Megjegyzések: Megjegyezzük, hogy a D2 (dopamin) receptorok redukciója az ADHD-hoz kapcsolódik. Sokan, akik lemondanak a pornóról, a koncentráció és a fókusz javulását látják. Ismert, hogy a függőségek a dopamin D2 receptorok csökkenését okozzák a jutalmi áramkörben és a hypofrontalitásban.
Richard J. Johnson, MD,1 Mark S. Gold, MD,2 David R. Johnson, PhD,3 Takuji Ishimoto, MD,1 Miguel A. Lanaspa, PhD,1 Nancy R. Zahniser, PhD,4 és a Nicole M. Avena, PhD2,5
A kiadó ennek a cikknek a végleges szerkesztett változata elérhető a következő weboldalon: Postgrad Med
Lásd a PMC egyéb cikkeit idéz a közzétett cikket.
Absztrakt
A figyelemhiány / hiperaktivitás rendellenesség (ADHD) az Egyesült Államokban a gyermekek közel 10% -át érinti, és ennek a rendellenességnek az előfordulása az elmúlt évtizedekben folyamatosan nőtt. Az ADHD oka ismeretlen, bár a közelmúltban végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a dopamin-jelátvitel megszakadásával összefüggésben dopamin D2 a receptorok csökkenése a jutalomhoz kapcsolódó agyi régiókban. Ugyanez a csökkentett dopamin által közvetített jelátviteli mintázat figyelhető meg az élelmiszer- vagy kábítószer-függőséggel, valamint az elhízással kapcsolatos különböző jutalmi-szindrómákban. Míg a genetikai mechanizmusok valószínűleg hozzájárulnak az ADHD eseteihez, a rendellenesség jelentős gyakorisága arra utal, hogy az etiológiában más tényezők is szerepet játszanak. Ebben a cikkben újra megvizsgáljuk azt a hipotézist, hogy a túlzott cukorbevitel az ADHD-ban szerepet játszhat. Felülvizsgáljuk a preklinikai és klinikai adatokat, amelyek arra utalnak, hogy az ADHD, a cukor és a kábítószer-függőség és az elhízás között átfedések vannak. Továbbá bemutatjuk azt a hipotézist, hogy a túlzott cukorbevitel krónikus hatásai megváltoztathatják a mezolimbikus dopamin jelátvitelt, ami hozzájárulhat az ADHD-val kapcsolatos tünetekhez. További tanulmányokat javasolunk a krónikus cukorbevitel és az ADHD közötti lehetséges összefüggések vizsgálatára.
Bevezetés
A Betegségmegelőzési és Megelőzési Központok közelmúltban beszámoltak arról, hogy az 1 10-es 4-es 17-gyermekeinek 5.4-gyermekeinek közel XNUMX-je a XNUMX millió gyermekét reprezentáló figyelemhiány / hiperaktivitási rendellenesség (ADHD), akiknek fele aktívan kap gyógyszert .1 A figyelemhiány / hiperaktivitás rendellenességeit specifikus kritériumok alapján diagnosztizálják (például az Amerikai Pszichiátriai Szövetség) A mentális zavarok diagnosztikai és statisztikai kézikönyve, negyedik kiadás, szöveges felülvizsgálat [DSM-IV-TR]),2 beleértve a hiperaktivitást és a figyelmetlenséget, a fókuszálhatatlanságot, könnyen zavaróvá válást és gondatlan hibákat. Egyéb jellemzők: impulzivitás, érzelmi labilitás, fidgeting és túlzott beszélgetés.3,4 A figyelemhiány / hiperaktivitás rendellenessége gyakran összefügg a tanulási zavarokkal és az iskolai teljesítmény csökkenésével; ez befolyásolhatja a szocializációt is, és pszichiátriai megnyilvánulásai vannak (pl. hangulati zavarok, viselkedési zavarok és bipoláris megnyilvánulások).5 Továbbá az ADHD megnyilvánulása általában felnőttkorban is folytatódik,3 a felnőtt populáció 3% -ára gyakorolt hatását.6 Az ADHD-vel rendelkező felnőtteknél az ADHD nélküli felnőtteknél fokozott a kockázata az anyaggal való visszaélésnek (16% vs 4%) és az antiszociális viselkedés (18% vs 2%).7 A kezelés magában foglalja a viselkedés-módosító programokat és a gyógyszeres terápiát stimuláló szerekkel (pl. Amfetamin vagy metilfenidát), amelyek mind a dopamin, mind a norepinefrin extracelluláris szintjét, vagy a szelektív norepinefrin újrafelvételt gátló atomoxetin szintjét növelik.8 Noha ezek a kezelési módszerek gyakran javítják a tüneteket, a tünetek teljes felbontása ritka és a gyógyulás ritka.3,5,9
Az ADHD etiológiájának meghatározása a betegség megelőzésére és kezelésére szolgáló jobb módszerek kifejlesztése szempontjából elengedhetetlen. Számos tanulmány arra utal, hogy az ADHD genetikai alapja lehet, és egyre több bizonyíték arra utal, hogy ez a dopamin neurotranszmisszióban részt vevő gének polimorfizmusaira utalhat.10 Valójában egyre több bizonyíték arra utal, hogy az ADHD a mesolimbikus dopamin jelátvitel megváltozásával járhat.ábra 1). Például a polimorfizmus DRD2-TAQ-IA, ami alacsony striatriás D-t eredményez2 fokozott kockázatot jelent az alkohol és az opioid-függőség, \ t11 elhízottság,12,13 és ADHD.14-16 Mindazonáltal, bár a genetika fontosságát az ADHD-ben nem vitatták, az eddig azonosított kevés genetikai kapcsolat csak az ADHD-esetek kis hányadát teszi ki.10 Ezért fontos számunkra, hogy mérlegeljünk más lehetséges tényezőket, amelyek az ADHD kialakulását okozhatják vagy hajlamosíthatják az egyéneket.
A köztudatban az egyik elmélet az, hogy a cukorfogyasztás szerepet játszhat az ADHD-ban, és a szülők gyakran úgy vélik, hogy a cukor akut lenyelése hiperaktivitást okozhat gyermekeikben, ezt követi a nyugtatás és az inaktivitás.17 Mindazonáltal úgy tűnt, hogy az 1980-ekben végzett vizsgálatok kizárják a cukorot az ADHD valószínű okaként. Bár a szacharóz-bevitelre és az ADHD-ra vonatkozó korábbi vizsgálatok kiemelkedőek voltak a tervezésben, értékelték a cukor akut hatásait az ADHD tüneteire, és többnyire összehasonlították a szacharóz hatásait a nem tápláló édes ízek hatásával. Ezzel ellentétben, mivel az ADHD egy krónikus rendellenesség, feltesszük azt a hipotézist, hogy a túlzott cukorbevitel krónikus hatása az ADHD-val kapcsolatos mechanizmus lehet. Továbbá feltételezzük, hogy az édes íz (a cukor vagy mesterséges édesítőszerek által biztosított) elegendő ahhoz, hogy befolyásolja a mesolimbikus dopamin rendszert úgy, hogy az ADHD közös viselkedését eredményezze.
A cukor és az ADHD korai tanulmányozása
Néhány korai tanulmány alátámasztotta azt az elképzelést, hogy a hozzáadott cukrok fokozott bevitele szerepet játszhat az ADHD-ban. Például Prinz et al18 jelentették, hogy a több szacharózt fogyasztó hiperaktív gyermekek nagyobb hiperaktivitást mutattak. Azonban a Wolraich és mások által vezetett elegáns tanulmányok meggyőző bizonyítékot szolgáltattak arra, hogy a cukor (szacharóz) bevitele nem kapcsolódik az ADHD tüneteihez.17,19-22 Például az 3 hetekben a cukor beadása nem különbözött az aszpartám vagy szacharin adagolásától az ADHD jeleinek indukálásában a szacharózra érzékeny gyermekeknél.20 Egy másik tanulmányban a „cukorérzékenységű” gyermekeket a szülők hiperaktivitásnak értékelték, akiknek azt mondták, hogy gyermekeiknek aszpartámot vagy szacharózt adtak. A szülők a szacharózt kapó gyermekeket rosszabb viselkedéssel értékelték; mindenesetre mindkét csoport aszpartámot kapott.22 Egy másik vizsgálatban a szacharóz beadása hasonló viselkedést eredményezett, mint az aszpartám alkalmazása hiperaktív fiúkban.19 A hozzáadott cukrok hiperaktivitásra gyakorolt hatásának dokumentálatlansága, még a cukor stimuláló hatására érzékeny gyermekek esetében is (főleg más édes ízekkel, mint például aszpartám), nagyrészt az ADHD cukor hipotézisét igazolta. Valójában az 15 évvel ezelőtt végzett klinikai vizsgálatok meta-analízise arra a következtetésre jutott, hogy a cukor nem az ADHD oka.21
Hipotézis: A krónikus cukorbevitel az ADHD tüneteit okozhatja
Alapvető hipotézisünket az alábbiakban mutatjuk be ábra 2. Lényegében azt javasoljuk, hogy egyes alanyoknál az ADHD kialakulásához vezető iniciációs folyamat a túlzott cukor (vagy édesítőszer) bevitel, ami fokozott dopamin felszabadulást eredményez. Hetektől hónapokig ez csökkenti a D értéket2 receptorok és D2 receptor-közvetített jelátvitel. Válaszul a cukorbevitel nő. Idővel azonban a cukorra adott dopamin-válasz lassan csökken, és a közbenső időszakok a striatális dopaminszint csökkenésével járnak. Ennek következtében csökken a természetes jutalmakkal szembeni frontális lebenyérzékenység, ami olyan viselkedések kialakulását eredményezi, mint az overeating és az ADHD.
A krónikus cukor bevitel és az ADHD a Dopamin és a D változásait mutatja2 Receptor jelzés, hasonló a kábítószer-függőséghez
A dopamin ismételt stimulálása a ventrális striatumban (nucleus accumbens) és a dorsalis striatumban (caudate / putamen) olyan gyógyszerekkel, mint a kokain vagy a heroin, függőség-szerű viselkedéshez vezethet.23,24 Bár mindkét D-n keresztül jelezzük1 és D2 a receptor altípusok a függőségben játszanak szerepet, a legtöbb humán vizsgálat a D elemzésén alapul2 receptorok, mivel ezek korrelálnak a függőség jellemzőivel, és a pozitron emissziós tomográfia (PET) szkenneléssel a C11 racropride ([11C] racloprid), amely szelektíven kötődik a D-hez2 receptorok.25 Az ilyen vizsgálatok kimutatták, hogy D2 a kokain és a heroinfüggők jutalmazott agyrégióiban csökken a receptorok.25,26 Csökkentett számú nukleusz accumbens D2 a gyógyszerek expozíciója előtt a receptorok is előrejelzik a kokain önadagolását patkányokban.27 Ezek a vizsgálatok együttesen arra utalnak, hogy a dopamin ismételt felszabadulása a striatriás D csökkenését eredményezheti2 receptorok, amelyek az adott személyt a kábítószer-függőség kialakulására hajlamosítják. A koncepció, hogy kevesebb D2 A receptorok fokozhatják a függőséggel szembeni sebezhetőséget, és azt is alátámasztja, hogy a \ t DRD2-TAQ-IA a polimorfizmus csökkentette a D értéket2 fokozott kockázatot jelent az alkohol és az opiát függőség szempontjából.11
A mechanizmus, amellyel az alacsony striatriás D2 A receptorok addiktív viselkedéshez vezethetnek, ami a dopamin jelátviteli és kortikális kontroll mechanizmusok közötti ismert kapcsolathoz kapcsolódik. A dorsolaterális prefrontális kéreg és a mediális prefrontális kéreg részt vesz a viselkedés és a motiváció szabályozásában, és a kábítószer-függőségben szenvedő betegekben megváltozik.28 A megfigyelés, hogy az alanyok alacsony D2 receptorok polimorfizmusai miatt. \ t DRD2-TAQ-IA megváltoztatták a prefrontális lebeny-anyagcserét, és tanulási fogyatékosságot mutatnak azzal, hogy nem tudják elkerülni a negatív következményekkel járó cselekvéseket, és támogatja a D-ok közötti okozati kapcsolat szerepét is.2 receptor-denzitás és kortikális kontroll viselkedési mechanizmusok.12 Az a további megfigyelés, hogy a morbidisan elhízott alanyok megváltozott prefrontális anyagcserét mutatnak, amely korrelál az alacsony D-vel2 a receptorok és az addiktív viselkedés tovább támogatja ezt a fontos kapcsolatot.29
A szacharóz erős stimulus a dopamin felszabadulásához. Patkányokban a szacharóz lenyelése az extracelluláris dopamin azonnali növekedését eredményezi a sejtmagban.30,31 és mind a szacharóz bevitel, mind az extracelluláris dopamin fokozódik, ha a dopamin preszinaptikus újrafelvételét blokkolják.32 A dopamin növekedése növelheti a viselkedési válaszokat, amelyek a szacharóz további lenyeléséhez vezethetnek. Például a genetikailag magas dopaminszintekkel rendelkező egerek fokozott ösztönző teljesítményt mutatnak a szacharóz számára, növelik az élelmiszerek és a víz bevitelét, gyorsabban tanulnak, ellenállnak a figyelemelterelésnek, és hatékonyabban járnak el a céljukhoz.33 Míg a szacharózra nagyobb a „vágy” válaszuk, úgy tűnik, hogy a szacharózra nem kedvezőbb (elégedett) válasz.33
Bár a dopamin akut hatásai fokozhatják a teljesítményt, az a kérdés, hogy a dopamin által kiváltott válaszok deszenzitizációja történik-e a cukor ismételt beadásával. A szacharóznak a függőségi viselkedésre gyakorolt hatásairól a laboratóriumi patkányokon végzett tudásunk nagy része a késői Bart Hoebel laboratóriumának Princetoni Egyetemen (Princeton, NJ) végzett vizsgálatából származik, aki a patkányokban a cukor túlzásának modelljét dolgozta ki. szacharózra.34 Pontosabban, a patkányok 12 h / nap szacharózt szolgáltattak körülbelül 3 héten át, naponta növelve a szacharóz napi bevitelét. Ezekben a patkányokban a naloxon (opioid antagonista) alkalmazása opiát-szerű kivonás jeleit eredményezte (pl. Fogak fojtogatása, fejrázások és előremegés remegése) és a szorongás jeleit.35 A szacharóz és az élelmiszerek visszatartása esetén is visszavonási jelei figyelhetők meg.36 Emellett a szacharózra utaló patkányok fokozott érzékenységet mutatnak a kábítószerekkel szemben.37,38 Így az ismétlődő szakaszos cukor expozíció „cukorbetegséghez” vezethet, amely magában foglalja a klasszikus kábítószer-függőséghez hasonló viselkedéseket.34,39
Az időszakos cukorfogyasztás hatása a dopamin felszabadulására a magvakra különbözik attól, amit általában egy ízletes étel lenyelése esetén szokásosan fordul elő. Míg az ízletes ételek felszabadítják a dopamint, ez a hatás szorosabban kapcsolódik az élelmiszer újdonságához, és a dopamin felszabadulása gyengíti az élelmiszerrel való későbbi expozíciót.40 Azonban, ha a patkányok ismételten túladagolják a cukrot (azaz napi szinten 1-hónapban), továbbra is felszabadítják a dopamint a magból.30 vagy kóstolás41 szacharóz. Mindazonáltal az a megfigyelés, hogy a dopamin-válasz az idő múlásával hasonló marad, annak ellenére, hogy a szacharóz fokozatosan magasabb adagja van, bizonyos mértékű deszenzitizációt sugall.
A deszenzitizációnak megfelelően a krónikus szacharóz-bevitel patkányokban a nukleinsavak csökkenésével jár.2 mRNS-expresszió a kontroll patkányokkal összehasonlítva.42 D is csökken2 kötődés ebben a régióban,43 olyan megállapítás, amely a szűkebb szacharóz expozíciós paradigmában is megfigyelhető volt.44 Striatal D2 a szacharóz-tartalmú, kávézó-stílusú étrendet fogyasztó patkányok 40-napokban is csökkentik a receptorokat, és ezek a patkányok fokozatosan növelték az étkezés és az elhízás kialakulását.45 Ezek a patkányok magasabb magassági küszöbértéket mutattak a nukleáris accumbens elektromos ingerlésére adott válaszként, ami azt sugallja, hogy többet kell fogyasztaniuk a szacharózban gazdag étrendből, hogy összehasonlítható jutalmat érjenek el. Ezen túlmenően ezek a patkányok fokozatosan ellenálltak az étkezéssel párosított büntetésnek (láb sokk).45 Ezeket a hatásokat a striatriás D eldobásával erősítettük meg2 patkányokon a szacharózban gazdag étrendben.45 Ezek a vizsgálatok együttesen arra utalnak, hogy a cukorral való ismételt expozíció befolyásolhatja az ízletes ételre adott mesolimbikus dopaminerg reakciót, esetleg részben az alacsonyabb D értékre.2 receptorok.
Az ADHD-ban szenvedő betegeknél az agy dopamin jelátvitel is megváltozik. Az ADHD felnőttek kevesebb D-t mutatnak2- a bal oldali ventrális striatumban (jutalmazási magatartásban résztvevő) receptorok, baloldali középső agy és bal oldali hipotalamusz (a memóriában résztvevő) az egészséges felnőttekhez képest, és a D-csökkenés.2 a receptorok korrelálnak a figyelmetlenség mértékével.46 Továbbá, az ADHD-val rendelkező felnőttek prefrontális kéregében csökken a glükóz anyagcsere, ami összhangban van a frontális kontroll mechanizmusok elvesztésével.47 Végül a dopamin metabolitok csökkenése is megfigyelhető az agyi gerincvelői folyadék mintákban, amelyeket az ADHD-val rendelkező gyermekeknél kaptak.48 Így az ADHD hasonló dopamin-biosignatúrával rendelkezik, mint a szacharóz vagy a kábítószer-függőség esetében, mindkettő a striatális D-t csökkenti.2 receptorokhoz. A figyelemhiány / hiperaktivitás rendellenessége a frontális lebeny érzékenységének csökkenésével is jár a természetes jutalmakra és a figyelmetlenség nagyobb tüneteire.46 és bár ezt nem mutatták ki a szacharózt krónikusan táplált állatoknál, az a megfigyelés, hogy a striatális D genetikai csökkenése következett be2 a receptorok megváltozott frontális lebeny viselkedési mechanizmusaihoz kapcsolódnak12 arra utal, hogy a krónikus cukorbevitel hasonló hatással lehet. A dopamin D közötti általános kapcsolat2 Volkow et al46 javasoljuk, hogy a dopamin felszabadulásának ismétlődő stimulálása a posztszinaptikus dopamin jelátviteli útvonalak deszenzitizálódásához vezethet, ami viszont csökkenti a frontális kéreg által generált gátló jeleket, ami impulzív viselkedést és érzelmi kontrollvesztést és az ADHD tüneteit eredményezi. Hozzájárulásunk elsősorban arra utal, hogy ez a kapcsolat a krónikus cukorbevitelnek köszönhető. Ha ez igaz, a krónikus cukorbevitelnek korrelálnia kell az ADHD gyakoribb előfordulásával.
A krónikus cukorbevitel és az ADHD előfordulása párhuzamosan nőtt
A cukorbevitel és az ADHD az elmúlt években párhuzamosan nőtt. A hozzáadott cukrok bevitele az Egyesült Királyságban és az Egyesült Államokban jelentősen megnövekedett az elmúlt 2 évszázadok során, jelentősen felgyorsult az elmúlt 40 években a magas fruktóz kukoricaszirup (HFCS) bevezetésével összefüggésben.49,50 Ma a hozzáadott cukrok bevitele a felnőttek napi kalóriabevitelének 15-20% -át teszi ki; a felnőttek 10% -ánál és a gyermekek 25% -ánál a hozzáadott cukor bevitele étrendjük> 25% -a lehet.51-53
Az ADHD prevalenciáját nehéz megbecsülni, mivel a definíciók az évek során változóak voltak, és kevés a nagy népességű vizsgálat. Azonban a 20X. Század elején megjelent tanulmányok a gyermekkori pszichiátriai zavarokról az afáziára, diszlexiára és autizmusra összpontosítottak.54 A hiperkinetikus gyermekről vagy a gyermekek rendellenes fáradtságáról szóló jelentések viszonylag korlátozottak az 20th század első felében.55,56 A késői 1960-ektől és az 1970-ektől kezdve drámai növekedést tapasztalhatunk az ADHD-vel rendelkező gyermekek kiadványaiban, amelyek ebben az időben „agyi minimális diszfunkciónak” nevezhetők.4 A legutóbbi 1990 becslése szerint az amerikai iskolás gyermekek 2% -ának körülbelül 5% -a hiperaktív szindróma.47,57,58 A közelmúltban az Országos Gyermekegészségügyi Felmérés egy randomizált, országos és keresztmetszeti felmérésből állt, amelyet több mint 70 000 háztartás vett részt 4 és 17 év közötti gyermekekkel, amelyet 2003-ban és 2007-ben végeztek. Ezek az adatok egy 20 és 2003 között a szülők által jelentett ADHD növekedése> 2007% -kal, a gyermekek 7.8% -áról 9.5% -ára nőtt (ami a fiúk 11.0% -áról 13.2% -ára, a lányoknál pedig 4.4% -áról 5.6% -ára nőtt).1 A National Health Interview Survey felmérése szerint az 1997 és az 2006 között az ADHD aránya évente 3% -os.59
Az ADHD növekvő előfordulása összeegyeztethető az Egyesült Államokban a cukorfogyasztás ismert növekedésével. Bár tudomásunk szerint egyetlen tanulmány sem vizsgálta közvetlenül, hogy létezik-e összefüggés az ADHD prevalenciája és a cukorbevitel között, van néhány jelentés, amely összekapcsolja az ADHD-t a cukorfogyasztással. Az ADHD-k szülői az alvászavarokról számolnak be, amelyek a cukorbevitel növekedésével járnak.60 Továbbá, az óvodáskorú gyermekek, akik magas cukortartalmú, „zsákos élelmiszerekben” gazdag étrendet fogyasztottak, nagyobb valószínűséggel hiperaktivitást mutattak az 7 években, mint azoknál a gyerekeknél, akik kevésbé rossz ételt fogyasztottak.61
A krónikus cukorbevitel és az ADHD mindkettő társult az elhízáshoz
A cukorbevitel jelentős növekedése epidemiológiailag és fiziológiailag összefüggésben áll az elhízás és a metabolikus szindróma növekedésével.49,62 A figyelemhiány / hiperaktivitás zavar az elhízással is összefügg.63,64 Egy 1–3 éves ADHD-s gyermekekkel végzett vizsgálatban 18% -uk testtömeg-indexe (BMI)> 29. percentilis volt, ami kétszerese a normál populációban megfigyelt gyakoriságnak.65 Egy másik tanulmány megállapította, hogy az ADHD-ben szenvedő 20–5 éves fiúk közel 14% -ának BMI-je> 90. percentilis volt.65 A kínai tinédzserek (13 – 17 év) ADHD-vel végzett vizsgálatában az elhízás gyakorisága 1.4-szer nagyobb volt, mint a soványság gyakorisága.66
Az ADHD felnőttek is gyakran elhízottak. Az egyik ADHD-n végzett vizsgálatban a túlsúly valószínűsége 1.58 volt (az esélyarány [OR], 1.58; 95% konfidencia intervallum [CI], 1.05, 2.38) és az elhízás esetében az OR volt 1.81 (95% CI, 1.14, 2.64).6 Egy másik tanulmány megállapította, hogy az ADHD-t és a hiperaktivitást fiatal felnőtteknél mind az elhízással, mind a magas vérnyomással társították.67 Ezzel szemben az elhízott alanyok fokozottan ki vannak téve az ADHD kockázatának. Az elhízás miatt kórházba kerülő gyermekek között az esetek több mint 50% -ában diagnosztizálták az ADHD-t.68 Továbbá, elhízott, bariatrikus műtéten átesett felnőtteknél az ADHD-t a betegek 27% -ában találták, és a gyakorisága még magasabb volt (42%) a kóros elhízásban (BMI> 40 kg / m2).69
Az ADHD és az elhízás közötti összefüggésnek számos lehetséges magyarázata van. Először is, az ADHD-hoz kapcsolódó jellemzők, mint például a depresszió vagy a kényszeres étkezés, elhízást okozhatnak.6,63 Az ellenkezője is igaz lehet, hogy az ADHD jelenléte befolyásolhatja a fogyás képességét a diétás programok vagy a bariatrikus műtét után.69 A végleges magyarázat, amelyet ebben a cikkben javasolunk, az lehet, hogy a cukorbevitel mind az ADHD-t, mind az elhízás kockázatát okozhatja. Davis63 a közelmúltban a zsírok és cukrok étrend-bevitelét is figyelembe vette az ADHD patogenezisében, különösen, ha terhesség alatt fogyasztják (amit magzati cukor spektrum zavarnak nevezett).
Az elhízás dopamin-biosignatúrával rendelkezik, hasonlóan az ADHD-hez és a krónikus szacharóz-lenyeléshez
Striatal D2 a receptorok rendelkezésre állása krónikusan csökken az elhízott alanyokban, amint azt PET-szkennelés határozza meg a [11C] rakloprid.70 Az elhízott alanyok kevesebb striatális D-vel rendelkeznek2 receptorok, amelyek korrelálnak a csökkent glükóz anyagcserével a frontális és szomatoszenzoros korpuszokban.29 Az elhízott egyéneknek a dorsalis striatumválasz csökkenése is mérhető funkcionális mágneses rezonanciás képalkotással (fMRI) mérve, ízletes táplálékfelvételre, ami összhangban van az alacsonyabb dopamin válasz és / vagy alacsonyabb D értékkel.2 receptorok.71 Így az elhízott egyének túlhaladhatnak, hogy kompenzálják a csökkent jutalmi válaszokat. Míg az elhízott egyedek jellemzően csökkent dopaminerg reakciót mutatnak az ízletes ételek bevitelére, fokozott választ mutathatnak az élelmiszer látványára.71 [[11C] raclopride D-re2 A receptorok a dorsalis striatumban csökkentek, ha a metilfenidáttal kezelt személyeket lásd az étvágygerjesztő táplálékban, és ez az expresszált táplálkozási vágy összhangban van a dopamin akut felszabadulásával és a D elfoglalásával (stimuláció).2 receptorok.72 Továbbá, az elhízott alanyoknál a fokozott dopaminerg reakció az élelmiszer-ingerekre mutatott összefüggést a binge-étkezési viselkedéssel.73 Így csökkentett dopamin-stimulált D2 az étrendre adott receptor-közvetített válasz miatt szükség lehet az ízletesebb táplálkozásra (a dopamin-válaszok előmozdítására), és nagyobb vágy és fokozott dopamin aktiváció az élelmiszerek láthatóságára adott válaszként (esetleg a frontális cortex-függő végrehajtó kontroll gátlása következtében) .
Az étrend-indukált elhízott állatok alacsony dopaminszinteket mutatnak, amelyek az ízletes ételekre válaszul emelkednek, de nem a standard rágcsáló ételekre.74 Más tanulmányok azt mutatják, hogy az elhízott cholecystokinin-hiányos Otsuka Long Evans Tokushima zsír (OLETF) patkányai csökkentek2 a receptor kötődése a magba akumbens héjában,75 és D2 a receptor aktiválás hozzájárul az elhízott OLETF patkányok szacharózjának aviditásához.76
Hogyan okozhat a krónikus, túlzott cukorbevitel a rendellenességeket a Dopaminban és a D-ben2 Receptor jelzés?
A szacharóz valószínűleg több mechanizmussal aktiválja a dopamin felszabadulását az agyban. Az egyik mód az édes receptorok (T1R2 és T1R3) aktiválása a nyelvben és a bélben.77 A szacharóz vagy a szukralóz édes íze ízérzetet és dopaminerg választ vált ki a magban.78 Az ízérzékelők fontosságát az iszapos táplálkozás alkalmazása javasolta, amelyben a gyomor-fisztula minimálisra csökkenti az élelmiszer felszívódását. Ilyen körülmények között a szacharóz még tovább növelheti az extracelluláris dopamint a sejtmagban.31,41,79 Az ízérzékelő azonban nem az egyetlen mechanizmus a dopamin felszabadulásának kiváltására szacharóz-táplált patkányokban. Ezért a funkcionális íz receptorokat nem tartalmazó egerek (trpm5- / - Azok a knockout egerek, amelyeknél az édes íz receptorokon keresztül történő jelátvitel megakadályozható, még mindig dopamin-választ és szacharóz-preferenciát mutat, míg a szukralózra adott dopamin-válasz megszűnik.78 Hasonlóképpen, a T1R3-et genetikailag hiányzó egerek ízükben és bélükben továbbra is előnyben részesítik a szacharózt, még akkor is, ha gyomor infúzióval biztosítják.80 Az a megfigyelés, hogy a mesterséges cukrok, például a szukralóz stimulálhatja a dopamin jelenlétét a normál egerek sejtjeiben, egy magyarázatot adhat arra, hogy a korábbi vizsgálatok, amelyek a szacharózt az aszpartámmal összehasonlították, nem mutattak különbséget az ADHD tünetekben.
Az a megfigyelés, hogy az édes receptorokat nem tartalmazó egerek továbbra is előnyben részesítik a szacharózt és fokozzák a striatális dopamin választ, arra utal, hogy a szacharóz metabolizmusa következtében hatással lehet a mezolimbikus dopamin jelátvitelre. A szacharózt a bélben lévő szacharázzal fruktózra és glükózra bomlik le, amelyek ezt követően felszívódnak és metabolizálódnak. Így a szacharóz és a HFCS hatásai valószínűleg a glükóz és / vagy a fruktóz metabolikus hatásaira vonatkoznak. A tanulmányokat nagyrészt Ackroff et al81,82 azt sugallják, hogy a patkányok mind glükóz (és polimerjei [Polycose]), mind pedig a fruktóz ízét részesítik előnyben, még akkor is, ha ezeket a cukrokat postorálisan kapják (amelyet úgy végeznek, hogy az adagolást az orálisan ízesített anyaggal kapcsoljuk össze). Mindkét glükóz bevitele83 és fruktóz84 csökkenthető a dopamin receptor antagonisták injekciójával a sejtmagba. A „cukorfüggőséget” vizsgáló tanulmányokat glükóz alkalmazásával végeztük, és az eredmények arra utalnak, hogy ha a glükózt időszakosan alkalmazzák, függőség-szerű szindrómát idézhet elő, a naloxonra adott válaszként a túlsúlyos viselkedés, a visszavonásszerű tünetek, és a D \ t2 receptorok.35,43 Ezek az adatok arra utalnak, hogy mind a glükóz, mind a fruktóz dopamin válaszokat idézhet elő, amelyek relevánsak lehetnek az ADHD megértésében.
Míg a fruktóz és a glükóz hatásai hasonlóak, a vizsgálatok arra utalnak, hogy a különböző ízléseken keresztül befolyásolhatják az íz-preferenciákra gyakorolt hatásukat.85 Patkányokban például a fokozottabb posztorális mechanizmusok miatt előnyös a fruktózhoz képest vizes glükóz, míg a fruktóz erősebb orális választ vált ki.81,86 A fruktóz és a glükóz metabolizmusában is jelentősen különbözik (ábra 3). A glukózzal ellentétben a fruktóz az anyagcsere során könnyen indukál intracelluláris foszfát- és adenozin-trifoszfát (ATP) kimerülést, mivel a fruktóz fruktóz-1-foszfátra fruktokinázzal történő kezdeti foszforilációja az ATP gyors fogyasztását eredményezi.87 Ezzel szemben a glükóz anyagcsere során az ATP kimerülése soha nem fordul elő, mivel van egy negatív visszacsatolási rendszer, amely megakadályozza a túlzott foszforilációt. Az intracelluláris foszfát csökkenése, amely a fruktóz anyagcsere során következik be, az adenozin-monofoszfát (AMP) deamináz stimulációját is eredményezi, amely az AMP-t inozin-monofoszfáttá (IMP) alakítja át, végül a húgysavvá. A májban a húgysav gyorsan képződik, a szérum húgysav emelkedésével, amely a fruktóz lenyelése után a 1 órán belül csúcsra emelkedik.88 Ezenkívül néhány tanulmány arra utal, hogy a fruktóz metabolizálódhat a hypothalamusban; ha igen, ezen a helyen intracelluláris húgysav-képződést kell eredményeznie.89,90
A patkányok akutan növekvő húgysaváról beszámoltak arról, hogy növelik az extracelluláris dopamint a materia nigra-ban.91 Elméletileg ez gátolja a dopamin neuronális tüzelést a gátló szomatodendritikus D stimulálása miatt.2 autoreceptorok a dopamin neuronokon. Ugyanakkor az akutan növekvő húgysav is stimulálja a mozgásszervi aktivitást.92 Ez a megfigyelés arra utal, hogy a terminális mezőkben a dopamin szintén emelkedett és stimulálja a posztszinaptikus D-t1 és D2 mozgásszervi aktivációt okozó receptorok. A folyamatos receptoraktiválás viszont a diatamin receptorok sztriatumban történő csökkenéséhez vezethet. A húgysav növelheti a dopamint a dopamin metabolizmusának gátlásával oxidatív végtermékévé, a dihidroxi-fenil-ecetsavhoz.91,93
További bizonyítékok támasztják alá a húgysav lehetséges szerepét az ADHD-ban. Először is, az ADHD-val rendelkező gyermekeknél magasabb a szérum húgysavszint, mint a kontrolloknál. Pontosabban, az 40-lányok és az 50-fiúk (3.5 – 4.5 évek) vizsgálatában a szérum húgysav szintje korrelált a hiperaktivitással, a rövid figyelemfelkeltéssel, az impulzivitással és a haragszabályozással.94 Az alacsony szintű ólommérgezés az ADHD fokozott kockázatával függ össze,95 és az ólom mérgezés egy másik mechanizmus a húgysavszint növelésére.96,97 A figyelemhiány / hiperaktivitás rendellenessége sokkal gyakoribb a fiúknál, mint a lányoknál, ami összhangban van azzal a ténnyel, hogy a fiúknál magasabb a húgysavszint, mint a lányoknál.94
Egyesek szerint a fruktóz a szacharóz és a HFCS kritikus összetevője, amely az elhízást és a metabolikus szindrómát idézi elő.98-100 A fruktóz több mechanizmussal elhízást indukálhat, többek között a glükózhoz képest a leptin szekréciót nem stimulálva101 és az inzulin és a leptin rezisztencia indukálásával, ez utóbbi a leptin lecsökkenését jelzi a hipotalamusz felé.102 Mivel az inzulin és a leptin gátolja a dopamin jelátvitelét, a hormonokkal szembeni rezisztencia indukálása elősegítheti a fokozott dopamin jelátvitelt.23 A fruktóz az ATP-károsodást is kiválthatja a májban,103-105 kimutatták, hogy az ATP-kimerülés a májban stimulálja az éhséget.106-108 A fruktóz csökkenti az ATP-t a hypothalamusban, aktiválja az AMP-kinázt, és gátolja az acetil-CoA-karboxilázt (foszforilezésével), ami csökkenti a malonil-CoA-t, ami fokozott POMC-t (pro-opiomelanokortin) és éhséget eredményez.89,90 Továbbá, az fMRI-t használó közelmúltbeli tanulmány szerint a glükóz fokozta a kérgi aktivációt a jutalom-ellenőrzési területeken, míg a fruktóznak ellentétes hatása volt.109 Így fennáll annak a lehetősége, hogy a fruktóz és a glükóz különféle mechanizmusokkal rendelkezhet, amelyek megváltoztatják a dopamin jelátvitelét.
Bár ezek az utóbbi tanulmányok a fruktózt kulcsfontosságú tényezővé teszik abban, hogy a szacharóz az elhízáshoz és az ADHD-hez kapcsolódhat, a bukózus viselkedés és a dopamin-jelzés, amelyet az intermittáló glükóz expozíció indukálhat, szintén jelentős szerepet játszhat. Nyilvánvaló, hogy további vizsgálatokra van szükség ahhoz, hogy meghatározzuk e 2 cukrok szerepét önmagukban és kombinációban, mivel ezek az ADHD-val kapcsolatos viselkedésekhez kapcsolódhatnak.
Következtetés
Azt állítjuk, hogy a cukor akutan növeli a dopamint, ami idővel a D csökkenéséhez vezet2 a receptorok és maga az extracelluláris dopamin csökkentése, ami a dopamin jelátviteli tengelyének deszenzitizálódásához vezet. Ezek a hatások nem a cukor akut hatásai lehetnek, hanem hetekig és hónapokig fordulnak elő, krónikusan megnövekedett és időszakos cukorral történő bevétel esetén.ábra 2). Ha ez igaz, akkor az ADHD-val rendelkező gyerekek több cukorot fogyaszthatnak, mint más gyerekek, hogy megpróbálják korrigálni a dopaminhiányos állapotot, ami túlzott cukorfelvételt eredményez, ami „cukorbetegséget” eredményezhet, és növelheti az elhízás kockázatát. Ezek a gyerekek kissé magasabb húgysavszinttel nyilvánulnak meg, ami a megnövekedett cukortartalmat tükrözi. A gondozók úgy vélik, hogy a cukor akut hatásai az ADHD okai. Ugyanakkor a cukor adagolása a napoktól a hétig nem valószínű, hogy nagyobb ADHD tüneteket okozna, különösen akkor, ha a szacharóz bevitelét mesterséges édesítőszerekkel hasonlítják össze, amelyek szintén dopamin választ adhatnak. Ezért a szacharóz és az ADHD közötti esetleges okozati összefüggést el lehetett hagyni a korábbi vizsgálatok során.
Az a megfigyelés, hogy az ADHD egy dopamin-hiányos állapotot jelent, megmagyarázhatja, hogy a dopamin szintet növelő kezelések, mint amfetamin és metilfenidát, legalább akut módon javítják a tüneteket.3 A D-re vonatkozó növekvő bizonyítékok alapján azonban2 a receptorok deszenzitizációja / downregulációja, mint az ADHD mögötti mechanizmus, az ilyen gyógyszerek várhatóan nagyobb függőséget okozhatnak. Valójában ezt a problémát a modafinillel emelték, ami növeli az extracelluláris dopamint és a narkolepszia kezelésére használják.110 A dopamin receptor agonistákról is beszámoltak arról, hogy a Parkinson-kórban szenvedő betegekben szerencsejátékra és addiktív viselkedésre vezetnek.111 További vizsgálatok szükségesek a dopamin receptor agonisták szerepének értékelésére az ADHD-ban.
Konkrét kísérleti és klinikai vizsgálatokat ajánlunk hipotézisünk tesztelésére (Táblázat 1). Ha megállapítást nyer, hogy az ADHD a hozzáadott cukrok bevitelének jelentős növekedésének következménye, akkor közegészségügyi intézkedéseket kell hozni a cukorbevitel csökkentésére, különösen az ADHD kialakulására leginkább hajlamos kisgyermekeknél (7 évnél fiatalabbak). Mivel az ADHD összefüggésbe hozható az iskolai teljesítmény romlásával, antiszociális viselkedéssel és kábítószer-függőséggel, egy ilyen megközelítés fontossága messzemenő lehet.
Köszönetnyilvánítás
A szerzők a Nemzeti Egészségügyi Intézetek (NIH), az NIH HL-68607 (RJJ), a K05 DA015050 (NRZ), a K01 DA031230 és a National Eating Disorders Foundation (NMA) támogatását kapták. A szerzők köszönetet mondanak Miaoyuan Wangnak a számok elkészítésében nyújtott segítségért.
Lábjegyzetek
Érdekütközési nyilatkozat
Richard J. Johnson, MD és Takuji Ishimoto, MD, szabadalmi bejelentéssel rendelkeznek a fruktokináz gátlására, mint a cukor vágy kezelésére szolgáló mechanizmus. Richard J. Johnson a szerző A cukorjavítás (Rodale és Simon és Schuster, 2008 és 2009). Mark S. Gold, MD, David R. Johnson, PhD, Miguel A. Lanaspa, PhD, Nancy R. Zahniser, PhD, és Nicole M. Avena, PhD nem jelentenek összeférhetetlenséget.
Referenciák
;
