Irracionális választás a bizonytalanság alatt Az alacsonyabb Striatal D2 / 3 receptorral való kötés a patkányokban (2012)

 

  1. Catharine A. Winstanley1

Szerzői hozzájárulások: VS és CAW terveztek kutatást; PJC, KD és RK végzett kutatásokat; PJC, KD és CAW elemezte az adatokat; A PJC és a CAW írta a papírt.

Absztrakt

Egyéni különbségek a dopamin (DA) jelzésben, beleértve az alacsony striatriás D értéket is2/3 A receptorok növelhetik a kiszolgáltatottságot a szerekkel való visszaéléssel szemben, bár nem világos, hogy ez a fenotípus érzékenységet okoz-e a nem kémiai függőségek iránt. Az, hogy az emberek milyen mértékben alkalmazzák az „irracionális” kognitív heurisztikát, amikor bizonytalanság esetén választanak, meghatározhatja, hogy a szerencsejáték függőséget okoz-e. Tekintettel arra, hogy a striatum jel várható jutalmának dopaminerg prognózisa és modulálja a döntéshozatalt, a DA jelátvitelének egyéni különbségei befolyásolhatják az ilyen torzítások mértékét. Ennek a hipotézisnek a teszteléséhez egy új feladatot használtunk az elfogult, kockázatkerülő döntéshozatal modellezésére patkányokban. Az állatok egy „biztonságos” kar közül választhatnak, amely garantálja a fogadások leadását, vagy a „bizonytalan” karok közül, amelyek vagy kétszeresét adják, vagy semmit sem 50:50 szorzóval. A tét nagysága XNUMX-XNUMX cukorcsomótól változott. Bár a szóban forgó összeg nem változtatta meg az opciók hasznosságát, a „fogadásokra érzékeny” patkányok egy alcsoportja a tét nagyságának növekedésével a kockázatkerüléshez hasonlóan a biztonságos kar használatát preferálta. Ezzel szemben a fogadásokra nem érzékeny patkányok kissé előnyben részesítették a bizonytalan lehetőséget következetesen. Az amfetamin növelte a bizonytalan lehetőség választását a fogadásokra érzékeny, de a fogadásokra nem érzékeny patkányokban, míg a D2/3 A receptor antagonista csökkentette a bizonytalan karválasztást egyedül a fogadás-érzéketlen patkányokban. Mikro-PET és autoradiográfia a [11A C] raclopride erős korrelációt erősített meg a magas fogadási érzékenység és az alacsony striatus D között2/3 receptor-sűrűség. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a bizonytalanságon alapuló elfogult döntéshozatali hajlamot a striatális D befolyásolja2/3 a receptor expressziója, és újszerű támogatást nyújt arra a hipotézisre, hogy a kémiai és viselkedési függőségekkel szembeni érzékenység egy közös neurobiológiai alapot mutathat.

Bevezetés

A legtöbb döntés kockázati vagy bizonytalansági elemeket tartalmaz. A bayesi racionalitás alkalmazásával bármely opció várható értéke kiszámítható az eredmény értékének és annak bekövetkezési valószínűségének szorzataként. Bár megértjük ezeket az elveket, döntéseinket elsősorban a kognitív torzítások befolyásolják (Kahneman és Tversky, 1979). Például túlzottan intoleránsak vagyunk a bizonytalanságok miatt, mivel a tét növeli, és ez az olyan torzítás, amely problémás kockázatot kereshet a garantált veszteségek elkerülése érdekében (Trepel és munkatársai, 2005). Az ilyen stratégiák a matematikai normákhoz képest nem optimálisak. Továbbá a kockázatos irracionális döntéshozatal a problémás szerencsejáték (PG) megnyilvánulásához és súlyosságához kapcsolódik.Ladouceur és Walker, 1996; Miller és Currie, 2008; Emond és Marmurek, 2010) és az ilyen irracionális kogníciók kijavítása a PG kognitív terápia kulcsfontosságú célpontja (Sylvain és munkatársai, 1997; Ladoucer és munkatársai, 2001). A döntéshozó elfogultságok biológiai alapjainak megértése ezért értékes betekintést nyújthat a szerencsejátékba és annak addiktív jellegébe.

Mivel a dopamin (DA) rendszer kritikus szerepet játszik a kábítószer-függőségben, talán nem meglepő, hogy a DA-aktivitás különbségei feltételezhetően hozzájárulnak a PG-hez. A pszichostimuláns amfetamin, amely erősíti a DA fellépéseit, növelheti a problémás szerencsejátékosok szerencsejátékát, de nem egészséges kontrollokban (Zack és Poulos, 2004), jelezve, hogy a problémás szerencsejátékosok túlérzékenyek lehetnek a DA felszabadulás növekedésére. A DA alapvetően fontos lehet a neuron szintjén jelentkező kockázatok képviseletében is, mivel szerepet játszik a striatumon belüli jutalom-előrejelzési hibák jelzésében (Schultz és munkatársai, 1997; Cardinal és munkatársai, 2002; O'Doherty és munkatársai, 2004; Day és munkatársai, 2007). Tekintettel arra, hogy a dopaminerg gyógyszerek kimutatták, hogy modulálják a valószínűségi kimenetelű döntéseket a patkányokban és az emberekben (Pessiglione és munkatársai, 2006; St. Onge és Floresco, 2009), A DA jelzés, különösen a striatumon belül, elméletileg hozzájárulhat a kockázati döntéshozatal torzításához.

Az emberi kognitív működés állati modelljeit használó kísérletek létfontosságú betekintést nyújthatnak az összetett agyi funkciók mögötti mechanizmusokba. Bár a szerencsejátékosok körében számos kognitív torzulást határoztak meg, viszonylag világos, hogy mely, ha van ilyen, jelentős mértékben hozzájárul egy „függő” állapot kialakulásához vagy fenntartásához. Az ilyen torzítások közül sok, mint például az irányítás illúziója, vagy a preferenciák, amikor a számokat egy lottójátékban választják, nehezen modellezhető nem humán alanyokban. Azt lehetne érvelni, hogy az elfogult vagy szubjektív preferenciák mérlegelésekor a kritikus összehasonlítás akkor jelentkezik, amikor az alanyok bizonyos és bizonytalan lehetőségek között választanak, amelyek átlagosan egyenlő kifizetést eredményeznek. Bár az ilyen körülmények között a racionális döntéshozóknak közömbösnek kell lenniük, a legtöbb ember eredetileg kockázatkerül, és előnyben részesíti a garantált jutalmat, különösen azért, mert a fogadások növekednek (Kahneman, 2003), bár az egyének eltérnek az elfogultság mértékétől és rugalmasságától \ tWeber és munkatársai, 2004; Brown és Braver, 2007, 2008; Gianotti és munkatársai, 2009). Egy új döntéshozatali feladatot használva ezért arra törekedtünk, hogy meghatározzuk, hogy a patkányok is inkább hajlamosak-e a kockázatkerülésre, ha a szóban forgó jutalom nő, és hogy az ilyen torzítás mérete a DA jelzésben lévő egyéni különbségek közvetítésével történik-e.

Anyagok és módszerek

Tárgyak.

Az alanyok 32 hím Long-Evans patkányokat (Charles River Laboratories) mértek az 275 és az 300 g között a vizsgálat kezdetén. Az állatokat 85% -ban tartottuk ad libitum A viselkedésvizsgálat során szerzett cukorpelletek mellett napi egyszeri takarmánytömeg és az 14 g-ra korlátozott táplálék. Víz állt rendelkezésre ad libitum. Az állatokat párhuzamosan tartottuk, és hőmérséklet-szabályozott és klímavezérelt kolóniákban (21 ° C) tartottuk vissza fordított 12 h fény / sötét ütemezésen (világít, 8 AM). Minden vizsgálati és lakhatási feltétel összhangban állt a kanadai Állategészségügyi Tanáccsal, és minden kísérletet a Brit Columbia Egyetem Állatgondozási Bizottsága hagyott jóvá.

Viselkedési eszközök.

A vizsgálatot nyolc szabványos, öt lyukú operáns kamrában végeztük, amelyek mindegyike szellőztetett hangcsillapító szekrényben (Med Associates) van elhelyezve. Öt, egyenletesen elosztott, orrnyílással ellátott nyílást, vagy válasznyílásokat tartalmazó sorozatot helyeztünk el 2 cm-rel a kamra egyik fala mentén egy bárpadló felett. Az egyes nyílások hátsó részén egy süllyesztett ingerlámpa került elhelyezésre, és az egyes válasznyílások elején áthaladó vízszintes infravörös sugárzással a nosepoke válaszok észlelhetők. Az ellentétes falon egy infravörös sugárral és tálcával ellátott élelmiszer-tálca is található. A szacharóz pelleteket (45 mg, Bio-Serv) egy külső pelletadagolón keresztül szállítottuk az élelmiszer-tálcába. A behúzható karok az élelmiszer-tálca mindkét oldalán helyezkedtek el. A kamrák házvilágítással megvilágíthatók, és a CAW által vezérelt, IBM-kompatibilis számítógépen futó, MED-PC-ben írt szoftverek vezérelhetők.

Viselkedési képzés.

Az állatokat eredetileg 2 napi 30 min. Ezekben a munkamenetekben a válasznyílások és az élelmiszer-tálca cukorpelletekkel csatolták. A következő szakaszokban az állatokat kiképezték, hogy válaszoljanak a nyílásokban, amikor a fény belsejében megvilágított, hasonlóan a patkányok képzéséhez használt eljáráshoz, hogy elvégezzék az ötválasztásos soros reakcióidő feladatot, amint azt korábban részletesen leírtuk (Winstanley és munkatársai, 2007, 2010). Lényegében a patkányokat arra tanították, hogy 10 másodpercen belül orrba szippantják a megvilágított nyílást, hogy jutalmat kapjanak az élelemről. A munkamenetek 30 percig, vagy 100 kísérletig tartottak, és az ingerfény térbeli helyzete pszeudorandomálisan változott a vizsgálatok között. Miután a patkányok képesek voltak a helyes rekeszben 80% -os vagy annál nagyobb pontossággal reagálni, és a vizsgálatok kevesebb mint 20% -át kihagyták, az állatokat ezután megtanították válaszolni a visszahúzható karokon, jutalomként, fix 1 arányú ütemezés szerint. 30 percenként csak egy kart mutattak be. Miután az állat egy 50 perces munkamenet során> 30 karnyomást hajtott végre, a másik kar bemutatásra került a következő munkamenetben. A karok bemutatásának sorrendje (bal / jobb) egyensúlyban volt az alanyok között.

Fogadási feladat.

A feladat vázlata megtalálható a ábra 1. A feladatok megkezdése előtt a karokat tartósan „biztonságosnak” vagy „bizonytalannak” nevezték, és ezek a jelölések kiegyensúlyozottak voltak a tárgyak között. Az állatok eredetileg 10 szekciókat hajtottak végre a feladat kényszer választott változatában, amelyben csak egy kart terjedt ki. Minden kísérletet a megvilágított élelmiszer-tálcába adott nullázó válasz útján indítottunk. Ilyen válasz után a tálca fénye kialudt, és az öt lyukba tartozó tömbben egy, kettő vagy három lámpa megvilágított 2, 3 vagy 4 lyukakban. A bemutatott fények száma megegyezett az egyes próbákra vonatkozó tét nagyságával. A patkányoknak mindegyik megvilágított nyílásnál szükségük volt egy nullázó válaszra, hogy kikapcsolják a benne lévő fényt. Miután az összes ingerlámpát ilyen módon kikapcsolták, a karokat behelyeztük a kamrába. A „biztonságos” karra adott válasz a pelletek számának garantált szállítását eredményezte, míg a „bizonytalan” karra adott válasz 50% -os esélyt adott a rendelkezésre álló biztonságos jutalom kétszeresére vagy semmire. A két opció várható hasznossága tehát egyenlő volt, és nem volt nettó előny, amikor egyet választottak. Jutalmazott kísérletekben a kijelölt számú pelletet adagoltuk az élelmiszer-tálcába. Függetlenül attól, hogy a jutalmat leadták-e, a tálca fénye megvilágosodott, miután a két fogantyú egyikén válasz érkezett, és a válasz az élelmiszer tálcán kezdte meg a következő próbát. Ha az 10 s-nél egyik karon nem reagáltak, akkor a próbát választási mulasztásként értékelték. Hasonlóképpen, az 10-ek minden megvilágított nyílásánál nem reagáltak, ami azt eredményezte, hogy a vizsgálatot lyukhagyásként értékelték. Mindkét mulasztási hibát azonnal 5 időkorlátjával büntették. Ilyen időkorlátok alatt a ház fénye megvilágította a kamrát, és nem lehetett jutalmat keresni vagy próbákat indítani. Az időtúllépés után a tálca fénye megvilágított, jelezve, hogy az állat újabb próbát indíthat.

Ábra 1. 

A fogadási feladat próbaszerkezetének vázlatos rajza. A patkány minden vizsgálatot megkezdett úgy, hogy a megvilágított élelmiszer-tálcán egy nullázó választ adott. A tálca fénye ezután kialudt, és az 1 – 3 válaszlyukak megvilágítottak, jelezve a tét vagy fogadás méretét (1 – 3 cukorpellet). A megvilágított nyíláson levő nullázó válasz kikapcsolta a benne lévő fényt. Miután az összes nyílásjelző lámpa ilyen módon kialudt, két fogantyút mutattak be a patkánynak. A bizonytalan kar kiválasztása egy 50: 50 esélyt eredményezett, hogy kétszeresen fogadja a fogadást, vagy semmi, míg a biztonságos kar kiválasztása mindig a fogadáshoz vezet. A kísérletet választási mulasztásként értékelték, ha a patkány nem választotta ki az 10 s egyik karját. Hasonlóképpen, ha a patkány nem válaszolt az 10 s minden egyes megvilágított válasznyílására, akkor a próbát lyukhiányként értékeltük.

Minden foglalkozás 12 blokkból állt, mindegyik 10 kísérletből állt. A tét nagysága az egyes blokkokon belül állandó maradt, de a blokkok között ál-véletlenszerű módon változott, amely biztosította az egyes tétek nagyságának négy blokkját egy munkameneten belül, és nem> 2 egymást követő, azonos tét nagyságú blokkot. Az egyes blokkok első négy vizsgálata kénytelen volt választani, úgy, hogy csak a biztonságos (2 kísérlet) vagy a bizonytalan (2 kísérlet) kart mutatták be véletlenszerű sorrendben annak biztosítása érdekében, hogy az állat mindkét ülésen mintát vegyen az egész munkamenet során, és ismerte az aktuális esetet játékban. A foglalkozások mind a 120 vizsgálat befejezéséig tartottak, legfeljebb 30 percig.

Az állatokat heti 5 napi ülést kaptuk, és mindaddig teszteltük, amíg a statisztikailag stabil válaszmintát nem észlelték az összes ötödik ülésszakon elemzett változónál (a viselkedési stabilitás teljes szekciói, 46 – 54). Valamennyi állat képes volt elvégezni az 120 kísérleteket az 30 min.

Farmakológiai kihívások.

A stabil viselkedési alapvonal megállapítása után a következő vegyületek hatásait vizsgáltuk: a pszichostimuláns d-ampetamin (0, 0.3, 1.0 mg / kg), a DA D2/3 receptor antagonista etikloprid (0, 0.01, 0.03, 0.06 mg / kg) és a DA D1 receptor antagonista R(+)-7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-hidroklorid (SCH 23390; 0, 0.001, 0.003, 0.01 mg / kg). A kábítószereket digram-kiegyensúlyozott latin-négyzetes minták sorozatával adták be (az A – D dózisokhoz: ABCD, BDAC, CABD, DCBA).Kardinális és Aitken, 2006). A kábítószer-injekciókat 3 d ciklusban adtuk meg egy alapvonal-munkamenetből. A következő napon a vizsgálatot megelőzően 10-et kell beadni a gyógyszer vagy sóoldat. A harmadik napon az állatok ketreceikben maradtak. Az állatokat legalább 1 héten teszteltük az egyes injekciósorozatok között, hogy lehetővé tegyük a stabil viselkedés alapvonalának helyreállítását és annak biztosítását, hogy a vegyületek bármelyikének expozíciója nem tartós hatást gyakorolt ​​a viselkedésre.

Az összes hatóanyagdózist sónak számítottuk és 0.9% steril sóoldatban oldottuk. Minden gyógyszert frissen készítettünk, és intraperitoneális úton adagoltuk. d-Az amfetamin-szulfátot a Health Canada kivételével vásárolták a Sigma-Aldrich-től. Az SCH 23390-et és az etikloprid-hidrokloridot a Tocris Bioscience cégtől szereztük be.

PET-elemzés.

Egy patkány alcsoportjában (n = 9), D2/3 A receptorok rendelkezésre állását és sűrűségét PET-vel és autoradiográfiával értékeltük. Valamennyi patkányt az utolsó gyógyszerprobléma után egy héttel teszteltünk annak biztosítása érdekében, hogy a gyógyszer beadása ne okozzon tartós viselkedési változásokat. Az állatokat ezután otthoni ketreceikben tartottuk, és naponta 20 g táplálékkal tápláltuk, amíg a PET-vizsgálat elvégzésére nem volt lehetőség (46 – 212 d az utolsó viselkedési teszt után).

A PET-tanulmányokat Siemens mikro-PET Focus F120 szkennerrel végeztük (Laforest, 2007), amelynek felbontása ∼1.8 mm3. A patkányokat 2.5% izofluorán érzéstelenítés alatt tartottuk a szkennelési eljárás alatt. Hat percnyi adatátvitelt gyűjtöttünk a 57A forrás csökkentése a csillapítás és a szóráskorrekció kiszámításához. Intravénás injekció után [11C] racloprid (1.02 ± 0.02 μCi / g; fajlagos aktivitás,> 4000Ci / mmol), 1 óra emissziós adatot gyűjtöttünk. Az adatokat 6 × 30 s, 2 × 60 s, 5 × 300 s, 2 × 450 s és 2 × 480 s képkockákra hisztogramoztuk, majd a Fourier újracsatolással és a szűrt visszavetítéssel rekonstruáltuk. A rekonstrukció során a normalizálást, a szórást és a csillapítást korrigálták.

A téglalap alakú területeket (ROI-k) kétoldalasan helyeztük el a hátoldalon három képszeleten (2.6 × 3.5 × 2.4 mm) és a kisagyban három képszeleten (6.9 × 2.6 × 2.4 mm). Ezekből a ROI-kból a bal oldali striatum, a jobb striatum és a cerebellum átlagos aktivitási görbéjét generáltuk. A grafikus Logan módszer használata (Logan, 1996), a kötési potenciál (BPND) a bal és a jobb oldali striatumra számítottuk ki, a cerebellumot mint referencia-régiót.

Autoradiográfiát.

Egy-két órával a PET vizsgálat befejezése után minden állatot dekapitálással leöltünk, és az agyat eltávolítottuk, izopentánban fagyasztottuk és -80 ° C-on tároltuk. Az agyakat 16 μm koronális metszetekre szeleteltük ugyanazon tengely mentén, mint az összegyűjtött PET adatokat, és üveglemezekre szereltük. A dorsalis striatumtól (anterior, medialis és posterior) vett szekciókat vettünk. D méréséhez2/3 a receptorok elérhetősége, a diákokat 3 nm-ben inkubáltuk [11C] racloprid, hogy meghatározzuk a teljes kötést, vagy az 3 nm keverékét [11C] racloprid és 10 μm (+) - butaklamol a nemspecifikus kötődés meghatározásához. A standard görbéket úgy állítottuk elő, hogy ismert mennyiségű [11C] racloprid és cseppentés egy cseppenként az egyes hígításokból egy kis papírlapra (Strome, 2005). Az inkubálást követően a tárgylemezeket és a standard görbéket szárítottuk, és az 2 h hősugárzású foszfor képernyőkhöz illesztettük. Ezeket a képernyőket a Cyclone foszfor képalkotó rendszer segítségével leolvastuk. Az így kapott optikai sűrűségeket pmol / ml-re alakítottuk át a standard görbék segítségével. A síkban (vagy szeletben) ugyanolyan téglalap alakú ROI-kat helyeztünk el, mint a PET-analízisben használt, mindegyik felvett szeleten. A ROI-kat szintén a nucleus accumbens-be helyeztük (a kétoldalú ellipszisek területe, 2.5 mm2), mediális prefrontális kéreg (kétoldalú ellipszisek területe, 2.0 mm2) és ventrolaterális orbitofrontális kéreg (téglalap területe, 3.4 mm2). Az egyes régiókra vonatkozó egyetlen kötési mérést jelentették a mért optikai sűrűség átlagolásával az összes releváns szövetszeleten egy adott ROI-ben, és a standard görbe adatok alapján pmol / ml-re konvertálva. Hasonló módszert alkalmaztunk a D mérésére1 a receptor elérhetősége a [3H] SCH 23390 (Perkin-Elmer), azzal a kivétellel, hogy a kereskedelemben \ t3H] mikroszkálát (GE Healthcare) használtunk a mért optikai sűrűség átalakítására.

Viselkedési adatok elemzése.

Minden viselkedési statisztikai elemzést SPSS (16, IBM) verzióval végeztünk. A bizonytalan kar döntésének százalékos választása helyett az abszolút számát elemeztük annak érdekében, hogy megakadályozzuk, hogy a vizsgálatokban bekövetkezett változások az elemzések megzavarása után befejeződjenek. Ezért az egyes tétek méretére vonatkozóan a bizonytalan kart választott kísérletek százalékos arányát a következő képlet alapján számították ki: [(a kiválasztott bizonytalan karok száma) / (a ​​kísérletek teljes száma)] × 100. Ezeket az adatokat az analízis előtt az arcsine transzformáltuk, hogy minimalizáljuk a mesterséges mennyezeti hatásokat (pl. 100%). Az elemzett egyéb mérések a következők voltak: a lyuk kihagyások száma, a választási hiányosságok száma, a késleltetés, hogy válasszon egy kart, a késleltetés a jutalom összegyűjtésére az élelmiszer tálcán, és az egyes munkameneteken végzett vizsgálatok száma. Az öt szakaszon belüli stabil kiindulási magatartást az ANOVA ismételt mérésekkel határoztuk meg minden mért változó esetében, a munkamenet (5 szintek: 1 – 5 szintek) és a tét nagysága (3 szintek: 1 – 3 cukor pelletek), mint tárgyak. Az összes változó esetében a harmadik félen belüli tényezőt, a karválasztást (2 szintek: biztonságos, bizonytalan) is figyelembe vették, a bizonytalan kar százalékos választása mellett. A befejezett kísérletek számát az ANOVA ismételt mérésekkel is elemeztük minden mért változó esetében, a szekció (5 szintek: 1 – 5 szekciók) mint egy alanyon belüli tényező. A különböző tét nagyságú blokkok bemutatásának sorrendjét szabályozták a feladaton belüli tervezésen, és ezért nem szerepeltek további tényezőként; ha a blokk szekvencia befolyásolja a viselkedést, akkor lehetetlen lenne a fogadások méretének következetes hatását látni az egyes munkamenetek között, sem a statisztikailag stabil viselkedés elérését, mivel az adatok naponta változnának.

Ezeknek az alapadatoknak az elemzése során világossá vált, hogy az egyes állatok drámaian különböztek a fogadási érzékenységükben. A patkányokat ezért lineáris regressziós analízis alapján két csoportra osztottuk. Az egyes patkányok esetében a fogadási érzékenység szinguláris mértékét az alábbiak szerint kaptuk. Az egyes tétméretekben a bizonytalan opció választása átlagolt az öt korábbi alapfolyamatban, és a Microsoft Excel programban ábrázolta az űrlap egyenletét. y = mx + c, amelyben a tényező m jelzi a vonal színátmenetét (azaz, hogy a kockázatos opció választása milyen mértékben változott a tét nagyságának növekedése függvényében). Ezt a megkülönböztetést egy alanyok közötti faktorként (csoport, 2 szintek) alkalmaztuk, és ezután az összes ANOVA-ba beépült. A farmakológiai kihívásokból származó adatokat szintén ismételt mérésekkel elemeztük ANOVA-kkal, gyógyszeradaggal [4-szintek: vivőanyag és 3-adagok (az amfetamin kivételével, amelyek 3-szintje: vivőanyag és 2-dózis a vegyület)] és a tét nagysága - a tárgyak tényezői és a csoport, mint egy alanyok közötti tényező. Minden elemzésben bármilyen jelentős (p <0.05) a fő hatásokat követték post hoc egyirányú ANOVA vagy Student's használatával t tesztek. Ha az adatok értékei a szövegben vannak megadva, az átlag ± SEM van megadva.

D2/3 striatális kötés és fogadási érzékenység.

Nem volt lehetséges PET-vizsgálatokat végezni minden patkánynál. Ezért kilencet választottunk pszeudorandomálisan, amelynek viselkedése reprezentatív volt a csoport egészére jellemző variációra. ANOVA-kat végeztünk annak biztosítása érdekében, hogy statisztikailag a kísérlet során az alcsoport viselkedése nem különbözött szignifikánsan a többi kohortól. Az öt alapszakaszból származó, az összes farmakológiai kihívást megelőző és azt követő választási adatot ANOVA-val elemeztük a fentiekben leírtak szerint a szekció és a tét nagysága mellett, mint a tantárgyon belüli tényezők, valamint egy további alanyok közötti változó: PET csoport (2 szintek, szkennelt és nincs beolvasva). Annak mértéke, hogy az alapszintű munkamenetek során bemutatott fogadási érzékenység szintje megjósolta a D rendelkezésre állását2/3 a dorsalis striatumban lévő receptorok, a BP-n keresztül mérveNDEzt követően meghatározzuk. A D sűrűsége közötti kapcsolat1 vagy D2/3 A dorsalis striatumban az autoradiográfiával mért receptorokat szintén a fogadási érzékenység becsléseként vizsgáltuk. Meghatároztuk a PET és az autoradiográfiás adatok korrelációjának mértékét is.

Eredmények

A fogadási feladat alapszintű teljesítménye

Vezető választás

Objektív módon nem volt optimális stratégia a fogadási feladathoz: egyik opció kizárólagos megválasztása nem eredményezett nagyobb vagy kisebb jutalmat. Azonban az állatok jelentős preferenciákat mutattak egy opcióra a másik felett, és ezeket a beállításokat a játékban lévő tét nagysága módosította (Ábra 2a; tét nagysága: F(2,60) = 32.498, p <0.0001). Ezenfelül jelentős egyéni különbségek mutatkoztak az ilyen preferenciák kifejezésében, és ezeket a különbségeket példázza, hogy az állatok milyen mértékben mutattak lineáris eltolódást a bizonytalan kartól a tét nagyságának növekedésével. Ezért az állatokat két csoportba osztották a fogadási érzékenységük alapján (m az egyenletben y = mx + b; átlag, -5.06 ± 10.50; Ábra 2b). Azok a állatok, amelyek a biztonságos emelést jobban választották, mint a tét növekedése, amit egy m az ≥1 SD értékét egy elméleti 0 alatt, fogadási érzékenységnek (n = 10), míg az összes többi állatot nem érzékeny fogadásnak minősítették (n = 22) (fogadási méretcsoport: F(2,60) = 37.783, p <0.0001; tét nélküli tét nagysága: F(2,42) = 3.309, p = 0.06; fogadásérzékeny tét nagysága: F(2,18) = 57.596, p <0.0001; tét nagysága 1 vs 2: F(1,9) = 13.298, p = 0.005; 2 vs 3: F(1,9) = 114.551, p <0.0001). Bár a fogadás nagysága befolyásolta a választást a fogadásokra nem érzékeny csoportban, ezt főleg a bizonytalan opció választási lehetőségének enyhe növekedése közvetítette a 2. tét nagyságánál. Ez valószínűleg nem képviselte a válaszadás értelmes mintázatát, és minden bizonnyal nem hasonlítható össze a fogadásokra érzékeny állatok által a bizonytalan választás lineáris csökkenésével. Talán nem meglepő, hogy a fogadási érzékenység mértéke szoros összefüggésben van a bizonytalan kar teljes választásával (r2 = 0.522, p = 0.002). Ugyanakkor a patkányok fogadásérzékeny és a fogadással szembeni érzéketlenségek szerinti besorolása több, mint egy kar vagy egy másik általános preferenciát vett fel, mivel a két csoport választási viselkedése nem volt megkülönböztethető a legkisebb tét nagyságánál, de az egymástól elválasztva a tétet érzékeny patkányok csökkentették a bizonytalan opció előnyben részesítése, mivel a tét nagysága nőtt (tét nagysága 1 csoport: F(1,27) = 1.759, nem szignifikáns; fogadási méret 2 csoport: F(1,27) = 10.681, p = 0.003; fogadási méret 3 csoport: F(1,27) = 23.406, p <0.0001).

Ábra 2. 

A patkányok egyedi különbségeket mutatnak a bizonytalan jutalom mellett, és ez meghatározza az amfetaminra és az etiklopridre adott választ. aA Wager-érzékeny patkányok a tét nagyságának növekedésével eltolták a preferenciáikat, míg a tétet nem érzékeny patkányok választási mintája nem változott. b, Az egyes patkányok által mutatott fogadási érzékenység mértéke, amint azt a gradiens jelzi (m) a bizonytalan kar megválasztásával a tét nagysága alapján kapott vonalon. c, d, Az Amfetamin növelte a bizonytalan opció választékát a fogadásérzékeny (c) de nem tétlen, nem érzékeny patkányok (d). e, fEzzel szemben az eticlopride nem volt hatással a tétet érzékeny patkányokra (e), de csökkent a bizonytalan választás a tétet nem érzékeny állatokban (f). Az adatok átlag ± SEM.

Egyéb viselkedési mérések

Mind a fogadást érzékeny, mind a tétet nem érzékeny állatok gyorsabban választhatták ki a bizonytalanságot a biztonságos kar felett, függetlenül a tét nagyságától (választás: F(1,28) = 11.238, p = 0.002; csoport: F(1,28) = 0.863, nem szignifikáns; átlagos választási késleltetés ± SEM, biztonságos: 1.58 ± 0.03; átlagos választási késleltetés ± SEM, bizonytalan 1.40 ± 0.03). Statisztikailag minden állat gyorsabban gyűjti a jutalmat, mivel a tét nagysága nőtt (tét nagysága: F(2,56) = 16.445, p <0.0001; tét nagysága - csoport: F(2,56) = 0.015, nem szignifikáns; fogadási méret 1 vs 2: F(1,28) = 12.493 p <0.001; tét nagysága 2 vs 3: F(1,28) = 16.521, p <0.0001), bár az ilyen változások nagysága minimális volt (tét nagysága 1: 0.42 ± 0.006 s; tét nagysága 2: 0.4 ± 0.005 s; tét nagysága 3: 0.39 ± 0.005 s). Minden állat hasonló számú kísérletet hajtott végre munkamenetenként (fogadási érzékeny, 120.0 ± 0.0; fogadási érzéketlen, 119.55 ± 0.26; csoport: F(1,30) = 0.770, nem szignifikáns). A munkamenet során olyan kevés kihagyás történt, hogy az értelmes elemzést a null értékeket tartalmazó sejtek nagy száma (minden patkány: lyuk kihagyás, 0.006 ± 0.0004; választási kihagyások, 0.44 ± 0.06) okozta.

Az amfetamin-kezelés hatása a fogadási feladat teljesítésére

Vezető választás.

Az amfetamin szignifikánsan növelte a bizonytalan csoport választását a bizalmas csoportban, mégsem befolyásolta a fogadási nem érzékeny állatok választási viselkedését (Ábra 2c,d; csoport: F(1,30) = 6.560, p = 0.0016; dózis: F(2,60) = 5.056, p = 0.009; fogadás érzékeny az adagra: F(2,18) = 6.483, p = 0.008; nem érzékeny az adagra: F(2,42) = 0.806, nem szignifikáns; fogadás érzékeny: sóoldat vs 0.3 mg / kg amfetamin; F(1,9) = 3.647, p = 0.088; sóoldat vs 1.0 mg / kg amfetamin: F(1,9) = 13.307, p = 0.005).

Egyéb viselkedési intézkedések.

Az amfetamin növelte a választási latenciát, bár ez a hatás csak a legnagyobb dózis (dózis: F(2,56) = 13.363, p <0.0001; sóoldat vs 0.6 mg / kg amfetamin: F(1,28) = 0.019, nem szignifikáns; sóoldat vs 1.0 mg / kg amfetamin: F(1,28) = 13.719). Mindkét állategyüttes ugyanolyan reagálási mintázatot mutatott a kiindulási helyzetben, hogy gyorsabban reagáltak a bizonytalan karra (választás: F(1,28) = 8.024, p = 0.008; biztonságos, 1.93 ± 0.19; bizonytalan, 1.66 ± 0.04). Az amfetamin-adagolás (dózis:) nem befolyásolta a jutalom beszedésének késleltetését. F(2,42) = 1.106, nem szignifikáns; dózis-választás-csoport: F(2,42) = 0.623, nem szignifikáns), de a legmagasabb dózis növelte a választott kihagyások számát (fogadásérzékeny, 0.40 ± 0.18; nem érzékeny, 0.53 ± 0.16; F(2,60) = 5.264, p = 0.029; sóoldat vs 1.0 mg / kg amfetamin: F(1,30) = 5.263, p = 0.029). Az amfetamin beadása (dózis: F(2,60) = 2.344, p = 0.105; csoport: F(1,30) = 0.623, nem szignifikáns). Bár az amfetamin magasabb dózisa úgy tűnt, hogy csökkentette a befejezett vizsgálatok számát, ez a hatás nem volt szignifikáns a fiziológiás sóoldat alkalmazásával összehasonlítva (1.0 mg / kg amfetamin: tétet érzékeny, 118.9 ± 1.1; F(2,60) = 2.616, nem szignifikáns; sóoldat vs 1.0 mg / kg amfetamin: F(1,30) = 2.066, nem szignifikáns).

Az eticlopride-kezelés hatása a fogadási feladat teljesítésére

A legmagasabb dózisnál az etikloprid a befejezett vizsgálatok számát <50% -ra csökkentette. Ezért ez a dózis nem szerepelt a végső elemzésben.

Vezető választás.

Az epikloprid csökkentette a bizonytalan karok választékát a tétet nem érzékeny patkányokban, mégsem változtatta meg a választási magatartást az érzékeny állatokban (Ábra 2e,f; dózis-csoport: F(2,60) = 2.729, p = 0.073; adag-csoport – tét nagysága: F(4,120) = 2.821, p = 0.028; fogadás érzékeny az adagra: F(2,18) = 0.405, nem szignifikáns; nem érzékeny az adagra: F(2,42) = 5.250, p <0.009; sóoldat vs 0.01 mg / kg etikloprid: F(1,21) = 4.477, p = 0.046; sóoldat vs 0.03 mg / kg etikloprid: F(1,21) = 8.601, p <0.008).

Egyéb viselkedési intézkedések.

Az etikloprid a karok választási latenciájának általános növekedését okozza, függetlenül a csoporttól (dózis: F(1,29) = 13.794, p = 0.001; csoport: F(1,29) = 0.32, nem szignifikáns). Ez a hatás azonban csak a legmagasabb dózisnál volt szignifikáns, és az állatok megtartották azt a tendenciát, hogy a bizonytalan karot gyorsabban válasszák (sóoldat vs 0.01 mg / kg etikloprid: F(1,29) = 0.008, nem szignifikáns; sóoldat vs 0.03 mg / kg etikloprid: F(1,29) = 5.23, p = 0.03; választás: F(1,29) = 13.794, p = 0.001). A karválasztási késleltetés növekedésével ellentétben az eticlopride nem befolyásolta a jutalom (dózis: \ t F(2,34) = 0.267, nem szignifikáns; dózis-választás-csoport: F(2,34) = 0.99, nem szignifikáns). Bár a gyógyszer nem befolyásolta a választott mulasztások számát (dózis: F(2,58) = 1.626, nem szignifikáns; dózis-csoport: F(2,58) = 0.132, nem szignifikáns), az elemzésben szereplő magasabb etikloprid dózis jelentősen megnövelte a lyukkiesések számát mindkét csoportban, bár ezek a számok alacsonyak voltak (tét érzékeny, 3.57 ± 0.67; F(2,58) = 29.143, p <0.0001; sóoldat vs 0.03 mg / kg etikloprid: F(1,29) = 37.679, p <0.0001). A magasabb dózis csökkentette a mindkét csoportban elvégzett vizsgálatok számát (fogadási érzékeny, 101.18 ± 9.11; fogadási érzéketlen, 78.4 ± 2.99; adag: F(2,60) = 24.854, p <0.0001; sóoldat vs 0.03 mg / kg etikloprid: F(1,30) = 31.663, p <0.0001).

Az SCH 23390 adminisztráció hatása a fogadási feladat teljesítésére

Vezető választás.

Az SCH 23390 nem befolyásolta a karválasztási magatartást egyik csoportban sem (Ábra 3; dózis-csoport: F(3,90) = 0.507, nem szignifikáns).

Ábra 3. 

A D hatásának hiánya1 SCH 23390 receptor antagonista a választási viselkedésről. Az SCH 23390 nem változtatta meg a bizonytalan kar előnyét a tét nagyságában sem a fogadási érzékenységben (a) vagy fogadhatatlan (b) patkányok. Az adatok átlag ± SEM.

Egyéb viselkedési intézkedések.

Mindkét csoportban az SCH 23390 legmagasabb dózisa szignifikánsan megnövelte az egyik időt a szelekció kiválasztásához (fogadásérzékeny, 1.48 ± 0.04; nem érzékeny, 1.53 ± 0.03; F(3,90) = 4.791, p = 0.004; dózis-választás-csoport: F(3,90) = 1.925, nem szignifikáns; sóoldat vs 0.01 mg / kg SCH 23390: F(1,30) = 13.066, p = 0.001). Az SCH 23390 nem befolyásolta a jutalom (dózis: F(3,90) = 0.216, nem szignifikáns; dózis-választás-csoport: F(3,90) = 0.406, nem szignifikáns). A legmagasabb dózis jelentősen megnövelte a lyuk kihagyását (az érzékeny, 2.30 ± 0.50; nem érzékeny, 1.65 ± 0.28; F(3,90) = 32.869, p <0.0001; sóoldat vs 0.01 mg / kg SCH 23390: F(1,30) = 38.63, p <0.0001) és csökkentette a befejezett vizsgálatok számát (fogadási érzékeny, 83.7 ± 14.88; fogadási érzéketlen, 100.91 ± 5.28; adag: F(3,90) = 25.709, p <0.0001; sóoldat vs 0.01 mg / kg SCH 23390: F(1,30) = 25.247, p <0.0001).

Korrelációk a fogadási érzékenység és a striatális D között2/3 vagy D1 receptor-sűrűség

Kilenc állatot véletlenszerűen választottak ki a PET-vizsgálathoz. A kiválasztott csoport nem mutatott különbséget a csoportválasztási magatartásban az alapcsoport többi csoportjától (tét nagysága – PET csoport: F(2,20) = 1.336, nem szignifikáns). A magasabb fogadási érzékenység az alacsonyabb D szintekkel korrelál2/3 receptorok rendelkezésre állása a hátsó striatumban (Ábra 4a; r2 = 0.483, p = 0.04). Az autoradiográfiás vizsgálat megerősítette, hogy ezt a csökkenést a dorsalis striatum D sűrűségének szelektív csökkenése okozza2/3 receptorok (Ábra 4b; r2 = 0.601, p = 0.01), hanem a fokozott DA kiadás helyett. Mind a PET, mind az autoradiográfiás kötési mérések szintén erősen korreláltak egymással (r2 = 0.60, p = 0.02). Ezzel ellentétben nem figyeltek meg szignifikáns korrelációt a fogadási érzékenység és a D között2/3 receptor denzitás a magban, a mediális laterális orbitofrontális kéregben vagy a mediális kéregben (r2 = 0.17, nem szignifikáns; r2 = 0.12, nem szignifikáns; r2 = 0.12, nem szignifikáns, az adatok nem jelennek meg. Hasonlóképpen nem volt szignifikáns korreláció a fogadási érzékenység és a D között1 a receptor kötődése a striatumban (Ábra 5; r2 = 0.03, nem szignifikáns).

Ábra 4. 

A fogadási érzékenység korrelál a striatális D-vel2/3 receptor-sűrűség. a, b, Striatal D2/3 a receptorok rendelkezésre állása (a) PET mint szövetbevitel BPND és (b) autoradiográfia [11C] raclopride, előrejelzi az érzékenységet az együttható alapján becsült értékre m (a magas negatív értékek magas fogadási érzékenységet mutatnak). c, d, D2/3 a receptor rendelkezésre állása egy tétet nem érzékeny állatban, PET-vel és autoradiográfiával mérve. e, f, Ugyanezek az adatok egy fogadást érzékeny patkánytól. Az adatok ugyanazon a skálán jelennek meg. A PET és autoradiográfiás elemzések során kapott kötési mérések erősen korreláltak (r2 = 0.60, p = 0.02).

Ábra 5. 

Null kapcsolat a fogadási érzékenység és [3H] SCH 23390 kötődik a D-hez1 receptorok a striatumban. A striat-D-ből nem lehetett előrejelezni az érzékenységet1 receptor kötődés.

Megbeszélés

Itt az állatok úgy döntöttek, hogy a „biztonságos” kar, amely garantálja a fogadást, és egy „bizonytalan” kar, amely kétszerese a tét nagyságának, vagy semmi sem az 50: 50 esélyekkel. Egyes patkányok nagymértékben érzéketlenek a tét nagyságára, miközben a bizonytalan opciót mérsékelten preferálták. Azonban mások drasztikusan elmozdították előnyüket a garantált jutalmak felé, mivel a tét a kiterjedt képzés ellenére nőtt. Az ilyen választási mintázat irracionálisnak tekinthető abban az esetben, ha a bizonytalan opcióról való átállás nem adott semmilyen előnyt.

Az amfetamin fokozta a bizonytalan opció választását ezekben a tétet érzékeny patkányokban, míg a D2/3 az antagonista etikloprid ellentétes hatást gyakorolt ​​a tétet nem érzékeny állatokban. Az ilyen csoportbeli különbségek a dopaminerg gyógyszerekre adott válaszban azt sugallják, hogy a DA jelzés egyedi változása, különösen a D-n keresztül2/3 receptorok, befolyásolhatják a fogadási érzékenység mértékét. A PET és az autoradiográfiás elemzések megerősítették, hogy a nagyobb fogadás érzékenysége korrelál az alsó háti striatum D-vel2/3 a receptor rendelkezésre állása és sűrűsége, a mintázat úgy gondolja, hogy sebezhetőséget biztosít a stimuláns visszaéléseknek. Ezért a bizonytalanságon alapuló irracionális választás, a PG feltételezett kockázati tényezője hasonló kémiai függőségű biomarkerrel társult, ami azt jelzi, hogy a vegyi és viselkedési függőségekre való hajlamot egy közös biológiai fenotípus támasztja alá. Lehetséges, hogy a viselkedési képzés vagy a farmakológiai kihívások megváltoztatták a D-t2/3 szintje. Mivel azonban minden állat ugyanazon gyógyszereknek és tesztelési protokollnak volt kitéve, ezek a tényezők nem valószínűsítik a fogadási érzékenység és a receptor expresszió közötti kapcsolatot.

Az eredmények ellentétesnek tűnhetnek; lehet, hogy inkább a bizonytalanságot részesíti előnyben, mint a nagyobb fogadási érzékenységet, hogy a függőségi sebezhetőséghez kapcsolódjon (Lane és Cherek, 2001). Valójában a nagy kockázatú opciók preferenciális megválasztása olyan vizsgálatokban, mint az Iowa Szerencsejáték Feladat, megfigyelhető az anyagbántalmazókban, a patológiás szerencsejátékosokban és a függőségben szenvedőkben.Bechara és munkatársai, 2001; Goudriaan és munkatársai, 2005; Garon és munkatársai, 2006). Az ilyen paradigmákban azonban a „csábító” bizonytalan lehetőségek végső soron hátrányosak és kevesebb jutalmat eredményeznek. Továbbá az alanyok a kezdetektől nem tudják a megerősítéssel kapcsolatos vészhelyzeteket, míg a bizonytalanság mértéke jól képzett patkányainkban várt (vita, lásd: Yu és Dayan, 2005; Platt és Huettel, 2008). A rágcsáló feladatai közül bármelyik opció kizárólagos megválasztása idővel azonos nettó jutalmat eredményezett. Ezért a tanulási arányok változása által okozott bizonytalanságra adott válaszok során a torzításokat meg lehetett vizsgálni, vagy azt, hogy az alanyok hogyan értékelték a nettó nyereség várható különbségeit, amelyek mindkettő befolyásolhatja az érintett neurális áramkört és a megfigyelt kockázatkerülés mértéke (Yu és Dayan, 2005; Schönberg és munkatársai, 2007; Platt és Huettel, 2008). Adataink tehát megfelelnek a klinikai megfigyeléseknek, hogy a bizonytalanságon alapuló elfogult döntéshozatal mértéke, nem pedig a nagy kockázat mellett történő megkülönböztetés, megkülönbözteti a problémás szerencsejátékokat az általános népességtől (Coventry és Brown, 1993; Michalczuk és munkatársai, 2011).

Néhány megállapításunk arra utal, hogy a fogadási érzékenység és a bizonytalanság preferenciája disszociálható. Az amfetamin növelte a bizonytalan kar választási lehetőségét minden fogadási méretben a fogadásokra érzékeny patkányokban anélkül, hogy befolyásolná a fogadások érzékenységének mértékét. Mivel a tét nagysága véletlenszerű sorrendben van megadva, nehéz azt állítani, hogy ez annak köszönhető, hogy az amfetamin képes növelni a kitartást (Robbins, 1976). Tekintettel arra, hogy az amfetamin nem változtatta meg a bizonytalan karok következetes preferenciáját a tétet nem érzékeny patkányokban, kétséges, hogy az amfetamin növelte-e a kapcsolási tendenciákat (Evenden és Robbins, 1985; Weiner, 1990). A bizonytalan kar alapválasztása ebben a csoportban is az 70% -on volt, így rengeteg lehetőséget biztosított a gyógyszerek számára a preferencia növelésére (St. Onge és Floresco, 2009), és valószínűtlenné teszi a mennyezeti hatást. A legkézenfekvőbb következtetés az, hogy az amfetamin növelte a fogadásokra érzékeny patkányok preferenciáját a bizonytalan lehetőségek iránt, megismételve a korábbi eredményeket egy valószínűségi diszkontálási feladattal (St. Onge és Floresco, 2009). Ezek az adatok arra is utalnak, hogy a fogadásokra nem érzékeny patkányok kevésbé voltak érzékenyek az amfetamin hatásaira, ami tükrözi azt a megállapítást, hogy az amfetamin a szerencsejátékosok vágyát szerencsejátékosokban, de az egészséges kontrollokban nem (Zack és Poulos, 2004).

Az állatok számára adaptív lehet, hogy előnyben részesítsék azokat a lehetőségeket, amelyek kevésbé kiszámítható eredményekkel rendelkeznek egy jobb modell kialakításához (Pearce és Hall, 1980; Hogarth és munkatársai, 2008). Ha a valószínűségi lehetőségek megválasztásához nincs költség, sok egészséges állat és ember előnyben részesíti a bizonytalan eredményeket (Adriani és Laviola, 2006; Hayden és munkatársai, 2008; Hayden és Platt, 2009). A szociálpszichológiai kísérletek azt sugallják, hogy elvárásainkkal ellentétben a bizonytalanság bizonyos fokú érzése nagyobb boldogságérzetet eredményez, ami azt is jelzi, hogy negatív következmények hiányában hajlamosak lehetünk a bizonytalan eredményekre.Wilson és munkatársai, 2005).

A kérdés továbbra is az, hogy mi irányítja a választás érzékelését érzékeny patkányokban. Feltételezve, hogy a viselkedési döntések kognitív folyamatokat jeleznek, számos kísérlet bizonyítja, hogy a patkányok idővel integrálhatják a jutalmat (Balleine és Dickinson, 1998). Ezért valószínűtlennek tűnik, hogy a fogadásra érzékeny patkányok nem tudták a játékban lévő megerősítési feltételeket. A sérült időbeli integrációnak a biztonságos opció folyamatos preferenciáját kell eredményeznie, nem pedig a garantált jutalmak felé való elmozdulást, mivel a tét nagysága nő. Ahogy a fogadásokra érzékeny és tétlen érzékeny patkányok hasonló számú kísérletet végeztek, és hasonló késleltetést mutattak ki egy kar kiválasztására és jutalom gyűjtésére, nehéz megállapítani, hogy a fogadást érzékeny állatok kevésbé voltak képesek vagy motiváltak a feladat elvégzésére. Hasonlóképpen ezek a késleltetési adatok nem utalnak arra, hogy a két csoport a relatív jutalomérték szubjektív értékelésében különbözött, bár a jövőben hasznos lenne ezt kifejezetten bemutatni, feltéve, hogy az állatok lineárisan értékelik a jutalomérték növekedését.

Az adatok arra utalnak, hogy az állatok szükségességének növekedésekor az egyes állandó / növekvő nyereséggel járó / megbízható opciók előnyeiből a bizonytalan / valószínűségi lehetőségekre váltanak, amelyek időszakos, de nagyobb jutalmakhoz vezetnek (Bateson és Kacelnik, 1995; Caraco, 1981; Schuck-Paim és munkatársai, 2004). Ilyen eltolódások magyarázhatók: a nagyobb jutalom garantálhatja a túlélést, ha a kisebb jutalmak fokozatos felhalmozódása nem elégíti ki az idő szükségességét. Az ilyen tényezők azonban nem magyarázhatják meg a bizonytalan opció felé való elmozdulást, mivel a tét nagysága csökkent. Bár a telítettségi szintek valószínűleg ingadoztak az egyes munkamenetek során, az állatoknak a különböző tétméretekben tapasztalt sorrendje véletlenszerűen történt a napi tesztek között és között. A jutalmazás késleltetése csökkentheti a bizonytalan opciók preferenciáját is, mivel növelheti az intertrial intervallumot (Bateson és Kacelnik, 1997; Hayden és Platt, 2007). Mindazonáltal a jutalom mindig az egyik kísérleti kar egyikének kiválasztása után történt. Mindazonáltal a bizonytalan karon belüli időszakos jutalomszükséglet elkerülhetetlenül hosszabb hiányosságokat eredményezett a jutalmak között. Ezért lehetséges, hogy a fogadási érzékeny állatok által kiválasztott választási minta tükrözi az azonnali jutalmak rövidlátását. A fogadási érzékenység ezért hozzájárulhat a rossz kockázatú döntéshozatalhoz, mivel rövid távú figyelmet fordít a jövőbeni hozamokhoz képest azonnali nyereségre. Valójában a patológiás szerencsejátékosok kedvezőbb árengedményeket késleltettek, ami összefüggésben van a megfigyelt kognitív torzulások mértékével (Dixon és munkatársai, 2003; Michalczuk és munkatársai, 2011).

A fogadási érzékenység némileg emlékeztet a keretezés hatásának kockázati ellenállására, amelyben az alanyok kevésbé valószínű, hogy nagyobb jutalmat kapnak, ha kisebb, de garantált nyereség áll rendelkezésre (Kahneman, 2003). A kockázatkerülés a tét nagyságával nő, bár a nettó nyereség állandó marad. Ennek a látszólagos irracionalitásnak a magyarázata érdekében a kettős folyamatok elméleti szakemberei két döntéshozatali módot foglalnak magukban: a deliberatív módban hozott ítéletek erőteljesek és átgondolt elemzéseket igényelnek, míg az affektív módban végzett döntések könnyedek, intuitívak és gyakran heurisztikát befolyásolnak (Osman, 2004; Evans, 2008; Strough és munkatársai, 2011). A fogadást érzékeny és tétlen érzékeny állatok ezért az érzelmi és a deliberatív módoknál közelíthetik meg a feladatot. Az affektív döntéseknek azonban gyorsabbá kell válniuk, de a döntéshozatali sebesség egyenértékű volt a két csoporton belül és a tét nagysága között, ami azt sugallja, hogy az állatok nem találták a döntést erősebbnek, mint a tét növekedése. Az a tény, hogy a patkányok bizonytalanság mellett elfogult döntéshozatalt mutatnak, azonban korlátozott szerepet játszhatnak az összetett érvelésnél. Továbbá, a keretképzési heurisztikus döntések meghozatala a frontokortikális aktiváció csökkenésével és az amygdala fokozott toborzásával jár, ami arra utal, hogy ez az irracionális viselkedés elsősorban a szubkortikális, érzelmi feldolgozásra vezethető vissza.De Martino és munkatársai, 2006). Csökkent striatális D2/3 a receptor expressziója kapcsolódik az anyagbántalmazók orbitofrontális kéregében lévő hipofunkcióhoz (Volkow és Fowler, 2000), még akkor is, ha az ilyen csökkentett kérgi aktivitás ugyancsak hozzájárul a fogadás érzékenységének meghatározásához.

A neurométerezési adatok azt mutatják, hogy a DA-modulált striatális aktivitás egy D-n keresztül csökken2 receptor antagonista, megváltoztatja a jutalom-előrejelzési hibák reprezentációját ebben a régióban, ami az értékalapú döntéshozatal \ tPessiglione és munkatársai, 2006). A problémás szerencsejátékosoknál a kockázatalapú döntéshozatal során is megfigyelték a striatális aktiváció csökkenését (Reuter és munkatársai, 2005). Ezért elképzelhető, hogy az egyéni különbségek a striatális D-ben2/3 A receptor expresszió közvetítené az etikloprid viselkedési hatásait, és befolyásolná a fogadási érzékenység mértékét, amint az itt is megfigyelhető. A figyelemfelkeltő feladatban jelentősen idő előtti vagy impulzív válaszokat mutató patkányok kevesebb striatriás D-t is kifejeznek2/3 és a kábítószer-fogyasztás mintáját, amely hasonlít a függőségre (Dalley és munkatársai, 2007). Bár a kognitív folyamatok eltérnek a motoros impulzivitástól és a döntéshozó torzításoktól, mindkét jelenség függőségi zavarokhoz kapcsolódik.Verdejo-García és munkatársai, 2008; Clark, 2010), és a jelenlegi adatok arra utalnak, hogy a mögöttes neurobiológia legalább a striatum szintjén átfedhet. További munka szükséges e viselkedések kölcsönös függőségének feltárásához, és azt, hogy a hasonló agyi mechanizmusok sebezhetőséget biztosítanak-e a kémiai és viselkedési függőségekkel szemben. Az ilyen információk felbecsülhetetlenek lehetnek, ha figyelembe vesszük, hogy a kezelések hatékonyak-e a többszörös függőségi rendellenességekben.

Lábjegyzetek

  • Kapott február 7, 2012.
  • A felülvizsgálat szeptember 5, 2012.
  • Elfogadott szeptember 6, 2012.

  • Ezt a munkát támogatta a CAW-nek a Kanadai Egészségügyi Kutatóintézetek (CIHR) által odaítélt működési támogatás, és a Kanadai Nemzeti Tudományos és Mérnöki Kutatási Tanács támogatása a VSCAW és a VS számára is díjazást kap a Michael Smith Egészségügyi Kutatási Alapítványán keresztül. és a CAW a CIHR új nyomozói díjazási programján keresztül.

  • A CAW korábban nem konzultált a biológiai gyógyszeripari vállalatnál, a Theravance-nél. A többi szerző nem hirdet versenytárs pénzügyi érdekeket.

  • A levelezést Catharine A. Winstanley-nek, a Brit Columbia Egyetem Pszichológiai Tanszékének, 2136 West Mall, Vancouver, BC V6T 1Z4, Kanada. [e-mail védett]

Referenciák

  1. ↵
    1. Adriani W
    2. Laviola G

    (2006) Késleltetési ellenállás, de a nagy és ritka jutalmak előnyben részesítése két választási feladatban: az önellenőrzési paraméterek mérésére gyakorolt ​​hatás. BMC Neurosci 7: 52.

  2. ↵
    1. Balleine BW,
    2. Dickinson A

    (1998) Célorientált hangszeres cselekvés: kontingencia és ösztönző tanulás és kortikális szubsztrátja. Neuropharmacology 37: 407-419.

  3. ↵
    1. Bateson M,
    2. Kacelnik A

    (1995) A fix és változó élelmiszerforrásokra vonatkozó preferenciák: az összeg és a késleltetés változékonysága. J Exp Anal Behav 63: 313-329.

  4. ↵
    1. Bateson M,
    2. Kacelnik A

    (1997) Starlings preferenciái az élelmiszer kiszámítható és kiszámíthatatlan késleltetésével kapcsolatban. Anim Behav 53: 1129-1142.

  5. ↵
    1. Bechara A
    2. Dolan S
    3. Denburg N,
    4. Hindes A,
    5. Anderson SW
    6. Nathan PE

    (2001) A döntéshozatali hiányosságok, amelyek egy ventromedialis prefrontális cortex-hez kötődnek, az alkohol és a stimuláns bántalmazók körében megjelentek. Neuropsychologia 39: 376-389.

  6. ↵
    1. Brown JW,
    2. Braver TS

    (2007) Kockázati előrejelzés és ellenállás az elülső cinguláris kéreg által. Cogn befolyásolja Behav Neurosci-t 7: 266-277.

  7. ↵
    1. Brown JW,
    2. Braver TS

    (2008) A kockázat, a konfliktusok és az egyéni különbséghatások számítási modellje az elülső cinguláris kéregben. Brain Res 1202: 99-108.

  8. ↵
    1. Caraco T

    (1981) Energiaköltségek, kockázati és táplálkozási preferenciák a sötét szemű juncosokban (Junco hyemalis) Behav Ecol Sociobiol 8: 213-217.

  9. ↵
    1. RN bíboros,
    2. Parkinson JA,
    3. J Hall,
    4. Everitt BJ

    (2002) Érzelem és motiváció: az amygdala, a ventrális striatum és a prefrontális kéreg szerepe. Neurosci Biobehav Rev 26: 321-352.

  10. ↵
    1. RN bíboros,
    2. Aitken M

    (2006) ANOVA a viselkedési tudomány kutatója számára (Lawrence Erlbaum Associates, London).

  11. ↵
    1. Clark L

    (2010) Döntés a szerencsejáték során: a kognitív és pszichobiológiai megközelítések integrációja. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 365: 319-330.

  12. ↵
    1. Coventry KR,
    2. Brown RI

    (1993) Érzékelő kereső, szerencsejáték és szerencsejáték-függőség. Függőség 88: 541-554.

  13. ↵
    1. Dalley JW,
    2. Fryer TD,
    3. Brichard L
    4. Robinson ES,
    5. Theobald DE,
    6. Lääne K,
    7. Peña Y
    8. Murphy ER,
    9. Shah Y,
    10. Probst K,
    11. Abakumova I
    12. Aigbirhio FI,
    13. Richards HK,
    14. Hong Y
    15. Baron JC
    16. Everitt BJ,
    17. Robbins TW

    (2007) Nucleus accumbens A D2 / 3 receptorok kimutatják az impulzivitást és a kokain megerősítést. Tudomány 315: 1267-1270.

  14. ↵
    1. JJ nap
    2. Roitman MF,
    3. Wightman RM
    4. Carelli RM

    (2007) Az asszociatív tanulás a dopamin jelátvitel dinamikus eltolódását közvetíti a magban. Nat Neurosci 10: 1020-1028.

  15. ↵
    1. De Martino B,
    2. Kumaran D
    3. Seymour B,
    4. Dolan RJ

    (2006) Keretek, elfogultságok és racionális döntéshozatal az emberi agyban. Tudomány 313: 684-687.

  16. ↵
    1. Dixon MR
    2. Marley J,
    3. Jacobs EA

    (2003) Klinikai játékosok késleltetése. J Appl Behav Anal 36: 449-458.

  17. ↵
    1. Emond MS,
    2. Marmurek HH

    (2010) A szerencsejátékhoz kapcsolódó kogníciók közvetítik a gondolkodási stílus és a problémás szerencsejáték súlyossága közötti kapcsolatot. J Gambl Stud 26: 257-267.

  18. ↵
    1. Evans JS

    (2008) Az érvelés, az ítélet és a társadalmi megismerés kettős feldolgozása. Annu Rev Psychol 59: 255-278.

  19. ↵
    1. Evenden JL,
    2. Robbins TW

    (1985) A d-amfetamin, a klordiazepoxid és az alfa-flupentixol hatása a vizuális inger nyomon követésére patkányokon. Pszichofarmakológia (Berl) 85: 361-366.

  20. ↵
    1. Garon N,
    2. Moore C,
    3. Waschbusch DA

    (2006) Döntéshozatal csak ADHD-val rendelkező gyermekeknél, ADHD-szorongó / depressziós gyermekeknél, és az Iowa Szerencsejáték Feladat gyermekverzióját használó gyerekek ellenőrzése. J Atten Disord 9: 607-619.

  21. ↵
    1. Gianotti LR
    2. Knoch D,
    3. Faber PL,
    4. Lehmann D
    5. Pascual-Marqui RD
    6. Diezi C,
    7. Schoch C,
    8. Eisenegger C,
    9. Fehr E

    (2009) A jobb prefrontális kéreg tonikus aktivitási szintje megjósolja az egyének kockázatvállalását. Psychol Sci 20: 33-38.

  22. ↵
    1. Goudriaan AE,
    2. Oosterlaan J,
    3. de Beurs E,
    4. van den Brink W

    (2005) Döntés a patológiás szerencsejátékban: a patológiás szerencsejátékosok, az alkoholfüggők, a Tourette-szindrómás személyek és a normál kontrollok összehasonlítása. Brain Res Cogn Brain Res 23: 137-151.

  23. ↵
    1. Hayden BY
    2. Platt ML

    (2007) Az időbeli diszkontálás a rhesus makákók kockázatérzékenységét jelzi. Curr Biol 17: 49-53.

  24. ↵
    1. Hayden BY
    2. Platt ML

    (2009) Szerencsejáték a Gatorade számára: kockázatérzékeny döntéshozatal a folyékony jutalmakért az emberekben. Anim Cogn 12: 201-207.

  25. ↵
    1. Hayden BY
    2. Heilbronner SR,
    3. Nair AC,
    4. Platt ML

    (2008) A rhesus makákók kognitív hatásai a kockázatvállalásra. Judgm Decis Mak 3: 389-395.

  26. ↵
    1. Hogarth L
    2. Dickinson A
    3. Austin A
    4. Barna C,
    5. Duka T

    (2008) Figyelem és elvárások az emberi prediktív tanulásban: a bizonytalanság szerepe. QJ Exp Pscychol (Hove) 61: 1658-1668.

  27. ↵
    1. Kahneman D

    (2003) Az ítélet és a választás perspektívája: a korlátozott racionalitás feltérképezése. Am Psychol 58: 697-720.

  28. ↵
    1. Kahneman D,
    2. Tversky A

    (1979) Prospect-elmélet: a kockázati döntés elemzése. Econometrica 47: 263-292.

  29. ↵
    1. Ladouceur R
    2. Sylvain C,
    3. Boutin C
    4. Lachance S
    5. Doucet C
    6. Leblond J,
    7. Jacques C

    (2001) A kóros szerencsejáték kognitív kezelése. J Nerv Ment Dis 189: 774-780.

  30. ↵
    1. Ladouceur R
    2. Walker M

    (1996) a kognitív terápia trendjeiben, a kognitív perspektíva a szerencsejátékon, Salkovskis PM (Wiley, Oxford), 89 – 120.

  31. ↵
    1. Laforest R
    2. Longford D
    3. Siegel S
    4. Newport DF,
    5. Igen J

    (2007) A microPET-Focus-F120 teljesítményértékelése. Trans Nucl Sci 54: 42-49.

  32. ↵
    1. SD sáv,
    2. Cherek DR

    (2001) A maladaptív viselkedési előzményekkel rendelkező serdülők kockázata. Exp Clin Psychopharmacol 9: 74-82.

  33. ↵
    1. Logan J,
    2. Fowler JS,
    3. Volkow ND,
    4. Wang GJ
    5. Ding YS,
    6. Alexoff DL

    (1996) Eloszlási térfogat arányok vérmintavétel nélkül a PET-adatok grafikus elemzéséből. J Cereb véráramlási metab 16: 834-840.

  34. ↵
    1. Michalczuk R
    2. Bowden-Jones H,
    3. Verdejo-Garcia A
    4. Clark L

    (2011) Impulzivitás és kognitív torzulások a patológiás szerencsejátékosoknál, akik részt vesznek az Egyesült Királyság nemzeti problémás szerencsejáték-klinikán: előzetes jelentés. Psychol Med, 1-11.

  35. ↵
    1. A Miller NV,
    2. Currie SR

    (2008) Kanadai lakossági szintű elemzés az irracionális szerencsejáték-kogníciók és a kockázatos szerencsejáték-gyakorlatok szerepéről, mint a szerencsejáték intenzitásának és a patológiás szerencsejáték korrelációjának. J Gambl Stud 24: 257-274.

  36. ↵
    1. O'Doherty J,
    2. Dayan P,
    3. Schultz J,
    4. Deichmann R
    5. Kormány K,
    6. Dolan RJ

    (2004) A ventrális és dorzális striatum disszeminálható szerepe a műszeres kondicionálásban. Tudomány 304: 452-454.

  37. ↵
    1. Osman M.

    (2004) Az érvelés kettős folyamatelméletének értékelése. Psychon Bull Rev 11: 988-1010.

  38. ↵
    1. Pearce JM,
    2. G Hall

    (1980) A pavloviai tanulás modellje: a kondicionált, de nem feltétel nélküli ingerek hatékonyságának változása. Psychol Rev 87: 532-552.

  39. ↵
    1. Pessiglione M,
    2. Seymour B,
    3. Flandin G,
    4. Dolan RJ,
    5. Frith CD

    (2006) A dopamin-függő előrejelzési hibák az emberekben a jutalom kereső magatartást támasztják alá. Természet 442: 1042-1045.

  40. ↵
    1. Platt ML,
    2. Huettel SA

    (2008) Kockázatos üzlet: a döntéshozatal neuroökonómia a bizonytalanság alatt. Nat Neurosci 11: 398-403.

  41. ↵
    1. Reuter J,
    2. Raedler T,
    3. Rose M,
    4. Kéz I.
    5. Gläscher J,
    6. Büchel C

    (2005) A patológiás szerencsejáték a mesolimbikus jutalomrendszer csökkent aktiválásához kapcsolódik. Nat Neurosci 8: 147-148.

  42. ↵
    1. Robbins TW

    (1976) A pszichomotoros stimuláns gyógyszerek jutalomnövelő és sztereotip hatásai közötti kapcsolat. Természet 264: 57-59.

  43. ↵
    1. Schönberg T,
    2. Daw ND,
    3. Joel D
    4. O'Doherty JP

    (2007) Az emberi striatumban a megerősítő tanulási jelek megkülönböztetik a tanulókat a nem tanulóktól a jutalom alapú döntéshozatal során. J Neurosci 27: 12860-12867.

  44. ↵
    1. Schuck-Paim C,
    2. Pompilio L
    3. Kacelnik A

    (2004) Az államfüggő döntések az állatválasztás racionalitásának nyilvánvaló megsértését okozzák. PLoS Biol 2: e402.

  45. ↵
    1. Schultz W
    2. Dayan P,
    3. Montague PR

    (1997) Az előrejelzés és jutalom idegi szubsztrátja. Tudomány 275: 1593-1599.

  46. ↵
    1. St Onge JR,
    2. Floresco SB

    (2009) Dopaminerg szabályozás a kockázatalapú döntéshozatalban. Neuropsychop 34: 681-697.

  47. ↵
    1. Strome EM,
    2. Jivan S
    3. Doudet DJ

    (2005) Kvantitatív in vitro foszfor képalkotás [3H] és [18F] radioligandumok alkalmazásával: krónikus desipramin kezelés hatása a szerotonin 5HT2 receptorokra. J Neurosci módszerek 141: 143-154.

  48. ↵
    1. Erős J,
    2. Karns TE,
    3. Schlosnagle L.

    (2011) Döntéshozatali heurisztika és elfogultságok az egész élettartam alatt. Ann NY Acad Sci 1235: 57-74.

  49. ↵
    1. Sylvain C,
    2. Ladouceur R
    3. Boisvert JM

    (1997) A kóros szerencsejáték kognitív és viselkedési kezelése: ellenőrzött vizsgálat. J Consult Clin Psychol 65: 727-732.

  50. ↵
    1. C C,
    2. Fox CR,
    3. Poldrack RA

    (2005) Prospect elmélet az agyon? A kockázati döntés kognitív idegtudománya felé. Brain Res Cogn Brain Res 23: 34-50.

  51. ↵
    1. Verdejo-García A
    2. Lawrence AJ,
    3. Clark L

    (2008) Impulzivitás az anyaghasználati zavarok sebezhetőségi jelzőjeként: a magas kockázatú kutatások, a problémás szerencsejátékosok és a genetikai társulási vizsgálatok eredményeinek áttekintése. Neurosci Biobehav Rev 32: 777-810.

  52. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS

    (2000) Függőség, kényszer és hajtás betegsége: az orbitofrontális kéreg bevonása. Cereb Cortex 10: 318-325.

  53. ↵
    1. Weber EU,
    2. Shafir S
    3. Blais AR

    (2004) Az emberek és az alacsonyabb állatok kockázati érzékenységének előrejelzése: kockázat, mint variancia vagy variációs koefficiens. Psychol Rev 111: 430-445.

  54. ↵
    1. Weiner I

    (1990) A látens gátlás neurális szubsztrátjai: a kapcsolási modell. Psychol Bull 108: 442-461.

  55. ↵
    1. Wilson TD,
    2. Középsáv DB,
    3. Kermer DA
    4. Gilbert DT

    (2005) A bizonytalanság örömei: a pozitív hangulatok meghosszabbítása az emberek nem számítanak rá. J Pers Soc Psychol 88: 5-21.

  56. ↵
    1. Winstanley CA
    2. LaPlant Q
    3. Theobald DE,
    4. Zöld TA
    5. Bachtell RK,
    6. Perrotti LI
    7. DiLeone RJ,
    8. Russo SJ,
    9. Garth WJ
    10. Önálló DW,
    11. Nestler EJ

    (2007) A deltaFosB indukció orbitofrontális kéregben közvetíti a kokain által indukált kognitív diszfunkciót. J Neurosci 27: 10497-10507.

  57. ↵
    1. Winstanley CA
    2. Zeeb FD
    3. Ágy, A
    4. Fu K,
    5. Lai B,
    6. C stáb
    7. Wong AC

    (2010) Az orbitofrontális kéreg dopaminerg modulációja befolyásolja a figyelmet, a motivációt és az impulzív reagálást patkányokban, akik az ötváltozós soros reakcióidő feladatot végzik. Behav Brain Res 210: 263-272.

  58. ↵
    1. Yu AJ,
    2. Dayan P

    (2005) Bizonytalanság, neuromoduláció és figyelem. Neuron 46: 681-692.

  59. ↵
    1. Zack M,
    2. Poulos CX

    (2004) Az amfetamin motiválja a szerencsejátékokat és a szerencsejátékokkal kapcsolatos szemantikus hálózatokat a problémás játékosokban. Neuropsychop 29: 195-207.

Kapcsolódó cikk

  • Journal Club: Szerencsejáték-patkányok és szerencsejáték-függőség: a dopamin szerepének összehangolása az irracionalitásban 

    • Guillaume Sescousse és
    • Hanneke EM den Ouden

    A Neuroscience Journal, 20 február 2013, 33 (8): 3256-3258; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5828-12.2013

A cikket idéző ​​cikkek

  • Patológiai választás: a szerencsejáték és a szerencsejáték-függőség idegtudománya Journal of Neuroscience, 6 November 2013, 33 (45): 17617-17623
  • A dopamin hatása az agresszióra: [18F] -FDOPA PET-vizsgálat egészséges férfiaknál Journal of Neuroscience, 23 október 2013, 33 (43): 16889-16896
  • Nagyon impulzív patkányok: endofenotípus modellezése a függőség neurobiológiai, genetikai és környezeti mechanizmusainak meghatározásához Betegségmodellek és mechanizmusok, 1. március 2013., 6 (2): 302-311
  • Szerencsejátékok és szerencsejáték-függőség: a dopamin szerepének összehangolása az irracionalitásban Journal of Neuroscience, 20 február 2013, 33 (8): 3256-3258