társadalmi dominancia majmoknál: a dopamin D2 receptorok és a kokain önbeadása. Nat. Neurosci. 5, 169 – 17410.1038 / nn798 [PubMed] [Cross Ref]
• Mucha RF, Herz A. (1985). A kappa és a mu opioid receptor agonisták motivációs tulajdonságait vizsgálták a hely- és íz-preferencia kondicionálással. Pszichofarmakológia (Berl.) 86, 274 – 28010.1007 / BF00432213 [PubMed] [Cross Ref]
• Munro CA, McCaul ME, Wong DF, Oswald LM, Zhou Y., Brasic J., et al. (2006). A nemi különbségek a striatális dopamin felszabadulásban egészséges felnőttekben. Biol. Pszichiátria 59, 966 – 97410.1016 / j.biopsych.2006.01.008 [PubMed] [Cross Ref]
• Muschamp JW, Carlezon WA, Jr (2013). A atommagban a CREB és a dynorfin atommag szerepe a motiváció diszregulációjában. Hideg tavaszi harb. Perspect. Med. [Epub a nyomtatás előtt]. 10.1101 / cshperspect.a012005 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Nader MA, Morgan D., Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N., et al. (2006). A dopamin D2 receptorok PET képalkotó vizsgálata majmok krónikus kokain önbeadása során. Nat. Neurosci. 9, 1050 – 105610.1038 / nn1737 [PubMed] [Cross Ref]
• Narendran R., Lopresti BJ, Martinez D., Mason NS, Himes M., MA, MA, et al. (2012). In vivo bizonyítékok az alacsony striatális vesicularis monoamin transzporter 2 (VMAT2) elérhetőségéről a kokainhasználókkal szemben. Am. J. Pszichiátria 169, 55 – 6310.1176 / appi.ajp.2011.11010126 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Nikolarakis KE, Almeida OF, Herz A. (1986). A hipotalamikus béta-endorfin és dynorfin felszabadulásának stimulálása kortikotropint felszabadító faktor segítségével (in vitro). Brain Res. 399, 152 – 15510.1016 / 0006-8993 (86) 90610-4 [PubMed] [Cross Ref]
• Oliveto A., Poling J., Mancino MJ, Williams DK, Thostenson J., Pruzinsky R. és munkatársai. (2012). A szertralin késlelteti a relapszust a depressziós tünetekkel nemrégiben absztinens kokainfüggő betegeknél. 107, 131 – 14110.1111 / j.1360-0443.2011.03552.x függőségPMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Parsons LH, Smith AD, Justice JB, Jr (1991). A krónikus kokainból való absztinencia során az extracelluláris dopamin csökken a patkányok magjaiban a felhalmozódás során. 9, 60 – 6510.1002 / syn.890090109 szinapszis [PubMed] [Cross Ref]
• Pascoli V., Turiault M., Luscher C. (2012). A kokain által kiváltott szinaptikus potencíáció megfordítása visszaállítja a gyógyszer által kiváltott adaptív viselkedést. Természet 481, 71 – 7510.1038 / nature10709 [PubMed] [Cross Ref]
• Pfeiffer A., ​​Brantl V., Herz A., Emrich HM (1986). A kappa-opiát receptorok által közvetített pszichotomimézis. Science 233, 774 – 77610.1126 / science.3016896 [PubMed] [Cross Ref]
• Redila VA, Chavkin C. (2008). A kokainkeresés stressz által kiváltott visszaállítását a kappa-opioid-rendszer közvetíti. Pszichofarmakológia (Berl.) 200, 59 – 7010.1007 / s00213-008-1122-y [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Robertson MW, Leslie CA, Bennett JP, Jr (1991). Látható szinaptikus dopamin-hiány, amelyet a krónikus kokainkezelésből való kilépés vált ki. Brain Res. 538, 337 – 33910.1016 / 0006-8993 (91) 90451-Z [PubMed] [Cross Ref]
• Rossetti ZL, Melis F., Carboni S., Gessa GL (1992). A mezolimbikus extracelluláris dopamin drámai kimerülése a morfinból, alkoholból vagy kokainból való kivonás után: a drogfüggőség általános neurokémiai szubsztrátja. Ann. NY Acad. Sci. 654, 513 – 51610.1111 / j.1749-6632.1992.tb26016.x [PubMed] [Cross Ref]
• Roth BL, Baner K., Westkaemper R., Siebert D., Rice KC, Steinberg S., et al. (2002). Salvinorin A: egy természetes természetben előforduló nem nitrogén kappa-opioid-szelektív agonista. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 99, 11934 – 1193910.1073 / pnas.182234399 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Salamone JD, Correa M. (2012). A mezolimbikus dopamin titokzatos motivációs funkciói. Neuron 76, 470 – 48510.1016 / j.neuron.2012.10.021 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Schlussman SD, Zhang Y., Yuferov V., Laforge KS, Ho A., Kreek MJ (2003). Az akut „túlzott” kokain beadása megemeli a dynorfin mRNS-t a C57BL / 6J caudate putameneiben, de az 129 / J egerek nem. Brain Res. 974, 249 – 25310.1016 / S0006-8993 (03) 02561-7 [PubMed] [Cross Ref]
• Schlussman SD, Zhou Y., Bailey A., Ho A., Kreek MJ (2005). Az állandó dózisú és növekvő dózisú kokain „mértéktelen” adagolása megváltoztatja a viselkedési sztereotípia és a striatális preprodynorphin mRNS szintjének expresszióját patkányokban. Brain Res. Bika. 67, 169–17510.1016 / j.brainresbull.2005.04.018 [PubMed] [Cross Ref]
• Schultz W. (2006). Viselkedési elméletek és a jutalom neurofiziológiája. Annu. Psychol. 57, 87 – 11510.1146 / annurev.psych.56.091103.070229 [PubMed] [Cross Ref]
• Shippenberg TS, Zapata A., Chefer VI (2007). Dynorfin és a kábítószer-függőség patofiziológiája. Pharmacol. Ther. 116, 306 – 32110.1016 / j.pharmthera.2007.06.011 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Shirayama Y., Ishida H., Iwata M., Hazama GI, Kawahara R., Duman RS (2004). A stressz növeli a dynorfin immunreaktivitását a limbikus agyi régiókban, és a dynorfin antagonizmus antidepresszáns-szerű hatásokat vált ki. J. Neurochem. 90, 1258 – 126810.1111 / j.1471 – 4159.2004.02589.x [PubMed] [Cross Ref]
• Shoptaw S., Majewska MD, Wilkins J., Twitchell G., Yang X., Ling W. (2004). A placebo-kontrollos kísérleti tanulmányban a kokain-függőség kezelése során dehidroepiandrosteront kapó résztvevők magas kokainfelhasználási arányt mutattak. Exp. Clin. Psychopharmacol. 12, 126 – 13510.1037 / 1064 – 1297.12.2.126 [PubMed] [Cross Ref]
• Sinha R., Catapano D., O'Malley S. (1999). Stressz által kiváltott vágy és stresszválasz kokainfüggő egyénekben. Pszichofarmakológia (Berl.) 142, 343 – 35110.1007 / s002130050898 [PubMed] [Cross Ref]
• Sinha R., Garcia M., Paliwal P., Kreek MJ, Rounsaville BJ (2006). A stressz által kiváltott kokain-vágy és a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese válaszok előre jelezik a kokain visszaesésének következményeit. Boltív. 63, 324 – 33110.1001 / pszichiátriai tábornok / archpsyc.63.3.324PubMed] [Cross Ref]
• Sivam SP (1989). A kokain dopaminerg mechanizmus révén szelektíven növeli a striatonigral dynorfin szintet. J. Pharmacol. Exp. Ther. 250, 818 – 824 [PubMed]
• Sivam SP (1996). A striatonigral tachykinin és a dynorfin gén expressziójának dopaminerg szabályozása: tanulmány a dopamin felvétel gátlójával, a GBR-12909-nal. Brain Res. Mol. Brain Res. 35, 197 – 21010.1016 / 0169-328X (95) 00216-F [PubMed] [Cross Ref]
• Smiley PL, Johnson M., Bush L., Gibb JW, Hanson GR (1990). A kokain hatása az extrapiramidális és limbikus dynorfin rendszerekre. J. Pharmacol. Exp. Ther. 253, 938 – 943 [PubMed]
• Sokoloff P., Diaz J., Le Foll B., Guillin O., Leriche L., Bezard E. és mtsai. (2006). A dopamin D3 receptor: terápiás célpont neuropszichiátriai rendellenességek kezelésére. CNS Neurol. Disord. 5, 25 – 43 gyógyszercélok [PubMed]
• ZH dal, Takemori AE (1992). Az immunoreaktív dynorfin A felszabadulásának stimulálása az egér gerincvelőiből a kortikotropint felszabadító faktorral in vitro. Eur. J. Pharmacol. 222, 27 – 3210.1016 / 0014-2999 (92) 90458-G [PubMed] [Cross Ref]
• Spanagel R., Herz A., Shippenberg T. (1992). A tonikusan aktív endogén opioid rendszerek ellentéte modulálja a mezolimbikus dopaminerg útvonalat. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 89, 2046 – 205010.1073 / pnas.89.6.2046 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Spanagel R., Herz A., Shippenberg TS (1990). Az opioid peptidek hatása a dopamin felszabadulásra a nucleus activumban: in vivo mikrodialízis vizsgálat. J. Neurochem. 55, 1734 – 174010.1111 / j.1471-4159.1990.tb04963.x [PubMed] [Cross Ref]
• Spangler R., Ho A., Zhou Y., Maggos CE, Yuferov V., Kreek MJ (1996). A kappa-opioid receptor mRNS szabályozása a patkány agyában a kokain adagolásával és korrelációjával a preprodynorphin mRNS-sel. Brain Res. Mol. Brain Res. 38, 71–7610.1016 / 0169-328X (95) 00319-N [PubMed] [Cross Ref]
• Spangler R., Unterwald E., Kreek M. (1993). A binge kokain adagolása a prodynorphin mRNS tartós növekedését indukálja patkány caudate-putamenben. Brain Res. Mol. Brain Res. 19, 323 – 32710.1016 / 0169-328X (93) 90133-A [PubMed] [Cross Ref]
• Staley JK, Rothman RB, Rice KC, Partilla J., Mash DC (1997). A kappa2 opioid receptorokat az emberi agy limbikus területein a kokain fokozatosan szabályozza a halálos túladagolás áldozatainak. J. Neurosci. 17, 8225 – 8233 [PubMed]
• Svingos A., Chavkin C., Colago E., Pickel V. (2001). A k-opioid receptorok és a dopamin transzporter nagymértékű együttes expressziója a nucleus akumuláció axonális profiljaiban. 42, 185 – 19210.1002 / syn.10005 szinapszis [PubMed] [Cross Ref]
• Tang AH, Collins RJ (1985). Új kappa-opioid fájdalomcsillapító, U-50488 viselkedésbeli hatása patkányokon és renesz majmokon. Pszichofarmakológia (Berl.) 85, 309 – 31410.1007 / BF00428193 [PubMed] [Cross Ref]
• Tejeda HA, Shippenberg TS, Henriksson R. (2012). A dynorfin / kappa-opioid receptor rendszer és szerepe a pszichiátriai rendellenességekben. Sejt. Mol. Life Sci. 69, 857 – 89610.1007 / s00018-011-0844-x [PubMed] [Cross Ref]
• Thompson A., Zapata A., Justice J., Vaughan R., Sharpe L., Shippenberg T. (2000). A kappa-opioid receptor aktiválása módosítja a dopamin felvételét a felhalmozódási magban, és ellenzi a kokain hatásait. J. Neurosci. 20, 9333 – 9340 [PubMed]
• Ur E., Wright DM, Bouloux PM, Grossman A. (1997). A kappa-opioid receptor agonista spiradolin (U-62066E) hatása az ember neuroendokrin funkciójára. Br. J. Pharmacol. 120, 781 – 78410.1038 / sj.bjp.0700971 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Valdez GR, Platt DM, Rowlett JK, Ruedi-Bettschen D., Spealman RD (2007). A kappa agonista által kiváltott kokain helyreállítása mókusmajmokban: az opioidokkal és a stresszel kapcsolatos mechanizmusok szerepe. J. Pharmacol. Exp. Ther. 323, 525 – 53310.1124 / jpet.107.125484 [PubMed] [Cross Ref]
• Valjent E., Bertran-Gonzalez J., Herve D., Fisone G., Girault JA (2009). A BAC vizsgálata a striatális jelátvitel során: sejtspecifikus elemzés új transzgenikus egerekben. Trends Neurosci. 32, 538 – 54710.1016 / j.tins.2009.06.005 [PubMed] [Cross Ref]
• Van Bockstaele EJ, Gracy KN, Pickel VM (1995). Dynorphin-immunoreaktív neuronok a patkánymag-felbukkanókban: a P-anyagot és / vagy a dynorphint tartalmazó terminálok ultrastruktúrája és szinaptikus bemenete. J. Comp. Neurol. 351, 117 – 13310.1002 / cne.903510111 [PubMed] [Cross Ref]
• Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R., Logan J., Schlyer DJ, et al. (1993). A dopamin D2 receptor csökkenő elérhetősége csökken a frontális anyagcserében a kokainhasználókkal szemben. 14, 169 – 17710.1002 / syn.890140210 szinapszis [PubMed] [Cross Ref]
• Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D., Shiue CY, Alpert R. és mtsai. (1990). A krónikus kokainhasználat hatásai a posztszinaptikus dopaminreceptorokra. Am. J. Pszichiátria 147, 719 – 724 [PubMed]
• Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R., Angrist B., Gatley SJ és munkatársai. (1999). A metil-fenidát által kiváltott vágy társulása a jobb striato-orbitofrontal metabolizmusának változásaihoz kokainhasználókban: a függőség következményei. Am. J. Pszichiátria 156, 19 – 26 [PubMed]
• Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J., Gatley SJ, Hitzemann R. és munkatársai. (1997). Csökkent striatális dopaminerg reakcióképesség detoxikált kokainfüggő betegekben. Természet 386, 830 – 83310.1038 / 386830a0 [PubMed] [Cross Ref]
• Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J., Hitzemann R., Ding YS és munkatársai. (1996). Csökken a dopamin receptorokban, de az alkoholistákban nem a dopamin transzporterekben. Alkohol. Clin. Exp. Res. 20, 1594 – 1598 [PubMed]
• Volkow ND, Wang G.-J., Fowler JS, Logan J., Schlyer D., Hitzemann R. és munkatársai. (1994). Képképes endogén dopamin verseny a [¹¹C] racloprid az emberi agyban. 16, 255 – 26210.1002 / syn.890160402 szinapszis [PubMed] [Cross Ref]
• Von Voigtlander PF, Lewis RA (1982). U-50,488, szelektív kappa-opioid-agonista: összehasonlítás más neves kappa-agonistákkal. Prog. Neuropsychopharmacoi. Biol. Pszichiátria 6, 467 – 47010.1016 / S0278-5846 (82) 80130-9 [PubMed] [Cross Ref]
• Wadenberg ML (2003). A spiradolin tulajdonságainak áttekintése: erős és szelektív kappa-opioid receptor agonista. CNS Drug Rev. 9, 187 – 19810.1111 / j.1527-3458.2003.tb00248.x [PubMed] [Cross Ref]
• Walsh SL, Geter-Douglas B., EC törzs, Bigelow GE (2001). Enadolin és butorfanol: a kappa-agonisták értékelése a kokain farmakodinámiájára és a kokain önbeadására emberben. J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 147 – 158 [PubMed]
• Walters CL, Blendy JA (2001). Különböző követelmények a cAMP válasz elemet kötő fehérjére a visszaélés elleni gyógyszerek pozitív és negatív megerősítő tulajdonságainál. J. Neurosci. 21, 9438 – 9444 [PubMed]
• Wang GJ, Smith L., Volkow ND, Telang F., Logan J., Tomasi D., et al. (2012). A dopamin aktivitás csökkenése visszaesést jelez a metamfetamin-visszaélőkben. Mol. Pszichiátria 17, 918 – 92510.1038 / mp.2011.86 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Fischman M., Foltin R., Abumrad NN és ​​mtsai. (1997). A kokainhasználók nem mutatják a dopamin transzporterek elvesztését az életkorral. Life Sci. 61, 1059 – 106510.1016 / S0024-3205 (97) 00614-0 [PubMed] [Cross Ref]
• Wee S., Koob GF (2010). A dynorfin-kappa opioid rendszer szerepe a visszaélés elleni gyógyszerek erősítő hatásában. Pszichofarmakológia (Berl.) 210, 121 – 13510.1007 / s00213-010-1825-8 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Wee S., Orio L., Ghirmai S., Cashman JR, Koob GF (2009). A kappa-opioid receptorok gátlása csökkentette a kokain bevitelét patkányokban, kiterjesztett hozzáféréssel a kokainhoz. Pszichofarmakológia (Berl.) 205, 565 – 57510.1007 / s00213-009-1563-y [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Weiss F., Paulus MP, Lorang MT, Koob GF (1992). Az extracelluláris dopaminnak a kokainnal történő felhalmozódása a magban a felhalmozódásban fordítva áll az alapszinthez: az akut és az ismételt beadás hatásai. J. Neurosci. 12, 4372 – 4380 [PubMed]
• Wise RA (2008). Dopamin és jutalom: az anhedonia hipotézis 30 évvel később. Neurotox. Res. 14, 169 – 18310.1007 / BF03033808 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Wu JC, Bell K., Najafi A., Widmark C., Keator D., Tang C., et al. (1997). Csökkent a striatális 6-FDOPA felvétel, a kokain megvonásának egyre hosszabb időtartamával. Neuropszichofarmakológia 17, 402 – 40910.1016 / S0893-133X (97) 00089-4 [PubMed] [Cross Ref]
• Xi ZX, Fuller SA, Stein EA (1998). A dopamin felszabadulását a felhalmozódott magban a heroin önbeadása során a kappa opioid receptorok modulálják: egy in vivo gyors ciklusos voltammetriai vizsgálat. J. Pharmacol. Exp. Ther. 284, 151 – 161 [PubMed]
• Yokoo H., Yamada S., Yoshida M., Tanaka M., Nishi S. (1992). A dynorfin gátló hatása a dopamin felszabadulásra a patkánymagban felhalmozódik, metamfetaminnal végzett ismételt kezeléssel. Eur. J. Pharmacol. 222, 43 – 4710.1016 / 0014-2999 (92) 90461-C [PubMed] [Cross Ref]
• Te, ZB, Herrera-Marschitz M., Terenius L. (1999). A neurotranszmitter felszabadulásának modulálása a patkány agyának basalis ganglionaiban a dynorfin peptidek segítségével. J. Pharmacol. Exp. Ther. 290, 1307 – 1315 [PubMed]
• Yuferov V., Zhou Y., Laforge KS, Spangler R., Ho A., Kreek MJ (2001). A tengerimalac agy preprodinorfin mRNS expressziójának és a hipotalamusz-hipofízis-mellékvesék tengely aktivitásának megemelkedése a kokain adagolásával. Brain Res. Bika. 55, 65–7010.1016 / S0361-9230 (01) 00496-8 [PubMed] [Cross Ref]
• Zhang Y., Butelman ER, Schlussman SD, Ho A., Kreek MJ (2004a). Az endogén kappa-opioid agonista dynorfin A (1-17) hatása a kokain által kiváltott striatális dopamin-szint emelkedésre és a kokain által indukált helypreferenciára C57BL / 6J egerekben. Pszichofarmakológia (Berl.) 172, 422 – 42910.1007 / s00213-003-1688-3 [PubMed] [Cross Ref]
• Zhang Y., Butelman ER, Schlussman SD, Ho A., Kreek MJ (2004b). A kappa-opioid agonista R-84760 hatása a kokain-indukálta emelkedésre a striatális dopaminszintekben és a kokain-indukált helypreferencia C57BL / 6J egerekben. Pszichofarmakológia (Berl.) 173, 146 – 15210.1007 / s00213-003-1716-3 [PubMed] [Cross Ref]
• Zhang Y., Schlussman SD, Rabkin J., Butelman ER, Ho A., Kreek MJ (2013). Krónikusan növekvő kokain expozíció, absztinencia / absztinencia és krónikus ismételt expozíció: hatások a striatális dopamin és opioid rendszerekre C57BL / 6J egerekben. Neurofarmakológia 67, 259 – 26610.1016 / j.neuropharm.2012.10.015 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
• Zhou Y., Spangler R., Schlussman SD, Yuferov VP, Sora I., Ho A. és mtsai. (2002). Az akut „binge” kokain hatása a preprodynorphin, preproenkephalin, proopiomelanocortin és kortikotropin-felszabadító hormon receptor mRNS szintjére a mu-opioid receptor knockout egerek striatumában és hypothalamus-hipofízis-mellékvese tengelyében. Synapse 45, 220–22910.1002 / syn.10101 [PubMed] [Cross Ref]
• Zubieta JK, Gorelick DA, Stauffer R., Ravert HT, Dannals RF, Frost JJ (1996). A kokainfüggő férfiaknál a PET által kimutatott fokozott mu opioid receptor-kötődés kokain vágyhoz kapcsolódik. Nat. Med. 2, 1225 – 122910.1038 / nm1196-1225 [PubMed] [Cross Ref]