A szociális szorongásos zavarok neurobiológiai mechanizmusai (2001)

Alárendelt stressz modell

Az emberhez hasonlóan a főemlősök különösen függenek a társadalmi kapcsolatoktól, és laboratóriumi alapú viselkedési megfigyelések könnyen elvégezhetők. Shively (2) informatív, nem humán főemlős tanulmányokat folytatott a laboratóriumi székhelyű női cynomolgus majmok társadalmi alárendeltségében és dominanciájában. A viselkedési megfigyelések kimutatták, hogy az alárendeltek több időt töltöttek egyedül, félelmetesen szkennelték a szociális környezetüket, mint a dominánsok. Ezeknek az alárendelteknek a biológiai vizsgálatai bizonyították a hiperaktív hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengely aktivitását, a szerotonerg működésének romlását és a csökkent dopaminerg neurotranszmissziót. Az ACTH-val végzett kihívástanulmányban a szociális alárendeltek hiperszekrécióban részesítették a kortizolt, ami a HPA tengely aktiválódását tükrözi. Amikor a vizsgálók elvégezték a fenfluramin kihívástesztet (amely a szerotonin felszabadulását okozza), a laboratóriumban elhelyezett cynomolgus makákák véres prolaktin választ mutattak, ami csökkent szerotonerg aktivitást sugall. Ezeket a majmokat szociálisan visszavonták és kevesebb időt töltöttek passzív testkontaktusban, mint azok, akik magas prolaktin-választ mutatnak (3). Amikor a vizsgálók haloperidol-tesztet hajtottak végre dopamin antagonistával, amely fokozza a prolaktin szekréciót tubero-infundibularis dopamin útvonalakon keresztül, csökkentett prolaktin-válaszokat figyeltek meg alárendeltekben (2). Ez az eredmény a posztinaptikus dopamin receptorok érzékenységének csökkentését javasolta az alárendelt útvonalakban. A neuroendokrin adatokkal összhangban a pozitron emissziós tomográfia (PET) tanulmány (4) alárendelteknél csökkent striatális dopamin D₂ a receptorok kötődése, amely abnormális központi dopaminerg neurotranszmissziót sugall, az egy foton emissziós számítógépes tomográfia (SPECT) tanulmány eredményeit utánozza. (5) embereknél a szorongásos szociális zavar.

A vadon élő, társadalmilag alárendelt páviánok tanulmányozása során más neuroendokrin rendellenességek mutatkoztak, amelyek bizonyos szorongó és depressziós embereket követnek. A Hypercortisolemia, valamint a dexametazon visszacsatolás gátlásával szembeni ellenállást Sapolsky et al. (6) páviánokban. Egy másik érdekes megállapítás az, hogy az alárendelt hím páviánok alacsonyabb inzulinszerű növekedési faktor I szinttel rendelkeznek, mint a dominánsok (7). Ez a megállapítás megmagyarázhatja az egyik tanulmányban talált rövid és természeti szorongásos zavar közötti összefüggést (8).

Ennek a modellnek számos fontos korlátja van, mivel a szociális szorongásos betegségben szenvedő betegekre vonatkozik. Először is, nincs bizonyíték a HPA tengely zavarára a szociális szorongásos zavarban, amit a dexametazon nonsuppresszió mértékével mértek. (9). Másodszor, a fenfluraminra adott prolaktin válasz alárendelt modellekben különbözik, szemben a szociális szorongásos zavarral rendelkező betegekkel (10). Ennek és a többi állatmodellnek egy másik fontos korlátja, hogy a szociális szorongásos rendellenességben szenvedő emberek hajlamosak „keményen bekötni”, hogy elkerüljék, engedelmeskedjenek és szorongjanak a társadalmi körülmények között, míg a nem emberi főemlősök az erőfölényben és a behódolásban végzett környezeti manipulációk miatt bizonyos plaszticitás a környezeti stresszekre reagálva. Például a domináns vervetmajmok vérében magasabb a szerotoninszint, mint a beosztottaknál, de szerotoninszintjük jelentősen csökken, ha eltávolítják őket a csoportból (11). Úgy tűnik tehát, hogy a fő szorongásos megállapítás a prímás szubressziós stressz modellben a szociális szorongásos zavarral a striatális dopaminerg diszfunkció. Nem egyértelmű, hogy ez a diszfunkció a társadalmi stressz mellékterméke vagy a társadalmi alárendelés sajátossága.

Változó erőforrás-kereslet modell

A potenciális felhasználás másik modellje a nem humán főemlősök változó táplálkozású-kereslet modellje. Rosenblum és Paully (12) ezt a modellt fejlesztette ki a szociális félelmesség és a nonassertivitás számára, mivel a szoptató anyákat kiszámíthatatlan táplálkozási-keresleti feltételeknek tesszük ki, és kísérletileg indukálják a csecsemőkre instabil kötődési mintákat. A változó táplálkozási-igényes körülmények között, a kiszámíthatóan tenyésztett összehasonlító alanyokkal összehasonlítva, a megnövekedett állatok stabil társadalmi növekedést mutattak - pl. Társadalmi alárendeltség, az antagonista találkozások elkerülése - és a fajok jellemző huddlingjának csökkenése, a kiszámíthatóan tenyésztett állatokhoz képest. összehasonlító tárgyak (13). Biológiai szempontból a változó táplálkozás-igényű modell alatt tenyésztett alanyok a CSF kortikosztrin-felszabadító faktor (CRF) szintjének hosszabb növekedését mutatják. (14), a homovanillinsav (HVA) dopamin metabolitja és a 5-hidroxi-indol-ecetsav (5-HIAA) szerotonin metabolitja. Csak a változó-táplálkozás-kereslet modell alatt tenyésztett személyeknél a CRF-szintek pozitívan korreláltak a HVA és 5-HIAA szintekkel, ami arra utal, hogy a CRF szint és a dopaminerg és szerotonerg rendszerek között funkcionális kapcsolat van. (15). Ezenkívül a változó táplálkozás-igényű csoporton belül a CRF-szintek relatív növekedése korrelált a növekedési hormon (GH) α-értékre adott relatív csökkenésével.₂ adrenerg agonista klonidin (16), valamint túlzott szorongásos válaszok a yohimbinra, egy α-ra₂ antagonista (17).

A társadalmi szorongásos zavarok szempontjából leginkább releváns neurokémia a megváltozott dopaminerg metabolitok kimutatása a CSF-ben a változó táplálkozási-igényes állapotban termesztett főemlősökben, ami párhuzamos a szociális szorongásos betegségben megfigyelt számos dopaminerg rendellenességgel. Viselkedésszerűen a változó táplálkozási-igényes körülmények között tenyésztett főemlősök hasonlítottak Kagan et al. (18) olyan kisgyerekek csoportjában írták le, akik „viselkedésgátlás az ismeretlen számára” jellemzőit mutatták ki. Ezek a gyermekek túlzott pulzusgyorsulást mutattak a stressz miatt, a kora reggeli nyál magas kortizolszintje magas volt, és a viselkedési gátlás szintje korrelált a magas teljes noradrenalin-aktivitással. Így a változó táplálék-kereslet modell hasznos abban a javaslatában, hogy a korai környezeti stressz, különösen affektív jellegű, a viselkedést és a neurobiológiát a tulajdonságokhoz hasonlóan szociálisan szorongó profil felé terelheti. Klinikailag azonban a megnövekedett CRF-szint és a csökkent kortizol-szint közötti disszociáció neuroendokrin megállapításai leginkább hasonlítottak a posttraumás stresszben (PTSD) szenvedő betegek profiljába. (19, 20).

Állatfelvételi modellek

Történelmileg a kötődési viselkedés hiányosságai leginkább az autista rendellenességekkel és a schizoid személyiségzavarokkal kapcsolatosak. Tény, hogy a szociális szorongásos betegségben szenvedők és az autizmus és a schizoid személyiségzavar között szenvedő betegek között gyakran észlelt klinikai megkülönböztetés a másokhoz való kötődés és kötődés iránti vágy mértéke. Mivel a szociális szorongásos betegségben szenvedő betegeket (és a szorosan összefüggő II. Tengelyes variáns-megelőző személyiségzavarokat) általában olyan személyeknek tekintették, akik kapcsolatot létesítenek másokkal, de félnek az ilyen kölcsönhatások negatív következményeitől, míg az autista és skizoidok általában nem ezeknek a kötődéseknek a hiánya és az affiliatív viselkedés hiánya miatt a kötődési modellek nem tekinthetők fontosnak a társadalmi szorongásos zavarok megértésében. Az autizmus és a társadalmi szorongásos zavarok között kialakuló genetikai kapcsolatok azonban arra utalnak, hogy a kötődés neurobiológiája megismétlődik. Például Smalley és mtsai. (21) megállapította, hogy az autista próbák első fokú rokonai növekedtek a szociális szorongásos zavarokban az összehasonlító alanyokhoz képest. Egy újabb tanulmány (22) kimutatta, hogy az autista próbák szülõinek szignifikánsan magasabb aránya volt a szociális fóbiának, mint a Down szindróma szülõinek szülõi, bár nem volt bizonyíték arra, hogy az egyének közötti kapcsolat a szorongás és a széles autizmus fenotípus között (az autizmus enyhébb aspektusaként definiálva) társadalmi és kommunikációs hiányosságok és sztereotípiás ismétlődő viselkedések). Ezek a tanulmányok a kötődés egy közös biológiájára utalnak, amely az állat-kötődés neurobiológiáját potenciálisan relevánsabbá teszi a társadalmi szorongásos zavaroknál, mint korábban.

Számos neurotranszmitterrendszert klinikailag vizsgáltak autizmusban szenvedő betegeknél, és preklinikusan a kötődés és a kötődés prímmodelljeiben. Raleigh és munkatársai (23) kimutatta, hogy a szerotonerg funkció javulása javította a primátusok társadalmi hovatartozását, míg az alacsony szerotoninszint elősegítette az elkerülést. Külön, de összefüggő munkában a CSF 5-HIAA alacsony szintjével rendelkező szabadon terjedő főemlősök kevesebb társadalmi kompetenciát mutattak, és nagyobb valószínűséggel fiatalabb korban emigrálnak a társadalmi csoportokból, mint a főemlősök, akiknél magasabb a CSF 5-HIAA (24).

Az agyi opioid rendszer volt az első neurokémiai rendszer, amelyet a főemlősök és más fajok kötődési viselkedésének szabályozójává vált. Egy nem humán főemlősök vizsgálatában (25)Az anyákkal és más csoportos társaikkal stabil társadalmi csoportban élő 10-makákók nátoxont, opiát-antagonistát kaptak. A naloxont ​​kapó főemlősök több ápolásra tettek szert és több ápolásra tettek szert, és növelték az anyjukkal való közelségüket. Kalin és mtsai. (26) a nem humán főemlős csecsemők anyáktól való elválasztása után tanulmányozta, hogy mind a csecsemők, mind az anyák, akiket morfinnal kezeltek, jelentősen csökkentek a ragaszkodó viselkedés, míg a naltrexont kapók megnövekedtek a ragaszkodásban. Végül bizonyítottak az endogén opioid aktivitás és más affiliatív neurotranszmitter rendszerek közötti komplex kölcsönhatások, mivel az oxitocin injekciók patkányokon fokozottan opiátaktivitást mutattak. (27). Klinikailag van néhány bizonyíték arra, hogy az opioid-bántalmazóknak magas a társadalmi elkerülés és a szorongás aránya (28).

A neurohormon-oxitocin jól megalapozott az anyai viselkedés és a páros kötés fenntartásában, de nem a fenntartásában (29)valamint a nem emberi főemlősök társadalmi kölcsönhatásaiban (30). Az Insel és a Winslow legújabb adatai (29) kimutatta, hogy egy genetikailag módosított, oxitocint nem tartalmazó egér kevés izolációs hívást bocsátott ki, és csökkentette a társadalmi interakciókat. Feltételezték, hogy a kötődés idegi szubsztrátjai „azok az utak, amelyek a társadalmi felismerést (szagló, hallási és vizuális ingereket) összekapcsolják a megerősítéshez szükséges idegi utakkal, például a [dopaminerg] mezolimbikus vetületek a ventrális tegmentális területről a nucleus accumbensre prefrontális kéreg ”(888. o.). Ismeretes, hogy a dopaminerg neurotranszmisszió részt vesz az agy jutalom útvonalának vetületeiben. Szociális szorongásos rendellenesség, mint Stein (31) javasolta, ezért olyan betegség lehet, amelyet „a diszfunkció jellemez a rendszer (ek) en belül, amelyek értékelik a társadalmi hovatartozás kockázatait és előnyeit” (1280. o.), az agy jutalom útvonalait alkalmazva. Anatómiailag sok ilyen eltérő kötődési út halad át az elülső cingulatán, egy olyan régióban, amelyet a funkcionális mágneses rezonancia képalkotás (fMRI) nemrégiben érintett az emberi anya-csecsemő kötődés egyik aspektusában: a csecsemő kiáltásaira adott válasz (32). Összefoglalva, az állatkísérleti modellek nemcsak az oxitocint, hanem a változatos szerotonerg, opioid és dopaminerg útvonalakat is magukban foglalják.

Annak ellenére, hogy nem teljesek a társadalmi szorongásos betegségben szenvedő betegeknél észlelt különböző kognitív hibás értékelések magyarázatában, a preklinikai kötődési modellek hasznos konstrukciót jelentenek a szociális szorongásos zavaroknál megfigyelhető aberráns társadalmi affilencia megértéséhez, és útmutatókkal szolgálnak a klinikai neurobiológiában. rendellenesség. Sajnos, a primitív kötődés neurobiológiájában a replikált adatok mennyisége rendkívül ritka, különösen a neurométerezésben. Ezért ezeknek az állatmodelleknek a társadalmi szorongásos rendellenességre való közvetlen alkalmazása jelenleg korlátozott. (Lát t1 a szociális szorongásos zavarok preklinikai modelljeinek összefoglalása.)

Neuroplaszticitás, neurogenezis és társadalmi dominancia

Az idegfejlődés kutatásának robbanása lehetővé tette egy adott szorongás állatmodelljének, mint például az erőfölénnyel vagy alárendelt stresszel kapcsolatos modellt, és annak neurobiológiai korrelációinak vizsgálatát in vivo idegképződés vagy postmortem szöveti mintavétel útján. Az emberi neurobiológia egyik legfontosabb eredménye az elmúlt évtizedben az agy figyelemre méltó plaszticitásának és a neurogenezis kialakulásának felismerése különböző agyi régiókban, mint például a kéreg, a hippocampus, a kisagy és a szaglángomb. (33). Gould és mtsai. (34) a megváltozott neuroplaszticitás kimutatása a faágakban egy tartós domináns-alárendelt kapcsolatban, amely egy társadalmi dominancia paradigmából származik (35). Konkrétan, a csoportja az alárendelt fafaragók dentate gyrusában előállított új sejtek számának gyors csökkenését mutatta, mint azok, akik nem tapasztaltak stresszes élményt. (34). Ezt az eredményt a közelmúltban replikálták a marmoset majmokban egy rezidens behatoló paradigma alkalmazásával, amely a fafaragók domináns-alárendelt modelljéhez hasonló pszichoszociális stressz modell volt. (36). Ebben az időben nem ismerjük az emberi csecsemők agyának a neuroplasztikus változásainak természetét a korai jelei és tünetei szerint; így az állatmodellekben a szemcsés sejttermelés stressz által kiváltott csökkenésének transzlációs következményei nem ismertek. Azonban egy közelmúltbeli tanulmány kimutatta, hogy a granuláris neuronok potenciálisan részt vesznek a hippocampus-függő tanulási feladatokban (37) és a granuláris neuronok számának csökkenése valószínűleg megváltoztatja a felnőtt hippokampális képződést (37). Stresszes tapasztalatok, amelyek növelik a keringő glükokortikoidok szintjét és stimulálják a hippokampális glutamát felszabadulást (38)így gátolhatja a granuláris sejt neurogenezist. Felnőtt társadalmi szorongásban feltételezzük, hogy a hippokampális és a kortikális régiókban a túlzott glutamaterg transzmisszió lehet a diszfunkcionális áramkör kulcsfontosságú eleme, és a sikeres kezelések megelőzhetik a neurogenezis gátlását a glutamatergikus neurotranszmisszió módosítása közben.

Bár a legtöbb állatkísérlet a hippoampális képződésre összpontosított, bizonyíték van arra, hogy a stresszorok a kortikális neuronokat is befolyásolják (39). A neuroplasztikus változások szintén függnek a neurotrofinok szintjétől, mint például az idegnövekedési faktortól, amelyről ismert, hogy a tapasztalat különbözõen modulálódik. (40). Tény, hogy olyan gyógyszerek, mint a szelektív szerotonin újrafelvétel-gátlók (SSRI-k), amelyek a szociális szorongás kezelésében hasznosak, ismertek, hogy növelik az agy-eredetű neurotróf faktor expresszióját a hippocampusban (41, 42).

A prekurzorok tanfolyama és neurális áramköre

Figyelembe véve a kulcsfontosságú neurális struktúrák figyelemre méltó fejlődési plaszticitását, jelentős érdeklődés mutatkozik a félelem és a szorongás áramkörének meghatározásában a fejlődési szakaszokban. (43, 44). Hosszirányban egy újabb munka megerősítette, hogy a „gátolt” kategóriába sorolt ​​gyermekek jelentős részénél általános felnőttkori szorongás alakul ki (45, 46). Kagan (47) megjegyezte, hogy az 4-hónapos csecsemők, akiknek a küszöbértéke alacsony volt ahhoz, hogy nehezen és kényelmetlenül ingerüljenek az ismeretlen ingerekre, valószínűleg félelmetesek és visszafogottak voltak a korai gyermekkorban. Hasonlóképpen, a 21 hónapokban viselkedésileg gátolt gyermekeknél, akik az 4, az 5.5 és a 7.5 évek utáni nyomon követése során gátoltak, a szorongásos zavarok nagyobb arányban mutatkoztak, mint a nem viselkedést gátló gyermekeknél. (48), bár az eredmények nem voltak specifikusak a társadalmi szorongásra. Ugyanakkor Pine és munkatársai közelmúltbeli tanulmánya. (43) konkrétabb összefüggést javasol a gyermekkori és a felnőttkori szociális fóbia között, amely a felnőttek körében végzett családi tanulmányokkal összhangban áll (49).

A felnőttek társadalmi szorongásos zavarainak neurobiológiai korrelációinak azonosítása a gyermekek klinikai és epidemiológiai megfigyeléseinek igazolását segítik a felnőtt betegek körében. (50). A klinikai megfigyelések legjelentősebb neurobiológiai összefüggései a nagy reaktivitású és gátolt gyermekeknél végzett agyi laterális vizsgálatok voltak (51, 52) és állatokban (53). Davidson (52, 54) csecsemőkben és felnőttekben kimutatták, hogy a kivonással kapcsolatos érzelmek, mint például a szorongás, a jobb frontális régió aktiválódásához kapcsolódtak, míg a bal prefrontális kéreg aktiválása a megközelítéssel kapcsolatos érzelmekhez kapcsolódik. Szociális szorongásos rendellenességgel rendelkező felnőtt betegek a jobb oldali előtti és oldalsó prefrontális fejbőr régiókban bekövetkezett aktiválódás jelentős növekedését mutatták, amikor az összehasonlító tantárgyakkal kapcsolatban beszédet vártak (52, 55). A kapcsolódó preklinikai munkák során a félelmetes rhesus makákókban az EEG-felvételek viszonylag magasabb jobb frontális lebenyaktivitást, magasabb kortizol- és CSF-CRF-koncentrációt mutattak, és intenzívebb védekező válaszokat mutatnak. (53, 56). Bár ezek az eredmények érdekesek, lehet, hogy viszonylag zavarok nem specifikusak, mivel Rauch et al. (57) kimutatták, hogy a jobb alsó frontális kéregben fokozott aktiváció mutatkozott, többek között a régiók között, három szorongásos diagnózis (obszesszív-kompulzív zavar [OCD], PTSD és egyszerű fóbia) között egy PET tünet-provokációs paradigmában. Tehát, bár a viselkedésgátlás és a felnőtt társadalmi szorongásos zavar közötti epidemiológiai kapcsolatok úgy tűnik, hogy az agyi aktivitás közös regionális változásai érvényesülnek, a biológiai kapcsolatok nem specifikusak lehetnek.

A monoxigóniás ikrek szociális szorongásos rendellenességének alacsony genetikai egyezési aránya (62) javasolta, hogy a genetika korlátozott szerepet játszik a fejlődésében. Ahogy a pánikbetegségre utaltunk (1)az öröklöttnek tűnik a társadalmi szorongásra való hajlam, nem maga a zavar. Habár eddig nem végeztek szisztematikus genetikai vizsgálatokat, amelyek genomiális vizsgálatot végeztek, vagy keresést a jelöltgének között a társadalmi szorongásos zavarok tekintetében eddig nem végeztek, az ilyen vizsgálatok pánikbetegségben zajlanak (63) és OCD (64). Hasonlóképpen, a szociális szorongással összefüggő számos neurotranszmitter rendszerre, nevezetesen a szerotonin transzporter és a dopamin receptor és a különböző altípusok molekuláris genetikai vizsgálatai lehetővé tették a specifikus gének és a viselkedési jellemzők közötti összefüggéseket, mint például a károsodás elkerülése és újdonság keresése (65, 66)- a társadalmi szorongásos zavar fenotípusára vonatkozó jellemzők. Tehát a szociális szorongásos zavarok genetikai és családi tanulmányai még mindig a gyerekcipőben járnak, de támogatják a gyermekkori és felnőttkori variációk közötti kapcsolatra utaló hosszanti klinikai adatokat.

Farmakológiai szondák

A kihívásokkal kapcsolatos vizsgálatok a monoamin (dopamin, norepinefrin) és az indoleamin (szerotonin) neurotranszmisszió rendellenességeit mutatják. A szerotonerg vizsgálatokból Tancer et al. (10) jelentették a fenfluraminra adott fokozott kortizol választ a szociális szorongásban szenvedő betegeknél az összehasonlító alanyokhoz viszonyítva, ami hasonló a pánikbetegségben szenvedő betegeknél megfigyelt eredményhez. Hollander és mtsai. (67) jelentették a szerotonerg szondára gyakorolt ​​fokozott szorongásos válaszokat m-CPP, de nem volt figyelemre méltó neuroendokrin változás. A dopamin funkció vizsgálatában Tancer csoport (10) nem talált semmilyen rendellenességet a dopaminerg funkció használatakor l-dopa mint farmakológiai szonda (lásd F1 a szociális szorongásos zavaroknál megfigyelt dopaminerg rendellenességek összefoglalása [68-72]). A pánikbetegségek, pl. CO₂a laktát, a pentagasztrin és az epinefrin általában közepes választ váltott ki a pánikbetegségben és az összehasonlító betegekben szenvedő betegek között, szorongásos betegségben szenvedő betegeknél. (73, 74). Pine és mtsai. (75) a CO₂ érzékenység és gyermekkori szociális fóbia, amely összhangban van a gyermekkori szociális fóbia és a felnőtt pánikbetegség közötti összefüggést nem mutató tanulmányokkal (76). Ezekből a korlátozott vizsgálatokból arra következtetünk, hogy a társadalmi szorongás és a pánikbetegség átfedő, de különálló neurobiológiája létezik.  

Norepinefrin a szociális fóbiában

Mivel az autonóm hiperarousalisus (öblítés, tachycardia és tremulousness) gyakori tünet a pánik szorongással és a társadalmi szorongással járó betegeknél a teljesítményhelyzetekben, az autonóm idegrendszer működésének megértése ezekben a betegekben megvilágíthatja a szociális szorongásos zavarok működését. Stein és mtsai. (77) orthostaticus tesztet végzett a szorongásos betegségben, pánikbetegségben és egészséges összehasonlító alanyokban szenvedő betegeknél, és megállapította, hogy az első csoport magasabb volt a plazma norepinefrinnel a kihívás előtt és után. Ezt az eredményt nem replikálták egy későbbi vizsgálatban, amely összehasonlította a szociális fóbiával és a normál összehasonlító alanyokkal rendelkező személyeket, és valójában a generalizált szociális szorongásos rendellenességben szenvedő csoportban a parazimpatikus (nem szimpatikus) aktivitás volt az összehasonlító alanyokhoz viszonyítva. (78).

Korlátozott adatok azt sugallják, hogy az α₂ az adrenerg antagonista yohimbin növeli a szociális szorongást a szociális szorongásos betegségben szenvedő betegeknél, és fokozott plazma 3-metoxi-4-hidroxi-fenil-glikol koncentrációval jár. (79). Ezzel szemben Papp és mtsai. (80) infúzióban intravénás epinefrint a szociális szorongásos betegségben szenvedő betegeknél, és megfigyelte, hogy az 11-betegek közül csak egynél észlelhető szorongás tapasztalható, ami arra utal, hogy a plazma epinefrinszint növekedése önmagában nem megfelelő a társadalmi szorongás okozásához. Nevezetesen, Tancer et al. (81) megfigyelték, hogy az intravénás, de nem orális, klonidin, α csökkent GH válasz₂ adrenerg agonista. A klonidinre adott blunted GH-reakciót pánikbetegséggel, súlyos depressziós rendellenességgel és generalizált szorongásos rendellenességgel rendelkező betegekben is megfigyelhetjük, és úgy gondolják, hogy ez tükrözi a norepinefrin túlaktivitás miatt működő, csökkent posztszinaptikus adrenerg-2-receptorokat. Más megoldásként Coplan és mtsai. (16) feltételezték, hogy a klonidinre vagy más GH-szekretagógokra adott blunted GH-válasz a CRF félelem-indukáló neuropeptid fokozott központi aktivitását tükrözi. Összefoglalva, bár korlátozott adatok állnak rendelkezésre az autonóm idegrendszer működési zavarának társadalmi szorongásában betöltött szerepéről, az egyes betegekben klinikailag megfigyelt autonóm hiperarousalis az autonóm idegrendszer alapját képező diszregulációra utal.

Számos megválaszolatlan kérdés merül fel a szociális szorongásos zavar neurobiológiájával kapcsolatban. Miután azt állítottuk, hogy a szociális szorongásos zavar gyermekkorban kezdődő krónikus idegrendszeri betegségként kell fogalmazni, számos kérdés további vizsgálatot igényel. Először nem ismerünk olyan tanulmányokat, amelyek a szociális szorongásos rendellenességek korai azonosításának és kezelésének használatát, valamint a komorbid rendellenességeit és a gyermekkori prekurzorokat vizsgálják. A gyermekkori szociális szorongásos zavar gyakran komplikálódik a generalizált szorongásos rendellenességgel vagy szeparációs szorongásos zavarral (91), és a betegség e komorbid formáival nagyobb összefüggés van a pánikbetegséggel (92). Érdekes lenne a sikeresen kezelt, korai beavatkozású és sikeresen kezelt betegek laboratóriumi neurobiológiai és neuroméziós méréseinek összehasonlítása, melyeket csak a felnőttkorban kezelt betegek kezeltek. Ilyen szekunder prevenciós vizsgálatok lehetnek a viselkedéssel gátolt gyermekek longitudinális vizsgálatának természetes kiterjesztése.

Másodszor, a szociális szorongásban fontos agyi régiók fejlődési neurobiológiájának jobb megértése, mint például az amygdala és a striatum, és ezek kölcsönhatása a kéreggel, a növekvő monoaminerg rendszerekkel és a hippocampussal egyértelműen szükséges. Ezzel az objektív neurodevelopmentális genetikai kutatással kapcsolatban arra kell törekednünk, hogy a széles körű társadalmi szorongásos fenotípusra a fogékonysági géneket célozzuk meg. Korlátozottan ismerjük a genetikai sebezhetőség és a stressz expozíció közötti kölcsönhatást a szociálisan aggódó egyénekben. A változó-táplálkozás-kereslet feltételei alatt felvetett főemlősök véletlenszerűen a szociálisan visszavont vagy társadalmilag illetékes anyák utódaihoz rendelt kereszt-támogató paradigmák segíthetnek válaszolni arra a kérdésre, hogy a stressz-kitettség kedvezőtlenebb hatással van-e a genetikailag érzékeny egyénekre.

Harmadszor: az MRS képalkotás felhasználható olyan neurotranszmitter rendszerek tanulmányozására, amelyek nem kaptak nagy figyelmet a társadalmi szorongásban, mint például a glutamaterg rendszer. A preklinikai rágcsálók modelljei szerint a prefrontális kérgi efferensek, közvetlenül vagy thalamicus nucleus efferensek segítségével, a glutamaterg rendszert használják a „félelem” neurokeringés neuronális stimulációjának elsődleges forrásaként, amely az amygdala és az a stria terminalis (93, 94). A szociális szorongásos zavarral küzdő stresszes helyzetek a glutamát felszabadulását stimulálhatják a hippokampuszban (38) és más agyi régiók. Ebben a fényben a glutamatergikus neurotranszmissziót csökkentő szereknek csökkenteniük kell a szorongás szintjét, valamint a stresszel összefüggő biokémiai változásokat. A glutamaterg antagonisták klinikai vizsgálata indokolt lehet, mivel az SSRI-k csak részben voltak sikeresek e betegség kezelésében. Az MRS azt is lehetővé teszi, hogy a kutatók felfedezzék a neurotranszmitter kölcsönhatásokat in vivo, mint például a szerotonin és a glutamát kölcsönhatása, amelyet a közelmúltban Rosenberg és mtsai. (95) gyermekgyógyászati ​​OCD-ben.

Végül, a szociális szorongás neurobiológiájáról való megértésünk fontos korlátja az, hogy nehézséget okoz a megkülönböztetés, hogy mi a válasz a szorongásra vagy a stresszre, és mi a valódi kockázati tényezők a szorongás kialakulásához. Fontos, hogy a társadalmi szorongás klinikai neuroendokrinológiája a felnőttkorban teljesen kompenzált állapotra utal, mivel a perifériás (azaz a HPA-tengely) patológiája nyilvánvaló. Ebben a fényben érdemes lenne tanulmányozni azokat a betegeket, akik nemrégiben kezdtek társadalmi szorongásos rendellenességet a távoli kezdődő betegekkel szemben annak érdekében, hogy felmérjék, hogy a neuroendokrin megállapítások megmaradnak és melyek a betegség folyamán változnak. Egy másik fontos kontraszt lenne az aktív szociális szorongásos betegségben szenvedő betegek tanulmányozása a remisszióban szenvedő betegeknél. A kompenzáló jelenség kifinomultabb megértése nemcsak a társadalmi szorongásos zavarok, hanem más, pszichiátriai rendellenességek, valamint a kiemelkedő neuroendokrin rendellenességek mellett is hasznos betekintést nyújthat.

13 július, 2000; 10, 2001; 18, 2001. A New York-i Állami Pszichiátriai Intézetből, a Pszichiátriai és Klinikai Pszichobiológiai Intézetekből, az orvosok és sebészek kollégiumából, a Columbia Egyetemen. Címismintázási kérelmek Dr. Mathew, Pszichiátriai Osztály, Orvosok és Sebészek Főiskola, Columbia Egyetem, 1051 Riverside Dr., Box 84, New York, NY 10032; [e-mail védett] (email). Részben az NIH-támogatás MH-00416 és a Félelem és szorongás Központja finanszírozza az MH-58911-t és az MH-00416-ot (Dr. Gormannak), egy tudósfejlesztési díjat a klinikusoknak, akik MH-01039-ot adnak (Dr. Coplannak) , valamint a schizofrénia és a depresszió fiatal kutatói díjazásáról szóló nemzeti szövetség és egy pszichiátriai intézet kutatási támogatása (Dr. Mathew). A szerzők köszönetet mondanak Marc Laruelle-nak, MD-nek a közreműködésért.