Dopaminerg utak modulálása az erektilis diszfunkció kezelésére (2016)

2016 okt., 119 Suppl 3: 63-74. doi: 10.1111 / bcpt.12653.
Simonsen U1, Comerma-Steffensen S2,3, Andersson KE2.

Absztrakt

Az erektilis diszfunkció (ED), az 5-foszfodiészteráz-inhibitorok (PDE5i) jelenleg ajánlott első kezelési módszerei, például a szildenafil, hatékonyak a vaszkuláris eredetű ED-ben szenvedő betegeknél, de ez a terápia nem elegendő a 30-40 kb. ED-vel, ahol neuronális érzékenység is van. Az állapot kezelésére új megközelítésekre van szükség. Megvizsgáljuk a dopaminerg útvonalak modulációjának lehetőségét az erekciós funkció javítása érdekében. A dopamin D1 (D1 , D5 ) - és D2 (D2 -D4 ) szerű receptorok a paraventricularis területen, a medialis pre-opticus területen, a gerincvelőben és az erekciós szövetekben részt vesznek az erekcióban, és a Parkinson-kór kezelésére kifejlesztett számos agonista a megnövekedett libidóval társul. Terápiás ablakot találtunk az ED kezelésére a tábornok nyelv alatti beadásával dopamin a receptor agonista apomorfin, de ez főként az erekciós funkció hatékonyságának a PDE5i-hoz viszonyított csökkenése miatt nem sikerült. A D által közvetített dózis-korlátozó mellékhatások elkerülése2 receptorok, hányinger és hányás, dopamin D4 receptor agonistákat fejlesztettek ki, és rágcsálókban erekciót indukálnak, de ezeket a gyógyszereket soha nem vezették be klinikailag. A klavulánsav β-laktamáz inhibitora nő dopamin és a szerotonin, és azt találták, hogy növekedik szexuális ébredés és erekció, de a dózis-válasz görbe harang alakú. A bupropion szelektivitással rendelkezik a dopamin újrafelvétel-transzporter és felhasználható enyhítésére szexuális más antidepresszáns gyógyszerek által okozott tünetek, ezért érdekes megközelítést biztosítanak az ED kezelésére. Összefoglalva, a dopaminerg útvonalak modulálása lehetőséget nyújt az ED kezelésének javítására.

PMID: 27541930
Doi: 10.1111 / bcpt.12653

Az erekció egy hemodinamikai esemény, ahol az intracavernous és helicine artériák vasodilatációját fokozott artériás véráramlás követi a corsa cavernosa-ba. Az erekció különböző központi és perifériás neurális és / vagy humorális mechanizmusokat foglal magában 1. A központi neurotranszmitterek és a neuropeptidek elősegíthetik például a dopamin (DA), vagy gátolhatják (pl. Opioid peptidek) a pénisz erekcióját több agyi területen. A szerotonin mind a segítő, mind a gátló hatásokat befolyásolhatja, az érintett receptor altípustól függően 2.

A szimpatikus (noradrenalin, ATP) és a paraszimpatikus (acetil-kolin, nitrogén-monoxid, vazoaktív bél peptid) idegsejtek perifériás neurotranszmitterei, amelyek a cora-cavernosa-ba, a corpus spongiosumba és a penisz péniszébe kerülnek, az erekció és a detumbcencia során szabályozzák a véráramlást 1, 3, 4. A metabolikus szindrómában és a cukorbetegségben a neuropátia, valamint az erekciós szövetben a perifériás kontraktilis és relaxáns faktorok közötti egyensúlyhiány hozzájárulhat az erekciós diszfunkcióhoz (ED). 5.

A jelenlegi irányelvek szerint az ED első vonalbeli kezelésében a foszfodiészteráz 5-inhibitorokat (PDE5i), a szildenafilt, a vardenafilt, a tadalafilt és az avanafilt javasolják; azonban az ED-ben szenvedő férfiak körülbelül 30 – 40% -a nem reagál a PDE5-gátló kezelésre 6, 7. A neurológiai károsodásban, diabetes mellitusban vagy súlyos vaszkuláris betegségben szenvedő betegek rezisztensek lehetnek a PDE5 inhibitorokkal szemben 8. Ezen betegségek mellett a központi idegrendszeri rendellenességek (pl. Antidepresszánsok, antipszichotikumok és szorongáscsökkentők) negatív hatással vannak az erekciós funkcióra is. 5. Az antidepresszánsok, mint például a szelektív szerotonin újrafelvétel-gátlók (SSRI-k) és a venlafaxin, negatívan befolyásolhatják a férfi szexuális funkciót (vágy / ébredés-izgalom – orgazmus). Más antidepresszánsok, például a bupropion, a nefazodon és a mirtazapin is befolyásolják a szexuális funkciót, bár a szexuális diszfunkció előfordulása alacsonyabb az SSRI-hez képest. 9. A hangulati zavarok mellett az antidepresszánsokat neuropátiás fájdalom kezelésére is használják; ezért az antidepresszánsok által kiváltott szexuális diszfunkció a lakosság szélesebb körét érinti. Néhány klinikai vizsgálatban a szildenafil korrigált ED-t antidepresszáns gyógyszerekkel indukálták; azonban a PDE5-gátlókra nem reagáló betegek növekvő száma miatt az ED kezelésére új megközelítésekre van szükség. A megközelítés nemcsak a perifériás útvonalakra, hanem az erekciós funkció szempontjából fontos központi útvonalakra is irányulna. Amint már említettük, egy sor neurotranszmitter is részt vesz az erekciós funkcióban mind központi, mind perifériás szinten, és egy sor újabb áttekintés részletesen foglalkozott a szabályozással 1, 2 és a szexuális diszfunkcióval és a monoaminokkal kapcsolatos klinikai vizsgálatok 10. Ajánlatos egy átfogó felülvizsgálat is, amely a legutóbbi, az ED fejlesztés alatt álló legújabb gyógyszereket tartalmazza 11. A Parkinson-kór kezelésére számos dopaminerg hatású gyógyszert fejlesztettek ki, és ezek közül az egyik általános dopamin-receptor agonista, az apomorfin erekciót váltott ki. 12-15. Ezért a jelen MiniReview középpontjában a dopaminerg útvonalak modulálásának lehetősége van az erekciós funkció javítása érdekében.

Az erekciós funkcióban részt vevő dopaminerg útvonalak

Központi útvonalak

Az erekciós funkció szabályozásában szerepet játszó központi utak több olyan agyterület, mint a mediális pre-optikai terület (MPOA), a hypothalamus paraventricularis magja (PVN), a ventrális tegmentális terület, a hippocampus, az amygdala, az ágyak magja. a stria terminalis, a nucleus accumbens, a medulla oblongata és a gerincvelő 2, ahol a hypothalamus és a ventrális tegmentális terület PVN-ja különösen fontos 2, 15. Egy sor neurotranszmitter vesz részt az erekció központi szabályozásában, és megkönnyítik az erekciós funkciót (dopamin, nitrogén-oxid, glutamát, acetil-kolin, oxitocin, hexarelin-peptid, ACTH, MSH és pro-VGF), gátolják az erekciós funkciót (pl. Noradrenalin, enkefalinok, GABA és endokannabinoidok) vagy szerotonin esetén mind az erekciós funkciót megkönnyítik és gátolják 2. A dopamin a központi idegrendszer fő neurotranszmittere, és megkönnyíti a szexuális motivációt, a kopulációt és a nemi szervek reflexeit. 1, 16. Az erekciós funkció szempontjából fontosnak tartott dopamin az MPOA-ban és a hypothalamus és a nucleus accumbens VAT-ben található. Ez a három terület dopaminerg beidegzést kap az incertohypothalamicus rendszerből 17. A PVN-ban a dopamin az oxitocinerg neuronok aktivációjához vezet, valószínűleg az intracelluláris kalcium növelésével, majd a neuronális nitrogén-oxid szintáz (nNOS) aktiválásával. A ciklikus GMP-független útvonalon a nitrogén-oxid valószínűleg nitrozilezéssel jár az oxitocinerg neuronok aktiválásához (1. ábra). 1). A nitrogén-monoxidot az nNOS és a kasztrálás, valamint az exogén tesztoszteron képezi, amely a nNOS expresszióját szabályozza a VAT-ben. 2.

kép

ábra 1

Nyissa meg az ábrátPowerPoint
A pénisz erekciójában részt vevő dopaminerg útvonalak (fekete). A képzelet, a memória visszahívása, a szaglás, a vizuális és a tapintható ingerek a kéregben feldolgozódnak, és fokozott dopaminszintet eredményeznek a hypothalamus paraventrikuláris magjában, majd a dopamin D aktiválását2, D3, D4 receptorok és a neuron nitrogén-oxid szintáz (nNOS) aktivitásának növekedése az oxitocinerg neuronokban, amelyek extra hipotalamikus területekre terjednek ki, beleértve a gerincvelő lumbosakrális részét, ahol az idegsejtek aktiválódnak, és a paraszimpatikus idegek következtében az nNOS aktiválódik az erektilis szövetekben. A dopamin receptorok aktiválása a gerincvelő és az erekciós szövet lumbosakrális részében szintén részt vesz az erekcióban.

Továbbá azonosítottak olyan dopaminerg neuronokat, amelyek a caudalis hypothalamusból a lumbosacrális gerincvelő autonóm és szomatikus magjainak behatolásáig terjednek. 18, 19. Így a dopamin várhatóan részt vesz a pénisz reflexek autonóm és szomatikus komponenseinek szabályozásában is.

A PVN oxitocinerg neuronok a neurohypofízisre és más agyterületekre, de a medulla oblongatára és a gerincvelőre is kiterjednek, ahol a nemi szervekbe bejutó proektektív lumbo-sakrális paraszimpatikus neuronok aktiválódnak.

Spinalis utak

Nyilvánvaló, hogy a gerincvelő dopaminerg út szintén fontos az erekciós funkció szempontjából. A dopaminra immunreaktív rostok jelen vannak a thoracolumbar szimpatikus láncban és a lumbosacralis paraszimpatikus magban is. 20, 21. Ezenkívül egy erős dopamin D2 a lumbosacralis paraszimpatikus neuronokban a receptor expresszióját találtuk 22. A dopaminerg útvonal további támogatása a gerinc szintjén a megfigyelésekből következik, hogy a mellkasi T8 szegmens gerincvelői elváltozásaiban szenvedő patkányokban a dopaminerg agonista apomorfin szisztémásan infundálva képes a dopamin D által antagonizált mechanizmussal erekciót kiváltani.2 receptor antagonista (haloperidol, szulpirid) és egy dopamin D által elősegített1 receptor antagonista (SCH23390) 23. Ezeket a megfigyeléseket alátámasztotta az észrevételek, hogy az apomorfin intratekális beadása spontán erekciós válaszokat vált ki. 24.

Perifériás utak

A pénisz erekcióját a szimpatikus idegek gátlása, valamint a paraszimpatikus kismedencei idegek aktiválása indítja el, ami pénisz artériás dilatációjához és a cora cavernosa erekciós simaizomsejtjeinek relaxációjához vezet. Ez lehetővé teszi a cavernous sinusoidok véreltöltését és a vénás kiáramlás korlátozását, a nyomás alatt álló vér behatolásával a cora cavernosa-ban. A nitrogén-oxid felszabadulása a paraszimpatikus idegektől fontos szerepet játszik a relaxációban, és a vérplazmába történő véráramlás növekedése az erekció során is stimulálja az endotheliális sejtréteget, hogy felszabadítsa a nitrogén-monoxidot és más endotéliumtól függő értágítókat, amelyek hozzájárulnak az erekció fenntartásához 25-27.

A dopaminnak a központi idegrendszerben betöltött szerepével ellentétben a dopamin szerepe a perifériás erekciós szövetben kevésbé egyértelmű. A dopamin infúziója macskákban erekciót vált ki 28és egy dopamin D antagonistája1 A SCH23390 receptorok szignifikánsan gátolják az intracavernozális nyomás növekedését, amelyet a patkányok üreges idegének \ t 29. Dopamin D1 és D2 receptorokat expresszálnak patkányok és ember erekciós szövetében 30, 31és a corpus cavernosum izolált sima izomsejtjeinek patch-szorítója azt sugallta, hogy a dopamin és a dopaminerg agonisták a nagy vezetőképességű kalcium-aktivált káliumcsatornák megnyitásával indukálnak relaxációt 32. Bizonyíték van a dopamin transzporter expressziójára a szisztémás artériák endoteliális sejtjeiben 33, 34, de ezt még nem vizsgálták az erekciós szövet endotélsejtjeiben. Annak ellenére, hogy a dopamin kialakulhat szimpatikus idegvégződésekben, az erekciós szövetben a dopamin forrása még tisztázatlan marad, és azt is, hogy az erekcióban részt vevő dopamin az erekciós szövetben található endotheliumból vagy más szerkezetekből származik.

Összefoglalva, a központi idegrendszerben és a gerincvelő lumbosakrális részében lévő dopaminerg útvonalak részt vesznek az erekciós funkcióban, és az erekciós szövetben valószínűleg egy dopaminerg út is van. Ez arra utal, hogy a dopaminerg útvonalak modulálása mindhárom szintre vagy a perifériás dopaminerg útvonalakra irányuló hidrofil gyógyszerekre irányulhat.

A dopaminerg út farmakológiai modulációja az erekciós funkció javítására

Dopamin receptor agonisták

Az első dopaminerg hatású, erekciót kiváltó gyógyszer volt az általános dopaminerg receptor agonista, az apomorfin. 12és az erekciós hatásokkal kapcsolatos legtöbb bizonyítékot a dopaminerg receptor agonisták esetében kapták meg. A dopamin receptorok öt fő altípusa van1-D5 D csoportba csoportosítva1-tetszett1, D5) és D2-tetszett2, D3 és D4) receptorok. A dopamin receptor agonistákra vonatkozó kötődési affinitásokat a táblázatban ismertetjük 1, bár ez nem feltétlenül felel meg a gyógyszerek megfelelő receptorokra gyakorolt ​​funkcionális hatásainak. A gyógyszerek némelyike ​​csak a receptorok részleges agonistái, ami azt jelenti, hogy a magas koncentrációk antagonizálhatják a dopamin endogén ligandumát. Emellett leírták a dopamin receptorok homo- és heterodimereit, és ezek megváltoztathatják az adott agonisták affinitását és hatását is 35.

Táblázat 1. Affinitás (−log Kidopamin receptor agonisták dopamin D-re1-5 receptorok
D1 GaS cAMP ↑, Ca2+↑D2 Gi/Go cAMP ↓, K+↑D3 Gi/Go cAMP ↓, K+↑D4 Gi/Go cAMP ↓, K+↑D5 GaS cAMP ↑
A dopamin4.3-5.24.7-7.26.4-7.37.66.6
apomorfin5.3-6.27.6 (PA)6.1-7.68.4 (PA)6.4 – 7.8 (PA)
Bromocriptine6.2 (PA)7.37.1 (PA)-6.3 (PA)
fenoldopam6.5-7.9--6.5-
cabergoline6.79.0 – 9.2 (PA)9.17.3 (PA)7.7
pergoliddal5.9-6.57.5-7.68.37.26.0-7.5
ropinirol-8.17.7--
rotigotin5.610.28.47.36.0
lizuriddal7.29.2-9.59.3 (PA)8.3-
kinpirol-4.9-7.76.4-8.07.5-
Quinelorane-5.5-5.77.2-7.4--
PD168,077---8.8 (PA)-
ABT 724-<5-7.2 (PA)-
ABT 670-<5-5.8 (PA)-
  • A táblázatot az adatbázisban rendelkezésre álló humán dopamin receptorokhoz való kötődésre vonatkozó információk alapján készítettük: www.guidetopharmacology.org a Nemzetközi Farmakológiai Unió (IUPHAR) és a British Pharmacological Society tulajdonában lévő, ahol az eredeti méréseket biztosító hivatkozások is elérhetők. Ha egy tartományt adunk meg, ez a receptor altípus alpopulációihoz való kötődést tükrözi. Az ABT 724, a Ki értékek az eredeti munkából származnak 57. Az agonisták némelyikét a receptorokon részleges agonisták (PA) jellemezték. A G-fehérjék és a jelátviteli útvonalak csak a klasszikus utakat fedik le. Részletes leírásért tekintse meg a szöveget 35.

A Dopamin receptorok G-protein-függő sejtvonalakon jelennek meg, ahol D1Œ hasonló receptorok (D1 és D5) pár Gα-valS és az aktiválás stimulálja az adenilát-ciklázt és növeli a ciklikus AMP-t, míg D2Œ hasonló receptorok (D2, D3 és D4) pár Gα-vali/ Ga0 fehérjéket és gátolja az adenilát-ciklázt, ami csökkentett ciklikus AMP-szintekhez vezet 35, 36. A közelmúltban azonban a dopamin D1Hasonló receptorok is kimutatták, hogy az intracelluláris kalcium növekedésével párosul a Gqq-en keresztül, majd a foszfolipáz C aktiválása és az inzulin-trifoszfát intracelluláris kalcium felszabadulása (IP3) 35, és ez magyarázhatja a dopamin D-t1 a kalcium és a nitrogén-monoxid képződésének fokozott fokozódása (1. ábra). 1). Szintén a D2Leírták, hogy a dopamin receptorok hasonló receptorai és / vagy heterodimerei a Gβγ és a arrestin által összekapcsolódnak más jelátviteli útvonalakkal. 35. Ezért néhány agonista agresszivitása miatt az agonisták funkcionális hatásai, amelyek látszólag ugyanolyan kötődési affinitással rendelkeznek, jelentősen eltérhetnek egymástól.

apomorfin

Az apomorfinnal és a szexuális funkcióval kapcsolatos szakirodalom széles körű 1, 37. Röviden, az apomorfin egy általános dopaminreceptor agonista, melynek jelentett receptor kötődési affinitása van (Ki) a dopamin receptorok esetében: D1-tetszett1 (101 nM), D5 (10 nM)] és D2-tetszett2 (32 nM), D3 (26 nM) és D4 (2.6 nM)] 38 (asztal 1). A szupraoptikus magban (SON), az MPOA-ban és a hypothalamus PVN-ban az oxitocinerg neuronok expresszálják a D-t.2, D3 és D4 Az apomorfin a D aktiválásán keresztül erekciót indukál2Œ hasonló a receptorok a PVN-ban 39. A spinális dopamin D aktiválása2 a receptorok szerepet játszhatnak az apomorfin fentiekben említett proektektív hatásában is 23. Matsumoto et al. 40 megállapította, hogy az izolált patkány erekciós szövetekben az apomorfin-indukált relaxáció dopamin D-t tartalmaz1 és D2 receptorok, de a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy „az apomorfin releváns szisztémás dózisainál a vegyület perifériás hatásai valószínűleg nem járulnak hozzá az erektilis hatáshoz patkányokban”. Ezért az erekciós funkció kötődési profilja és tanulmányai elsősorban a központi D részvételét támogatják2Az apomorfin proektektív hatásában hasonló receptorok.

Az apomorfint a Parkinson-kór kezelésére fejlesztették ki, de fő hátránya az émelygés és hányás kiváltása. Az apomorfin sublingualis beadásával azonban tolerálható terápiás ablakot találtak, amely lehetővé tette az erekció kiváltását és a mellékhatások (ásítás, émelygés, hányás, szédülés, homályos látás, izzadás, sápadtság, enyhe hipotenzió és bradycardia) előfordulását, amelyet intranazálisan észleltek. apomorfin beadása 41. Egy III. Fázisú vizsgálatban az apomorfin ED-re gyakorolt ​​hatásáról mérsékelt-súlyos diszfunkcióval a férfiak 74% -ánál az apomorfin által kiváltott erekció 10-25 perc alatt következett be. beadás után. Ezenfelül az apomorfin ebben a vizsgálatban 54.4% -ban vezetett közösüléshez alkalmas erekcióhoz ellen 33.8% a placebo csoportban 42. Azonban az 11,185 férfiaknál, akik általános gyakorlatban mutatták be az ED-t, a forgalomba hozatal utáni megfigyelési kohorsz vizsgálatban az apomorfinnal történő kezelés leállításának fő oka az volt, hogy a gyógyszer nem volt hatásos a betegek 64.7% -ában. 43.

Mint már említettük, az apomorfinnak számos lehetséges káros hatása van. Az apomorfin szublingvális formulációjának leggyakoribb mellékhatása a forgalomba hozatalt követően a fejfájás volt 43és a hipotenzióhoz és az ásításhoz hasonlóan ez a hatás valószínűleg kiszámítható a dopamin receptorokra gyakorolt ​​hatással. Azonban az apomorfin alacsony koncentrációban is kimutatható, hogy aktiválja az átmeneti receptor potenciális ankyrin 1 (TRPA1) csatornákat, amelyek a fájdalomérzet, a gyulladás és a hányinger részesei. 44, ami arra utal, hogy a megcélzott kötődés hozzájárul az apomorfin mellékhatásaihoz.

Szelektív dopamin D1 receptor agonisták és erekciós funkciók

Az apomorfin mikro-injekcióban kifejtett hatásának első tanulmányaiban a dopamin D blokkolta mind a pro-erekciós hatást.1 receptor antagonista, SCH 23390 és dopamin D2 receptor antagonisták, haloperidol és (-) - szulpirid 12. A fenoldopam egy benzazepin-származék és szelektív részleges agonista elsősorban a dopamin D-n1 receptorok (táblázat) 1) és nincs jelentős affinitása a dopamin D-re2 receptorok, de mérsékelt affinitással kötődik az α-hoz2adrenoceptorok. A vérnyomáscsökkentő szerként regisztrált, elsősorban hipertóniás válság és / vagy perifériás érbetegségek kezelésére. A fenoldopám szisztémás infúziója dózisfüggően fokozta az intracavernozális nyomás (erekciós funkció mértéke) növekedését, melyet az érzéstelenített patkányok üreges idegének disztális részének szubmaximális elektromos ingerlése váltott ki. 45. Habár in vitro a vizsgálatok azt mutatták, hogy a nitrogén-monoxid a fenoldopám és egy másik dopamin D által kiváltott corpus cavernosum relaxációiban \ t1 receptor szelektív agonista, A-68930 31, 45, in vivo a fenoldopám proektektív hatása a NOS-inhibitor jelenlétében fennmaradt, ami arra utal, hogy a fenoldopam közvetlen proektektív hatása van. Ezeket az eredményeket azonban más vizsgálatokkal is meg kell erősíteni, és érdekes lenne tisztázni, hogy a fenoldopám helyi beadása vagy szisztémás beadása ép, tudatos állatokban és / vagy emberben erekcióhoz vezet-e.

Szelektív dopamin D2 és D3 receptor agonisták és erekciós funkciók

Hasonló az apomorfinhoz, a dopamin D-hoz2/D3 agonisták, bromokriptin és quinelorane, spontán erekciót váltanak ki és növelik az erekciós események számát 46-48valószínűleg az oxitocinerg neuronok aktiválásával a patkányok PVN-ban 47. Dopamin D2 és D3 A receptorok szerkezete 50% -os homológiát mutat, és nehéznek bizonyult a dopamin D-re szelektív vegyületek előállítása3, szemben a D-vel2, receptorok 49. Dopamin D2 receptorok voltak a Parkinson-kórhoz kapcsolódó mozgászavarok dopamin D-vel történő kezelésének célpontjai2 a dopamin D modulációja3 receptorok érdekesek a Parkinson-kór, a kábítószer-függőség és a skizofrénia kezelésében 49, 50. A dopamin agonisták közül több, például a bromokriptin, a kabergolin, a pergolid, a ropinirol és a rotigotin, amelyeket e betegség kezelésére használnak, dopamin D-t tartalmaz.2 receptor agonista hatások (táblázat) 1), és ezek a fokozott libidóval (hiperszexualitás) is összefüggésbe hozhatók. Az elhúzódó erekciót (> 4 óra), amelyet priapismaként határoztak meg az emberben, leírtak a kabergolin és a rotigotin eseteiben 51, 52 és az erekciós funkcióra pusztító. A dopamin D hatására2 receptorok, a kabergolin és a rotigotin egyaránt kötődnek és antagonizálják az α-t1-Adrenoceptorok és az α antagonizmus1Œadrenoceptorok a priapizmus gyakori oka 53.

A dopamin D hatását vizsgáló vizsgálatok száma2 és D3 a szexuális diszfunkció kezelésére szolgáló agonisták száma korlátozott. Egy nyílt vizsgálatban, ahol 13 beteg számolt be szexuális diszfunkcióról, miután antidepresszáns kezeléssel kezdték, az Arizona szexuális tapasztalati skálájának és a javulás klinikai globális benyomásának mérésével mért szexuális funkció 3 héttel a kezelés megkezdése után szignifikáns hatást mutatott mindkét skálán. ropinirollal 54. Az utóbbi vizsgálatban a ropinirol dózisai (3-4 mg / nap) szignifikánsan alacsonyabbak voltak, mint a leírt dózisok (20-25 mg / nap), amelyek hiperszexualitást és szexuális késztetést okoznak Parkinson-kórban 10, 54. Ezért a dopamin D szelektív agonistái által a vegyes eredetű ED kezelésének lehetősége2 vagy D3 a receptorokat még vizsgálni kell, bár figyelembe kell venni a potenciálisan súlyos mellékhatásokra gyakorolt ​​hatást, mint a viselkedést és a vérnyomást. Ezen túlmenően fontos lenne, hogy az agonisták alacsony dózisainak alkalmazásával randomizált, kettős-vak tanulmányokat végezzenek az antidepresszáns által kiváltott szexuális diszfunkció kezelésére.

Szelektív dopamin D4 receptor agonisták és erekciós funkciók

Szelektív dopamin D4 A receptor agonista, PD168077, kimutatták, hogy patkányokban erekciót indukál, amikor mikroba injektáltuk a PVN-ba 47, 55, 56. Azonban a Fos-nak a PVN oxitocinerg neuronokban történő festésével a PD168077, szemben a kineloránnal, nem találta meg ezeket a neuronokat. Ezenkívül a PD168077 hatása összefüggést mutatott a környezettől; így például a befogadó nőstény patkányok jelenlétében figyelték meg a hatást, és D-dint tartalmazhat4 a magnocelluláris oxitocin rendszer receptor aktiválása 47.

Az apomorfin nagy affinitást mutat a dopamin D-vel szemben4 a dopamin D-hez kötődik2 nagy affinitású receptorok (táblázat) 1). A D által közvetített dózis-korlátozó mellékhatások elkerülése2 receptorok, például hányinger és hányás, dopamin D4 az ABT 724 és az ABT 670 receptorok agonistáit fejlesztették ki az ED kezelésére. Szabadon mozgó patkányokban az intracavernozális nyomás növekedését mértük, és azt mutatták, hogy az ABT 724 szubkután dózisfüggően növelte a spontán erekció előfordulását és nagyságát, és ezek a válaszok nagyobbak és hosszabbak voltak PDE5i, sildenafil jelenlétében. 57. A görényekbe történő befecskendezés, mint a hányinger és hányás előzetes klinikai modellje kimutatta, hogy a szelektív dopamin D-vel ellentétben2 receptor agonista, a PNU-95666E, az ABT 724 igen nagy dózisokban nem volt ilyen hatással 57. Egy másik dopamin D4 az ABT 670, amely jobb orális biológiai hozzáférhetőséggel rendelkezik, de kifejezetten kevésbé affinitást mutat a dopamin D \ t4 receptorok összehasonlítása az ABT 724-hoz képest (táblázat) 1, 58). Szubkután beadva az ABT 670 által kiváltott pénisz erekció előfordulási gyakorisága kisebb volt, mint az azonos apomorfin dózisban megfigyelteknél. 58. Ezek az adatok egyetértenek azzal a megfigyeléssel, hogy az ABT 724 és az ABT 670 kevésbé hatásosak és kevésbé hatásosak az apomorfinnal összehasonlítva, és valószínűleg azt is megmagyarázzák, hogy a dopamin D részleges agonistái.4 receptorok 57, 58. Ezeknek a dopaminoknak a kialakulása4 Az ABT 724 és az ABT 670 agonisták elérték az I. és II. fázisú kísérleteket. Ezért az ABT 724 és az ABT 670 látszólag kevésbé kedvezőtlen hatásai ellenére az apomorfinnal összehasonlítva a hatásosság és a hatásosság alacsonyabb volt. Itt is az a megállapítás, hogy a dopamin D erekciós funkciójára gyakorolt ​​hatás4 A receptorok kontextusfüggőek lehetnek, és szerepet játszhatnak az eredményben.

Szelektív dopamin D5 receptor agonisták és erekciós funkciók

A dopamin D hatására vonatkozó információk5 korlátozott. Számos vizsgálatot végeztek a dopamin D expressziós területeinek azonosítására5 receptorokhoz. A dopamin D5 a hipotalamuszban és a thalamus parafaskuláris magjában expresszálódik a patkány és az ember agyában. A dopamin D különböző expressziós területei5 receptorok ellen más dopamin receptorok azt sugallják, hogy a dopamin D5 a receptorok szerepet játszanak a dopaminerg funkció szabályozójaként és integrátoraként 59. A dopamin D5 a receptorok expresszálódnak más agyterületeken is, például a nigra-parcompa compacta, a striatum, az agykéreg, a nucleus accumbens és a szagló tubercle. 60. Egy nemrégiben készült jelentés kimutatta, hogy a dopamin D kiesett5 a receptorok csökkenti a szexuális fogékonyságot a női egerekben és a férfiakban befolyásolja az ejakuláció előtti pénisz intromission nyereséges hatásait 61. A szexuális érdeklődés, az ED és az ejakulációs problémák csökkentése antipszichotikus betegeknél jelentkezik 62. Ezért egy dopamin D5 A receptor agonista kiegészítheti a szexuális diszpozíció és valószínűleg a libidó javítását ezekben a betegekben.

Összességében elmondható, hogy a dopamin receptorok agonista stimulálása előremutató a proektektív hatások eléréséhez, és mind a központi, mind a perifériás dopamin receptorok potenciális célpontok az ED kezelésére. Úgy tűnik, hogy az erekciós hatások a dopamin D aktivációjától függenek2, D3, D4 a központi idegrendszerben és a perifériában, elsősorban a dopamin D függvényében1 receptor aktiváció a corpus cavernosumban (1. ábra). 1). Bár az apomorfin ígéretes gyógyszerként jelent meg az ED kezelésére, az első generációt képviseli. A következő generáció követelménye az, hogy a gyógyszerjelöltek legalább ugyanolyan hatékonysággal rendelkeznek, mint például a D3/D4 ugyanakkor elkerüljük az apomorfin mellékhatásait.

Dopamin receptor antagonisták és erekciós funkció

Antipszichotikumok és erekciós funkciók

A legtöbb antipszichotikus gyógyszer a dopamin D hatására kötődik és antagonizálja a dopamin hatását2 receptorok, például haloperidol. Ezért a régebbi antipszichotikus gyógyszerek gyakran a betegek 30-60% -ában csökkent erekcióval és anorgasmia-val járnak, míg az újabb anti-pszichotikumok a szexuális diszfunkció előfordulási gyakoriságával alacsonyabbak. 5, 62. Az újabb antipszichotikumok közül a risperidon a legmagasabb a szexuális diszfunkció aránya, míg az aripiprazolról és a ziprazidonról nem áll rendelkezésre elegendő adat. Egy kísérleti tanulmány az atipikus antipszichotikumok, a risperidon, az amiszulprid és az olanzapin kezelésének az aripiprazolra történő átállítása nyilvánvalóan javította a szexuális teljesítményt egy kis betegpopulációban. 63, de ezt meg kell erősíteni a nagyobb betegszámú vizsgálatokkal.

Nehéz a betegséget elválasztani a gyógyszer hatásától, és megbízható információkat szerezni a pszichotikus betegekből. Így az antipszichotikus kezeléshez kapcsolódó szexuális diszfunkció nemcsak az erekciós funkciót érinti, hanem a libidót is csökkenti, retrográd ejakulációt okoz és csökkenti a szexuális izgalmat és az általános szexuális elégedettséget. A közelmúltbeli Cochrane-vizsgálat az antipszichotikumok kezelésében szenvedő betegek szexuális diszfunkciója elleni beavatkozás lehetőségeit vizsgálta, és azt javasolta, hogy az olanzapinra való áttérés javíthatja a szexuális működés mind a férfiak, mind a nők körében. 64. Ezek az eredmények azonban egy kisméretű nyílt vizsgálaton alapultak, és egy másik lehetőség a skizofrénia és az ED betegek kezelésére a szildenafillal, de a bizonyítékok ismételten ritkák 64.

Buspiron

A Buspirone egy szorongásgátló gyógyszer, amely az SSRI-kkel összehasonlítva kevésbé érzékeny a szexuális funkcióra, és még az SSRI-kezeléssel összefüggő szexuális diszfunkciót is megfordíthatja. 65, 66. A Buspirone 5A 1A (5-HT) XNUMX-hidroxi-triptamin részleges agonista.1A receptorok), de mind a buspiron, mind a fő 5- és 6-hidroxilmetabolitok kötődnek a dopamin D-hez.3 és D4 az 5-HT-hez kötődő affinitással rendelkező receptorok1A receptorok, és mindkét dopamin D antagonistaként működnek3 és D4 receptorok 67. Az 5-HT aktiválása1A agonisták, például 8-OH-DPAT receptorok gátolják a pénisz erekcióját patkányokban, míg a receptor antagonistái fokozzák a szubkután beadott apomorfin és fluoxetin akut proektektív hatását. 68. Ezért a buspiron esetében megfigyelhető az erekciós funkció kevésbé érzékeny ellen Az SSRI valószínűleg az 5-HT antagonistaként működő buspironnak tulajdonítható1A receptorok, de további vizsgálatokra lesz szükség a buspiron hatását befolyásoló mechanizmus teljes megértéséhez ellen SSRI az erekciós funkcióra.

A szinaptikus dopamin tartalmat növelő gyógyszerek

A szinaptikus dopamin-tartalom növelhető a dopamin fokozott felszabadulásával, a dopamin újrafelvétel-transzporter (DAT) gátlásával, vagy a dopamin lebontásával a katekol-gátlás hatására.OΒ-metil-transzferáz (COMT) vagy monoamin-oxidáz (MAO) B típusú inhibitorok.

A dopamin felszabadulása

Amantadine

A vírusellenes szer az amantadin stimulálja a dopamin felszabadulását az idegvégződésekből, és gátolja a dopamin újrafelvételét a preszinaptikus neuronban. Ezenkívül gyenge antagonista N-metil-d-Aspartát (NMDA) receptorok. Hosszú, 10–15 órás felezési ideje ellenére az emberek úgy gondolják, hogy a hatások rövid ideig tartanak, mivel kialakul a tolerancia a gyógyszerrel szemben. Számos olyan esetjelentésben, ahol férfiak és nők antidepresszánsokkal, például fluoxetinnel és paroxetinnel kezeltek, beszámoltak arról, hogy az amantadinnal végzett kezelés hozzáadása megfordította a szexuális diszfunkciót (anorgasm, ED). 10, 69. Ugyanakkor randomizált vizsgálatokra lesz szükség annak értékeléséhez, hogy az amantadin valóban hasznos-e a szexuális diszfunkció megfordítására antidepresszánsokkal kezelt betegeknél.

Amfetamin és metamfetamin

Az orális metamfetamint figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenességek kezelésére és szabadidős gyógyszerként is alkalmazzák. Amfetaminról beszámoltak, hogy szexuális viselkedést váltanak ki 70. Az amfetamin a dopamin fokozott felszabadulásával, de a noradrenalin fokozott felszabadulásával jár együtt a szimpatikus idegekből, ami a pénisz artériák és a corpus cavernosum szűkületéhez vezet. 71. Ezért a metamfetamin-visszaélés és / vagy a krónikus használat gyakran ED-re vezet, ami patkányokban is reprodukálható 72. A PDE5i, például a tadalafil, javítja az erekciós funkciót olyan patkányokban, amelyeket krónikusan metamfetaminnal kezeltek. 72, és ez megmagyarázhatja a metamfetamin / amfetamin kombinációját a PDE5i bevitelével kombinálva. 73, 74.

Klavulánsav

A klavulánsav béta-laktamáz inhibitor, és gyakran penicillinnel kombinálva használják a penicillin, például amoxicillin bakteriális béta-laktamáz lebontásának megakadályozására. A klavulánsav orálisan aktív és stabil, és körülbelül 25% ér el a cerebrospinalis folyadékot az emberben. A nem humán főemlősök klavulánsavval történő tesztelése során megállapították, hogy növeli a szexuális izgalmat 75, és ezért a gyógyszert olyan hím patkányokon tesztelték, akik 50 μg ösztradiol-benzoát injekcióval szexuális viselkedési ivarzásba került nőstény patkányoknak voltak kitéve, és megmérték az intromiációk és a magömlés számát. 76. A klavulánsav eliminációs felezési ideje körülbelül 1 óra 77, de csak kisebb akut pro-szexuális aktivitást figyeltek meg a legnagyobb adagban. 7 napos kezelés után azonban a klavulánsav növelte az ejakulációk és az intromisiók számát, míg az SSRI, a paroxetin csökkentette a szexuális aktivitást 76. Nyilvánvaló, hogy a klavulánsav nem kötődött egy sor klasszikus neurotranszmitter receptorhoz 75, de a tenyésztett neuronális sejtvonalakban (PC12 és SH-SY5Y sejtek) a viszonylag magas klavulánsav-koncentrációval (100 μM) végzett stimuláció növelte a dopamin felszabadulását, valószínűleg két, a neuroszekréció és a vezikulumtranszport szempontjából fontos fehérjéhez kötődve 78. A klavulánsav várható cerebrospinális koncentrációja, szorongásoldó és erekciós hatásokkal, 1-10 pM tartományban van 75. Ezt a mechanizmust szerepet játszott a dopamin D megfigyelése is2 A receptor antagonista antagonizálja a klavulánsav pro-erektilis hatását patkányokban 79. Ez utóbbi vizsgálatban az intraperitoneális injekcióval beadott klavulánsav hatását összehasonlították az apomorfinnal, és míg az apomorfin koncentrációfüggő növekedést váltott ki a spontán erekció számában, addig a klavulánsav koncentráció-válasz görbéje harang alakú volt, maximális hatással 1 mg / kg, majd nagyobb dózisokkal csökken 80. A szerzők azt javasolják, hogy a dopamin felszabadulása mellett a klavulánsav növelheti a szerotonin felszabadulását az 5-HT-ben is.2C receptorok, mivel a mianserin antagonizálta a klavulánsav proektektív hatását is. A betegek klavulán hatásosságának vizsgálatára II. Fázisú vizsgálatot terveztek, de felfüggesztették 11. A klavulánsavval kapcsolatban számos kérdés megoldásra vár, beleértve a proektektív hatásban résztvevő célt és a klavulánsav-erekciós funkcióra adott harang alakú dózis-válasz görbét.

A dopamin újrafelvétel-transzporter gátlása

Kokain

Függőséget okozó gyógyszerek, beleértve a kokainot, általában úgy gondolják, hogy fokozzák a dopamint az előszőr mesotelencephalikus jutalmának / megerősítésének körében, főként a magvakban. 81de más, a mágneses rezonancia kép által megfigyelt utak, beleértve az aloldali kéreg caudatát, a putamen-t, a bazális előtér, a thalamus, a insula, a hippocampus, a parahippocampal gyrus, a cingulate, a temporális kúpok, a parietális kéreg, az extra-striatális cortices és a ponsok is fontos szerepet játszanak a kokainhasználatban 82. Ezen túlmenően a CNS-nek a farmakokinetikája és a gyors penetranciója fontos szerepet játszik a kokain visszaélésében 83. A kokain gátolja a noradrenalin (NET), a dopamin (DAT) és a szerotonin (SERT) pre-szinaptikus transzportereit, amelyek növelik a noradrenalin, a dopamin és a szerotonin szinaptikus koncentrációit. A kokain fokozhatja a szexuális izgalmat és a pénisz erekciójához vezethet 84, de a kokain krónikus alkalmazása az ED-vel kapcsolatban van 85. D1/D5 Az antagonisták, mint például a SCH39166 (ecopipam), csökkenthetik a kokain eufórikus hatásait 86. A centrálisan beadott kokain nyilvánvalóan gátolja a pénisz erekcióját patkányokon noradrenerg neurotranszmisszió révén, aktiválva az α-adrenoceptorokat a hippocampusban 87. Perifériás szinten a kokain által kiváltott endoteliális diszfunkció fokozott endotelin-1 kialakulásával és csökkent nitrogén-oxiddal és vazokonstrikcióval járult hozzá a kokain indukált ED-hez. 85. Ezek az eredmények jó összefüggést mutatnak az agyaktivált területek normális erekciós funkciója és a kokain agy aktivált területek között, ami arra utal, hogy a monoamin transzporterekre ható erekciós funkció javítására szolgáló gyógyszerek szelektivitással kell rendelkezniük a dopamin transzporterre. Ezen túlmenően a dopamin újrafelvételének gátlásának gyors kezdetét nem tartalmazó gyógyszert kell megcélozni, hogy elkerülhető legyen a kokainra vonatkozó visszaélések.

A bupropion

Az antidepresszánsok változó mértékben hatnak a monoamin transzporterekre. A szelektivitás magas az SSRI által okozott SERT gátlására, például a fluoxetin, és ezek a gyógyszerek gyakran szexuális diszfunkcióhoz kapcsolódnak. A depresszió önmagában megnehezíti a betegségek hatásának szétválasztását a gyógyszerek additív hatásától. A hangulati zavarok érdeklődés hiányához és érzelmi visszavonáshoz vezethetnek a szexuális partnerből. Az antidepresszánsok számos hatást gyakorolhatnak a szexuális funkcióra, beleértve a csökkent szexuális vágyat, az erekciós nehézségeket és az orgazmus problémáit. Az SSRI és a venlafaxin negatívan befolyásolhatja a férfi szexuális válaszciklus minden lépését (vágy / ébredés – izgalom – orgazmus). A tizenöt randomizált vizsgálat alapján összefoglalva, a bupropion, a nefazodon és a mirtazapin alacsonyabb a szexuális diszfunkció aránya, mint az SSRI-k. 9, 88és a bupropion használható más antidepresszáns gyógyszerek által okozott szexuális tünetek enyhítésére 89, 90. A bupropion eddig az egyetlen antidepresszáns, amely bizonyos szelektivitással rendelkezik a DAT-hez NET és SERT-vel szemben Ki 526, 52,600 és 9100 értékei (nM) a három szállító esetében. A bupropion infúziója az MPOA-ban patkányokban megnövekedett mikrodialízissel mért dopaminnal és patkányok által kiváltott pénisz erekcióval. 91, de a hatás megfigyeléséhez meglehetősen nagy koncentrációjú (10 mM) bupropiont kellett alkalmazni 91 vagy arra utal, hogy az MPOA nem az elsődleges hely, ahol a bupropion hat, vagy hogy a gyógyszer akut infúzió során más erekcióellenes utakat aktivál. Valójában a bupropion akut, szisztémás beadása csökkentette a patkányok péniszerekcióját, míg a 14 napos bupropion-kezelés (krónikus kezelés) nem társult a patkányok pénisz-erekciójának változásával, ami ellentétben állt a fluoxetinnel vagy az elsősorban NET-gátlóval kezelt dezipraminnal. 92. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a szinaptikus hasadékban a dopamin felfelé történő szabályozása valószínűleg elégséges ahhoz, hogy megmagyarázza az erekciós hatást. A dopamin tartalmának változásai a megváltozott dopamin receptor expresszióval kapcsolatosak 35, 93 és megmagyarázhatják a monoamin transzporterek központi működésű inhibitorainak erekciós funkciójára gyakorolt ​​akut és krónikus hatások különbségeit.

A dopamin bontása

A szelegilint

A szelegilin a MAO B szelektív, irreverzibilis inhibitora, amelyet önmagában vagy levodopával kombinálva alkalmaznak a Parkinson-kór kezelésében. A MAO B gátlása késlelteti a dopamin lebomlását és meghosszabbítja a dopamin hatását. A szelegilin metabolizmuson megy keresztül amfetaminná és metamfetaminná, ami szintén hozzájárulhat az erekció működésére vonatkozó farmakológiai hatásokhoz, amint azt amfetamin és metamfetamin esetében fentebb leírtuk. A szelegilin fokozza a dopamin hatását a patkányok PVN-jében 94. Ezért szelegilint vagy vivőanyagot 3 hétig alkalmaztak szexuális diszfunkció kezelésére antipszichotikus kezelésben részesülő betegeknél, placebo-kontrollos, keresztezett vizsgálatban. A szelegilin által kiváltott prolaktin csökkenésen kívül nem volt különbség a szexuális funkcióban a placebo kezelési periódushoz képest 95.

katekolOΒ-metil-transzferáz inhibitorok

A COMT-gátlók, az entakapon és a tolkapon a levodopa kiegészítéseként szolgálnak a Parkinson-kór dózisának végső romlásához, és növelik a levodopa elérhetőségét az agyban. Csak a tolkapon hatol be az agyba, és növeli a dopamint a pre-frontális kéregben és a ventrális hippocampusban, de ez a hatás nőstényekben kifejezettebb, mint a hím patkányokban. 96. Nem világos azonban, hogy a perifériás COMT gátlása a noradrenalin növelésével is ellensúlyozza-e a dopamin fokozott szexuális hatását, és ezt még tisztázni kell.

A dopaminerg útvonalak modulálása és ejakuláció

Az ED kezelésére szolgáló gyógyszerek vizsgálatakor az ejakulációra gyakorolt ​​hatás is nagyon fontos. Az ejakuláció fiziológiáját és farmakológiáját a közelmúltban széles körben vizsgálták 97, 98, és itt csak egy rövid leírás a dopaminerg útvonalak szerepéről az ejakulációban. Úgy tűnik, hogy az MPOA-t magában foglaló incertohypothalamicus út részt vesz az ejakulációs válasz szabályozásában. Mindkét esetben az extracelluláris dopaminszint emelkedése az MPOA-ban és az apomorfin injekciója az MPOA-ban az ejakuláció késleltetésének rövidülését eredményezi a hím patkányoknál az ejakuláció és a kopulációs sebesség növekedésével. 97. A dopamin D3 úgy tűnik, hogy a receptor fontos szerepet játszik, mint a D2/D3 receptor agonista 7-hidroxi-N,Ndi-n‐Propil-2-aminotetralin (7-OH-DPAT) fokozza az ejakulációs viselkedést, míg a dopamin D blokádja3 erősen szelektív antagonistákkal rendelkező receptorok meghosszabbítják az ejakuláció késleltetését és az ejakuláció utáni refrakter időszakot 99. Ezért, D3 A korai ejakuláció kezelésére szintén javasoltak receptor antagonistákat 97, bár az 7-OH-DPAT részleges helyreállítást mutatott az ejakulációs reflexeknél a gerincvelő sérülési sérülésének modelljében 100. A polimorfizmus a DAT1 transzporter gén megismétlődésének megnövekedett számával az emberi korai magömléshez kapcsolódik. 101, míg kevésbé világos, hogy a DAT inhibitor, a bupropion terápiás koncentrációban befolyásolja-e az ejakulációt. A Dapoxetine és az off-label SSRI-k hatékonyak és biztonságosak a korai magömlés kezelésére, míg az emberben még nem kell vizsgálni, hogy a Dopamin D jótékony hatása lenne-e.3 receptor antagonisták. Az ejakulációban résztvevő utak még mindig nem teljesen ismertek 98és figyelembe véve azokat a gyógyszereket, amelyek kifejezetten megváltoztatják az ED kezelésére szolgáló dopaminerg útvonalakat, fontos lenne megvizsgálni az egészség és betegségek ejakulációjára gyakorolt ​​hatást, hogy biztosítsák a teljes szexuális funkciót.

A dopaminerg útvonalak modulálása és az erektilis diszfunkciójú betegek nem kielégítő igényei

A PDE5-inhibitorok ellenére a gyógyszerek hatékonyak, még mindig vannak olyan betegek nagy populációja, akiknél ez a kezelés nem elegendő, vagy optimalizálható, beleértve a diabéteszes, metabolikus szindróma, neurodegeneratív betegségben szenvedő és a cavernous idegeket érintő radikális prosztatektómiai betegeket is. A következőkben a cukorbetegségre és a neurodegeneratív betegségekre összpontosítottunk, ahol a dopaminerg útvonalakat befolyásoló gyógyszerek találhatók. A metabolikus szindrómával kapcsolatos számos megfontolás hasonló a cukorbetegséghez, míg a radikális prosztatektómia vagy a medencés műtét kapcsán idegrendszeri elváltozásokat találunk, amelyek más megközelítéseket igényelnek, és máshol 102.

Cukorbetegség és erekciós funkció

A cukorbetegség jelentősen nagyobb az ED kockázata, mint az általános populációban 103-105. Az ED-t kezelő klinikákban a cukorbetegség prevalenciája az 20 – 25%. 106. Az intenzív glikémiás kontroll 10 évvel később csökkenti az ED előfordulását 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő fiatal férfiaknál 107. Azonban a diabetesben és ED-ben szenvedő betegek 5% -ában a PDE50-inhibitorok hatékonysága hiányzik. 8, 108-110. Ezek a megfigyelések arra utalnak, hogy az erekcióban szerepet játszó perifériás szövetek mellett a cukorbetegség is befolyásolja az erekcióban érintett érzékszervi és autonóm idegek komplex kölcsönhatását.

Az erekciós szövet és a perifériás paraszimpatikus idegek cukorbetegségben való érzékenysége jól ismert. Röviden, a diabéteszes patkányokban és a diabéteszes férfiakban izolált szövetekben az endothelsejtek diszfunkcióját, a simaizom-diszfunkciót és az autonóm neuropathiát ismertették. 111, 112 (lásd: Ref. 5). Ezenkívül a hypogonadism a diabéteszben és az ED-ben szenvedő betegeknél gyakrabban fordul elő, mint a nem-cukorbetegek az ED-ben. A PDE5 inhibitorok hatékonyságának hiánya miatt a tesztoszteron és a Rho kináz útvonalat célzó gyógyszerek kiegészítését vizsgálták és tesztelték ED és diabéteszes betegeknél. 113-115.

Az erekciós funkcióban szerepet játszó központi utak cukorbetegség iránti érzékenysége kevésbé ismert. Azonban az ED prevalenciája diabéteszes neuropathiában szenvedő betegeknél közel van az 100% -hoz. 116. A cukorbetegség spontán kialakulását mutató patkányokban a BB / WOR patkány, mind központi, mind perifériás neuropátiák, részt vett a szexuális diszfunkcióban. 117. A mikrovaszkuláris áramlás csökkenését feltételezték, hogy szerepet játszik az ED-vel kapcsolatos perifériás neuropathia kialakulásában 118. Úgy tűnik, hogy más mechanikumok is szerepet játszanak. A streptozotocin által kiváltott 1 típusú diabéteszes patkányokban az NMDA által kiváltott erekciót a PVN közvetlen befecskendezésével vizsgálták. 119. Az NMDA ugyanazokat az oxitocinerg útvonalakat stimulálja, mint a dopamin, és ED és csökkent neuronális NOS expressziója volt a PVN-ban. 119. A szerzők megállapították, hogy mind az edzés, mind az angiotenzin II típusú 1 kezelés (AT1) a receptor antagonisták javítják az erekciós funkciót a streptozocin által indukált diabéteszes patkány modellben 120, 121de a dopaminerg gyógyszerek hatása az erekciós funkcióra a cukorbetegségben szenvedő állatmodellekben még nem vizsgálható.

Bizonyítékok támasztják alá, hogy a cukorbetegség befolyásolja a központi dopaminerg útvonalakat és betegséghez vezet. A Parkinson-kór kockázata ~ 40% -kal magasabb volt a cukorbetegek körében, mint a cukorbetegek körében 122és az inzulin-receptor agyspecifikus kiütésének az agyában az inzulinrezisztencia megnöveli a B típusú monoaminoxidáz szint emelkedését, a fokozott dopamin forgalmat és a csökkent dopamin felszabadulást 123. A magas zsírtartalmú cukorbetegségben szenvedő egerekben a dopaminerg neuronok elvesznek 124. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a dopaminerg útvonalak cukorbetegségben való érzékenysége szintén szerepet játszhat az ED-ben. Azonban a centrálisan hatásos dopaminerg agonista, apomorfin csak a placebóval összehasonlítható hatást váltott ki a cukorbetegségben szenvedő 130-ben szenvedő betegeknél, és a tipikus válaszadó fiatal volt és jó glikémiás kontrollt kapott. 125. További vizsgálatokra lesz szükség annak megértéséhez, hogy a dopaminerg útvonalak modulációja nem csak központi, hanem perifériás szinten is helyreállíthatja-e a cukorbetegségben az erekciós funkciót.

Neurodegeneratív betegség és erekciós zavar

A neurodegeneratív betegségek, a Parkinson-kór és az Alzheimer-kór szexuális zavarokra és az ajánlott kezelésre gyakorolt ​​hatásait a közelmúltban mások is felülvizsgálták 126. A szexuális diszfunkció gyakori ezekben a betegségekben szenvedő betegeknél, és az ED-t az egyik leginkább zavaró társult fogyatékosságnak tekintik 127. A PDE5i és az apomorfin hatékony a Parkinson-kórban és ED-ben szenvedő betegek többségében 42, bár az apomorfin ajánlottnál nagyobb dózisokra lesz szükség 127. Amint a fenti szakaszokban a különböző dopaminerg gyógyszerekkel kapcsolatban említettük, a gyógyszer által kiváltott hiperszexualitással is foglalkozni kell, hogy optimális kezelést biztosítsunk a dopaminerg gyógyszerekkel Parkinson-kórban.

Következtetések és kilátások

Az ED kezelésére a dopaminerg útvonal modulálására összpontosítottunk. A dopaminerg agonisták egy sorának hatása van az erekciós funkcióra a dopamin D központi aktiválódásával rendelkező rágcsálókban.2Hasonló receptorok és főleg D1Hasonlóan az erekciós szövetben. Az általános dopamin agonista apomorfin terápiás ablaka szűk, és főként a központi dopamin receptorokra hat. Ezért az apomorfin az ED és a cukorbetegségben szenvedő betegeknél sikertelen volt, és a PDE5 inhibitorokhoz képest kevésbé hatékony. A szakirodalomban bemutatott MiniReview azt javasolja, hogy a dopaminerg útvonalak modulálása lehetőséget ad az ED kezelésének javítására. Ez azonban szükségessé teheti a dopaminerg útvonal újfajta megközelítését a pénisz reflexív számos szintjén. Ezenkívül releváns lenne a dopaminerg gyógyszerek további vizsgálata a cukorbetegség, a metabolikus szindróma és / vagy a neurodegeneratív betegség állatmodelljeiben.

Köszönetnyilvánítás

Ulf Simonsen a MEMBRANES, az Aarhus Egyetem része, míg Simon Comerma-Steffensen-t az Aarhusi Egyetem PhD támogatásával támogatták.

Összeférhetetlenség

A szerzők nem jeleznek összeférhetetlenséget.

  1. 1Andersson KE. A pénisz erekció mechanizmusai és az erekciós zavar farmakológiai kezelésének alapja. Pharmacol Rev 2011;63: 811-59.
  2. 2Melis MR, Argiolas A. A pénisz erekciójának központi ellenőrzése: az oxitocin szerepének újbóli meglátása és a dopamin és glutaminsav közötti kölcsönhatás a hím patkányokban. Neurosci Biobehav Rev 2011;35: 939-55.
  3. 3Giuliano F, Bernabe J, Jardin A, Rousseau JP. A szimpatikus idegrendszer fertőzésmentes szerepe patkányokban. J Urol 1993;150: 519-24.
  4. 4Dail WG, Barba V, Leyba L, Galindo R. Neurális és endoteliális nitrogén-oxid szintáz aktivitás patkányok pénisz erekciós szövetében. Cell Tissue Res 1995;282: 109-16.
  5. 5Gratzke C, Angulo J, Chitaley K, Dai YT, Kim NN, Paick JS et al. Az erekciós diszfunkció anatómiája, fiziológiája és patofiziológiája. J Sex Med 2010;7: 445-75.
  6. 6Goldstein I, Jones LA, Belkoff LH, Karlin GS, Bowden CH, Peterson CA et al. Avanafil erektilis diszfunkció kezelésére: többcentrikus, randomizált, kettős-vak vizsgálat diabetes mellitusban szenvedő férfiaknál. Mayo Clin Proc 2012;87: 843-52.
  7. 7Porst H, Burnett A, Brock G, Ghanem H, Giuliano F, Glina S et al. Az erektilis diszfunkció SOP konzervatív (orvosi és mechanikai) kezelése. J Sex Med 2013;10: 130-71.
  8. 8Nehra A, Jackson G, Miner M, Billups KL, Burnett AL, Buvat J et al. A Princeton III Konszenzus ajánlások az erekciós zavarok és a szív- és érrendszeri betegségek kezelésére. Mayo Clin Proc 2012;87: 766-78.
  9. 9Taylor MJ, Rudkin L, Hawton K. Az antidepresszáns által kiváltott szexuális diszfunkció kezelésének stratégiái: a randomizált kontrollált vizsgálatok szisztematikus felülvizsgálata. J befolyásolja a Disordot 2005;88: 241-54.
  10. 10Moll JL, Brown CS. A monoamin farmakológiai szerek alkalmazása szexuális diszfunkció kezelésében: bizonyíték az irodalomban. J Sex Med 2011;8: 956-70.
  11. 11Peak TC, Yafi FA, Sangkum P, Hellstrom WJ. Az erekciós diszfunkció kezelésére szolgáló gyógyszerek. Expert Opinion Emerg Drugs 2015;20: 263-75.
  12. 12Melis MR, Argiolas A, Gessa GL. Apomorfin által kiváltott pénisz erekció és ásítás: az agy hatásának helye. Brain Res 1987;415: 98-104.
  13. 13Argiolas A, Hedlund H. Az apomorfin SL farmakológiai és klinikai farmakokinetikája. BJU Int 2001;88(Suppl 3): 18-21.
  14. 14A Argiolas, Melis MR, Mauri A, Gessa GL. A paraventricularis mag sérülése megakadályozza az apomorfin és az oxitocin által kiváltott ásítást és a pénisz erekcióját, de az ACTH nem a patkányokban. Brain Res 1987;421: 349-52.
  15. 15Chen KK, Chan JY, Chang LS. Dopaminerg neurotranszmisszió a hypothalamus paraventricularis magjában a pénisz erekciójának központi szabályozásában a patkányban. J Urol 1999;162: 237-42.
  16. 16Hull EM, Muschamp JW, Sato S. Dopamin és szerotonin: befolyásolja a férfi szexuális viselkedését. Physiol Behav 2004;83: 291-307.
  17. 17Bjorklund A, Lindvall O, Nobin A. Bizonyíték egy incerto-hypothalamic dopamin neuron rendszerről a patkányban. Brain Res 1975;89: 29-42.
  18. 18Skagerberg G, Lindvall O. A patkány gerincvelőjére kiváltó diencephalikus dopamin neuronok szervezése. Brain Res 1985;342: 340-51.
  19. 19Skagerberg G, Bjorklund A, Lindvall O, Schmidt RH. A diencephalo-spinalis dopamin rendszer eredete és vége a patkányokon. Brain Res Bull 1982;9: 237-44.
  20. 20Ridet JL, Sandillon F, Rajaofetra N, Geffard M, Privat A. A patkány gerincvelői dopaminerg rendszer: fény- és elektronmikroszkópos vizsgálat dopamin elleni antiszérum alkalmazásával, különös tekintettel a szinaptikus előfordulásra. Brain Res 1992;598: 233-41.
  21. 21Holstege JC, Van DH, Buijs RM, Goedknegt H, Gosens T, Bongers CM. A dopamin immunreaktivitás eloszlása ​​patkány, macska és majom gerincvelőben. J Comp Neurol 1996;376: 631-52.
  22. 22Van DH, Dijk J, Voom P, Holstege JC. A dopamin D2 receptor lokalizációja patkány gerincvelőben immunocitokémiával és in situ hibridizációval azonosítva. Eur J Neurosci 1996;8: 621-8.
  23. 23Giuliano F, Allard J. Dopamin és férfi szexuális funkció. Eur Urol 2001;40: 601-8.
  24. 24Giuliano F, Allard J, Rampin O, Droupy S, Benoit G, Alexandre L et al. Az apomorfin gerinc proerektilis hatása az érzéstelenített patkányban. Int J Impot Res 2001;13: 110-5.
  25. 25Hurt KJ, Musicki B, Palese MA, Crone JK, Becker RE, Moriarity JL et al. Az endothel-nitrogén-oxid szintetáz Akt-függő foszforilációja a pénisz erekcióját közvetíti. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99: 4061-6.
  26. 26Simonsen U, Garcia-Sacristan A, Prieto D. Penile artériák és erekció. J Vasc Res 2002;39: 283-303.
  27. 27Schjorring O, Kun A, Flyvbjerg A, Kirkeby HJ, Jensen JB, Simonsen U. A Zucker diabéteszes zsíros patkányaiban az áramlás által kiváltott vazodilatációt a pénisz artériákban tompították. J Sex Med 2012;9: 1789-800.
  28. 28Lue TF, Tanagho EA. Az erekció fiziológiája és az impotencia farmakológiai kezelése. J Urol 1987;137: 829-36.
  29. 29El-Din MM, Senbel AM, Daabees TT, Sharabi FM. A dopaminerg receptorok perifériás modulációja befolyásolja az erekciós válaszokat patkányokban. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2007;100: 225-32.
  30. 30Hyun JS, Bivalacqua TJ, Baig MR, Yang DY, Leungwattanakij S, Abdel-Mageed A et al. A perifériás dopamin D1 és D2 receptorok lokalizációja patkány corpus cavernosumban. BJU Int 2002;90: 105-12.
  31. 31d'Emmanuele di Villa Bianca R, Sorrentino R, Roviezzo F, Imbimbo C, Palmieri A, De Dominicis G et al. Az apomorfin és a D1 szelektív receptor agonista perifériás relaxáns hatása a humán corpus cavernosum csíkokra. Int J Impot Res 2005;17: 127-33.
  32. 32Han DH, Chae MR, So I, Park JK, Lee SW. A dopamin receptor agonisták hatása a BK Ca csatornákra és a jelátviteli mechanizmusra a corpus cavernosal sima izomsejtekben. Int J Impot Res 2008;20: 53-9.
  33. 33Mignini F, Traini E, Tomassoni D, Amenta F. Dopamin plazmamembrán transzporter (DAT) patkány tímuszban és lépben: immunokémiai és immunhisztokémiai vizsgálat. Auton Autacoid Pharmacol 2006;26: 183-9.
  34. 34Pfeil U, Kuncova J, Bruggmann D, Paddenberg R, Rafiq A, Henrich M et al. Belső vaszkuláris dopamin - a hipoxia által kiváltott vazodilatáció kulcsmodulája a splanchnikus edényekben. J Physiol 2014;592: 1745-56.
  35. 35Beaulieu JM, Espinoza S, Gainetdinov RR. Dopamin receptorok - IUPHAR Review 13. Br J Pharmacol 2015;172: 1-23.
  36. 36Kebabian JW. A dopamin receptorok többszörös osztályai az emlős központi idegrendszerében: a dopamin-érzékeny adenilil-cikláz bevonása. Life Sci 1978;23: 479-83.
  37. 37Heaton JP. Az apomorfin SL klinikai vizsgálatának kulcskérdései. Világ J Urol 2001;19: 25-31.
  38. 38Hsieh GC, Hollingsworth PR, Martino B, Chang R, Terranova MA, O'Neill AB et al. A tudatos patkányokban a pénisz erekcióját szabályozó központi mechanizmusok: az apomorfin proerektilis hatásával kapcsolatos dopaminerg rendszerek. J Pharmacol Exp Ther 2004;308: 330-8.
  39. 39Baskerville TA, Douglas AJ. A dopamin és az oxitocin közötti kölcsönhatások a szexuális viselkedés szabályozásában. Prog Brain Res 2008;170: 277-90.
  40. 40Matsumoto K, Yoshida M, Andersson KE, Hedlund P. Apomorfin in vitro és in vivo hatásai a patkány corpus cavernosumban. Br J Pharmacol 2005;146: 259-67.
  41. 41Heaton JP, Morales A, Adams MA, Johnston B, El Rashidy R. Az erekciós funkció visszanyerése apomorfin orális adagolásával. Urológia 1995;45: 200-6.
  42. 42Heaton JP, Altwein JE. Az apomorfin SL szerepe a férfi erekciós diszfunkció kezelésében. BJU Int 2001;88(Suppl 3): 36-8.
  43. 43Maclennan KM, Boshier A, Wilton LV, Shakir SA. Az apomorfin biztonságosságának és használatának vizsgálata Angliában az általános gyakorlatban az erekciós zavar kezelésére \ t. BJU Int 2006;98: 125-31.
  44. 44Schulze A, Oehler B, Urban N, Schaefer M, K. K. Az apomorfin a TRPA1 csatornák bimodális modulátora. Mol Pharmacol 2013;83: 542-51.
  45. 45Senbel AM. A nitrogén-oxid és a dopaminerg transzmisszió közötti kölcsönhatás a pénisz erekció perifériás kontrolljában. Fundam Clin Pharmacol 2011;25: 63-71.
  46. 46Sharifzadeh M, Dehpour AR, Samini M, Hassan-Mazandarani H, Samadian T, Asghari GR. A krónikus lítium által a bromokriptin által kiváltott pénisz erekció megváltozása patkányokban. J Psychopharmacol 1996;10: 157-61.
  47. 47Baskerville TA, Allard J, Wayman C, Douglas AJ. Dopamin-oxitocin kölcsönhatások pénisz erekcióban. Eur J Neurosci 2009;30: 2151-64.
  48. 48Radosavljevic M, Pajovic B, Radunovic M, Radojevic N, Bjelogrlic B. A dihidroergotoxin, a bromokriptin és az ergotamin hatása a pénisz erekciójára Wistar patkányokban. J Androl 2012;33: 866-71.
  49. 49Le FB, Collo G, Rabiner EA, Boileau I, Merlo PE, Sokoloff P. Dopamin D3 receptor ligandumok a kábítószer-függőség kezelésére: frissítés a legújabb eredményekről. Prog Brain Res 2014;211: 255-75.
  50. 50Sokoloff P, Diaz J, Le FB, Guillin O, Leriche L, Bezard E et al. Dopamin D3 receptor: terápiás célpont neuropszichiátriai rendellenességek kezelésére. CNS Neurol Disord drogcélok 2006;5: 25-43.
  51. 51De La Peña Zarzuelo E, Hernández Cañas V, Llorente AC. [A kabergolinnal szembeni kezelésre másodlagos priapizmus: ennek az egyesületnek az első leírása]. Actas Urol Esp 2010;34: 487-8.
  52. 52Cannas A, Meloni M, Mascia MM, Solla P, Orofino G, Farris R et al. A rotigotinnal kapcsolatos priapizmus és hiperszexualitás idős parkinson-betegeknél: esettanulmány. Clin Neuropharmacol 2016;39: 162-3.
  53. 53Spagnul SJ, Cabral PH, Verndl DO, Glina S. Adrenerg alfa-blokkolók: a priapizmus ritka és figyelmen kívül hagyott oka. Int J Impot Res 2011;23: 95-8.
  54. 54Worthington JJ III, Simon NM, Korbly NB, Perlis RH, Pollack MH. Ropinirol antidepresszáns által kiváltott szexuális diszfunkcióhoz. Int Clin Psychopharmacol 2002;17: 307-10.
  55. 55Melis MR, Succu S, Sanna F, Melis T, Mascia MS, Enguehard-Gueiffier C et al. PIP3EA és PD-168077, két szelektív dopamin D4 receptor agonisták, pénisz erekciót váltanak ki hím patkányoknál: az agyban fellépő hely és mechanizmus \ t. Eur J Neurosci 2006;24: 2021-30.
  56. 56Melis MR, Succu S, Mascia MS, Argiolas A. A PD-168077, a szelektív dopamin D4 receptor agonista, pénisz erekciót vált ki, amikor a patkányok paraventricularis magába injektálják. Neurosci Lett 2005;379: 59-62.
  57. 57Brioni JD, Moreland RB, Cowart M, Hsieh GC, Stewart AO, Hedlund P et al. A dopamin D4 receptorok aktiválása az ABT-724 által a pénisz erekcióját eredményezi patkányokban. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101: 6758-63.
  58. 58Patel MV, Kolasa T, Mortell K, Matulenko MA, Hakeem AA, Rohde JJ et al. 3-metil-felfedezésN- (1-oxy-3 ′, 4 ′, 5 ′, 6'-tetrahidro-2′H- [2,4'-bipyridin] œ1′-ilmetil) benzam ide (ABT-670), orálisan biológiailag hozzáférhető dopamin D4 agonista erektilis diszfunkció kezelésére. J. Med. Chem 2006;49: 7450-65.
  59. 59Meador-Woodruff JH, Mansour A, Grandy DK, Damask SP, Civelli O, Watson SJ Jr. D5 dopamin receptor mRNS eloszlása ​​patkány agyban. Neurosci Lett 1992;145: 209-12.
  60. 60Khan ZU, Gutierrez A, Martin R, Penafiel A, Rivera A, de la Calle A. Patkány és emberi agy dopamin D5 receptorai. Neuroscience 2000;100: 689-99.
  61. 61Kudwa AE, Dominguez - Salazar E, Cabrera DM, Sibley DR, Rissman EF. A Dopamin D5 receptor egerekben modulálja a férfi és női szexuális viselkedést. Psychopharmacology 2005;180: 206-14.
  62. 62Fiatal SL, Taylor M, Lawrie SM. „Először ne tegyen kárt”. Az antipszichotikus mellékhatások prevalenciájának és kezelésének szisztematikus áttekintése. J Psychopharmacol 2015;29: 353-62.
  63. 63Jeong HG, Lee MS, Lee HY, Ko YH, Han C, Joe SH. A nemi funkciók és a gonadális tengely hormonok megváltozása az aripiprazolra való átállás után a férfiak skizofrénia esetén: prospektív kísérleti tanulmány. Int Clin Psychopharmacol 2012;27: 177-83.
  64. 64Schmidt HM, Hagen M, Kriston L, Soares-Weiser K, Maayan N, Berner MM. A szexuális diszfunkció kezelése az antipszichotikus gyógyszeres kezelés miatt. Cochrane Database Syst Rev 2012;11: CD003546.
  65. 65Landen M, Eriksson E, Agren H, Fahlen T. A buspiron hatása a szexuális diszfunkcióra szelektív szerotonin újrafelvétel-gátlókkal kezelt depressziós betegeknél \ t. J Clin Psychopharmacol 1999;19: 268-71.
  66. 66Landen M, Bjorling G, Agren H, Fahlen T. A randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban a buspiron kombinációja SSRI-vel kombinált kezelésben szenvedő betegeknél.. J Clin Psychiatry 1998;59: 664-8.
  67. 67Bergman J, Roof RA, Furman CA, Conroy JL, Mello NK, Sibley DR et al. A kokain önadagolásának módosítása buspironnal (buspar (R)): D3 és D4 dopamin receptorok lehetséges bevonása. Int. Neuropsychopharmacol 2013;16: 445-58.
  68. 68Protais P, Windsor M, Mocaer E, Comoy E. A szinaptikus 5-HT1A receptor bekapcsolódása az apomorfin, fizosztigmin és mCPP által kiváltott ásítás és pénisz erekcióban patkányokban. Psychopharmacology 1995;120: 376-83.
  69. 69Balogh S, Hendricks SE, Kang J. A fluoxetin indukált anorgasmia kezelése amantadinnal. J Clin Psychiatry 1992;53: 212-3.
  70. 70Angrist B, Gershon S. Az amfetamin és az L-DOPA klinikai hatásai a szexualitásra és az agresszióra. Compr Pszichiátria 1976;17: 715-22.
  71. 71Rothman RB, Baumann MH, Dersch CM, Romero DV, Rice KC, Carroll FI et al. Az amfetamin típusú központi idegrendszer serkentő szerek hatékonyabban szabadítják fel a norepinefrint, mint a dopamin és a szerotonin felszabadulása. Szinapszis 2001;39: 32-41.
  72. 72Tar MT, Martinez LR, Nosanchuk JD, Davies KP. A metamfetamin hatása az erekciós funkció állati modelljére. andrológia 2014;2: 531-6.
  73. 73Mansergh G, Shouse RL, Marks G, Guzman R, Rader M, Buchbinder S et al. A metamfetamin és a szildenafil (Viagra) használata védtelen, fogékony és inszertív anális szexhez kapcsolódik a férfiaknál szexuális férfiakat tartalmazó mintában.. Szex Transm fertőzik 2006;82: 131-4.
  74. 74Prestage G, Jin F, Kippax S, Zablotska I, Imrie J, Grulich A. Illegális drogok és erekciós diszfunkciós gyógyszerek alkalmazása és ezt követő HIV-fertőzés a meleg férfiak között Sydney-ben, Ausztráliában. J Sex Med 2009;6: 2311-20.
  75. 75Kim DJ, King JA, Zuccarelli L, Ferris CF, Koppel GA, Snowdon CT et al. Klavulánsav: a béta-laktamázok versenyképes gátlója új anxiolitikus hatású és minimális mellékhatásokkal. Pharmacol Biochem Behav 2009;93: 112-20.
  76. 76Chan JS, Kim DJ, Ahn CH, Oosting RS, Olivier B. A klavulánsav stimulálja a nemi viselkedést hím patkányokban. Eur. J. Pharmacol 2009;609: 69-73.
  77. 77Nakagawa H, Yamada M, Tokiyoshi K, Miyawaki Y, Kanayama T. [Kálium-klavulanát / ticarcillin-nátrium behatolása a cerebrospinalis folyadékba idegsebészeti betegekben]. Jpn J Antibiot 1994;47: 93-101.
  78. 78Kost GC, Selvaraj S, Lee YB, Kim DJ, Ahn CH, Singh BB. A klavulánsav növeli a dopamin felszabadulását a neuronális sejtekben egy olyan mechanizmus révén, amely fokozott vezikulumkereskedelmet tartalmaz. Neurosci Lett 2011;504: 170-5.
  79. 79Sanna F, Succu S, Hubner H, Gmeiner P, Argiolas A, Melis MR. Dopamin D2-szerű receptor agonisták a hím patkányok péniszének erekcióját indukálják: a D2, D3 és D4 receptorok differenciált szerepe a hypothalamus paraventricularis magjában. Behav Brain Res 2011;225: 169-76.
  80. 80Sanna F, Melis MR, Angioni L, Argiolas A. A klavulánsav hím patkányoknál pénisz erekciót és ásítást indukál: összehasonlítás az apomorfinnal. Pharmacol Biochem Behav 2013;103: 750-5.
  81. 81Robinson TE, Berridge KC. A kábítószer vágy idegi alapja: a függőség ösztönző érzékenységének elmélete. Brain Res Brain Res Rev 1993;18: 247-91.
  82. 82Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD et al. A kokain akut hatásai az emberi agyi aktivitásra és az érzelmekre. Neuron 1997;19: 591-611.
  83. 83Chow HS, Chen Z, Matsuura GT. A kokain közvetlen szállítása az orrüregből az agyba intranazális kokain beadás után patkányokon. J. Pharm. Sci 1999;88: 754-8.
  84. 84Cregler LL, Mark H. A kokain-visszaélés orvosi szövődményei. N Engl J Med 1986;315: 1495-500.
  85. 85Kendirci M, Pradhan L, Trost L, Gur S, Chandra S, Agrawal KC et al. Az erektilis diszfunkció perifériás mechanizmusai a krónikus kokainhasználat patkánymodelljében. Eur Urol 2007;52: 555-63.
  86. 86Romach MK, ragasztó P, Kampman K, Kaplan HL, Somer GR, Poole S et al. A kokain eufórikus hatásainak enyhítése a dopamin D1 / D5 antagonista ecopipam (SCH 39166) által \ t. Arch Gen Psychiatry 1999;56: 1101-6.
  87. 87Chang AY, Chan JY, Chan SH. Hippokampális noradrenerg neurotranszmisszió az egyidejű EEG-szinkronizálásban és a patkány által a kokain által kiváltott pénisz erekció gátlásában. Br J Pharmacol 2000;130: 1553-60.
  88. 88Coleman CC, King BR, Bolden-Watson C, MJ könyv, Segraves RT, Richard N et al. A bupropion folyamatos felszabadulás és a fluoxetin szexuális működésére gyakorolt ​​hatások placebo-kontrollos összehasonlítása. Clin Ther 2001;23: 1040-58.
  89. 89Gitlin MJ, Suri R, Altshuler L, Zuckerbrow-Miller J, Fairbanks L. Bupropion-tartós felszabadulás az SSRI által kiváltott szexuális mellékhatások kezelésében. J Sex Marital Ther 2002;28: 131-8.
  90. 90Taylor MJ, Rudkin L, P-nap, Lubin J, Chukwujekwu C, Hawton K. Az antidepresszáns gyógyszerek által kiváltott szexuális zavarok kezelésének stratégiái. Cochrane Database Syst Rev 2013;5: CD003382.
  91. 91Adachi H, Sato Y, Kato R, Hisasue S, Suzuki K, Masumori N et al. Közvetlen bizonyíték a dopamin megkönnyítő hatásaira a mediális preoptikai területen a reflexív és nem érintkező erekcióban hím patkányokban. J Urol 2003;169: 386-9.
  92. 92Sukoff Rizzo SJ, Schechter LE, Rosenzweig-Lipson S. Új megközelítés az antidepresszáns által indukált szexuális diszfunkció előrejelzésére patkányokban. Psychopharmacology 2008;195: 459-67.
  93. 93Beaulieu JM, Gainetdinov RR. A dopamin receptorok fiziológiája, jelzése és farmakológiája. Pharmacol Rev 2011;63: 182-217.
  94. 94Allard J, Bernabe J, Derdinger F, Alexandre L, McKenna K, Giuliano F. A szelegilin fokozza a dopamin injekció által kiváltott erekciós aktivitást a hypothalamus paraventricularis magjában érzéstelenített patkányokban. Int J Impot Res 2002;14: 518-22.
  95. 95Kodesh A, Weizman A, Aizenberg D, Hermesh H, Gelkopf M, Zemishlany Z. Szelegilin a szkizofrén betegek szexuális diszfunkciójának kezelésében, amelyet neuroleptikumokon tartottak: kísérleti tanulmány. Clin Neuropharmacol 2003;26: 193-5.
  96. 96Laatikainen LM, Sharp T, Harrison PJ, Tunbridge EM. A katekolus szexuálisan dimorfikus hatásaiOΑ-metil-transzferáz (COMT) gátlás a dopamin metabolizmusában több agyi régióban. PLoS ONE 2013;8: E61839.
  97. 97Giuliano F, Clement P. Farmakológia a korai magömlés kezelésére. Pharmacol Rev 2012;64: 621-44.
  98. 98Clement P, Giuliano F. Az ejakuláció fiziológiája és farmakológiája. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2015; doi: 10.1111 / bcpt.12546.
  99. 99Clement P, Pozzato C, Heidbreder C, Alexandre L, Giuliano F, Melotto S. A szelektív dopamin D277011 receptor antagonista SB-3 által okozott ejakuláció késleltetése patkányban. J Sex Med 2009;6: 980-8.
  100. 100Kozyrev N, Staudt MD, Brown A, Coolen LM. Krónikus fertőzés gerincvelő sérülése meggátolja az ejakulációs reflexeket a hím patkányokban: a dopamin D3 receptor agonista 7OHDPAT szisztémás infúziója részleges helyreállítása. J Neurotrauma 2016;33: 943-53.
  101. 101Safarinejad MR. A dopamin transzporter gén korai ejakulációja és genetikai polimorfizmusai közötti kapcsolat (SLC6A3). BJU Int 2011;108: 292-6.
  102. 102El-Sakka AI. Milyen szerepet játszik az intracavernozális injekció az erektilis diszfunkció kezelésében? Int J Impot Res 2016;28: 88-95.
  103. 103Feldman HA, Goldstein I., Hatzichristou DG, Krane RJ, McKinlay JB. Impotencia és orvosi és pszichoszociális összefüggései: a Massachusetts Férfi Aging-tanulmány eredményei. J Urol 1994;151: 54-61.
  104. 104Johannes CB, Araujo AB, Feldman HA, Derby CA, Kleinman KP, McKinlay JB. Erekciós diszfunkció előfordulása 40-69 éves férfiaknál: a massachusettsi férfi öregedési vizsgálat hosszanti eredményei. J Urol 2000;163: 460-3.
  105. 105Martin-Morales A, Sanchez-Cruz JJ, Saenz de Tejada I, Rodriguez-Vela L, Jimenez-Cruz JF, Burgos-Rodriguez R. Az erekciós diszfunkció előfordulása és független kockázati tényezői Spanyolországban: az Epidemiologia de la Disfuncion Erectil Masculina vizsgálat eredményei. J Urol 2001;166: 569-74.
  106. 106Sairam K, Kulinskaya E, Boustead GB, Hanbury DC, McNicholas TA. A nem diagnosztizált diabetes mellitus előfordulása a férfi erekciós diszfunkcióban. BJU Int 2001;88: 68-71.
  107. 107Wessells H, Penson DF, Cleary P, Rutledge BN, Lachin JM, McVary KT et al. Az intenzív glikémiás terápia hatása az erekciós funkcióra 1 típusú diabéteszes férfiaknál. J Urol 2011;185: 1828-34.
  108. 108Behrend L, Vibe-Petersen J, Perrild H. Sildenafil a cukorbetegségben szenvedő férfiaknál az erektilis diszfunkció kezelésében: a kereslet, a hatékonyság és a betegek elégedettsége. Int J Impot Res 2005;17: 264-9.
  109. 109Israilov S, Shmuely J, Niv E, Engelstein D, Livne P, Boniel J. A diabetes mellitusban szenvedő betegeknél az erekciós diszfunkció progresszív kezelési programjának értékelése. Int J Impot Res 2005;17: 431-6.
  110. 110Porst H, Gacci M, Buttner H, Henneges C, Boess F. A napalafil naponta egyszer erekciós diszfunkciójú férfiaknál: a 1913-betegekből származó adatok integrált elemzése hat randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, klinikai vizsgálatból. Eur Urol 2014;65: 455-64.
  111. 111Saenz de Tejada I, Goldstein I, Azadzoi K, Krane RJ, Cohen RA. Az impotenciájú diabéteszes férfiaknál a pénisz sima izomzat károsodott neurogén és endothelium által közvetített relaxációja. N Engl J Med 1989;320: 1025-30.
  112. 112Xie D, Odronic SI, Wu F, Pippen A, Donatucci CF, BH melléklet. A táplálkozás okozta cukorbetegség okozta erekciós diszfunkció egérmodellje. Urológia 2007;70: 196-201.
  113. 113Sopko NA, Hannan JL, Bivalacqua TJ. A Rho-kináz-útvonal megértése és célzása az erekciós diszfunkcióban. Nat Rev Urol 2014;11: 622-8.
  114. 114Corona G, Mannucci E, Petrone L, Ricca V, Balercia G, Mansani R et al. A hipogonadizmus és a II. Típusú cukorbetegség társulása a járóbeteg-erekciós diszfunkciós klinikán részt vevő férfiaknál. Int J Impot Res 2006;18: 190-7.
  115. 115Gur S, Peak TC, Kadowitz PJ, Sikka SC, Hellstrom WJ. Az erekciós diszfunkció áttekintése diabéteszes állatmodellekben. Curr Diabetes Rev 2014;10: 61-73.
  116. 116Matfin G, Jawa A, Fonseca VA. Erekciós zavar: összefüggés a metabolikus szindrómával. Curr Diab Rep 2005;5: 64-9.
  117. 117McVary KT, Rathnau CH, McKenna KE. Szexuális diszfunkció a diabeteses BB / WOR patkányban: a központi neuropátia szerepe. Am J Physiol 1997;272: R259-67.
  118. 118Cellek S, Cameron NE, Cotter MA, Muneer A. A diabéteszes erekciós diszfunkció kórélettana: a vasa nervorum és a fejlett glikációs végtermékek potenciális hozzájárulása. Int J Impot Res 2013;25: 1-6.
  119. 119Zheng H, Bidasee KR, Mayhan WG, Patel KP. A központi nitrogén-oxid hiánya a cukorbetegségben erektilis diszfunkciót vált ki. Am. J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007;292: R1158-64.
  120. 120Zheng H, X. Liu, KP Patel. 1 típusú cukorbetegségben szenvedő patkányok centrálisan közvetített erekciós diszfunkciója: az angiotenzin II és a szuperoxid szerepe. J Sex Med 2013;10: 2165-76.
  121. 121Zheng H, Mayhan WG, Patel KP. A testmozgás javítja az I. típusú cukorbetegségben szenvedő patkányokban a hibásan központilag közvetített erekciós válaszokat. J Sex Med 2011;8: 3086-97.
  122. 122Xu Q, Park Y, Huang X, Hollenbeck A, Blair A, Schatzkin A et al. Cukorbetegség és a Parkinson-kór kockázata. Diabetes Care 2011;34: 910-5.
  123. 123Kleinridders A, Cai W, Cappellucci L, Ghazarian A, Collins WR, Vienberg SG et al. Az agy inzulinrezisztenciája megváltoztatja a dopamin forgalmát és viselkedési zavarokat okoz. Proc Natl Acad Sci USA 2015;112: 3463-8.
  124. 124Khang R, Park C, Shin JH. A parkin diszregulációja a db / db és a magas zsírtartalmú étrend egereken. Neuroscience 2015;294: 182-92.
  125. 125Gontero P, D'Antonio R, Pretti G, Fontana F, Panella M, Kocjancic E et al. Az apomorfin SL klinikai hatékonysága diabéteszes férfiak erekciós diszfunkciójában. Int J Impot Res 2005;17: 80-5.
  126. 126Bronner G, Aharon-Peretz J, Hassin-Baer S. Szexualitás Parkinson-kórban, Alzheimer-kórban és más demenciákban szenvedő betegeknél. Handb Clin Neurol 2015;130: 297-323.
  127. 127Bronner G, Vodusek DB. A szexuális diszfunkció kezelése Parkinson-kórban. Ther Adv Neurol Disord 2011;4: 375-83.