J J Pszichiátria. 2009 Jun; 166 (6): 702-10. doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08081201. Epub 2009 május 1.
Pizzagalli DA, Holmes AJ, Dillon DG, Goetz EL, Birk JL, Bogdan R, Dugherty DD, Iosifescu DV, Rauch SL, Fava M.
forrás
Pszichológia Tanszék, Harvard Egyetem, 1220 William James Hall, 33 Kirkland St., Cambridge, MA 02138, USA. [e-mail védett]
OBJEKTÍV:
A súlyos depressziós rendellenességet a jutalom-feldolgozás romlása jellemzi, esetleg a bazális ganglionok diszfunkciója miatt. Azonban a depresszió néhány képalkotó vizsgálata megkülönböztette a jutalom feldolgozásának előrejelző és fogyasztó fázisát. Funkcionális MRI-vel (fMRI) és a jutalomfeldolgozás előrejelző és fogyasztó fázisait disszociáló feladattal a szerzők azt a hipotézist tesztelték, hogy a súlyos depresszióban szenvedő egyének csökkentett jutalmi válaszokat mutatnak a bazális ganglion struktúrákban.
Módszer:
Az fNRI szkennelés során a depressziós 30-es betegeknek és az 31 egészséges összehasonlító alanyoknak monetáris ösztönző késleltetési feladatot mutattak be. A teljes agyi elemzések a neurális válaszokra összpontosítottak a jutalom-előrejelző jelzésekre és a jutalmazó eredményekre (azaz a monetáris nyereségre). A másodlagos elemzések az anhedonikus tünetek és a bazális ganglion mennyiségek közötti kapcsolatra összpontosítottak.
EREDMÉNYEK:
Az összehasonlító alanyokhoz viszonyítva a súlyos depresszióval rendelkező résztvevők kétoldalúan szignifikánsan gyengébb válaszokat mutattak a bal magvakban és a caudatában elért nyereségre. A csoportbeli különbségek ezekben a régiókban specifikusak az eredmények elnyerésére, és nem általánosították sem semleges, sem negatív eredményeket, bár a súlyos depressziós csoportban a monetáris büntetésekre viszonylag csekély válasz alakult ki más caudate régiókban. Ezzel ellentétben gyengébb volt a csoportkülönbségek bizonyítéka a jutalom-előrejelzés során, bár a súlyos depresszióban résztvevők csökkent aktiválódást mutattak a bal hátsó putamen kis szektorában. A súlyos depressziós csoportban az anhedonikus tünetek és a depresszió súlyossága kétoldalúan csökkent a caudate térfogattal.
Következtetések:
Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a súlyos depresszióban a bazális ganglionok diszfunkciója befolyásolhatja a jutalom feldolgozásának fázisát. Emellett a morfometriai eredmények azt mutatják, hogy a súlyos depresszióban az anhedonia a caudate térfogatához kapcsolódik.
Bevezetés
A súlyos depressziós rendellenesség (MDD) egyik fő tünete a kedvező ingerekkel szembeni anhedonia-reaktivitás hiánya.1-2). Az egészséges kontrollokhoz viszonyítva a depressziós személyek csökkent pozitív pozitív figyelmet mutatnak (3), a pozitív ingerekre adott gyengébb pozitív hatás (4), és csökkent a jutalomérzékenység (5). Az idegképződés azt jelzi, hogy ezek a hiányok a bazális ganglionok diszfunkcióját tükrözhetik, beleértve a striatumot (nucleus accumbens, caudate, putamen) és a globus pallidus (6-11). Azonban a bazális ganglionok diszfunkciójának funkcionális jelentősége az MDD-ben továbbra sem érthető. Konkrétan nem világos, hogy a diszfunkció szorosabban kapcsolódik-e a jutalmak feldolgozásának előrejelző vagy fogyasztó szakaszában a hiányosságokhoz.
E fázisok szétválasztása két okból fontos (12). Először is, a különböző pszichológiai állapotokat tükrözik: a várakozást a célorientált viselkedés jellemzi, míg a teljesülés örömteli élményt jelent (13). Másodszor, elkülöníthető hozzájárulásokat tesznek a célirányos viselkedéshez (14). A nem humán főemlősökben a váratlan jutalmak a középső agyi bazális ganglionokból kiinduló dopamin neuronokban fellépő fázisos töréseket eredményeznek.14). Azonban a törések végül a jutalmaktól a jutalom-előrejelző jelzésekig terjednek. Mivel a bazális ganglionok kritikusak a motorvezérlés szempontjából (15), ez egy olyan mechanizmus, amellyel a jutalom-előrejelző jelzések motivált viselkedést okozhatnak. Az MDD-ben tapasztalható dopamin-rendellenességek \ t16), a depresszió a mechanizmus előrejelző és / vagy fogyasztó összetevőinek károsodásához vezethet.
A probléma megoldása érdekében egy nemrégiben végzett tanulmány monetáris ösztönző késleltetési feladatot használt fel az 14 MDD résztvevői és az 12 vezérlők jutalmazási feldolgozásának előrejelző versus fogyasztási fázisainak vizsgálatára.17). Meglepő módon nem voltak csoportbeli különbségek a bazális ganglionok válaszaiban a jutalomjelekre. Továbbá, bár az MDD alanyok csökkent kétoldalú putamen-válaszokat mutattak a nyereségre, az akumbensekben vagy a caudatában nem keletkeztek kimeneti különbségek, a jutalom-visszacsatolás feldolgozásában érintett régiókban (18, 19), különösen akkor, ha a jutalom kiszámíthatatlan (20). Ugyanakkor nem volt csoportos különbség a viselkedésben. Ily módon ezek a nulladatok az adott MDD-mintában és / vagy korlátozott statisztikai teljesítményben tükrözhetik a sértetlen jutalmat.
A jelen vizsgálatban hasonló feladatot alkalmaztunk, hogy a nem-kezelt depressziós egyének (N = 30) és az egészséges kontrollok (N = 31) nagyobb csoportjában a jutalmak feldolgozásának előrejelző és fogyasztó fázisait vizsgáljuk. A kiegyensúlyozott tervezés lehetővé tétele érdekében a feladatot úgy módosították, hogy 50% -a jutalmazási és veszteséges próbákból a monetáris nyereséggel és szankciókkal zárult (21). Figyelembe véve a dopamin és a bazális ganglionok szerepét a \ t22), azt jósoltuk, hogy a depressziós egyének tompa válaszokat mutatnak a jutalomjelzésekre, különösen a ventrális striatumban. A korábbi megállapítások alapján (17), és mivel a nyereség csak a jutalmak próbaverzióinak 50% -ában történt (20) feltételeztük, hogy az MDD alanyok elsődlegesen csökkent striatális válaszokat mutatnak a jutalmazott eredményekre. Végül, a közelmúltbeli munka fényében (23), azt jósoltuk, hogy a nagyobb anhedonikus tünetek kisebb caudate térfogathoz kapcsolódnak.
Mód
A résztvevők
A depressziós alanyokat egy olyan kezelési vizsgálatból vettük fel, amely összehasonlította az S-adenozil-1-metionin táplálékkiegészítő hatásosságát az escitalopramra. Összehasonlító tárgyakat vettek fel a közösségből. Az MDD-résztvevőknek DD-IV diagnózisa volt MDD-ben (24) és egy ≥16 értéket az 21-tétel Hamilton depressziós minősítési skálán (HRSD; 25). A kizárási kritériumok közé tartoztak a pszichotróp gyógyszerek az utolsó 2 héten (fluoxetin: 6 hetek, dopaminerg gyógyszerek vagy neuroleptikumok: 6 hónapok), a jelenlegi vagy múltbeli pszichotikus jellemzőkkel rendelkező MDD és más I. tengely diagnózis (beleértve az élettartam-függést és az anyaghasználatot is) zavarok), kivéve a szorongásos zavarokat. Az összehasonlító alanyok nem jelentettek orvosi vagy neurológiai megbetegedést, sem aktuális, sem múltbeli pszichopatológiát (24), és nincs pszichotróp gyógyszer. Minden tantárgy jobbkezes volt.
A végső minta tartalmazza az 30 MDD és 31 demográfiai szempontból megfelelő összehasonlító tárgyakat (Táblázat 1). Az MDD alanyok mérsékelten depressziósak voltak, ahogy azt Beck Depression Inventory-II (BDI-II; 26) (27.48 ± 10.60) és 17-elem HRSD (17.97 ± 4.19) pontszámok. Egy tizenegy MDD-al szenvedő betegnek volt egy jelenlegi szorongásos rendellenessége, és az 3-nek szubkvenziós szorongásos tünetei voltak. Az MDD alanyok közül az 11 (37%) soha nem kapott antidepresszánsokat és az 16 (53%) előzetes antidepresszáns alkalmazást jelentett; a korábbi antidepresszáns kezeléssel kapcsolatos információk nem állnak rendelkezésre az 3 egyének számára. Csak három beteg jelentett egy korábbi antidepresszánssal szembeni rezisztenciát. Valamennyi résztvevő írásos hozzájárulást adott a helyi IRB-k által jóváhagyott protokollhoz.
Sociodemográfiai és klinikai adatok MDD-ben (N = 30) és összehasonlítás (N = 31)
Monetáris ösztönző késedelem
A feladatot korábban leírták (21). A kísérletek vizuális cue-val (1.5 s) kezdődtek, jelezve a lehetséges eredményt (jutalom: + $; veszteség: - $; no-stimive: 0 $). Változó interstimulus intervallum (3-7.5 s) után röviden bemutattunk egy piros célterületet, amelyre az alanyok egy gomb megnyomásával reagáltak. Egy második késleltetés (4.4-8.9 s) után a vizuális visszajelzés (1.5 s) a próba eredményét jelezte (nyereség, büntetés, nem változás). Egy változó intervallum (3-12 s) elválasztotta a kísérleteket. A feladat öt blokkot tartalmazott 24 vizsgálatokkal (8 / cue), így az 40 és az 20 kísérletek eredményeket kaptak a cue- és kimenetelemzéshez.
A résztvevőket arra utasították, hogy a gyors válaszok maximalizálják esélyüket a nyereség megszerzésére és a szankciók elkerülésére. A kiegyensúlyozott kialakítás érdekében azonban a nyereségeket és a szankciókat egy előre meghatározott mintával szállították. Minden egyes blokknál a jutalompróbák fele pénzbeli nyereséget eredményezett ($ 1.96-2.34; átlag: $ 2.15) és a félig véget nem érő visszajelzés. Hasonlóképpen, a veszteséges vizsgálatok fele a pénzbüntetést eredményezte (tartomány: $ 1.81-2.19; átlag: $ 2.00), a fele pedig nem változott. A nem ösztönző próbák véget nem értek a visszajelzések. A visszacsatolás hihetőségének maximalizálása érdekében a cél időtartama hosszabb volt a sikeres kísérletek esetében (pl. A jutalompróbák nyeresége), mint a sikertelen kísérletek esetében (pl. A jutalmak próbaverziójának megváltoztatása). Ezenkívül a céltartamokat egy adott gyakorlat során gyűjtött reakcióidőadatok alapján (kiegészítő anyag) külön-külön titráltuk.
Eljárás
Az adatgyűjtés a kezelés megkezdése előtt történt. A második és a négy blokk után a résztvevők értékelték az érzelmi válaszokat az értékek és kimenetek értékére (1 = leg negatívabb, 5 = leginkább pozitív) és arousal (1 = alacsony intenzitás, 5 = nagy intenzitás). A résztvevőket az időért kompenzálták ($ 80), és a feladatból „$ 20-22” -ot kaptak.
Adatgyűjtés
Az adatokat egy 1.5T Symphony / Sonata lapolvasón (Siemens Medical Systems, Iselin, NJ) gyűjtöttük, és egy T1 súlyozott MPRAGE felvételből állt (TR / TE: 2730 / 3.39 ms; FOV: 256 mm; voxel méretek: 1 × 1 × 1.33 mm; 128 szeletek) és gradiens visszhang T2 * súlyozott echoplanáris képek, amelyeket optimalizált pulzusszekvenciával (21) (TR / TE: 2500 / 35ms; FOV: 200 mm; voxel: 3.125 × 3.125 × 3 mm; 35 szétvágott szeletek).
Adatcsökkentés és statisztikák
Reakcióidő és affektív minősítések
A kiugró értékek eltávolítása után (az átlag ± 3SD-t meghaladó válaszok) a reakcióidőadatokat a Csoport x Dákó x Blokk ANOVA. A rövidség érdekében csak azok a hatások tartoznak Csoport or Dákó jelentették. Az affektív besorolásokat átlagolták a két felmérés között, és megkötötték Csoport x Dákó or Csoport x Eredmény Kkal.
Funkcionális és strukturális MRI
Az elemzéseket FS-FAST (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu) és FreeSurfer (27). Az előfeldolgozás magában foglalta a szeletidő és a mozgás korrekcióját, a lassú lineáris trendek eltávolítását, az intenzitás normalizálását és a térbeli simítást (6 mm FWHM); időbeli fehérítő szűrőt használtak a zajban bekövetkező autokorreláció korrekciójára. Négy MDD-alany adata elveszett a túlzott mozgás miatt (> 5 mm), így 31 összehasonlító és 26 MDD-alany maradt fMRI elemzésre. A csoportanalízisek előtt az adatokat újból mintába vettük az MNI305 térbe (2 mm)3 voxel).
A funkcionális adatokat az általános lineáris modell alkalmazásával elemeztük. A hemodinamikai választ gamma-függvényként modelleztük, és stimulus onsets-rel konvoláltuk; a mozgás paramétereit zavaró regresszorként vettük fel. A csoporton belüli teljes agyi véletlenszerű hatások összehasonlítását számítottuk ki Jutalom előrejelzés (jutalom cue vs nem ösztönző cue) és Jutalom eredmény (nyereség vs. nem változó visszajelzés a nem ösztönző próbákról) kontrasztok. Megjegyzendő, hogy a kettős kivonás miatt a statisztikai küszöbértéket meghaladó klaszterek jelentősek Csoport x Állapot interakció. A veszteséggel kapcsolatos kontrasztok másodlagos elemzését a kiegészítő anyag tartalmazza. Következtében eleve hipotézisek a bazális ganglionokról, az aktivációs térképeket küszöbértékkel határoztuk meg, ha a csúcs voxel kritériuma p <0.005, minimális klaszterterjedelme pedig 12 voxel volt; Monte Carlo szimulációkat hajtottak végre annak megerősítésére, hogy az elsődleges eredmények a többszörös összehasonlítások korrekcióját követően következtek be (Kiegészítő anyag). A bazális ganglionokon kívül kialakuló megállapításokat előzetesnek kell tekinteni. Annak értékelése, hogy a eleve régiók specifikusak a jutalmakra, a nyomon követésre Csoport x Állapot Az ANOVA-kat átlagolt béta súlyokkal (beleértve a szankciókat is) hajtottuk végre, amelyek a csoportkülönbségeket mutató csoportokból származnak.
Strukturális MRI
A morfometriai elemzések során a FreeSurfer automatizált felosztási megközelítését alkalmazták (27, 28; Kiegészítő anyag, S1 táblázat) és a bazális ganglionokra összpontosított. A koponyaméret különbségeinek figyelembevételéhez a kötetet az intrakraniális kötet osztotta, és a Csoport x Félteke x Vidék (nucleus accumbens, caudate, putamen, globus pallidus) ANOVA. A jelentős hatásokat post-hoc t-tesztekkel követtük. Az MDD-résztvevők esetében Pearson-féle korrelációkat és hierarchikus regressziókat (a kor és a nemek ellenőrzése) végeztünk a kötet és az anhedonikus tünetek vagy a depresszió súlyossága közötti összefüggések vizsgálatára. Mint az előző munkában (29), az anhedóniát egy „anhedonikus” BDI-II alegység kiszámításával értékeltük (öröm, veszteség, energia és libidó elvesztése; megbízhatósági együttható: α = 0.85).
Eredmények
Reakcióidő (RT)
A fő hatás Dákó jelentek meg (F = 30.15, df = 2,118, p <0.0001), ami tükrözi a motivált válaszadást (rövidebb RT) a jutalom- és veszteségpróbákon, szemben az ösztönzés nélküli próbákkal. A fő hatása Csoport nem volt szignifikáns (F = 0.17, df = 1,59, p> 0.68), ami azt jelzi, hogy az összehasonlítás (350.38 ± 68.91) és az MDD alanyok (357.01 ± 75.60) hasonló általános RT-t (kiegészítő anyag) mutatott. Ezeket a hatásokat jelentős minősítette Csoport x Dákó kölcsönhatás (F = 3.98, df = 2,118, p <0.045). Amint az nyilvánvaló 1A ábra, az interakció kisebb RT különbségeket tükrözött az ösztönző és az ösztönzés nélküli vizsgálatok között az MDD alanyokban. Az összehasonlító alanyokhoz viszonyítva az MDD csoport gyengébb jutalommal összefüggő RT modulációt mutatott (RT nem ösztönző - RT jutalom; t = -2.09, df = 59, p <0.047), hasonló tendenciával a veszteséghez kapcsolódó RT modulációban (t = -1.97, df = 59, p = 0.053) (1B ábra). A jutalom, a veszteség vagy az ösztönzés nélküli vizsgálatok során azonban nem mutatkozott csoportos különbség az RT-ben (ps> 0.21). Ezenkívül mindkét csoport a legrövidebb RT-t mutatta be a jutalmazási jelekre, majd a veszteség és az ösztönzés nélküli jelek következtek (ps <0.002).
Viselkedési megállapítások a monetáris ösztönző késleltetési feladat során az MDD (N = 30) és az összehasonlító (N = 31) alanyokban.
Tükröződik a hiánya Csoport a szkennelés során összegyűjtött RT-k hatásai, a csoportok nem különböztek meg a sikeres vagy sikertelen kimenetelhez kapcsolódó célidőszakokban, amelyeket a gyakorlat során a RT alapján választottak ki (kiegészítő anyag). Nem volt sem a csoportbeli különbség a nyereség vagy a veszteséges próbák végződésében végződő jutalékpróba százalékában, sem a szankciókban, sem a teljes pénzben. S2 táblázat). Így az fMRI megállapításokat nem zavarta meg a csoportbeli különbségek a feladat nehézségében.
Érzelmi értékelések
A besorolási adatok azt mutatják, hogy a jelzések és eredmények a kívánt válaszokat váltották ki (kiegészítő anyag, Ábra S1). Kritikusan, az összehasonlító alanyokhoz viszonyítva, az MDD-csoport mindkét cue-ra adott válaszként csökkent csökkent pozitív hatást mutatott (Csoport: F = 5.62, df = 1,58, p <0.021) és visszacsatolás (Csoport: F = 12.26, df = 1,59, p <0.001) ingerek, valamint a nyereségre adott válasz csökkenése (p <0.045), de nem büntetések vagy változás nélküli visszacsatolás (ps> 0.42), Csoport x Eredmény kölcsönhatás, F = 3.20, df = 2,118, p <0.045.
Funkcionális MRI adatok
Jutalom megszerzése (Jutalom-cue-No-ösztönző cue)
A csoportkülönbségeket mutató régiók teljes listáját a kiegészítő anyag tartalmazza (S3 táblázat). Meglepő módon mindkét csoport robusztus alapganglionválaszokat mutatott a jutalmakra (2A ábra). Az MDD csoport azonban viszonylag gyengébb aktivációt mutatott a bal hátsó putamenben (2B / C).
Jutalomhoz kapcsolódó előrejelző aktiválás MDD (N = 26) és összehasonlító (N = 31) tárgyakban.
Jutalom eredmény (Gain-No-change visszajelzés)
Az összehasonlító alanyokhoz viszonyítva az MDD csoport szignifikánsan gyengébb válaszokat mutatott a nyereség és a nem változás visszacsatolásában a bal magban, és kétoldalú dorsalis caudatában, köztük két jobb alsó régióban, a kettő a bal kamarában.3A / B ábra). Mindkét klaszter a jobb caudatában és az egyik a bal caudatában jelentős volt a többszörös összehasonlítások korrekciója után (kiegészítő anyag, S4 táblázat); ennek megfelelően az atommagok közötti különbségeket előzetesnek kell tekinteni. Annak tesztelésére, hogy a csoportkülönbségek specifikusak-e a jutalmi eredményekre, az átlagos béta súlyokat minden egyes klaszterből kivontuk, és beléptünk Csoport x Állapot (nyereségek, szankciók, visszamenőleges visszajelzés) ANOVAs; a caudate ROI-k esetében a tényező Kistérség hozzá lett adva. A rövidség érdekében csak azok a hatások tartoznak Csoport jelentették.
Jutalomhoz kapcsolódó fogyasztási aktiválás MDD (N = 26) és összehasonlító (N = 31) alanyokban.
Az accumbensben (3C ábra) Állapot (F = 3.46, df = 2,110, p <0.040) az a trendjével minősítettük Csoport x Állapot kölcsönhatás (F = 2.94, df = 2,110 p = 0.063); a fő hatás Csoport nem volt szignifikáns (p> 0.085). Következtében eleve az akumbensekre vonatkozó hipotézisek és a jelentős Csoport x Állapot interakció az egész agy elemzésében nyomon követési teszteket végeztek az interakció forrásának tisztázása érdekében. Az összehasonlító alanyokhoz viszonyítva az MDD alanyok szignifikánsan gyengébb válaszokat mutattak a nyereségre (p <0.005), de nem jártak büntetések vagy változás nélküli visszajelzések (ps> 0.57). Ezenkívül a csoporton belüli tesztek azt mutatták, hogy míg az összehasonlító alanyok erősebben reagáltak a nyereségre, szemben a büntetésekkel (p <0.004) és a változás nélküli (p <0.001) visszacsatolással, az MDD-s alanyokban a bal accumbens aktiválását nem befolyásolta a feltétel (ps> 0.39 ).
A caudatában (3D), az ANOVA a Alrégió, állapotés Csoport (ps <0.013), szignifikáns Állapot x Kistérség kölcsönhatás, és ami a legfontosabb, jelentős Csoport x Állapot kölcsönhatás (F = 7.89, df = 2,110, p <0.002). Ez a kölcsönhatás annak köszönhető, hogy szignifikánsan nagyobb volt az összehasonlítás aktiválása az MDD alanyokkal szemben a nyereségre adott válaszként (p <0.0002), de nem a büntetések (p> 0.11) vagy az ösztönzés nélküli (p> 0.45) visszacsatolás miatt. Ezenkívül, míg az összehasonlító alanyok mind a nyereségre, mind a veszteségre (ps <0.0002) reagálva megnövekedett kétoldalú caudate aktiválódást mutattak a változás nélküli visszacsatoláshoz képest, az MDD alanyok nem mutattak semmilyen visszacsatolástól függő caudate modulációt (ps> 0.17). Nincs összefüggés a bal putamen, a bal accumbens vagy a caudata aktiváció és az anhedonikus tünetek között egyik csoportban sem.
Morfometriai adatok
A Csoport x Félteke x Vidék Az ANOVA nem tárt fel csoportkülönbségeket (ps> 0.18; Kiegészítő anyag, S5 táblázat). Az MDD résztvevői között korrelációkat futtattak (i) az arányos bal accumbens és a bilaterális caudat térfogatok, valamint (ii) az anhedonikus tünetek és a depresszió súlyossága között. A bal oldali accumbens esetében nem jelentkezett jelentős hatás. A bal és jobb oldali caudát esetében a térfogat fordítottan viszonyult a teljes BDI-hez (balra: r = -0.489, p <0.015; jobbra: r = -0.579, p <0.002) és az anhedonikus BDI-re (balra: r = -0.553, p < 0.004; jobb: r = -0.635, p <0.0001) alpontok (ábra 4). Kritikusan, mind a bal, mind a jobb oldali caudate-kötetek előrejelezték a BDI-pontszámokat és az anhedonikus BDI-alpontokat az életkor és a nemek szerinti beállítás után (a teljes BDI-pontszám: bal caudate ΔR2= 0.203; jobb caudate ΔR2= 0.309; anhedonikus BDI-alcím: bal caudate ΔR2= 0.281; jobb caudate ΔR2= 0.387; összes ΔF> 6.09, ps <0.025).
A klinikai tünetek és a caudate térfogat közötti kapcsolat az MDD alanyok között (N = 26).
Ellenőrzési elemzések (kiegészítő anyagok)
A jutalomjelzők valenciaértékei és a nyereségek valens és arousal besorolása szerinti csoportbeli különbségek fényében a kontrollelemzések azt értékelték, hogy a bal oldali putamen jutalmak és a bal accumbens és a kétoldalú caudate nyereség válaszok maradtak-e az affektív minősítések ellenőrzése után. A regressziós elemzések megerősítették, hogy ez a helyzet. Ezenkívül a csoportok különbségei az Accumbens és a caudate erősítési válaszokban a struktúrák térfogatának ellenőrzése és a jutalomhoz kapcsolódó RT modulációban a csoportbeli különbségek ellenőrzése után maradtak. Emellett nem mutatkozott szignifikáns korreláció a jutalomhoz kapcsolódó akumbensek és a caudate aktiváció és a térfogat között. Végül nem volt különbség a bazális ganglion aktivációban az MDD alanyoknál (N = 14) vs. (N = 16) komorbid szorongás nélkül.
Megbeszélés
Ez a tanulmány a depresszióban a jutalom feldolgozásának előrejelző és fogyasztó fázisait vizsgálta. A viselkedés során az MDD-csoport az anhedonia bizonyítékát mutatta, általában az alacsonyabb pozitív hatás befolyásolta az ingereket és kevésbé felkeltette a nyereséget. Ezeket az eredményeket a csoportos különbségek tükrözik a bazális ganglionok válaszaiban a nyereséges eredményekhez képest, mivel az MDD résztvevői gyengébb válaszokat mutattak a kétoldalú caudaták és a bal magvak akumbensek nyereségére. Ezzel ellentétben kevésbé volt bizonyíték arra, hogy a jutalom-előrejelzés során eltérések mutatkoztak. Mindkét csoport robusztus alapganglionválaszokat mutatott a jutalomjelzésekre, és bár az összehasonlító alanyok a bal hátsó putamen-t erőteljesebben aktiválták, mint az MDD-t, a klaszter mérete viszonylag kicsi volt. Emellett a csoportok nem különböztek a reakcióidőben a cue függvényében, bár az MDD alanyokban viszonylag gyengébb jutalmat kaptunk (lásd a különbségi pontszámokat). Végül az MDD alanyokban negatív korreláció alakult ki az anhedonikus tünetek (és a depresszió súlyossága) és a caudate térfogat között. Ezek az eredmények kiterjednek az MDD-ben a bazális ganglionok diszfunkciójára vonatkozó korábbi \ t6-11, 30), arra utalnak, hogy ez a diszfunkció sokkal szorosabban kapcsolódik a fogyókúra, mint a megelőző hiányosságokhoz, és hangsúlyozza a csökkent caudate-térfogat szerepét az anhedonia-ban.
Csökkentett Basal Ganglia Válasz a jutalmazott eredményekre az MDD-ben
Az összehasonlító alanyok nyereségeire adott erős caudatális válasz emberi18, 20, 31) és állat (32) tanulmányok, amelyek bizonyítják, hogy ez a szerkezet érzékeny a jutalmakkal kapcsolatos információkra. Fontos, hogy a caudate maximálisan válaszoljon, ha a jutalmak kiszámíthatatlanok (pl. Ha az 50% -os jutalmi próbákra kerülnek, ahogyan itt történt), és az alanyok úgy vélik, hogy az eredmények függenek a tevékenységüktől (31). Ennek megfelelően a csoportok közötti caudaták közötti különbség gyengébb észlelt akció-kimeneti kapcsolatot és / vagy gyengébb válaszokat mutat a depresszióban kiszámíthatatlan jutalmakra.
Az első értelmezés bizonyítéka vegyes. Bár a csoportok különböztek a jutalmakkal kapcsolatos reakcióidő-modulációban (reakcióidő-különbség pontszámok), a jutalmakon alapuló reakciókban nem volt különbség a csoportban, és mindkét csoport gyorsabban reagált a jutalmakon, mint a veszteség vagy a nem ösztönző próbáknál. Így mindkét csoport úgy viselkedett, mintha a válaszuk befolyásolná a nyereség fogadásának esélyét. Alternatív megoldásként az MDD alanyok esetében a nyereség hatása gyengébb lehet. Ez összhangban van azzal a ténnyel, hogy az MDD-alanyok általános blunted affektív válaszokat és csökkent nyereséget eredményeztek. Ezen túlmenően a csoportbeli különbségeket is megfigyelték a bal magmagban, egy olyan régióban, amely erősen reagál a jutalmazó ingerekre (33). Fontos, hogy az accumbens tevékenysége nyomon követi az eredmények hedonikus értékét (31, 34). Így, míg a csoportos különbség a caudate válaszokban depresszióval kapcsolatos hiányra utal a célirányos viselkedések kifejeződésében, az accumbensben a megállapítás több primer hiányt jelez a hedonikus kódolásban. Ezek az eredmények összhangban vannak azzal a bizonyítékkal, miszerint a mély agyi stimuláció az akumbensekre (35) és ventrális kapszula / ventrális striatum (36) jelentősen csökkentette a tünetek súlyosságát és az anhedóniát a kezelés-rezisztens MDD-s betegeknél. Ezek az eredmények együttesen azt mutatják, hogy a hedonikus hatást (accumbens) közvetítő régiók diszfunkciója és a cselekvések megerősítése (caudate) fontos szerepet játszik az MDD patofiziológiájában.
A csoportok közötti különbségek a nyereségválaszokban érdekesek, mivel az MDD-ben az időszakos jutalmak függvényében a viselkedés modulálásának csökkentett képességéről szóló jelentések tükröződnek.5). Valószínűségi jutalmi feladatot használva megállapítottuk, hogy a depressziós alanyok, különösen azok, akik anhedonikus tüneteket jelentenek, csökkent válaszreakciót mutatnak a kontrollokhoz képest gyakrabban jutalmazott inger felé. Továbbá, a valószínűségi feladatban az egészséges kontrollok, amelyek a tompított válasz torzítással rendelkeznek, gyenge alapganglionválaszokat is generáltak az itt használt fMRI feladat nyereségeire (37). Ezek a megfontolások arra utalnak, hogy a kiszámíthatatlan jutalmakra adott gyenge bazális ganglionos válaszok hozzájárulhatnak az MDD-ben a cselekvés-jutalmak esélyeinek gyenge tanulásához.
Sértetlen Basal Ganglia Válaszok a jutalmakra az MDD-ben
Meglepő módon mindkét csoport robusztus basalis ganglionválaszokat mutatott a jutalmakra. A korábbi tanulmányokkal ellentétben (17), az aktuális MDD csoport gyengébb jutalmakkal kapcsolatos reakcióidő-modulációt és affektív válaszokat mutatott a jutalomhoz kapcsolódó ingerekre az összehasonlító alanyokhoz viszonyítva. Így a jutalomfeldolgozási hiányok viselkedési bizonyítéka egyidejűleg fennállhat a bázikus ganglion válaszokkal a jutalom-előrejelző jelzésekre.
Az MDD alanyok jutalmi jeleire adott érintetlen bazális ganglionválaszok jellege nem világos. Az ösztönző késleltetési feladatokban a ventrális striatális aktivitást jellemzően az elektrofiziológiai vizsgálatokban kapott jutalmakra adott válaszként megfigyelt dopamin-jelhez kötik.38). A főemlősökben ezt a jelet először kiszámíthatatlan jutalmak okozzák, és csak akkor jön vissza a jelzésekre, ha a cue-kimeneti függőséget megtanulják (14). Vizsgálatunkban az összehasonlító alanyok szignifikánsan erősebb bazális ganglionválaszokat mutattak a nyereséghez képest, mint az MDD alanyok, de a két csoport kevés különbséget mutatott a jutalomjelzésekre válaszul. Ez két lehetőségre utal: (i) az a valószínűség, hogy a dopamin jel az MDD tantárgyakban gyorsabban halad a nyereségektől (fogyasztási fázis) a jelzésekig (előrejelző fázis), vagy (ii) annál valószínűbb, hogy a jutalomjelek egy a ventrális striatta válasz saját, amely csoportonként hasonló volt, és esetleg független volt a dopamin jel átvitelétől. Ezt a lehetőséget ritkán veszik figyelembe az ösztönző késleltetési feladatokat alkalmazó tanulmányokban, de mivel a résztvevők tudják, hogy a jutalomjelzések nyereséghez vezethetnek, lehetséges, hogy a jelek kezdetben ventrális striatum aktivációt okozhatnak. Még ha ez is így van, még mindig várható a csoportos különbség a ventrális striatális válaszban a jutalomjelzésekre (8). A kérdés tanulmányozásához a jövőbeni tanulmányok, amelyek során a résztvevők időnként megtanulják a cue-jutalmi szövetségeket, szükségesek.
Csökkentett Caudate Volume és Anhedonia
Megállapítások másolása nem klinikai témákkal (23) Az emelkedett anhedonikus tünetekkel rendelkező MDD alanyok csökkent kétoldalú caudate térfogatot mutattak. Ez a kapcsolat lendületet ad a depressziós endofenotípusok folyamatos vizsgálatának (1, 2), mert nem világos, hogy a csökkentett caudate térfogat az anhedonikus vagy súlyosabb depresszióra hajlamosítja-e az egyéneket, vagy inkább ezeknek a tüneteknek az állapotfüggő korrelátuma.
korlátozások
Hangsúlyozni kell számos korlátozást. Először is, annak ellenére, hogy világos eleve hipotézisek az atommagokról (8, 10, 11), A Csoport x Állapot az interakció ebben a régióban p <0.005-nél jelentkezett, és ez a különbség nem volt szignifikáns a többszörös összehasonlítások korrekciója után a kis fürtméret miatt (Kiegészítő anyag). Sőt, a striatális aktiváció és az anhedonikus tünetek között nincs összefüggés. Következésképpen jövőbeli vizsgálatokra van szükség annak megerősítéséhez, hogy a nucleus accumbens milyen szerepet játszik a jutalom diszfunkciójában az MDD-ben. Tekintettel az egyre növekvő érdeklődésre az accumbenek MDD patofiziológiájában betöltött szerepe iránt, amint ezt a régiót célzó nemrégiben végzett mélyagyi stimulációs tanulmányok is szemléltetik (35, 36), a jelenlegi eredmény a csökkentett jutalmakkal kapcsolatos válaszok ellenére is érdekes. Másodszor, a BDI esetében a caudate térfogat és a depresszió súlyossága közötti összefüggések, de nem a HRSD. Annak ellenére, hogy ennek az ellentmondásnak az oka nem tisztázott, lehetséges, hogy az anhedonia megérintésével számos BDI elem hozzájárult ehhez a megállapításhoz. E korlátok ellenére ez a tanulmány azt jelzi, hogy az anhedonia - az MDD egyik fő összetevője - a bazális ganglionokban, különösen a magmagban és a caudatában gyenge jutalmi fogyasztási válaszokat tükrözi, és a csökkent caudate mérethez kapcsolódik.
Kiegészítő anyag
Kiegészítés
Kattintson ide a megtekintéshez.(1.0M, doc)
Köszönetnyilvánítás
Közzétételek és nyugták. Dr. Pizzagalli kutatási támogatást kapott a GlaxoSmithKline-tól és a Merck & Co., Inc.-től. Dr. Dougherty kutatási támogatást kapott Forest, Eli Lilly, Medtronic, Cyberonics, Northstar Neuroscience, Cephalon és McNeil részéről. Tiszteletdíjat kapott a Cyberonics, a Medtronic, a Northstar Neuroscience és a McNeil munkatársaitól, valamint a Jazz Pharmaceuticals és a Transcept Pharmaceuticals tanácsadója volt. Dr. Iosifescu az Aspect Medical Systems, az Erdei Laboratóriumok, a Janssen Pharmaceutica és az Aspect Medical Systems, a Cephalon, a Gerson Lehrman Group, az Eli Lilly & Co., az Erdei Laboratóriumok és a Pfizer, Inc. honoráriumait kapta. Dr. Rauch kutatást kapott a Medtronics, a Cyberonics és a Cephalon támogatása, valamint a Novartis, a Neurogen, a Sepracor, a Primedia és a Medtronics, Inc. honoráriuma. Dr. Fava kutatási támogatást kapott az Abbott Laboratories, Alkermes, Aspect Medical Systems, Astra-Zeneca, Bristol-Myers Squibb Company, Cephalon, Eli Lilly & Company, Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithKline, J & J Pharmaceuticals, Lichtwer Pharma GmbH, Lorex Pharmaceuticals, Novartis, Organon Inc., PamLab, LLC, Pfizer Inc., Pharmavite, Roche, Sanofi-Aventis, Solvay Pharmaceuticals, Inc., Synthelabo és Wyeth-Ayerst Laboratories. Tanácsadói és tanácsadói díjakat kapott az Abbott Laboratories, az Amarin, az Aspect Medical Systems, az Astra-Zeneca, az Auspex Pharmaceuticals, a Bayer AG, a Best Practice Project Management, Inc., a Biovail Pharmaceuticals, Inc., a BrainCells, Inc. Bristol-Myers Squibb Company részéről. , Cephalon, CNS Response, Compellis, Cypress Pharmaceuticals, Dov Pharmaceuticals, Eli Lilly & Company, EPIX Pharmaceuticals, Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc., Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithKline, Grunenthal GmBH, Janssen Pharmaceuticalica, Jazz Pharmaceuticals, J & J Pharmaceuticals , Knoll Pharmaceutical Company, Lorex Pharmaceuticals, Lundbeck, MedAvante, Inc., Merck, Neuronetics, Novartis, Nutrition 21, Organon Inc., PamLab, LLC, Pfizer Inc., PharmaStar, Pharmavite, Precíziós Humán Biolaboratórium, Roche, Sanofi-Aventis, Sepracor , Solvay Pharmaceuticals, Inc., Somaxon, Somerset Pharmaceuticals, Synthelabo, Takeda, Tetragenex, Transcept Pharmaceuticals, Vanda Pharmaceuticals Inc. és Wyeth-Ayerst Laboratories. Ezen felül Dr. Fava beszéddíjat kapott az Astra-Zenecától, a Boehringer-Ingelheim-től, a Bristol-Myers Squibb Company-tól, a Cephalon-tól, az Eli Lilly & Company-tól, az Forest Pharmaceuticals Inc.-től, a GlaxoSmithkline-tól, a Novartis-tól, az Organon Inc.-től, a Pfizer Inc-től, a PharmaStar-tól, Primedia, Reed-Elsevier és Wyeth-Ayerst Laboratories. Végül Dr. Fava részesedéssel rendelkezik a Compellisben és a MedAvante-ban, valamint az SPCD-re, valamint az MD-ben azapironok és bupropion kombinációjára vonatkozó szabadalmi bejelentésekkel rendelkezik, és szerzői jogdíjat kap az MGH CPFQ, DESS és SAFER díjakért. Mr. Holmes, Dr. Dillon, Ms. Goetz, Mr. Birk és Mr. Bogdan nem számol egymással versengő érdekekkel.
Ezt a projektet támogatta a Grant Number R01 MH68376 (DAP) a Nemzeti Mentális Egészségügyi Intézet (NIMH) és a Grant Numbers R21 AT002974 (DAP) és az R01 AT1638 (MF) az Országos Kiegészítő és Alternatív Orvostudományi Központtól (NCCAM). Tartalma kizárólag a szerzők felelőssége, és nem feltétlenül képviseli a NIMH, az NCCAM vagy a Nemzeti Egészségügyi Intézetek hivatalos nézeteit. A szerzők hálásak Allison Jahnnak és Kyle Ratnernek a projekt korai szakaszában nyújtott segítségükért, James O'Shea-nak és Decklin Fosternek a szakképzett technikai segítségért, valamint Nancy Brooksnak, Christen Deveney-nek, Deborah-nyírónak, Judith Katz-nak, Adrienne Van Nieuwenhuizen-nak Carrie Brintz, Sunny Dutra és Mariko Jameson segítséget a témakörök felvételéhez.
ClinicalTrials.gov szám: NCT00183755
Lábjegyzetek
Előző bemutatás.
A tanulmányban szereplő adatok előzetes formában kerültek bemutatásra a Pszichopatológiai Kutatási Társaság 22nd éves ülésén, Pittsburgh, Pennsylvania, USA, szeptember 25-28, 2008.
Referenciák
1. Hasler G, Drevets WC, Manji HK, Charney DS. Az endofenotípusok felfedezése súlyos depresszió esetén. Neuropsychop. 2004; 29: 1765-1781. [PubMed]
2. Pizzagalli DA, Jahn AL, O'Shea JP. Az anhedonikus fenotípus objektív jellemzése felé: A jel-észlelési megközelítés. Biol Psychiatry. 2005; 57: 319-327. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
3. Joormann J, Gotlib IH. Szelektív figyelem az érzelmi arcokra a depresszió utáni helyreállítás után. J Abnorm Psychol. 2007; 116: 80-85. [PubMed]
4. Berenbaum H, Oltmanns TF. Érzelmi tapasztalat és kifejezés a skizofrénia és a depresszió területén. J Abnorm Psychol. 1992; 101: 37-44. [PubMed]
5. Pizzagalli DA, Iosifescu D, Hallett LA, Ratner KG, Fava M. Csökkentett hedonikus kapacitás a nagy depressziós rendellenességben: bizonyíték a valószínűségi jutalmi feladatból. J Psychiatr Res. 2009; 43: 76-87. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
6. Drevets WC, Videen TO, Ár JL, Preskorn SH, Carmichael ST, Raichle ME. Az unipoláris depresszió funkcionális anatómiai vizsgálata. J Neurosci. 1992; 12: 3628-3641. [PubMed]
7. Elliott R, Sahakian BJ, Michael A, Paykel ES, Dolan RJ. Az unipoláris depresszióban szenvedő betegek rendellenes neurális válaszai a tervezési és kitalálási feladatokra adott visszajelzésre. Psychol Med. 1998; 28: 559-571. [PubMed]
8. Epstein J, Pan H, Kocsis JH, Yang Y, Butler T, Chusid, Hochberg H, Murrough J, Strohmayer E, Stern E, Silbersweig DA. A ventrális striatális válasz hiánya a pozitív ingerekre a depressziós és a normál alanyok között. J J Pszichiátria. 2006; 163: 1784-1790. [PubMed]
9. Keedwell PA, Andrew C, Williams SCR, Brammer MJ, Phillips ML. Az anhedonia neurális korrelációja a súlyos depressziós rendellenességben. Biol Psychiatry. 2005; 58: 843-853. [PubMed]
10. Kumar P, Pincér G, Ahearn T, Milders M, Reid I, Steele JD. A rendellenes időbeli különbség jutalom-tanulási jeleket ad a súlyos depresszióban. Agy. a sajtóban.
11. Steele JD, Kumar P, Ebmeier KP. A depressziós betegség visszacsatolására vonatkozó információk megváltoztatása. Agy. 2007; 130: 2367-2374. [PubMed]
12. Berridge KC, Robinson TE. Mi a dopamin szerepe a jutalmakban: a hedonikus hatás, a tanulás jutalma, vagy az ösztönző érdeklődés? Brain Res Brain Res Rev. 1998: 28: 309 – 369. [PubMed]
13. Gard DE, a németek Gard M, Kring AM, John OP. Az élvezet élményének előrejelző és fogyasztói összetevői: egy méretarányos fejlesztési tanulmány. J Res személy. 2006; 40: 1086-1102.
14. Schultz W. Többszörös jutalomjelek az agyban. Nat Rev Neurosci. 2000; 1: 199-207. [PubMed]
15. Alexander GE, DeLong MR, Strick PL. A bazális ganglionokat és a kéregeket összekötő funkcionálisan szegregált áramkörök párhuzamos szervezése. Annu Rev Neurosci. 1986; 9: 357-381. [PubMed]
16. Dunlop BW, Nemeroff CB. A dopamin szerepe a depresszió patofiziológiájában. Arch Gen Psychiatry. 2007; 64: 327-337. [PubMed]
17. Knutson B, Bhanji JP, Cooney RE, Atlas LY, Gotlib IH. A súlyos depresszióban a monetáris ösztönzőkre adott idegi válaszok. Biol Psychiatry. 2008; 63: 686-692. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
18. Delgado MR, Nystrom LE, Fissell C, Noll DC, Fiez JA. A striatumban a jutalmakra és büntetésre adott hemodinamikai válaszok nyomon követése. J Neurophysiol. 2000; 84: 3072-3077. [PubMed]
19. Delgado MR, Locke HM, Stenger VA, Fiez JA. Dorsalis striatum válaszok a jutalomra és a büntetésre: a valencia és a nagyságú manipulációk hatása. Cognit befolyásolja Behav Neurosci-t. 2003; 3: 27-38. [PubMed]
20. Delgado MR, Miller MM, Inati S, Phelps EA. FMRI tanulmány a jutalmakkal kapcsolatos valószínűségi tanulásról. NeuroImage. 2005; 24: 862-873. [PubMed]
21. Dillon DG, Holmes AJ, Jahn AL, Bogdan R, Wald LL, Pizzagalli DA. Az ösztönző feldolgozás előrejelző versus fogyasztási fázisaihoz kapcsolódó neurális régiók disszociációja. Psychophysiology. 2008; 45: 36-49. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
22. Knutson B, Cooper JC. A jutalom előrejelzés funkcionális mágneses rezonancia képalkotása. Curr Opinion Neurol. 2005; 18: 411-417. [PubMed]
23. Harvey PO, Pruessner J, Czechowska Y, Lepage M. Egyéni különbségek a vonás anhedóniában: strukturális és funkcionális mágneses rezonancia képalkotó vizsgálat nem klinikai témákban. Mol Psychiatry. 2007; 12: 767-775. [PubMed]
24. Első MB, Spitzer RL, Gibbon M, Williams JBW. Strukturált klinikai interjú a DSM-IV-TR tengely I. rendellenességeihez, kutatási verzió, páciens kiadás. (SCID-I / P) Biometrics Research, New York Állami Pszichiátriai Intézet; New York, NY: 2002.
25. Hamilton M. A depresszió minősítési skála. J Neurol Neurosurg Pszichiátria. 1960; 23: 56-62. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
26. Beck AT, Steer RA, Brown GK. Beck depressziós leltár kézikönyv. 2nd szerk. A Pszichológiai Társaság; San Antonio, TX: 1996.
27. Fischl B, Salat DH, Busa E, Albert M, Dieterich M, Haselgrove C, van der Kouwe A, Killiany R, Kennedy D, Klaveness S, Montillo A, Makris N, Rosen B, Dale AM. Teljes agyszegmentáció: az emberi agyban a neuroanatómiai struktúrák automatikus címkézése. Idegsejt. 2002; 33: 341-355. [PubMed]
28. Tae WS, Kim SS, Lee KU, Nam EC, Kim KW. A manuális módszerrel mért hippokampális térfogatok és két automatizált módszer (FreeSurfer és IBASPM) validálása krónikus nagy depressziós rendellenességben. Neuroradiology. 2008; 50: 569-581. [PubMed]
29. Pizzagalli DA, Goetz E, Ostacher M, Iosifescu D, Perlis RH. A bipoláris zavarral küzdő euthymikus betegek a valószínűségi jutalmi feladatban csökkent jutalom-tanulást mutatnak. Biol Psychiatry. 2008; 64: 162-168. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
30. Tremblay LK, Naranjo CA, Graham SJ, Herrmann N, Mayberg HS, Hevenor S, Busto UE. Funkcionális neuroanatómiai szubsztrátok, amelyek megváltozott jutalomfeldolgozással rendelkeznek dopaminerg szonda által feltárt súlyos depressziós rendellenességben. Arch Gen Psychiatry. 2005; 62: 1228-1236. [PubMed]
31. Tricomi EM, Delgado MR, Fiez JA. A caudate-aktivitás modulálása akciófüggőséggel. Idegsejt. 2004; 41: 281-292. [PubMed]
32. Kawagoe R, Takikawa Y, Hikosaka O. A jutalom elvárása modulálja a kognitív jeleket a bazális ganglionokban. Nat Neurosci. 1998; 1: 411-416. [PubMed]
33. Berns GS, McClure SM, Pagnoni G, Montague PR. A kiszámíthatóság modulálja az emberi agy válaszát a jutalomra. J Neurosci. 2001; 21: 2793-2798. [PubMed]
34. O'Doherty J, Dayan P, Schultz J, Deichmann R, Friston K, Dolan RJ. A ventrális és dorzális striatum diszpergálódó szerepe a instrumentális kondicionálásban. Tudomány. 2004; 304: 452-454. [PubMed]
35. Schlaepfer TE, Cohen MX, Frick C, Kosel M, Brodesser D, Axmacher N, Joe AY, Kreft M, Lenartz D, Sturm V. Az agyi serkentés, hogy jutalmazza az áramkört, enyhíti az anhedóniát a refraktív súlyos depresszióban. Neuropsychop. 2008; 33: 368-377. [PubMed]
36. Malone DA, Jr, Dougherty DD, Rezai AR, Carpenter LL, Friehs GM, Eskandar EN, Rauch SL, Rasmussen SA, Machado AG, Kubu CS, Tyrka AR, Ár LH, Stypulkowski PH, Giftakis JE, Rise MT, Malloy PF, Rise MT, Malloy PF, Salloway SP, Greenberg BD. A ventrális kapszula / ventrális striatum mély agyi stimulációja a kezelés-rezisztens depresszióhoz. Biol Psychiatry. 2008 okt. 6; Epub nyomtatás előtt.
37. Santesso DL, Dillon DG, Birk JL, Holmes AJ, Goetz E, Bogdan R, Pizzagalli DA. Egyedi különbségek a megerősítő tanulásban: A viselkedési, az elektrofiziológiai és az idegképződés összefügg. NeuroImage. 2008; 42: 807-816. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
38. Knutson B, Gibbs SE. A dopamin és a vér oxigenizációjának összekapcsolása. Psychopharmacology. 2007; 191: 813-822. [PubMed]
;
