Van ott Isten, az én dopamin idegsejtje
Szeptember 30, 2013 · készítette Talia Lerner
A dopamin neuronok a leginkább tanulmányozott, leginkább szenzibilizált neuronok. Az utóbbi időben azonban egy kis identitási válságon estek át. Mi a dopamin neuron? A dopamin-kutatás néhány érdekes közelmúltbeli csavarja véglegesen megcáfolta a mítoszot, miszerint a dopamin neuronok egyfajta - és minden olyan tanulmányt meg kellene kérdőjeleznie, amely ezeket kezeli.
Számos módja van annak, hogy a dopamin idegsejt (amelyet neuron-transzmitter dopamint felszabadító neuronként definiálnak) nem pusztán dopamin neuron. Három igazán jó módszerre összpontosítok itt:
- Nem minden idegsejt szabadítja fel a dopamint ugyanabban a helyen, ugyanabban az időben. A dopamin neuronok különböző szerepet játszanak az agy működésében és viselkedésében attól függően, hogy hogyan kapcsolódnak idegi áramkörökbe.
- A dopamint felszabadító összes neuron nem engedi csak a dopamint. Egyesek más neurotranszmittereket is felszabadíthatnak, amelyeknek mély hatása lehet arra, hogy miként befolyásolják az idegi áramkör működését.
- Nem minden neuron, amely felszabadítja a dopamint, mindig felszabadítja a dopamint. Néhány neuron be- vagy kikapcsolhatja a dopamin-szintézis mechanizmusát. Ennek a képességnek a miatt a korábbi kutatásokban talán még nem is ismerték fel őket dopamin neuronoknak.
Mielőtt azonban leírnám ezeket az izgalmas új eredményeket, hadd mondjam el Önnek a Neuroscience 101 bevezetését a dopamin idegsejtekbe. Ez a befolyásoló dopamin idegrendszer-elmélet Wolfram Schultz és munkatársai 1997 tudományos tanulmányából származik:A predikció és a jutalom neurális szubsztrátja. ” Megmutatta, hogy a dopamin idegsejtek, amelyek valamilyen háttér-sebességgel tüzelnek, inkább a nem előre jelzett, de nem előre jelzett jutalmakra reagálnak. Ezenkívül, ha jutalomra számít, és nem kapja meg, akkor a dopamin neuronok kevésbé tüzelnek. Ez a megállapítás vezetett Schultz et al. azt javasolják, hogy a dopamin idegsejtek „jutalom-előrejelzési hibát” kódolnak. Vagyis azt mondják, hogy a dolgok jók, jobbak vagy rosszabbak-e a vártnál. Schultz et al. Folytassák a következtetéssel: „Ezen idegsejtek reakciói viszonylag homogének - a különféle idegsejtek ugyanolyan módon reagálnak, és a különféle étvágygerjesztő ingerek hasonló neuronválaszokat váltanak ki. Minden válasz a dopamin idegsejtek többségében fordul elő (55 – 80%). ”
A dopamin neuronok szerepe a jutalom-előrejelzési hiba számítógépeiben továbbra is izgalmas és méltó kutatási vonal, de ha a jutalom előrejelzési hibát MINDEN teszik a dopamin neuronok, akkor mire van szükségük 400,000-600,000 ezekre? * Itt egy térkép az agy dopamin neuronjai (rágcsáló agy keresztmetszetében) helyezkednek el:
A dopamin A8-A16 sejtcsoportok eloszlása a felnőtt rágcsáló agyában. Björklund, A. & Dunnett, SB Dopamine neuronrendszerek az agyban: frissítés. Trends in Neurosciences 30, 194–202 (2007).
* Emberekben. Vannak 160,000-320,000 a majmokban és csak az 20,000-45,000 a rágcsálókban.
Ezt az ábrát tekintve már látszik, hogy van néhány durva anatómiai különbség a dopamin neuronok csoportjai között, ezért A8-A16 jelöléssel látják el őket. Vannak finomabb anatómiai megkülönböztetések is, amelyek kiderül, hogy nem túl finom funkcionális következményeik vannak. A tanulmány első sorában itt fogok foglalkozni, Lammel et al. a dopamin idegsejtek megkülönböztetését a ventrális tegmentális területen (a fenti képen VTA vagy A10) az agy más területeivel való összekapcsolódásuk alapján. Lammel és munkatársai. megfigyelték, hogy a VTA-n belül legalább két elválasztható dopamin neuronpopuláció található. Az egyik populáció bemenő jeleket kap egy agyi területről, az úgynevezett laterodorszális tegmentum-ból, és kimeneti jeleket továbbít az agy területére, amelyet úgynevezett nucleus uzkrābensnek hívnak (ezeket LDT-dopamin-NAc neuronoknak nevezik). A másik populáció bemeneteket kap az oldalsó habenulából, és kimeneteket küld a prefrontalis kéregbe (ezeket LHb-dopamin-PFC neuronoknak hívják). És akkor mi van? Az a tény, hogy ezek a dopamin neuronok különböző agyi körökbe vannak vezetve, egyáltalán befolyásolja-e a viselkedést? Lammel és munkatársai. megmutatta, hogy számít. Használat során optogenetics!) aktiválták az egerekben az LDT-dopamin-NAc idegsejtek bemeneteit, azt találták, hogy az állatok pozitív asszociációkat képeznek a stimulációs környezettel. Úgy döntöttek, hogy több időt töltenek a doboz azon részében, ahol az agyi stimulációt kaptak. Ezzel szemben Lammel et al. aktiválták az LHb-dopamin-PFC idegsejtek bemenő jeleit, pontosan az ellenkezőjét figyelték meg. Az állatok elkerülték a doboz egy részét, ahol megkapták az stimulációt. Egy másik tanulmányban ugyanazon csoport szerint, amikor az egerek természetesen valami jót vagy valami rosszat tapasztaltak, ezen különálló áramkörök erősségeit differenciálisan modulálták. A kokaint kapó egereknél megnövekedett az LDT-dopamin-NAc útvonal erőssége, de az LHb-dopamin-PFC útvonalban nem változott. A mancsukon irritáló hatású egerek nem változtak az LDT-dopamin-NAc útvonalban, hanem az LHb-dopamin-PFC út megnövekedett ereje.
Csökkenti Schultz és társai azon kezdeti állítását, miszerint a dopamin neuronok homogének. Lammel et al. rájött, hogy nem. Ez a felülvizsgálat valószínűleg a rendelkezésre álló eszközök egyre növekvő érzékenysége miatt következett be, amelyek meglehetősen megváltoztak az 1990-ekről az 2010-okra. Az újabb és jobb eszközök, kis kreativitással kombinálva, lehetővé tették Lammel et al. megkülönböztetni azokat a finomságokat, amelyekhez Schultz et al. Ezen finomságok feltárásakor Lammel és mtsai. segített bemutatni annak a gondolkodásnak az esélyét, hogy úgy gondolja, hogy egy egész neuronosztályra kitaláltál, mert a populáció 55-80% -ában lát válaszokat, különösen akkor, ha nem vagy teljesen biztos (vagy nem kellene lennie) a kritériumoknak ezt a népességet meghatározta. (A dopamin idegsejtek meghatározásának kérdése az in vivo idegi felvételek során egészen más kérdés). A világ minden hitele Schultz et al. a dopamin-kutatás tűzének világítására, de ez inkább kiindulási, mint végpont volt.
Az idegsejtek csoportosítása azon agyi körök alapján, amelyekben részt vesznek, sok értelme van, ha megpróbálja kitalálni, hogyan működnek az agyi áramkörök. De mi van, ha megpróbálja kitalálni a dopamin neuronok dopamin részét? A legtöbb dopamin idegsejt-kutatás azt feltételezte, hogy amikor egy dopamin neuron kirúg, felszabadítja a dopamint a neurotranszmitter, egy kis molekula, amely így néz ki:
Valójában így határoztuk meg a „dopamin neuront”. Ugyanakkor, ahogy a tudományban gyakran fordul elő, a helyzet kiderül, hogy nem olyan egyszerű. A közelmúltbeli kutatás második sorában, amelyet itt tárgyalok, a tudósok bizonyítékot szolgáltattak arra, hogy a dopamin neuronok a dopaminnal együtt más glutamát és GABA nevű neurotranszmitter molekulákat is felszabadíthatnak.
Valójában a dopamin idegsejtek különböző részhalmazai valószínűleg túlnyomórészt akár glutamátot, akár a GABA-t szabadítják fel. Tanulmányok Hnasko és mtsai. és a Stuber és mtsai. kimutatták, hogy a dopamin idegsejtek a VTA együtt-felszabadító glutamátjában. Először észrevették, hogy sok VTA dopamin neuron expresszál egy VGLUT2 nevű glutamát transzportert, egy olyan fehérjét, amely a glutamátot csomagolja az idegsejtekből történő felszabaduláshoz. A VGLUT2 jelenléte azt jelentette, hogy a dopamin idegsejtek a dopamin mellett glutamátot is csomagoltak? Ennek a kérdésnek a megvizsgálására a tudósok áttekintették a felhalmozódó magok idegsejtjeinek reakcióit (az a hely, amelyre a dopamin idegsejtek kimenetet adnak, lásd Lammel és mtsai. Fent említett megbeszéléseit) a dopamin neuron stimulációra. Valójában megfigyelték a nucleus accumbens idegsejtek gyors, izgató válaszát olyan típusú VTA dopamin neuronok stimulálására, amelyek összhangban állnának a glutamatergikus, nem pedig a dopaminerg válaszokkal. Ezeket a válaszokat a glutamát receptorok antagonistái blokkolták, de a dopamin receptorok antagonistái nem. Ezenkívül olyan egerekben, amelyekben géntechnológiával manipulálták a VGLUT2 hiányát a dopamin idegsejtekben, ilyen választ nem tapasztaltak.
A glutamát együttes felszabadulása azonban nem minden dopamin neuronban fordulhat elő. Mint a Lammel és társai tanulmányaiban is, az összekapcsolhatóság fontos. Stuber et al. megfigyelték, hogy a szomszédos térségben, a szokásos nigra (A9) elnevezésű dopamin neuronok, amelyek kimeneteket küldnek a hátsó striatumba, nem mutattak glutamát felszabadulást. Ez a negatív eredmény továbbra is ellentmondásos. Egy másik csoport, Tritsch és mtsai.megfigyelt néhány bizonyítékot a lényeges nigra dopamin idegsejtek glutamát felszabadulására. Ezenkívül bebizonyították, hogy ezek a lényeges nigra dopamin neuronok egy újabb neurotranszmitter, a GABA együttes felszabadítását is lehetővé teszik. Furcsa módon azonban a lényeges nigra dopamin neuronok nem expresszálják a VGAT-ot, a normál GABA transzportert. Ehelyett Tritsch et al. megállapította, hogy a VMAT, a dopamin transzporter, szintén képes együtt szállítani a GABA-t, csomagolva a szinaptikus felszabaduláshoz a dopaminnal együtt. Tritsch és mtsai eredményei általánosíthatják a bizonyítottan nigra dopamin idegsejteket. Mindaddig, amíg a GABA körül van, bármi, ami kifejezi a VMAT-t, potenciálisan csomagolhatja és kiadhatja azt a GABA-t is. Az egyik kulcsfontosságú kérdés, amely Tritsch és társai tanulmányából merül fel, pontosan hol és mikor szintetizálódik a GABA a lényegi nigrában. Ennek ellenére ott van.
A glutamát és a GABA együttes felszabadulásának következményei a dopamin idegsejtekből nagyrészt még nem láthatók. Az egyetlen jelentett viselkedési hatás a Hnasko et al. papír. Megmutatják, hogy az egerek, amelyekben a dopamin idegsejtekben nincs VGLUT2, kevésbé futnak a kokainre adott válaszban, mint a normál egerek. Most már így van. Ha semmi más, akkor bebizonyítja, hogy még sok további információt kell megtanulnunk a távadó együttes kibocsátásának jelenségéről.
Eddig láttuk, hogy a dopamin neuronok különféle jeleket jelezhetnek, ha különféle agyi körökbe vannak kapcsolva, és hogy legalább egy részben a dopamintól eltérő vegyi anyagokkal képesek ellátni a kijelölt szerepüket az agyi körben. A harmadik kutatási sorozatban, amelyet itt megvizsgálok, a kép egy újabb, nagyon hűvös bonyolultságú rétegét adjuk hozzá: a dopamin neuronok megváltoztathatják az agyi körben való részvétel módját azáltal, hogy megváltoztatják, hogy egyáltalán felszabadítja a dopamint. Ebben az esetben, Dulcis és mtsai. a dopamin idegsejtek némileg eltérő csoportjára nézett, a hipotalamuszban találhatóktól azoktól, amelyekről eddig beszéltem. Megfigyelték, hogy a patkányokban a dopamin neuronok száma ingatagnak tűnik a patkányok által tapasztalt „napfény” hosszával. Idézetekbe tettem a napfényt, mert nem valódi napfény - csak annak ellenére, hogy a lámpák világítanak-e egy nagyon ellenőrzött laboratóriumi környezetben. A legtöbb laboratóriumi állat 12 órát fénnyel lát naponta, ám Dulcis et al. szintén csak napi 5 órát próbált ki, vagy akár az 19-ig is. A hosszú napokon átélő patkányok kevesebb dopamin idegsejtet mutattak a hipotalamuszukban, míg a rövid napot tapasztalt patkányoknál több volt. További vizsgálat során megállapították, hogy a dopamin neuronok számának változása a különféle fényviszonyok között nem az, hogy az idegsejtek elhalnak és születnek. Ugyanazok a neuronok voltak minden körülmények között, de be- vagy kikapcsolták a dopaminszükségletüket. Még nem tisztázott, hogy miért okozza ezeket a változásokat a fényvilágítás, vagy mi a viselkedés pontos következményei. A hosszú napokon levő patkányok, és ennek eredményeként kevesebb dopamin neuron, depressziós és szorongó viselkedést mutattak (ne feledje, hogy a patkányok éjszakai, és inkább a sötétet részesítik előnyben). Ugyanezek voltak a patkányok, akiknek hipotalamusz dopamin idegsejtjét toxinnal ölték meg. Ha azonban a dopamin idegsejteket elpusztítottuk toxinnal, míg a patkányok napi 12 fénymennyiséget kaptak, majd a patkányoknak csak napi 5 fény fényórát kaptak, akkor korábban nem dopaminerg neuronokat toboroztak, hogy felszabadítsák a dopamint, és kevesebb depressziós és szorongó. viselkedést figyeltek meg. Elég jó! És ami a legfontosabb: ez a munka bebizonyítja, hogy azok a neuronok, amelyeket korábban még dopamin neuronokként nem is azonosítottuk, megfelelő körülmények között átalakulhatnak. Az agyunk egyes aspektusait stabilnak tekintjük, de sokan folyamatosan változnak, lehetővé téve számunkra, hogy internalizáljuk és adaptáljuk tapasztalatainkhoz.
Mindezen tanulmányok után mit tanultak? Számomra a nagy kép elhozása az, hogy az agy megértése azt jelenti, hogy felbecsüljük a komplexitást. Ha kissé pontosabb, akkor azt jelenti, hogy a molekulákat és sejteket összekapcsoljuk az áramkörökkel és viselkedésükkel, hogy meghatározva legyenek azok a biológiai entitások, amelyek a tanulmány modalitását átfogják. Nem szabad több neuront csoportosítani kizárólag egy neurotranszmitter segítségével, amelyet felszabadíthatnak. Ez a csoportosítás néha továbbra is releváns lehet, de amint azt a fenti tanulmányokban láttuk, nem mindig. A formálisan dopamin neuronokként ismert csoport újradefiniálására gondolkodnunk kell, hogy visszatekintjünk a korábbi irodalom évtizedeire, az utólátás által biztosított perspektívával. Nem az, hogy a régebbi dopamin idegsejt-tanulmányok adatai helytelenek, de lehet, hogy a következtetések nem olyanok, amire gondoltuk. Ami jó lehet. Számos érvelés azzal kapcsolatban, hogy pontosan mit kódolnak a dopamin idegsejtek, valójában úgy rendeződnek, hogy megértik, hogy sok különböző dolgot csinálnak különböző összefüggésekben. Ne aggódjon: zavarónak tűnhet, de ez a tudomány nagyon normális érlelési folyamata. Nem csak a folyamat normális, de alapvető fontosságú. A tudósoknak folyamatosan ki kell kérdezni és felül kell vizsgálniuk definícióinkat, hogy tükrözzék a jelentős fogalmi előrehaladást.
A meghatározások zavaróak lehetnek. Ezek is nagyon unalmasak lehetnek, és attól tartok, hogy túl gyakran távolítják el az embereket a tudománytól. Amikor én kezdtem a biológia hallgatóját, órákig órákat töltöttem kártyák készítésével, hogy segítsem megjegyezni azt, ami végtelen definíciónak tűnt. Unalmasnak, de szükséges kezdeményezésnek tekintem a biológusok klubját. Alapvetően, bár ez eléggé botrányos, azt mondtam magamnak, hogy meg kell tanulnom a szókincset, hogy képesek legyenek megbeszélni a magasabb rendű kérdéseket a dolgozó tudósokkal. Az, amit értékelni kezdtem, amikor tovább fejlődtem a karrierem során, az az, hogy mennyire árnyaltak azok a valaha látszólag fekete-fehér, a helyes vagy a helytelen meghatározások - mekkora a finomság és a történelem csomagolódik bennük. A tudományos meghatározások, mint például a dopamin neuron meghatározása, nemcsak a közös nyelvet biztosítják; felépítik a vizsgálataink természetét. Szükségünk van erre a szerkezetre a kísérleteink folytatásához, de ennek során is tisztában kell lennünk azokkal a módszerekkel, amelyekkel ezek a meghatározások korlátozhatnak bennünket. Összehasonlítjuk a meghatározott csoportokat egymással. Csoport átlagokról beszélünk. Tehát pontosan mely csoportokba tartoznak a dolgok, drámai módon befolyásolhatja az adatok kinézetét és azt, hogy mit gondolunk. Ezért mindig tisztában kell lennünk a kategorizálásunkban rejlő elfogultsággal. Talán a definíciók nem annyira unalmasak! Ezeknek a figyelmeztetéseknek a megbeszélései meglehetősen kissé meghosszabbíthatják a bevezető kurzus anyagát, miközben megtanítják a hallgatókat, hogyan kell gondolkodni, mint valódi tudósok.
Az idegsejttípusok meghatározásának konkrét kérdése valójában meglehetősen időszerű. Csak néhány héttel ezelőtt, az első időközi jelentés a BRAIN kezdeményezés munkacsoportjából jöttek ki (lásd még Astra Bryant Hozzászólás a témán). Ebben kilenc kiemelt fontosságú kutatási terület kerül felvázolásra a FY 2014 számára, ezek közül az első „sejttípusok felsorolását generálja”. A jelentés elismeri azokat a kérdéseket, amelyeket itt tárgyaltam:
Még nem született egyetértés abban, hogy mi az idegrendszer típusa, mivel számos tényező, beleértve a tapasztalatot, az összekapcsolhatóságot és a neuromodulátorokat, változtathatja meg az eredetileg hasonló idegsejtek molekuláris, elektromos és szerkezeti tulajdonságait. Bizonyos esetekben lehet, hogy nem is vannak éles határok, amelyek elválasztják az altípusokat. Mindazonáltal általános egyetértés van abban, hogy a típusokat ideiglenesen lehet meghatározni invariáns és általában belső tulajdonságok alapján, és ez a besorolás jó kiindulási pontot jelenthet a népszámláláshoz. Ezért a népszámlálást a jól leírt nagy neuronosztályokkal kell kezdeni (pl. A kéreg gerjesztő piramidális idegsejtjei), majd az osztályozáson belül finomabb kategóriákba kell lépnie. Ezt a népszámlálást azzal a tudattal veszik figyelembe, hogy kezdetben nem lesz teljes, és az iterációkkal javul.
A „Mi a dopamin idegsejt?” Kérdésre adott válasz nem egészen hamarosan jön létre, de a kérdés magas szintű elismerése és az azt követő finanszírozás fontos első lépés. Örül, hogy.
;
