PLoS One. 2013; 8 (6): e66469.
Megjelent online 2013 június 20. doi: 10.1371 / journal.pone.0066469
Mauricio Rangel-Gomez,1,* Clayton Hickey,1 Therese van Amelsvoort,2 Pierre Bet,3 és a Martijn Meeter1
Stefano L. Sensi, szerkesztő
Ez a cikk már idézett egyéb cikkek a PMC-ben.
Absztrakt
Annak ellenére, hogy sok kutatást végeztek, nem világos, hogy a dopamin közvetlenül részt vesz-e az újdonság kimutatásában, vagy szerepet játszik a későbbi kognitív válasz megszervezésében. Ez a kétértelműség részben abból ered, hogy a kísérleti mintákra támaszkodik, ahol az újdonságot manipuláljuk, és ezt követően a dopaminerg aktivitás figyelhető meg. Itt az alternatív megközelítést alkalmazzuk: a dopamin aktivitást apomorfinnal (D1 / D2 agonista) manipuláljuk, és mérjük az újdonság feldolgozás neurológiai mutatóinak változását. Különböző drog- és placebo-üléseken a résztvevők befejezték a von Restorff feladatot. Az apomorfin felgyorsította és erősítette az újdonság által kiváltott N2-et, egy eseményhez kapcsolódó potenciál (ERP) komponens, amely az újdonság észlelésének korai aspektusait indexeli, és az új betűkészlet-szavakat jobban felidézte. Az apomorfin csökkentette az újdonság-P3a amplitúdóját is. A D1 / D2 receptor aktiválásának növekedése tehát úgy tűnik, hogy az új ingerekre fokozza a neurális érzékenységet, ezáltal a tartalom jobban kódolható.
Bevezetés
Az új ingerekre való pontos és gyors reagálás képessége az észlelés, a figyelem, a tanulás és a memória alapjául szolgáló neurológiai mechanizmusok kaszkádján alapul. [1]. Bár az ösztönző újdonság sok tanulmányt kapott, még mindig nem biztos, hogy hogyan történik az újdonságok észlelése, milyen struktúrák és milyen neurotranszmitter rendszerek beavatkoznak.
Az eseményhez kapcsolódó potenciális (ERP) jelölők ideálisak az újdonság feldolgozásának neuromoduláló mechanizmusainak megértéséhez. Az új ingerek rendszerint két ERP-komponenst hoznak létre egymástól: az N2 elülső újdonsága (N2b a Pritchardban és munkatársai [2] az N2) megosztása) és a P3, amely az új ingerre adott figyelem \ t [3], [4]. Az N2 általában úgy tűnik, hogy az új ingerek automatikus felismerésében és felismerésében részt vevő feldolgozást tükrözi [5], [6]és az összetevőt egy új stimulus egyszeri ismétlése után nagymértékben csökkentjük [7]. Három részösszetevőre bontották: az N2a, az N2b és az N2c [2]. Ezek megfelelnek a nem megfeleltetési negativitásnak (N2a), az elülső N2-nek vagy az N2 (N2b) és a hátsó N2 (N2c; [8]). Az N2a / mismatch negativitás fronto-centrális maximális eloszlást mutat, és úgy gondolják, hogy az tükrözi a hallható kimenetre adott automatikus idegválaszot [9], [10], míg az N2b általában a P3a összetevőt megelőzi, és általában a vizuális oddball feladatban merül fel [11], [12]. Az utóbbi komponens félszemutatívnak tekinthető, mivel a furcsa ingerek kiváltják, függetlenül a feladat relevanciájától [5], [6]. Az N2c, amely általában a P3b összetevőt megelőzi, az osztályozási feladatokhoz kapcsolódik [13].
A P3 komponens két részkomponensre is osztható: a PONNUMXa (vagy a P3 újdonsága) és a P3b-centrum. A P3a-t társították a későbbi viselkedési akciók új ingerek értékeléséhez, és azt feltételezik, hogy a tudatos figyelemkapcsoló mechanizmus markere. [14] és esetleg egy zavaratlansági index [15]. A P3b inkább az inger jelentésének és jelentőségének felismeréséhez kapcsolódó folyamatokat indexeli [4], [7]. Ezzel összhangban a P3b fokozza a későbbi döntésekhez vagy válaszokhoz kapcsolódó ingereket [16].
Számos farmakológiai vizsgálatban az N2 és a P3 az újdonságok kimutatásának molekuláris alapját vizsgálta, főként olyan gyógyszerekkel, amelyek a neurotranszmitterek széles körét érintik. Soltani és Knight [17]egy átfogó szakirodalmi áttekintésben arra utalnak, hogy az oddball által kiváltott P3 amplitúdója több monoamin, különösen a dopamin és a norepinefrin működésétől függ. Ezzel összhangban Gabbay és kollégái [18] megállapította, hogy a d-amfetamin, egy nem szelektív dopamin és norepinefrin agonista, megváltoztatja a P3a, az N100 és a negativitás (RON) újszerű ingerekre való átállását. A d-amfetamin előnyben részesített résztvevők nagyobb P3a amplitúdót, csökkentett amplitúdó N100-ot és csökkentett amplitúdót mutattak a d-Amfetamin után, a résztvevőkhöz képest, akik nem részesítették előnyben a gyógyszert.
Konkrétabb farmakológiai beavatkozásokat alkalmaztak állatkísérletekben vagy olyan vizsgálatokban, amelyekben a betegeket a gyógyszerekben és azokon kívül vizsgálják. A dopamin rendszer diszfunkcióival járó skizofrénia esetén a nem megfelelőség negativitása (MMN) csökken, ha a betegek neuroleptikus kezelést kapnak, amely blokkolja a dopaminerg útvonalakat [19]. A Parkinson-kórban (PD) szenvedő betegekben végzett vizsgálatban az L-Dopa vagy a dopaminerg agonisták beadása nem változtatta meg az újdonság preferenciákat, amint azt egy háromfegyveres bandit feladat értékelte. Ezt a megállapítást azonban nehéz a mintában lévő komorbiditás miatt értelmezni, amely magában foglalja az impulzív kényszeres viselkedésű betegeket is. [20].
Más tanulmányok korrelációs megközelítést alkalmaztak, amelyben az egyes régiókban az aktiválódás és a neurotranszmitter gén polimorfizmusai kapcsolódnak az újdonságok feldolgozásának mutatóihoz. A funkcionális mágneses rezonancia képalkotási (fMRI) adatok újdonságot váltanak ki a dopaminban gazdag mesolimbikus területeken, mint például a nigra és a ventralis tegmentális terület. [21]. Megállapították, hogy a dopamin elérhetőséggel (COMT) és a D2 receptorokkal (ANKK1) kapcsolatos gének polimorfizmusai modulálják az újdonságok feldolgozását, így a magasabb P3a amplitúdó a két változó egyensúlyához kapcsolódik. [22]. A dopaminerg transzportereket (DAT1) kódoló gének szintén szerepelnek a feladat újdonságának kimutatásában [23]. Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a nagyobb dopaminerg rendelkezésre állás növeli az új ingerek felismerését és további feldolgozását. Ezenkívül a P3a amplitúdója csökken, ha a dopaminszint alacsony, a Parkinson-kórban szenvedő betegeknél végzett vizsgálatok szerint [24], [25].
Azonban egy közelmúltbeli áttekintésben Kenemans és Kähkönen [26] arra utalnak, hogy a dopamin manipuláció hatása az újdonságokkal kapcsolatos összetevőkre, mint az MMN és a P3, gyenge, és a dopamin fő hatása inkább a konfliktusok monitorozásával kapcsolatos szubkortikális feldolgozásra vonatkozik. Ezek a szerzők arra is utalnak, hogy a dopamin hatása receptorfüggő, és hogy a D1 / D2 receptorok agonizmusa szerepet játszik az észlelési folyamatok gyorsításában.
Bár a fentiekben bemutatott bizonyítékok a dopamin újdonság-feldolgozásban való működését sugallják, ennek a szerepnek a pontos jellege nem világos. Lehet, hogy a dopamin neurális hatású érzékenység új ingerekre, így kritikus szerepet játszik az újdonságok észlelésében [27]. Alternatív megoldásként az újdonság által indukált aktivitás a dopaminerg agyterületeken egy későbbi reakció olyan új ingerekre, amelyek a kognitív választ olyan környezeti eseményekre mutatják, amelyek valószínűleg viselkedési szempontból relevánsak [28].
A jelen tanulmányban a dopamin rendszert manipuláltuk a D1 / D2 agonista apomorfin adagolásával és mért újdonsággal kapcsolatos ERP komponensekkel. Ez a megközelítés lehetővé teszi a dopamin szerepének szétválasztását az újdonságok feldolgozásában [29], [30]. A résztvevők két kísérleti ülést hajtottak végre, egyet az apomorfin beadását követően, és egy a sóoldat placebo beadását követően. A D1 / D2 receptorok újdonság-feldolgozásban való részvételének meghatározása érdekében minden résztvevőnk résztvevői teljesítettek egy von Restorff feladatot az elektrokefalogram felvételekor. Ebben a feladatban a résztvevők egy szavak listáját tanulmányozzák, amelyek közül néhány kiemelkedik az egyedi betűtípus és szín miatt. Ezek később jobban emlékeznek [31] relatív újdonságuk miatt [32].
Az újdonság-feldolgozás kiterjedt ERP-tanulmányai inkább a „furcsa” paradigmákat alkalmazták, nem pedig a von Restorff-feladatot. A standard furcsa feladatban a ritka, nem szabványos ingerekre adott fiziológiai választ értékelik. Ez a feladat megköveteli a résztvevőktől, hogy reagáljanak egy adott célpontra, amelyet olyan ingersorozatban mutatnak be, amely ritka, feladattól független új ingereket is tartalmaz. A kevésbé gyakori von Restorff feladatot két okból használtuk. Először az újdonság feldolgozásának viselkedési indexét adja, nevezetesen az új ingerek visszahívási arányát. Másodszor, az újdonságok által kiváltott visszahívási változások mérik az újdonság memóriára és tanulásra gyakorolt hatását. Amint azt fentebb megjegyeztük, a mostani tanulmányt az az elképzelés motiválta, hogy a dopamin az újdonság-észlelésben betöltött szerepe révén befolyásolhatja a tanulást, és alapvető érdekünk az, hogy az újdonság hogyan hat a tanulás és a memória hatására. Ezért olyan feladatot választottunk, amely lehetővé teszi annak perspektíváját, hogy az újdonság hogyan befolyásolja ezeket a későbbi kognitív folyamatokat (lásd még: [33], [34].).
Ha a dopamin D1 / D2 receptor aktiválása növeli az agy érzékenységét az újdonságnak, elvárásunk az volt, hogy az apomorfin által okozott dopamin receptorok stimulálása nagyobb újdonságot teremtsen az N2-nek az új betűtípusokhoz. Ha a dopamin inkább részt vesz a későbbi kognitív reakcióban, ezt a későbbi komponensekben, például a P3a-ban kell tükröznie, de az N2-et nem szabad befolyásolni.
Eredmények
Viselkedési adatok
ábra 1 a betűkészlet újdonságának (új / szabvány) és gyógyszerállapotnak (apomorfin / placebo) függvényében mutat emlékeztető pontosságot. Az új szavak hatóanyag-feltételeinek átlagos pontossága az 30.2% és a standard szavak 27.3% volt. A statisztikai analízis egy ismételt mérési varianciaanalízis (RM ANOVA) volt, amely az újdonság és a gyógyszer állapotának tényezőit tartalmazza. Ez nem mutatta a gyógyszer állapotának fő hatását (F1,25 = 2.27, p = 0.143), az újdonságnak nincs fő hatása (F1,25 = 2.02, P = 0.174), de kritikusan a tényezők közötti kölcsönhatás (F1,25 = 4.32, p = 0.048). A nyomon követési kontrasztok azt mutatták, hogy az új betűkészletű szavak teljesítménye jobb volt, mint az apomorfin állapotú szabványos betűs szavaké (t25 = 2.61, p = 0.015), de a placebo állapotban nem volt felidézési különbség az új betűtípus és a standard szavak között (t25 = 0.12, P = 0.913). Vegye figyelembe, hogy ezeknek a tervezett kontrasztoknak a statisztikai értékei a nyers, korrigálatlan értékeket tükrözik.
ERP adatok
Alapértelmezett betűtípusokként nem váltott ki egyértelmű N2 (lásd a jobb oldali panelt) Ábra 2) azonosítottuk az N2 komponenst az új betűtípus-ingerekre adott válasz alapján (lásd a bal oldali panelt) Ábra 2). Összhangban van a meglévő irodalommal [6], az N2 maximális volt a fronto-központi elektróda helyeken, nagyjából az Fz és az FCz-nek az 10 – 10 elektróda elnevezési konvenciójában. A telkek bemutatásra kerültek ábra 2 tükrözik a középvonali elektródákban rögzített potenciálokat, amelyek megközelítőleg megegyeznek az 10 – 10 elektródrendszer Fz és Cz elektródáival.
Amint az a bal felső sarokban látható ábra 2az apomorfin állapotban megfigyelt N2 egyaránt korábban és nagyobb volt, amikor új betűtípusok váltottak ki. Az N2 átfed egy párhuzamos pozitív komponenssel, a P2-mal, amely maga csúcsos 180 ms körül. Azonban a topográfiai eloszlás és a megfigyelt késleltetési különbségek a gyógyszer és a placebo körülményei között az N2 specifikus modulációjára utalnak.
A statisztikai elemzést az N2 késleltetés eltolódásának megbízhatóságának tesztelésével kezdtük. Ezt úgy sikerült elérni, hogy egy jackknifed bootstrap eljárást alkalmaztunk, amelyben az N2 kezdeti késleltetést úgy határozzuk meg, hogy ez a komponens elérte a maximális amplitúdójának 50% -át (lásd [35].) Ez az elemzés kimutatta, hogy az N2 kezdete korábban az apomorfin állapotban (166 ms), mint a placebo állapotban (176 ms; t25 = 2.19, p = 0.041).
Ezen mintázat alapján az N2 amplitúdójának elemzését az apomorfin és a placebo körülményei különböző késleltetési időközön alapulják. Mindegyik állapotra az N20 csúcsán elhelyezkedő 2 ms intervallumban megfigyelt átlagos amplitúdót számoltuk ki [36]. Tehát az apomorfin állapotának N2-jét az 156 és az 176 ms közötti átlagos amplitúdónak és az 166 és az 186 ms közötti placebo-állapotnak megfelelően határoztuk meg. Az eredmények megbízhatóan nagyobb N2-et mutattak az apomorfin új betűtípus-ingerének hatására, mint a placebo-állapotban (t25 = 2.88, p = 0.008). Lát Táblázat 1.
A P3a amplitúdójában (drug250 – 350 ms, poszt-stimulus) nem észleltünk gyógyszer okozta különbségeket. Ezzel ellentétben az új betűtípusok által kiváltott P3b kisebb az apomorfin állapotában (a bal felső sarokban lévő ábra 2). A P3b csúcs amplitúdója a hátsó elektródák helyén volt megfigyelhető, és a statisztikai analízis ennek megfelelően az 350 – 450 ms utáni inger után megfigyelt átlagos potenciálon alapult, az 10 – 10 montázsban lévő Cz címkével rendelkező helyen. Ez az elemzés a P3b amplitúdójának megbízható csökkenését tárta fel az apomorfin állapot új betűszavaival szemben, a placebo-állapothoz képest (t25 = 2.37, p = 0.026).
Megbeszélés
Vizsgáltuk a dopamin D1 / D2 receptor aktiváció szerepét az új ingerek feldolgozásában. A D1 / D2 agonista apomorfin beadása után a résztvevők olyan memóriafeladatot hajtottak végre, amely új betűtípus-stimulusokat tartalmaz. Az EEG-t rögzítettük, míg a résztvevők elvégezték a feladatot, és izoláltuk az újdonság által kiváltott anterior N2 és P3a ERP komponenseket.
Tekintettel arra, hogy az N2 elülső része az inger újdonságának kimutatásához kapcsolódik [5], [6], és úgy gondolják, hogy egy nagyrészt frontális kéregben lévő újdonság-észlelő hálózat működését indexeli [37], [38], az újdonság kimutatásának indexeként alkalmazható a dopamin rendszert befolyásoló farmakológiai beavatkozás összefüggésében. A meglévő munka azt sugallja, hogy a dopamin részt vesz az újdonság felderítésében [23]és különösen az észlelési folyamatok sebességével [26]. Ha a D1 / D2 receptor aktiválás kritikus szerepet játszik az újdonságok kimutatásában, elvárásunk az volt, hogy az apomorfinnak jelentős hatása legyen az elülső N2-ra. Ezzel összhangban ez az összetevő megbízhatóan nagyobb volt és korábban apomorfin állapotban volt.
Fontos megjegyezni, hogy az apomorfin hatása a vizsgálatunkban azonosított N2 anteriorra az előzőekben ismertetett apomorfin hatásával ellentétes. Például Ruzicka et al. [29] Az apomorfin Parkinson-kórban történő beadása miatt a hallási cél ingerek által kiváltott N2 és P3 kisebb és későbbi volt, mint a gyógyszeren kívüli körülmények között. Ruzicka és mtsai. arra a következtetésre jutott, hogy az apomorfin lelassítja a megkülönböztetés és a kategorizálás hátterében álló kognitív folyamatokat (lásd még [29], [39], [40]), hasonlóan a levodopa Parkinson-kórban szenvedő betegeknél történő alkalmazásához (pl. [41]]. Ebben az összefüggésben az eredményeinkben látható N2 sebességének gyorsulása és amplifikációja szembetűnő: úgy tűnik, hogy az apomorfin kifejezetten az újdonságok által indukált N2-re gyakorol olyan hatást, amely ellentétes a korábbi vizsgálatokban az N2 és P3 komponensekben tapasztalt általános lassulással.
Ennek az előzetes munkának megfelelően, amely az apomorfin általában bomlasztó hatását bizonyítja, a P3 amplitúdójának széles körű csökkenését tapasztaltuk - különösen a P3b-ben -, amikor a résztvevők a gyógyszer hatása alatt voltak (lásd: ábra 2). Ezek az eredmények nem egyeztethetők össze a korábbi genetikai bizonyítékokkal, amelyek a fokozott dopaminerg aktivitással és a P3a fokozott amplitúdójával kapcsolatosak. [42]. Ezzel szemben a gyógyszer a P3 által indexált figyelmes és mnemonikus mechanizmusokra gyakorolt negatív hatásra utalhat. Az irodalom egyéb megállapításaival összhangban azonban [40]eredményeink nem mutattak összefüggést a katecholominnal indukált P3 variabilitás és a viselkedési teljesítmény között. Az apomorfin valójában megbízható volt előnyös hatással van az új betűtípusok emlékére.
Ez a minta azt sugallja számunkra, hogy az új betűtípusú szavak felidézésének variációi - a von Restoff-effektus - az elülső N2-ben, nem pedig a P3-ban tükröződnek, és így a későbbi kognitív folyamatok helyett az újdonság iránti idegi érzékenység változását tükrözik. Ez összhangban áll laboratóriumunk eredményeinek összességével, amelyek disszociációt mutatnak a P3 amplitúdója és annak valószínűsége között, hogy egy újszerű betűtípus szó visszahívható [43]. A P3a-ra gyakorolt gyógyszerhatás nyilvánvaló hiánya alternatív módon tükrözi a két párhuzamos gyógyszerhatás együttes hatását: egyrészt az apomorfin növelheti a P3a amplitúdóját az újdonságra való érzékenység növelésével (amint azt a jelenlegi N2-eredmények javasolják). másfelől az apomorfin csökkentheti a P3a amplitúdóját az ERP komponensek amplitúdójára gyakorolt szélesebb negatív hatása révén.
Amint a fentiekben említettük, a meglévő munka azt sugallja, hogy az apomorfinnak általában káros hatása van a kognícióra, de eredményeink egyértelműen azt mutatják, hogy megkönnyíti az elülső N2 által indexelt újdonság-észlelési mechanizmusokat. Ez összhangban van a Redgrave és Gurney ötleteivel [27], akik azzal érvelnek, hogy az újszerű, váratlan ingerek gyors, automatikus dopamin felszabadulást okoznak. Ennek a kiadásnak az lenne a szerepe, hogy érzékenyítse a többi agyi területet az új környezeti konfiguráció előfordulása ellen, és megkönnyítse mind ezen ingerek, mind azok megjelenését okozó válaszok megtanulását. Az újdonság ily módon kulcsfontosságúvá válik a viselkedési plaszticitás szempontjából - a dopamin révén megalapozza a tanulás színterét.
Mint nyilvánvaló ábra 2Az ebben a vizsgálatban megfigyelt N2 komponens átfed a ERP P2 komponensével, és eredményeink ennek megfelelően a két komponensre gyakorolt hatás kombinációját tükrözhetik. Mind az N2, mind a P2 ugyanolyan késleltetési időintervallumban fordul elő, és nehezen megkülönböztethető (a polaritás kivételével), mivel nagyrészt érzékenyek ugyanazokra a kísérleti manipulációkra, és ugyanolyan topográfiával rendelkeznek. Úgy tűnik, hogy a fizikailag szoros generátorok aktivitását tükrözik, ha nem ugyanabban az agyi struktúrában (mintha lehetséges lenne, ha a polaritási különbség a kortikális összecsukódás miatt következett be).
Ugyanakkor nagyon valószínűtlen, hogy a P2 változatai kizárólag a mi eredményeinket tudják figyelembe venni. Először is, a standard betűtípusok által kiváltott P2 amplitúdót nem befolyásolta az apomorfin, összhangban a meglévő eredményekkel, ami arra utal, hogy a P2 a feladat szempontjából releváns, nem pedig újdonság. [44]. Másodszor, nem valószínű, hogy a megfigyelt N2 késleltetés eltolódhat a P2 változásával. Az N2 egy viszonylag magas frekvenciájú komponens ebben az adatkészletben, míg a P2 alacsonyabb frekvenciájú (és a P3a-val összeadódik). Ebben az alacsony frekvenciájú pozitív polaritás komplexben valószínűtlen, hogy a magasabb frekvenciájú N2 csúcsban eltolódást okoz.
Javasoljuk, hogy az aktuális eredmények tükrözzék az elülső N2 változását, de alternatív értelmezés lehet, hogy a kísérleti manipuláció hatással van a nem megfelelőségi negativitásra [45], [46]. A korábbi vizsgálatok azonban arra utalnak, hogy a dopamin nem befolyásolja az MMN kialakulását vagy modulálását [47]. Továbbá úgy tűnik, hogy a vizuális MMN generátorai a hátsó kéregben helyezkednek el, maximálisan a nyakszívó területeken [48] inkább az eredményünkben nyilvánvaló elülső helyeken.
Ezért arra a következtetésre jutottunk, hogy az apomorfin hatással van az újdonságok feldolgozására, mint az elülső N2-ban indexelt. Az apomorfinnak általában úgy vélik, hogy agonista hatással van a D1 / D2 receptorokra, összhangban azzal az elképzeléssel, hogy a dopamin rendszerben a megnövekedett aktivitás az új ingerek fokozott érzékenységével társítható. Ennek az ötletnek azonban két figyelmeztetést kell tartalmaznia. Először is nem világos, hogy az alacsony dózisú apomorfin agonistaként működik-e, vagy inkább hatásos antagonistaként az autoreceptorokra gyakorolt hatása révén. [49], [50]. Ezt a potenciális antagonista hatást a parkinson-kórban szenvedő betegek káros kognitív hatásainak magyarázataként javasolták [51], [52], de még nem bizonyított. Vizsgálatunkban az apomorfinnak nincs hatása az alapszintű memóriára, de szelektíven javult az új stimulusok memóriája. Az a gondolat, hogy a dopamin antagonista ezt a mintát hozza létre, nehéz összeegyeztethető bármely jelenlegi elméleti számlával. Ezzel ellentétben, ha az apomorfin agonistaként működött, ez a viselkedési javulás nagyban megegyezik azzal a gondolattal, hogy a dopamin részt vesz az újdonság kimutatásában.
Másodszor, értelmezésünk azon az elgondoláson alapul, hogy a központi kísérleti manipuláció az ösztönző újdonság. Az új betűtípusok a szín, a méret és a betűtípus fizikai tulajdonságaiban is különböztek a szabványos betűtípusoktól, amelyek elméletileg szerepet játszhatnak az itt elemzett válaszok generálásában is. Ugyanakkor nem valószínű, hogy ezek a fizikai jellemzők olyan reakciókat váltanak ki, mint az N2 és a P3a, és ezt a kontroll kísérletben a méret esetében szabályozták. Ezen túlmenően az ilyen típusú ingerfunkciók változása nem mutat összefüggést a dopaminban gazdag midrain magok aktivitásának változásával. [53].
Összefoglalva, eredményeink azt mutatják, hogy a D1 / D2 agonista apomorfin beadása az új szín, betűtípus és mérettel rendelkező ingerek fokozott kimutatásához vezetett, amint azt az ERP elülső N2 komponensének korábbi megjelenése és megnövekedett amplitúdója tükrözi. Tudomásunk szerint ez az első tanulmány, amely megmutatja, hogy a D1 / D2 receptorok aktiválása szelektíven növeli az agy újdonságra való érzékenységét. Ennek a megnövekedett érzékenységnek a szerepe lehet az új inger-konfigurációk és a hozzájuk kapcsolódó válaszok megismerésének megkönnyítése. Ezzel összhangban azt találtuk, hogy a D1 / D2 receptor aktiválás után az új objektumok jobban felidézhetők.
Kísérleti eljárás
A résztvevők
Az Amszterdami VU Egyetem hallgatói köréből huszonhat egészséges, normál vagy normális látással rendelkező önkéntes vett részt. Egyik résztvevő sem jelentett semmilyen ismert neurológiai vagy pszichiátriai patológiát. Minden résztvevő írásos beleegyezését adta és megkapta az € 150-ot a tanulmányban való részvételért, valamint az utazási költségek megtérítését. A résztvevők csoportja 17 nőstényekből és 9 férfiakból állt, 18-tól 32-ig terjedő korban (átlag, 22 év; sd, 3.9 év). A résztvevők közül huszonhárom helyes volt. A tanulmány a Helsinki nyilatkozatának megfelelően készült, és az Amszterdami VU Egyetem etikai bizottsága jóváhagyta.
Farmakológiai beavatkozás
A résztvevőket az apomorfin szubkután beadása után egyszer teszteltük, és egyszer a placebót követően, kettős vakon. A két tesztelési munkamenetet egy hetes időközönként tervezték, hogy csökkentse az átvitt hatásokat, és a munkamenetek sorrendje ellentétes volt a résztvevők között.
Az apomorfin szekcióban a gyógyszert egy minősített kutató adta be az 0.005 mg / kg arányban. Az apomorfint a Brittannia Pharmaceuticals Ltd.-től szereztük be (kereskedelmi név Apo-Go). A placebo szekcióban a sóoldatot azonos módon és térfogatban adtuk be. Az apomorfin és a fiziológiás sóoldat adagjait megkülönböztethetetlen injekciós tűkkel szállították a kutatónak a gyógyszertár által megtartott kódolással.
30 perccel az apomorfin vagy a placebo résztvevőinek beadása előtt 40 mg orális domperidon dózist kaptak, egy D2 antagonista, amely szelektíven befolyásolja a perifériás idegrendszert (lásd még [52]). A domperidont 10 mg-os orális tablettákban kapta a Johnson & Johnson (kereskedelmi név: Motilium), és a D2 agonisták ismert mellékhatásainak, köztük hányinger és aluszékonyság ellensúlyozására adták. [54]. Mindazonáltal az 11 résztvevői az apomorfin beadása után hányingert és aluszékonyságot jelentettek. Összhangban van a kábítószer-kombinációt alkalmazó meglévő munkával [52], [55]ezek a mellékhatások rövid életűek voltak, általában nem többek, mint 15 percek, és a résztvevők arról számoltak be, hogy éberek és készen állnak erre az időintervallumra.
Eljárás és stimulusok
ábra 3 a tesztelés vázlatos ábrázolását mutatja. Mivel az apomorfin 40-értéke 50 percig emelkedik, ezért a vizsgálat 40 perccel az injekció után kezdődött [52], [55]. Módosított von Restorff verbális tanulási feladatot alkalmaztunk, amelyben a szabványos betűtípussal és az új betűtípussal ellátott szavakat tanulmányozzák, majd később visszahívják. Az új betűtípusok jellemzően jobban emlékeznek, mint a hagyományos betűtípusok [31]. A feladat vázlatos ábrázolása látható ábra 3. A vizsgálati fázisból, cued visszahívási fázisból és végső felismerési fázisból állt, de a végső felismerési fázisban a teljesítmény felső határa volt, és csak a cued visszahívási fázis eredményeit tárgyaljuk.
A tanulmányi fázisban a résztvevőket angol nyelvű 80 konkrét főnevek listájával mutatták be, a szó hossza az 5 és az 10 karakterek között változott. Két külön listát használtunk, az egyiket minden egyes tesztelési munkamenethez, ezeknek a listáknak a sorrendjét, amelyek ellensúlyoztak a tárgyak között. A szavak a Van Overschelde és munkatársai által alkalmazottak voltak [56], kiegészítve egy szótár segítségével.
Az egyes listák szavait egy standard betűtípussal (Courier New, 60 példány) vagy egy új betűtípussal (20 példányok) mutatták be. Az új betűtípusok változó színei voltak (a tíz lehetséges szín közül az egyik, a listán belül minden szín kétszer megismételve), változó betűtípussal (egyedi a listán belüli minden új szó) és egy nagyobb méretben.
Minden listát kétszer mutattak ki minden tesztelési munkamenetben, a sorrend, a betűtípus vagy a szín változása nélkül, és a résztvevők rövid szünetet vettek az első bemutató után. A szavakat egy szürke képernyő közepén mutatták be (21 méret) 80 cm-ben a téma előtt, úgyhogy a standard szavak (17 betűméret) az 2.5-ot 5 látószög fokra állították be, a szó hosszától és az újdonságtól függően. szavak (30 betűméret) 5.7 az 9.6 vizuális szögig.
Mindegyik próba egy 400 és 500 ms közötti véletlen intervallumú rögzítési kereszt bemutatásával kezdődött (egységes eloszlás). Ezt követően egy szó jelenik meg a képernyő közepén, és látható volt az 3500 ms számára.
A tanulmányi fázisban a résztvevőket utasították, hogy megtanulják a szavakat. A cued visszahívási fázisban a résztvevőket az előzőleg megtanult szavak 40-jére (20 új szavai és a szokásos szavak véletlenszerű 20-jére) kaptuk meg, nem minden standard szavakat a feladat időtartamának csökkentése érdekében. A jelek az egyes szó első két betűjéből álltak, amelyeket egyenként véletlenszerű sorrendben mutattak be, és a résztvevők befejezték a vizsgált szót a fennmaradó betűk beírásával. A vizsgált szavak mindegyike egyedülálló kombinációja volt az első két betűből.
A vizuális szó stimulusokon kívül a vizsgálati fázisban egy hangjelzést mutattak be, miután minden intervallum után minden szó látható volt. A látás és a hallás kezdete közötti intervallum véletlenszerűen lett kiválasztva az 817 és 1797 ms közötti egyenletes eloszlásból. A hangok két típusa volt; vagy egy szabványos „sípoló hang” (2.2 KHz, 300 ms), amelyet 58-ben mutattak be az 80 vizsgálatokból, vagy egy kísérleti egyedülálló hangfájlt (300 ms), amelyet 22-ben mutattak be az 80 vizsgálatokból. Nem volt kapcsolat a hallási ingerek és a vizuális szavak között, és a résztvevőket utasították, hogy figyelmen kívül hagyják a hangokat. A hallgatói ingereket a kísérleti tervezésbe beépítették az újdonságok feldolgozásának független mérésére, de laboratóriumunk további következményeivel összhangban nem volt bizonyíték a standard hangok és az egyedi hangfájlok differenciál feldolgozásának adataira, és ez a manipuláció nem foglalkozunk tovább.
EEG felvételek és adatelemzés
Az EEG-t az 128 fejbőr helyén rögzítettük a BioSemi Active2 rendszer segítségével (BioSemi, Amszterdam, Hollandia). Az elektródákat a radiális ABC BioSemi montázs szerint helyeztük el. A 2 cm-ben elhelyezett 1 elektródákból a függőleges elektro-oktulogramot (EOG) is rögzítettük. az egyes szemek külső kantikájához képest oldalirányú, a jobb szem fölött és alatt elhelyezkedő 2 elektródákból vízszintes EOG-t vettünk fel, és a referenciajeleket a jobb és a bal oldali maszkok fölött elhelyezett elektródákból vettük fel. A mintavételi frekvencia 512 Hz volt. A Biosemi egy meghajtott jobb láberősítő, nem pedig hagyományos differenciált EEG erősítő, és így nem használ földelőelektródákat.
Az elemzést EEGlab segítségével végeztük [57] és egyéni írásbeli Matlab parancsfájlok. Az EEG-adatokat a két mágneses elektróda jelének átlagához hasonlítottuk össze, 500 Hz-re resamplektáltuk, digitálisan szűrtük (0.05 – 40 hz; véges impulzus legkisebb négyzet alakú kernel, 6 db 0.01 hz. és 6 db 2 hz. átmenete magas átviteli szűrőhöz), és az ingerindulás előtti 100 ms intervallum alapján.
Független komponensek elemzését epocentrikus adatokból számítottuk ki, amelyek a feltételek között összeomlottak [58], [59]. A blink-artifaktumokat feljegyző komponenseket manuálisan azonosítottuk és eltávolítottuk az adatokból, és a lényeges izomtörténeteket mutató kísérleteket is azonosítottuk és elvetettük a további elemzésből (az elutasítás küszöbértékét 100 / -100 µV értékre állítottuk). Ennek eredményeként a betegek körülbelül 5% -át visszautasították, és az ezt követő elemzések az a.) 37 új, a gyógyszerállapotban végzett új vizsgálatokon alapulnak, b.) 38 új vizsgálatok a placebo-állapotban, c.) 112 standard vizsgálatok a gyógyszer állapotában, és d.) 116 standard vizsgálatok a placebo állapotban.
Finanszírozási nyilatkozat
Az MM-t az NWO-tól kapott VIDI-támogatás 452-09-007 támogatja. A CH-t az NWO VENI 016-125-283 támogatása biztosítja. A finanszírozóknak nem volt szerepe a tanulmánytervezésben, az adatgyűjtésben és -elemzésben, a közzétételre és a kézirat elkészítésére.
Referenciák
;