Felülvizsgálat. A pénisz erekciójának központi ellenőrzése: Az oxitocin szerepének és a dopamin és glutaminsav kölcsönhatásainak megismétlése hím patkányokban (2011)

Neurosci Biobehav Rev. 2011 Jan; 35 (3): 939-55. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2010.10.014. Epub 2010 Nov 2.

Melis MR¹, Argiolas A.

ABSZTRAKT

Az oxitocin a pénisz erekciójának erős induktora, amikor a központi idegrendszerbe injektálják. A hím patkányoknál az oxitocin pro-erektív hatásának legérzékenyebb agya a hypothalamus paraventricularis magja. Ez a mag és a környező régiók tartalmazzák az oxitocinerg neuronok sejtjeit, amelyek az hypothalamikus agyterületekre és a gerincvelőre hatnak. Ez a felülvizsgálat azt mutatja, hogy az oxitocin az ilyen területeken (például ventrális tegmentális területen, a hippocampus ventrális szubikulusában, az amygdala és a toraco-lumbális gerincvelőben a hippocampus ventrális alsó részében) indukál. A mikroinjekciós vizsgálatok az agyi mikrodialízissel és a kettős immunfluoreszcens vizsgálatokkal együtt azt sugallják, hogy ezeken a területeken az oxitocin közvetlenül vagy közvetve (főleg glutaminsavon keresztül) aktiválódik a mezolimbikus dopaminerg neuronokkal. A sejtmagban felszabaduló dopamin viszont aktiválja a neurális útvonalakat, ami a paraventricularis magban az incerto-hypothalamikus dopaminerg neuronok aktiválásához vezet. Ez nemcsak az oxitocinerg neuronokat aktiválja, amelyek a gerincvelőre vetítenek, hanem a pénisz erekcióját közvetítik, hanem azokat is, amelyek a fenti hypothalamikus területekre vetítenek, közvetlenül vagy közvetve (glutaminsavon keresztül) befolyásolják a motivációt és jutalmat szabályozó mesolimbikus dopaminerg neuronok aktivitását. Ezek a neurális útvonalak együttesen egy komplex hipotetikus áramkört képezhetnek, amely nemcsak a szexuális aktivitás (erekciós funkció és kopuláció) fogyasztó fázisában játszik szerepet, hanem a szexuális viselkedés előrejelző szakaszának motiváló és jutalmazó aspektusaiban is.

1.Introduction

A pénisz erekció olyan férfi szexuális válasz, amely kulcsszerepet játszik az emlősök, köztük az ember reprodukciójában, és ez a szaporodással szorosan összefüggő kontextusokban is megfigyelhető. Attól függően, hogy milyen összefüggésben van a pénisz erekciója, különböző központi és perifériás neurális és / vagy humorális mechanizmusok vesznek részt a szabályozásban (lásd Meisel és Sachs, 1994; Argiolas és Melis, 1995, 2004, 2005; Sachs, 2000, 2007; McKenna, 2000, Giuliano és Rampin, 2000, 2004, Andersson, 2001, Melis és Argiolas, 1995a, 2003, Hull és munkatársai, 2002). Központi neurotranszmitterek és neuropeptidek közül, amelyek a pénisz erekcióját szabályozzák, a legismertebbek dopamin, szerotonin, gerjesztő aminosavak, nitrogén-oxid, adrenokortikotropin, oxitocin és opioid peptidek. Ezek elősegíthetik vagy gátolhatják a pénisz erekcióját, ha több agyi területen hatnak, azaz a mediális preoptikai terület, a hypothalamus paraventricularis magja, a ventrális tegmentális terület, a hippocampus, az amygdala, a stria terminalis ágymagja, a magvak accumbens, a medulla oblongata és a gerincvelő (1. Táblázat) (lásd Meisel és Sachs, 1994; Witt és Insel, 1994; Stancampiano és munkatársai, 1994; Argiolas és Melis, 1995, 2005; Argiolas, 1999; Bancila és munkatársai, 2002; Giuliano és Rampin, 2000; McKenna, 2000, Andersson, 2001, Hull és munkatársai, 2002, Coolen és munkatársai, 2004).

Az oxitocin, a laktációban és a szülés során hormonális szerepéről ismert neurohypofizál peptid, a nők és a férfiak esetében nemcsak a neurohypofízisre vetítő hipotalamusz paraventricularis és supraopticus magjaiban található sejttestekkel rendelkező neuronokban van jelen, hanem a neuronok kiváltó neuronjaiban is. a paraventricularis magból és a környező struktúrákból az extrahypothalamicus agyterületekre (azaz a septumra, a ventralis tegmentális területre, a hippocampusra, az amygdala-ra, a medulla oblongatára és a gerincvelőre). Úgy gondolják, hogy ezek a neuronok részt vesznek számos központi funkcióban, mint például a memória, a tanulás, az affiliatív és a társadalmi-szexuális viselkedés, beleértve a pénisz erekcióját és a kopulációs viselkedést (lásd Buijs, 1978; Sofroniew, 1983; Argiolas és Gessa, 1991; Pedersen és mtsai. 1992, Carter, 1992, Wagner és Clemens, 1993, Ivell és Russel, 1995, Carter és munkatársai, 1997, Tang és munkatársai, 1998, Veronneau-Longueville és munkatársai, 1999). Valójában az oxitocin megkönnyíti az erekciós funkciót és a férfiak szexuális viselkedését egerekben, patkányokban, nyulakban és majmokban (lásd Argiolas és Gessa, 1991; Carter, 1992; Pedersen és munkatársai, 1992; Argiolas és Melis, 1995, 2004; Argiolas, 1999, 1987; Argiolas, 1987). Ez embereknél is előfordulhat, mivel a plazma-oxitocint fokozza a szexuális ingerek, különösen az ejakuláció során (Carmichael és mtsai, 1974; Murphy és mtsai, XNUMX), valamint a mell és a nemi szervek manipulálása, amelyek általában szexuális úton fordulnak elő. közösülés (Tindall, XNUMX).

Az oxitocin férfiak szexuális viselkedésére gyakorolt ​​megkönnyítő hatását először az intravénás oxitocin azon képessége bizonyította, hogy csökkenti az első ejakuláció késleltetését, és visszaszorítja a férfias nyulak fogamzóképes nővel (Melin és Kihlstrom, 1963) párosított szexuális kimerülését. Az oxitocin szexuális hatásait azonban csak a nyolcvanas években állapították meg. A centrálisan nanogrammban beadott oxitocint ezután sikerült a pénisz erekcióját kiváltani (Argiolas et al., 1985, 1986) és javítani a kopulációs viselkedést (Arletti et al., 1985) hím patkányokban, és növelni a lordózist nőstény patkányokban (Arletti és Bertolini, 1985; Caldwell és munkatársai, 1986), nyilvánvalóan a méh típusú oxitocinerg receptorokra hatva (lásd Argiolas és Melis, 1995, 2004; Argiolas, 1999; Melis és Argiolas, 2003; Az oxitocin nemcsak a szexuálisan hatásos hím patkányoknál (Arletti et al., 1985), hanem az idős hím patkányokban (Arletti és mtsai, 1990), valamint domináns, de nem alárendelt hím mókus majmokban (Winslow és Insel) javítja a szexuális viselkedést. , 1991).

Az oxitocin pro-erekciós hatása a tesztoszteron-függő, mivel a hipofízis és a kasztrálás hatására megszűnik, és a tesztoszteron vagy annak metabolitjai, az ösztradiol és az 5_-dihidro-tesztoszteron együttes alkalmazásával helyreállították. (Melis és mtsai., 1994a). Az oxitocin által a pénisz erekciójának indukciójára a legérzékenyebb agyi terület a hypothalamus paraventricularis magja (Melis és mtsai, 1986), amelyből minden extra-hypothalamikus oxitocinerg kiváltás származik (lásd fent). Itt az oxitocint úgy találták, hogy az 3 pmol-os dózisok beadásával penész erekciót (és ásítást) okozhat (lásd az alábbi 2.1 részt). Az oxitocin által kiváltott pénisz erekció akkor is, ha a hippocampus CA1 mezőjébe kétoldalú injekciót adnak be, de nem a dorsalis aliculumba (lásd az alábbi 2.3 részt), az oldalsó septumot, a caudate magot, a mediális preoptikai területet, a hipotalamusz ventromedialis magját és szupraoptikus mag (Melis és mtsai., 1986). Ami azt a mechanizmust illeti, amellyel az oxitocin a paraventricularis magban hat, hogy indukálja ezt a szexuális választ, számos tanulmány arra utal, hogy az oxitocin aktiválja saját neuronjait. Ezzel a hipotézissel összhangban a szexuális kölcsönhatás növeli a FOS-t, a gerincvelőre kiváltó paraventricularis oxitocinerg neuronok közvetlen korai génjének c-fos géntermékét, amelyek részt vesznek a pénisz erekciójának szabályozásában (lásd Witt és Insel, 1994 és referenciák) benne) és a szexuális impotencia (pl. egy felnőtt hím patkánynak az ovariektomizált ösztrogén-progeszteron-tervezett fogamzásgátló nővel való kopulációja) a hím patkányban a hypothalamus paraventricularis magjában alacsony oxitocin-mRNS-t tartalmaz (Arletti et. al., 1997).

Jelenleg nem tisztázott, hogy az oxitocin befolyásolja-e a szexuális viselkedés előrejelző fázisát vagy fogyasztási fázisát. Mivel az oxitocin a pénisz erekcióját idézi elő, és az oxitocin fő hatása a kopulációs viselkedésre a hím patkányok utáni ejakulációs intervallum csökkenése (Arletti et al., 1985), ésszerű feltételezni, hogy a peptid javítja a szexuális teljesítményt. Mivel azonban az oxitocin növeli a szocio-szexuális kölcsönhatást is (lásd Pedersen és munkatársai, 1992; Carter és munkatársai, 1997; Ivell és Russel, 1995), és az oxitocin receptor antagonisták megakadályozzák a nem érintkező erekciót (Melis és mtsai., 1999a), amelyek a szexuális izgalom indexének tekintik (lásd Sachs, 1997, 2000, 2007; Melis és mtsai, 1998, 1999b és az ott található hivatkozások), nem zárható ki az oxitocin lehetséges szerepe a szexuális izgalomban és a szexuális motivációban.

Ez a felülvizsgálat összefoglalja a közelmúltban közzétett és nem publikált eredményeket, amelyek azt mutatják, hogy az oxitocin nemcsak a hypothalamus paraventricularis magába injektált pénisz erekciót idéz elő, hanem más, hipotalamuszos agyi területeken is, mint például a ventrális tegmentális területen. (Melis és munkatársai, 2007, 2009a; Succu és munkatársai, 2008),a hippocampus ventralis aliculumja és az amygdala hátsó magja (Melis és munkatársai, 2009b, 2010), amelyek a limbikus rendszer fontos összetevői, és úgy gondolják, hogy kulcsszerepet játszanak a motivációs és jutalmazási folyamatokban. Ezek a vizsgálatok azt mutatják, hogy az oxitocin részt vesz a neurális áramkörökben, amelyek magukban foglalják a neurotranszmittereket is, mint például a dopamin és a glutaminsav, és más, a paraventricularis magtól eltérő agyterületeket, pl. A ventrális tegmentális területet, a magvak accumbensét, a hippocampust és a még megmaradó területeket. azonosított. Ezek az áramkörök valószínűleg közvetítik a kölcsönhatást a mesolimbic és az incerto-hypothalamic dopaminerg rendszer között, és nemcsak a férfi szexuális viselkedés (pl. Pénisz erekció és kopuláció), hanem a szexuális motiváció és a szexuális viselkedés fázisában is szerepet játszanak. felkeltése, tehát idegi szubsztrátot biztosít a szexuális tevékenység motivációs és jutalmazó tulajdonságainak magyarázatára.

2. Az oxitocin befolyásolja a pénisz erekcióját azáltal, hogy különböző agyterületeken hat

2.1. A hypothalamus paraventricularis magja

Amint a fentiekre emlékeztettünk, a hypothalamus paraventricularis magját hamarosan az oxitocin pro-erektilis hatására legérzékenyebb agyi területként azonosították. Amikor az oxitocint egyoldalúan injektáltuk a sejtmagba, az 3 ng (3 pmol) (Melis és munkatársai, 1986) olyan alacsony dózisokban volt aktív. A struktúra-aktivitás összefüggés vizsgálatok azt mutatták, hogy az oxitocin által kiváltott pénisz erekciót uterinetype-oxitocin receptorok közvetítették, az oxitocinerg idegsejtek sejtjeiben Ca2 + beáramlással összekapcsolva, és a nitrogén-oxid szintetáz aktiválásához. A nitrogén-oxid viszont egy még ismeretlen mechanizmussal intracelluláris messengerként hat (nem a guanilát-ciklázzal), ami a gerincvelőbe és az extra-hypothalamikus agyterületekre vetítő oxitocinerg neuronok aktiválódásához vezet, ami pénisz erekciót indukál (1). és Argiolas és Melis, 1995, 2004, 2005 és az ott található hivatkozások). Az oxitocin saját neuronjainak aktiválásának képessége

1. (MISSING) Az oxitocinerg neuronok sematikus ábrázolása, amelyek a hypothalamus paraventricularis magjából származnak, és a hipotalámiás agyterületekre, például a gerincvelőre, a VTA-ra, a hippocampusra, az amygdala-ra stb. A dopamin, az excitáló aminosavak, az oxitocin, a hexarelin analóg peptidek és a VGF-eredetű peptidek a pénisz erekciójához vezetnek, amely csökkenthető és / vagy megszűnik a GABAerg, opioid és kannabinoid CB1 receptorok stimulálásával. Az oxitocinerg neuronok aktiválása másodlagos a nitrogén-monoxid-szintáz aktivációjához. Valójában az endogén nitrogén-monoxid, amelyet a dopamin, excitáló aminosav vagy oxitocin receptorok vagy exogén nitrogén-oxid stimulálásával képeznek, mint a nitrogén-monoxid donorokból származó, közvetlenül a paraventricularis magba, az oxitocinerg neuronokat egy még nem azonosított mechanizmussal aktiválja, amely nyilvánvalóan nem kapcsolódik a \ t guanilát-cikláz stimulálása. Ez viszont okozza az oxitocin felszabadulását a gerincvelőben és az extra-hypothalamikus agyterületeken. Néhány részletet a mechanizmusokról, amelyek révén az oxitocin a pénisz erekcióját idézi elő ezeken a területeken, például a VTA, a ventralis aliculum és az amygdala, a megfelelő agyterület-szakaszokban ismertetjük. Itt az oxitocin a saját receptoraira hat, és növeli a NO-termelést, ami a péniszben található erekcióhoz vezet. A PVN-val ellentétben azonban a caudális VTA NO aktiválja a guanilát-ciklázt. Ez a cGMP-koncentráció növekedését okozza, ami a mezolimbikus dopaminerg neuronok aktiválásához és a pénisz erekciójához vezet. A VS NO aktiválja a glutamatergikus neuronokat, amelyek a hippocampális területekre vetítenek, beleértve a VTA-t is. A glutaminsav a VTA-ban aktiválódik a mesolimbikus dopaminerg neuronokkal, amint azt az oxitocinnal találták. A fentebb leírtakhoz hasonló mechanizmusok valószínűleg akkor is működnek, ha a pénisz erekciója fiziológiás kontextusban történik, nevezetesen akkor, amikor a hím patkányokat nem hozzáférhető fogamzásgátló női jelenlétében helyezik el (pl. Nem érintkező erekció) vagy a kopuláció során.

a paraventricularis magban végzett vizsgálatokkal alátámasztották, hogy: (1) oxitocin receptorok jelen vannak a hipotalamusz magjában (Freund-Mercier és munkatársai, 1987; Freund-Mercier és Stoeckel, 1995); (2) oxitocin megkönnyíti saját in vitro és in vivo felszabadulását (Freund-Mercier és Richard, 1981, 1984; Moos és munkatársai, 1984); és (3) Az oxitocin a saját neuronjait gerjeszt a paraventricularis magban (Yamashita és munkatársai, 1987). Továbbá a hypothalamus paraventricularis és supraopticus magjában azonosítottak a magnocelluláris oxitocinerg idegsejtek sejtjeire ható oxitocinerg szinapszisokat is. (Theodosis, 1985). Végül, a központi oxitocinerg neuronok megsemmisítése a paraventricularis mag elektrolitikus vagy kémiai excitotoxikus léziókkal, amelyek teljes mértékben kimerítik az oxitocin tartalmat a központi idegrendszerben és a gerincvelőben, nemcsak az oxitocin pro-erektív hatását, hanem a gyógyszer által indukált a pénisz erekciója és az érintetlen erekció (lásd alább és Argiolas et al., 1987a, b; Liu és munkatársai, 1997 és az ott található hivatkozások). A paraventricularis mag elváltozásaival azonos eredményeket találtunk erős és szelektív oxitocin receptor antagonistákkal. Valójában ezek a vegyületek a paraventricularis magba injektált nanogramm mennyiségben megakadályozták a teljesen oxitocin által kiváltott pénisz erekciót, míg az oldalsó kamrákba történő beadás során nemcsak maga az oxitocin által kiváltott pénisz erekció, hanem a gyógyszer által kiváltott pénisz erekció is megakadályozta (lásd az alábbi 3 részt) és Argiolas és Melis, 1995, 2004, 2005 és az ott található referenciák) és a nem érintkező erekció (Melis és munkatársai, 1999a), és különösen hatásosak voltak a szexuálisan hatásos hím patkányok kopulációs viselkedésének gátlásában (Argiolas et al., 1988). Továbbá, a szexuális kölcsönhatás növeli az FOS-t, a c-fos közvetlen géntermékének géntermékét a paraventricularis oxitocinerg neuronokban, amelyek a pénisz erekciójának szabályozásában részt vevő gerincvelőre mutatnak (lásd Witt és Insel, 1994 és az ott található hivatkozások). Végül a szexuális impotencia (pl. egy felnőtt hím patkány képtelensége egy ösztrogén-progeszteron-tervezett fogamzásgátló nővel kopulálni) haz alacsony oxitocin-mRNS-t és a nitrogén-oxid-szintázot a hipotalamusz paraventricularis magjába tartozó hím patkányokban is társították. (Benelli és munkatársai, 1995; Arletti és munkatársai, 1997) (ezeknek a vizsgálatoknak az átfogó áttekintésére lásd Argiolas, 1999; Argiolas és Melis, 2004, 2005).

2.2. A ventrális tegmentális terület

A ventrális tegmentális területet csak a közelmúltban fedezték fel, amelyben az oxitocin pénisz erekciót vált ki. Ez a terület a paraventricularis magból és az oxitocin receptorokból származó oxitocinerg idegvégződéseket tartalmaz (Freund-Mercier és munkatársai, 1987; Vaccari és munkatársai, 1998). Pontosabban az oxitocint ia pénisz erekciójának növelése, ha egyoldalúan a caudalisba fecskendezik, de nem a rostrális ventrális tegmentális területen dózisfüggő módon (Melis és munkatársai, 2007). Az aktív dózisok magasabbak voltak, mint amennyit a paraventricularis magba injektáltak, és hasonlóak voltak a pénisz erekciójához, amikor a hippocampus ventralis aliculumába vagy az amygdala posteromedialis kortikális magába injektálták (lásd alább). Nyilvánvaló, hogy a pro-erekciós hatást közvetíti a sejtmagba ágyazódó mesolimbikus dopaminerg neuronok aktiválása, amelyek viszont még ismeretlen neurális útvonalakat aktiválnak, amelyek a paraszentikuláris oxitocinerg idegsejteket érintő incerto-hypothalamicus dopaminerg neuronok felé mutatnak. (Melis és mtsai., 2007, 2009a).

Ami az oxitocin dopaminerg neurotranszmisszióját aktiválja a ventrális tegmentális területen, a rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy Az oxitocin stimulálja az oxitocinerg receptorokat, amelyek a mezolimbikus dopaminerg neuronok sejtjeiben találhatók. Ez növeli a Ca2 + beáramlását a dopaminerg neuronok sejtjeiben, ezáltal aktiválva a nitrogén-oxid szintetázt (Succu et al., 2008). A paraventricularis maggal ellentétben (lásd az alábbi 3 szakaszt) a nitrogén-monoxid viszont aktiválja a guanilát-ciklázt, így növeli a ciklikus GMP koncentrációját. Ezzel a mechanizmussal összhangban d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocin, erős oxitocin antagonista vagy S-metil-tio-l-citrulin, a neuron nitrogén-monoxid-szintáz hatásos inhibitora, melyet beinjektálunk caudális ventrális tegmentális terület az oxitocin előtt, eltűnt a pénisz erekciója és az oxitocin által indukált sejtmagban lévő sejten kívüli dopamin koncentráció növekedése. Továbbá, az 8-bróm-ciklusos GMP, egy aktív foszfodiészteráz-rezisztens ciklikus GMP analóg, a caudalis ventrális tegmentális területre injektálva pénisz erekciót, és növeli a sejten belüli dopamin koncentrációját a sejtmagban, amint azt az oxitocinnal injektáljuk. a caudalis ventrális tegmentális terület (Succu és munkatársai, 2008; Melis és munkatársai, 2009a) (lásd még 2).

Mindig ennek a mechanizmusnak megfelelően, a haloperidol, egy erős dopamin D2 receptor antagonista, amelyet a magszemcsék héjába injektált, csökkenti a ventralis tegmentális területbe injektált oxitocin által kiváltott pénisz erekciót (Melis és munkatársai, 2007). A fenti mechanizmust a kettős immunfluoreszcencia vizsgálatok is alátámasztják, amelyek azt mutatják, hogy az oxitocin szálak a caudalis ventrális tegmentális területen lévő dopaminerg neuronok sejt-testeire hatnak, amelyeket előzőleg a fluorogold retrográd nyomjelzőjével jelöltünk. Melis és munkatársai: 2007, Succu és munkatársai, 2008). Ezeknek a dopaminerg neuronoknak és a dopamin receptoroknak a magban elhelyezkedő dopamin receptorok aktiválódása viszont olyan idegi útvonalak aktiválódásához vezet, amelyek az incerto-hipotalamikus dopaminerg neuronokat stimulálják a dopamin felszabadulását a paraventricularis magban, ezáltal aktiválva az oxitocinerg neuronokat, amelyek a a gerincvelő és a pénisz erekciója (lásd fent és Melis és munkatársai, 2007; Succu és munkatársai, 2007, 2008). Valójában az oxitocin injekciózott a caudalis ventrális tegmentális területre, pénisz erekciót indukáló dózisban, fokozott extracelluláris dopamin koncentrációban a dializátumban, amelyet nemcsak az accumbens, hanem a paraventricularis mag is kapott (Succu et al., 2007).

2.3. A hippocampus

A hippocampus CA1 mezője az oxitocinerg rostokban gazdag másik agyi terület volt és a korábbi vizsgálatokban azonosított receptorok, amelyekben az oxitocin által kiváltott pénisz erekciója (lásd Bujis, 1978; Sofroniew, 1983). Azonban a paraventricularis maggal ellentétben itt az oxitocint csak akkor sikerült kiváltani a pénisz erekciójára, ha azt kétoldalúan és nagyobb dózisokban injektálták, mint a paraventricularis magban aktívak (Melis és munkatársai, 1986; Chen és munkatársai, 1992). Az oxitocin injekciót a szubiculumba inaktívnak találták ezekben a korábbi vizsgálatokban. A legújabb és gondosabb mikroinjekciós vizsgálatok azonban az a a ventrális szubikulum régiója amelyben az oxitocin injekció dózisfüggő módon képes a pénisz erekcióját kiváltani (Melis és munkatársai, 2009b). Az oxitocinnak az agyterületre injektált pro-erekciós hatását a ventrális tegmentális területen aktívnak találtakhoz hasonló dózisoknál megfigyeltük (Melis és mtsai, 2007), amint azt a paraventricularis magban találtuk. Nyilvánvaló, hogy a ventrális szubiculumba injektált oxitocin a pénisz erekcióját idézi elő az oxitocinerg receptorok aktiválásával a nitrogén-monoxid-szintázt tartalmazó neuronokban, ami a nitrogén-oxid termelés növekedését okozza. A nitrogén-monoxid az intercelluláris hírvivő hatására aktiválja a glutaminsav neurotranszmissziót, ami pénisz erekcióhoz vezet, esetleg neurális (glutamatergikus) efferens kiugrásokon keresztül a ventralis aliculumból a mezovimbikus dopaminerg neuronok (pl. a ventrális tegmentális terület, a prefrontális kéreg, a paraventricularis mag) aktivitását moduláló extra-hippokampális agyterületek (lásd alább és Melis, 2007, 2009b; Succu és mtsai., 2008).

Ezt a hatásmechanizmust az agyi mikrodialízis kísérletek alátámasztják, amelyek azt mutatják, hogy a ventralis aliculumba injektált oxitocin a pénisz erekcióját indukáló dózisokban növeli a nitrogén-monoxid-termelést és az extracelluláris glutaminsav-koncentrációt a ventrális szubiculum dializátumában (Melis et al. , 2010) és az extracelluláris dopamin a magban accumbensben (Melis és mtsai., 2007). Ezeket a válaszokat nemcsak az oxitocin receptor antagonista d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocin, hanem a neuron nitrogén-oxid szintetáz inhibitora, az S-metil-tio-litritrin és a nitrogén-oxid-megkötő hemoglobin adta. néhány perccel az oxitocin előtt (Melis és munkatársai, 2010).

Ezen túlmenően, ennek a hatásmechanizmusnak megfelelően, a ventrális szubiculumba injektált NMDA glutamatergikus neurotranszmisszió aktiválása pénisz erekciót vált ki (Melis és mtsai., 2010). Jelenleg nem ismert, hogy a ventrális szubiculumból származó efferens kiugrások fenotípusa, amely a mezolimbikus dopaminerg neuronok aktiválódását okozza, és a sejten belüli dopamin növekedése a sejtmagban, ismeretlen. Azonban, mivel a ventralis subiculumba injektált oxitocin által kiváltott pénisz erekció egyidejűleg fokozódik az extracelluláris glutaminsav növekedésével a ventrális tegmentális területről, de nem a nukleáris accumbensből, és az (+) MK-801 antagonizálja. az NMDA altípus ingerlő aminosav-receptorainak (Woodruff és munkatársai, 1987) hatásos, nem kompetitív antagonistája, amelyet a ventrális tegmentális területbe injektálunk, de nem az accumbens magban (lásd 2 és Melis és mtsai., 2009b). , valószínű, hogy ezek a nyúlványok a glutamatergikus neurotranszmisszió aktivációjához vezetnek a ventrális tegmentális területen, amely viszont aktiválja a magsexumbensre vetítő mesolimbikus dopaminerg neuronokat. Ismert, hogy a ventrális tegmentalis területen a ventrális subiculumba történő injektálás után a glutaminsav megnövekedett koncentrációja a szubiculumból származó idegsejtekből vagy más agyterületekből (pl. A prefrontális kéreg) szabadul fel. Ennek ellenére, ez okozza a mezolimbikus dopaminerg neuronok aktiválódását és a dopamin fokozott felszabadulását a sejtmagban.. Itt a dopaminreceptorok aktiválása az incerto-hypothalamikus dopaminerg neuronok aktiválódásához vezet, a dopamin felszabadulása a paraventricularis magban, ezáltal aktiválva a gerincvelőre kiváltó oxitocinerg neuronokat és a pénisz erekcióját. (lásd fent és Melis és munkatársai, 2007, 2009a; Succu és munkatársai, 2008).

2.4. Az amygdala

Az amygdala egy másik, oxitocinszálakban és receptorokban gazdag agyterület (lásd Freund-Mercier és munkatársai, 1987; Vaccari és munkatársai, 1998; Uhl-Bronner és munkatársai, 2005). Az oxitocin itt úgy gondoljuk, hogy különböző funkciókban, anxiolízisben, társadalmi emlékezetben és megismerésben, társadalmilag megerősített tanulásban, érzelmi empátiában, érzelmi arcfeldolgozásban és az erekciós funkcióra és a szexuális viselkedésre gyakorolt ​​félelemben (lásd Kondo et al., 1998; Dominguez et aln., 2001; Ebner és munkatársai, 2005; Huber és munkatársai, 2005; Domes és munkatársai, 2007; Petrovic és munkatársai, 2008; Lee és munkatársai, 2009; Donaldson és Young, 2009; Hurlemann és mtsai. , 2010). Azonban az utóbbi időkben az oxigocinnak az amygdala posteromedialis kortikális magjában indukált hím patkányok pénisz erekciójának kiváltására való képességét találtuk meg (Melis et al., 2009b). Ez a válasz együttesen jelentkezett a sejten kívüli dopamin-koncentráció növekedésével a nukleáris accumbens héjából nyert dializátumban, amint azt az oxitocin injekcióba vitték a ventrális szubikulusba (Melis és munkatársai, 2009b). A mechanizmus, amellyel az amygdala posteromedialis kortikális magjába injektált oxitocin a pénisz erekcióját idézi elő, jelenleg ismeretlen. A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy mind a pénisz erekciója, mind a sejten kívüli dopamin koncentráció növekedése a nukleinsavból származó oxiocinerg receptorok aktiválásával történik, mivel mindkét választ megszüntette az oxitocin receptor antagonista d (CH2) 5Tyr ( Me) 2-Orn8-vazotocin az amygdala magba injektált néhány perccel az oxitocin előtt (Melis és mtsai., 2009b).

Bármilyen mechanizmust aktivál az oxitocin az amygdala posteromedialis kortikális magjában, a peptid által kiváltott szexuális válasz megszűnik az összes dopaminerg receptor cisz-flupentixollal történő beoltásával, amely az atom accumbens héjába kerül, és az NMDA receptorok blokkolásával ( +) Az MK-801 a ventrális tegmentális területre injektálva, de nem a magba ágyazódik, amint azt a ventralis subiculumba injektált oxitocin által kiváltott pénisz erekciónál találtuk (Melis et al., 2009b). Ez arra utal, hogy az amygdala posteromedialis magjába injektált oxitocin aktiválja a glutaminsav neurotranszmissziót a ventrális tegmentális területen. Ez viszont a mesolimbikus dopaminerg neuronok aktiválódásához vezet, ami pénisz erekcióhoz vezet. Tekintettel arra, hogy az amygdala ezen magját és a ventralis aliculumot összekapcsoló idegrendszereket vizsgáltak (Canteras et al., 1995; francia és Totterdell, 2003), ezek az eredmények felvetik annak a lehetőségét, hogy a két agyterület között kölcsönhatás áll fenn, bár közvetlen leírták az amygdala vagy az accumbens vagy a ventrális tegmentális terület közötti útvonalakat (Kelley és Domesick, 1982; Witter, 2006).

2.5. A gerincvelő

A gerincvelő a központi idegrendszer egy másik része, amely oxitocinerg szálakat és receptorokat tartalmaz (Freund-Mercier és mtsai, 1987; Uhl-Bronner és mtsai., 2005), amelyekben az oxitocin pénisz erekciót indukál (Tang et al., 1998 Veronneau-Longueville és munkatársai, 1999, Giuliano és Rampin, 2000, Giuliano és munkatársai, 2001). Amint fentebb említettük, ezek az oxitocinerg rostok a hipotalamusz paraventricularis magjából származnak, és hozzájárulnak a gerincvelői autonóm idegsejtek szabályozására a pénisz erekciójával. Valójában ezek a szálak szinaptikus érintkezéseket hoznak létre a hátsó kürt preganglionos szimpatikus és paraszimpatikus sejtoszlopaiban a toraco-lumbális és lumbo-sacralis traktusban a gerincvelői idegsejtet beidegző gerinc neuronokkal (Marson és McKenna, 1996; Giuliano és Rampin, 2000; Giuliano et al. , 2001). Ezeket a szinaptikus kontaktusokat a péniszből származó gerincvelői neuronok címkézésével és a gerincvelő specifikus retrográd nyomjelzőkkel, a kettős immunfluoreszcens és konfokális lézer mikroszkópiás vizsgálatokkal (Tang et al., 1998; Veronneau-Longueville et al., 1999). Ezekkel a vizsgálatokkal összhangban az érzéstelenített hím patkányokban az oxitocin kumulatív dózisainak intratekális injekciója a lumbo-sakrálisan, de nem a toraco-lumbális szinten, az intracavernikus nyomást dózisfüggő módon emelkedett. Ezeket a hatásokat az oxitocinerg receptor d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocinnal és a kismedencei idegek blokkolásával (Giuliano és Rampin, 2000; Giuliano et al., 2001) megszüntették. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a lumbo-sakrális gerincvelőre ható oxitocin növeli az intracavernous nyomást, és arra utal, hogy a paraventricularis mag fiziológiás aktiválása során felszabaduló oxitocin a gerincprofektív neuronok aktiválója, amely a cavernous corpora-ra nyúlik ki. Érdekes, hogy ezek az erekciós gerinc-neuronok, amelyeken az oxitocin hatással van az erekciós hatására, szinaptikus kontaktusokat kapnak a medulla oblongata retikuláris képződésében lévő maradék paragigantocellularisból származó szerotoninerg neuronokból (Marson és McKenna, 1992; Tang et al. ., 1998). Ezeknek a szerotoninerg neuronoknak a megsemmisítése megkönnyíti az ejakulációt és a pénisz reflexeket hím patkányokban (Marson és McKenna, 1992; Yells et al., 1992). Mivel az 5HT2C receptorokat stimuláló gyógyszerek elősegítik a pénisz erekcióját, amikor intracerebroventrikulárisan, de nem a paraventricularis magba kerülnek, és olyan gyógyszerek, amelyek blokkolják az 5HT2C receptorokat, csökkentik a dopamin agonista és oxitocin által kiváltott pénisz erekciót, míg a dopamin antagonisták nem csökkentik az 5HT2C agonista által kiváltott pénisz erekcióját ( lásd Stancampiano és munkatársai, 1994 és hivatkozásai), azt is javasolta, hogy az oxitocin megkönnyíti a pro-erektilis 5HT2C receptorok hatását a lumbo-sakrális gerincvelő szintjén (Stancampiano et al., 1994). Alternatív megoldásként az oxitocin befolyásolhatja a gerincvelő szerotoninerg neuronok aktivitását közvetlenül a nucleus paragigantocellularisban, ahol ezek a neuronok származnak (lásd Stancampiano et al., 1994).

3. Az oxitocin, a dopamin és a glutaminsav kölcsönhatása a központi idegrendszerben és a pénisz erekciójában

Amint az 1 szakaszban emlékeztetünk, a központi idegrendszerben jelen lévő összes oxitocinerg neuron a paraventricularis magból és a környező struktúrákból származik. E neuronok aktivitása különböző neurotranszmitterek és / vagy neuropeptidek szabályozása alatt áll. A paraventrikuláris szinten leginkább vizsgáltak közé tartozik a dopamin, glutaminsav, gamma-aminovajsav (GABA), nitrogén-oxid, endokannabinoidok, opioid peptidek, növekedési hormon felszabadító peptidek, VGF-hez kapcsolódó peptidek és az oxitocin. Dopamin, glutaminsav, növekedési hormon felszabadító peptidek, VGF-eredetű peptidek és oxitocin stimuláló, pl. Ezek a vegyületek és agonistái megkönnyítik a pénisz erekcióját, amikor a paraventricularis magba injektálják, míg a GABA, az opioid peptidek és az endokannabinoidok gátolják, pl. vagy agonistái gátolják a pénisz erekcióját (lásd Meisel és Sachs, 1994; Witt és Insel, 1994; Argiolas és Melis, 1995, 2004, 2005; Giuliano és Rampin, 2000, 2004; McKenna, 2000; Andersson, 2001; Hull és munkatársai, 2002;

A kísérleti bizonyítékok több sora arra utal, hogy ezek az oxitocinerg neuronok és a fenti neurotranszmitterek és neuropeptidek részt vesznek az erekciós funkció és a szexuális viselkedés szabályozásában különböző fiziológiai kontextusokban. Továbbá az extra-hypothalamikus agyterületeken felszabaduló oxitocin, mint például a ventrális tegmentális terület, a hippocampus és annak régiói, az amygdala és a gerincvelő befolyásolhatja azon neuronok aktivitását, amelyeken az oxitocinerg szinapszisok hatnak. Abban a pillanatban, az egyedüli neuronok, amelyek fontosak a pénisz erekciójához, amelyeken az oxitocinerg szinapszisok bizonyítottan azonosulnak, a caudalis ventrális tegmentális terület mesolimbikus dopaminerg neuronjainak sejtjei, amelyek a magok akumbens héjához nyúlnak ki (Melis et al., 2007 Succu és munkatársai, 2008), és az erekciós gerincvelői neuronok, amelyek a lumbo-sacralis traktusból a cavernous korona felé nyúlnak ki (lásd Giuliano és Rampin, 2000; Giuliano et al., 2001) (lásd még az 2.2 és 2.5 szekciókat) . Valóban, bár az oxitocinerg szinapszisokat és receptorokat is azonosították a ventralis aliculumban, az amygdalában és a gerincvelőben, olyan területeken, amelyek mind fontosak a pénisz erekciójához (lásd fent), ezeken a területeken a neuronok a neuronokban jelen vannak. az oxitocinerg idegvégződések még nem ismertek.

A vizsgálat ezen része röviden összefoglalja az oxitocin pro-erektilis hatásának a caudalis ventrális tegmentális területre, a hippocampus ventralis aliculumába és a gerincvelőbe injektált mechanizmusokat. Különös figyelmet fordítanak a peptid és a dopamin és a glutaminsav kölcsönhatására ezeken a területeken, valamint arra, hogy az interakció milyen szerepet játszhat az erekciós funkció központi kontrolljában. Először röviden összefoglaljuk a dopamin és a glutaminsav hatását a paraventricularis magban lévő oxitocinerg neuronokra, amelyek szintén kulcsszerepet játszanak az erekciós funkcióban, annak érdekében, hogy az olvasó tudomást szerezzen a kutatás korai állapotáról ezen a területen. ezeket a tanulmányokat már széles körben áttekintették (lásd Argiolas és Melis, 1995, 2004, 2005; Melis és Argiolas, 2003). Ebben az esetben különös figyelmet fordítanak a legutóbbi eredményekre, amelyek mind a dopamin-oxitocin kapcsolat, mind a glutaminsav-oxitocin kapcsolat fontos szerepét sugallják nemcsak a szexuális teljesítményben (pénisz erekció és kopuláció), hanem a szexuális teljesítményben is. felidézés és szexuális motiváció.

3.1. Dopamin-oxitocin kölcsönhatás a paraventricularis magban

A a dopamin agonisták képessége, hogy a központi oxitocinerg neuronok aktiválásával kiváltja a pénisz erekcióját azt találtuk, hogy az apomorfin a paraventricularis magba (Melis és mtsai., 1987) injektálva, amikor az oxitocin receptor antagonistát (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocint intracerebroventrikulárisan (icv) injektáltuk, azonnal felvetették a pénisz erekcióját. képesek szinte teljesen csökkenteni a pénisz erekciót, amelyet nemcsak az icv, hanem a szubkután beadott apomorfin (Argiolas et al., 1987b) is kiváltott. Ezeket az eredményeket a többi hasonló eredményt mutató vizsgálat eredményei követték, amikor a d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocint icv-nek adták, és az apomorfint közvetlenül a paraventricularis magba adtuk (Melis és mtsai., 1989b), larra utalva, hogy a dopamin agonisták a pénisz erekcióját indukálják, a paraventricularis oxitocinerg neuronok aktiválásával, amelyek hipotalamuszos agyterületekre, és különösen a gerincvelőre terjednek ki (lásd Argiolas és Melis, 1995, 2004, 2005). Ezzel a hipotézissel összhangban az érzéstelenített patkányokban a nem-peptid-oxitocin receptor antagonisták által okozott lumbo-sakrális oxitocinerg receptorok blokkolása a dopamin-agonista apomorfin által indukált apomorfin által okozott nyomásnövekedést képes eltörölni, ami bizonyítékot szolgáltat egy a pénisz erekciójában részt vevő paraventriculo-spinalis oxitocinerg út (Baskerville et al., 2009).

Tanulmányok a a pénisz erekciójának kiváltásáért felelős dopamin receptor azonosításával kiderült, hogy a paraventricularis magban a dopamin receptor agonisták a D2 család dopamin receptoraira ható pénisz erekciót váltanak ki.mint a dopamin receptor agonistáknál szisztémásan adva (lásd Melis és munkatársai, 1987; Eaton és munkatársai, 1991; Melis és Argiolas, 1995a). Ennek megfelelően az apomorfin, a hatásos vegyes D1 / D2 receptor agonista és a kinpirol, egy erős szelektív D2receptor agonista, de nem az SKF 38393, szelektív D1 receptor agonista, melyet ez a hypothalamikus magba injektáltak, dózisfüggő módon kiváltották a pénisz erekcióját. és a D2 receptor agonisták által kiváltott szexuális választ D2 receptor antagonisták, például haloperidol és l-szulpirid, de nem az SCH 23390, egy szelektív D1 receptor antagonista (Melis et al., 1987). Az apomorfinnak a paraventricularis magba fecskendezett pénisz erekciót indukáló képességét szintén megerősítették telemetriai vizsgálatok, amelyek azt mutatják, hogy a paraventricularis magba adott dopamin agonista képes növelni az intrakavernikus nyomást ébren lévő hím patkányokban a szisztémás vérnyomás módosítása nélkül (Chen et al. 1999; Giuliano és Allard, 2001), amint azt a szisztémás injekció után találtuk (Bernabè és munkatársai, 1999). Ezek a tanulmányok is megerősítette a D2 receptorok fő szerepét, mivel a D1 receptor agonisták általában nem tudtak növelni az intrakavernikus nyomást, amikor a paraventricularis magba injektálják (Chen és munkatársai, 1999).

Kísérleti bizonyítékok több sora is rendelkezésre állt, ami arra utal, hogy a paraventricularis D2 receptorok, amelyek stimulációja a pénisz erekcióját idézi elő, az oxitocinerg neuronok sejt-testein helyezkednek el. Először is, a paraventricularis mag tartalmaz olyan dopaminerg idegvégződéseket, amelyek az ún. Incertohypothalamic dopaminerg neuronokhoz tartoznak. Ezen neuronok sejtjei az A13 és az A14 csoportban találhatók Dahlstrom és Fuxe (1964), számos hipotalamikus struktúra kiterjedt és beidegződése, ideértve a neurohypofízist kiváltó paraventricularis oxitocinerg neuronokat és / vagy extra-hypothalamikus agyterületeket (Buijs és mtsai, 1984; Lindvall és mtsai, 1984).

Ezeknek a dopaminerg neuronoknak a paraventricularis szinten való részvételét a pénisz erekciójának és kopulációjának szabályozására mikrodialízis vizsgálatokkal alátámasztják, amelyek azt mutatják, hogy az extracelluláris dopamin és az 3,4-dihidroxi-fenil-ecetsav (DOPAC), a fő metabolitja, koncentrációi a dializátumban megnövekednek. a szexuálisan hatásos hím patkányok paraventricularis magja, amely nem érintkező erekciót mutat, ha nem hozzáférhető ovariektomizált ösztrogén + progeszteron-alapozó, befogadó nőstény jelenlétében helyezik el őket (Melis és mtsai, 2003).

A dopamin- és a DOPAC-koncentrációk növekedése még magasabb volt, amikor megengedett volt a befogadó nővel való kopuláció (Melis és munkatársai, 2003), ahogy azt a mediális preoptikai területen (Hull és mtsai, 1995) és a nucleus accumbensben (Pfaus) találtuk. és Everitt, 1995). Másodszor, számos tanulmány azt mutatja, hogy a paraventricularis D2 receptorok stimulálása által kiváltott pénisz erekciót ezekben a területeken felszabaduló oxitocin közvetíti. Ennek megfelelően a pénisz erekcióját indukáló dózisokban beadott apomorfin képes volt növelni az oxitocin koncentrációját, nem csak a patkányok és majmok plazmájában (Melis és munkatársai, 1989a; Cameron és mtsai, 1992), hanem extra-hypothalamikus agyban is. területek, például a hippocampus (Melis és mtsai., 1990). Ezeknek az eredményeknek megfelelően a paraventricularis magba befecskendezett apomorfint a pénisz erekcióját indukáló dózisban a közelmúltban kimutatták, hogy képes növelni a sejten kívüli dopamin-koncentrációt a magban, ami az oxitocin receptor antagonista d (CH2) által csökkent. 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocin a ventrális tegmentális területbe (Succu és munkatársai, 2007; Melis és munkatársai, 2009a) (lásd még 4 szakaszt). Harmadszor, a paraventricularis mag kétoldalú elektrolitikus elváltozásai, amelyek majdnem teljesen kiküszöbölik az oxitocint az hypothalamikus agyterületekről (Hawthorn et al., 1985), eltörlik az apomorfin által kiváltott pénisz erekciót (Argiolas et al., 1987a) és szelektív oxitocin receptor antagonistákat az oldalsó kamrákba, de nem a paraventricularis magba adva, csökkenti az dózisfüggő apomorfin által kiváltott pénisz erekciót az ilyen vegyületek gátló hatásával az oxitocin receptorok blokkolásában (Melis és mtsai., 1989b). Az oxitocin receptor antagonisták szintén rendkívül hatásosak a férfi nemi viselkedés megkönnyítésére, amit nemcsak az oxitocin, hanem az apomorfin (Argiolas et al., 1988, 1989) is indukál.

Ami a dopamin vagy dopamin receptor agonisták által aktivált D2 receptorok mechanizmusát növeli, növeli az oxitocinerg neuronok aktivitását, ezáltal felszabadítva az oxitocint az extrrahypothalamicus agyterületeken és a gerincvelőben, számos kísérleti adat.emelje fel azt a hipotézist, hogy a D2 receptorok stimulációja növeli az intracelluláris Ca2 + ionok koncentrációját az oxitocinerg neuronok sejtjeiben, ami a nitrogén-oxid szintáz aktiválásához vezet, Ca2 + -kalmodulin-függő enzim, amely jelen van ezekben a sejtekben (Vincent és Kimura, 1992; Torres és munkatársai, 1993; Sanchez és munkatársai, 1994; Sato-Suzuki és munkatársai, 1998). A megnövekedett nitrogén-oxid termelés viszont az oxitocinerg neuronok aktivációját okozza. Ennek megfelelően az (1) apomorfin által kiváltott pénisz erekciót megakadályozták a szerves kalciumcsatorna-blokkolók és a G-i-konotoxin, az N-típusú (McCleskey et al., 2) erős és szelektív feszültségfüggő Ca1987 + csatornáinak blokkolója. mag (lásd Argiolas és munkatársai, 1990 és az ott található hivatkozások); (2) apomorfin által kiváltott pénisz erekciót megakadályoztak a paraventricularis magba adott nitrogén-oxid-szintáz inhibitorok (Melis és mtsai., 1994c); és (3) apomorfin és más D2 receptor agonisták, amelyek olyan pénznem erekcióját kiváltó dózisokban adták meg, amelyek az intra-cerebrális mikrodialízissel nyert paraventricularis dialízisben a nitrogén-oxid termelés növekedését eredményezték, ami a paraventricularis nitrogén-monoxid-szintáz gátló hatásának csökkenésével csökkent. D2 receptor agonista indukált pénisz erekció (Melis et al., 1996). A nitrogén-oxidnak a paraventricularis oxitocinerg neuronokat aktiváló mechanizmusa még mindig ismeretlen, bár a rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a nitrogén-monoxid intracelluláris messengerként működik, és hogy a guanilát-cikláz nem vesz részt. Valójában a ciklikus GMP, az 8-bróm-ciklusos GMP aktív foszfodiésztereszterisztikus analógja nem mutatott pénisz erekciót, amikor a paraventricularis magba adta (2. Ábra) (lásd Melis és Argiolas, 1995b és az ott található hivatkozások).

A fenti értelmezést gyakran nem tekintették meggyőzőnek, főleg azért, mert a dopamin D2 receptorok stimulációja általában a gátlástól függ, nem pedig az említett receptorokat tartalmazó neuronok sejt-testének gerjesztése különböző G-fehérjéhez kapcsolt mechanizmusok révén. (lásd Sokoloff és Schwartz, 1995). Ennek ellenére az utóbbi időben a davamin által a paraventricularis oxitocinerg neuronok közvetlen stimulációjával összhangban álló lehetséges magyarázatot javasolta. G fehérje-kapcsolt dopamin D4 receptor, amely a D2 receptor család tagja (D2, D3 és D4), amelynek stimulációja növeli a Ca2 + beáramlását a receptor altípus klónozott változatát tartalmazó sejtkészítményekben (Moreland et al., 2004). Még ennél is fontosabb, hogy szelektív D4 receptor agonistát (pl. ABT 724) (N-metil-4- (2-cianofenil) piperazinil-3-metil-benzamid-maleát) találtunk, amely szisztémásan beadott hím patkányok pénisz erekcióját indukálta (Brioni et al., 2004). Ez a hatás a PNU-2E (R-95666-dihidro-N, N-dimetil-5,6-imidazo [4-i] kinolin-4,5,1-amin) szelektív D5 receptor altípus agonistájával nem található (Hsieh et al., 2004), amely szintén nem tudta növelni a Ca2 + beáramlását a D4 receptor altípus klónozott változatát tartalmazó sejtkészítményekben (Brioni és munkatársai, 2004; Moreland és mtsai, 2004). A fenti hipotézisnek és megállapításoknak megfelelően PD 168,077 (N-metil-4- (2-ciano-fenil) -piperazinil-3-metil-benzamid-maleát), PIP-3EA (2- [4- (2-metoxi-fenil) -piperazin-1-ilmetil] -imidazo [1,2-a] piridin) és más szelektív D4 receptor agonisták (Heier és munkatársai, 1997; Melis és munkatársai, 2006b; Löber és munkatársai, 2009) szisztémásan, icv-be és injekcióba injektálták a pénisz erekcióját. a paraventricularis mag, bár kevésbé hatékony, mint az apomorfin. Ezen D4 receptor agonisták pro-erektív hatását L-745,870 (3- (4- [klórfenil] piperazin-1-il) -metil-1H-pirrolo [2,3-B] piridin-trihidroklorid megakadályozta, szelektív D4 receptor antagonista [Patel és munkatársai: 1997; Melis és munkatársai, 2005, 2006b; Löber és munkatársai, 2009].

Végül a fenti D4 receptor agonisták pro-erektív hatását is csökkentették a paraventricularis magba adott nitrogén-monoxid-szintáz inhibitorok és a d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocin, egy szelektív oxitocin receptor antagonista. az icv-t, de nem a paraventricularis magban. Ezek az eredmények összhangban vannak azzal a hipotézissel, hogy a D4 receptor agonisták az oxitocinerg neuronokat is stimulálják a nitrogén-oxid szintetáz aktiválásával és az oxitocin felszabadításával az extrrahypothalamicus agyterületeken, ami elősegíti a pénisz erekcióját, amint azt az apomorfin és a klasszikus D2 agonisták mutatják (Melis et al. 2005, 2006b; Löber és munkatársai, 2009).

A fenti megállapítások alátámasztják azt a hipotézist is, hogy a dopamin a paraventricularis oxitocinerg neuronok sejtjein található D4 receptorokra ható penisz erekciót idéz elő, és az oxitocinerg neuronok sejtjeiben megnövekedett Ca2 + beáramlást okoz, ami a nitrogén-oxid növekedéséhez vezet. A nitrogén-oxid viszont aktiválja az oxitocinerg neuronokat az oxitocin felszabadítására az extra-hypothalamus agyterületeken és a gerincvelőben, amint azt már említettük. Ebben a tekintetben, figyelemre méltó, hogy a paraventricularis magban lévő oxitocinerg neuronok sejtjeiben a dopamin receptorokat azonosították. csak nemrégiben, nagy szelektív D2, D3 és D4 receptor antitestekkel és oxitocin antitestekkel végzett kettős immunfluoreszcencia vizsgálatokkal. Ezek a vizsgálatok kimutatták mindhárom D2receptor altípus (D2, D3 és D4) kifejeződését, amelyek együttesen lokalizálódtak a paraventricularis magban lévő oxitocinerg neuronok sejtjeiben (valamint a supraopticus magban és a medialis preoptic területen) (Baskerville) és Douglas, 2008, Baskerville és munkatársai, 2009).

Ez erős neuroanatómiai támogatást biztosít annak a lehetőségnek, hogy a D2 típusú dopamin és dopamin receptor agonisták a pénisz erekcióját indukálják, azáltal, hogy közvetlenül aktiválják az oxigén-neuronokat, amelyek a fentiekre emlékeztetnek.például a gerincvelő, a ventrális tegmentális terület, a hippocampus és az amygdala. Ezek a megállapítások azonban nem nyújtanak segítséget a D2 receptor altípus (ok) azonosításához, amelyek stimulációja az erekciós választ okozza. Sajnos a paraventricularis magban a dopamin receptor agonisták által aktivált oxitocinerg neuronok azonosítására irányuló vizsgálatokból sem lehet segítséget nyerni. Valójában, a különböző dopamin receptor altípusok eltérő aktivitása ellenére, vagy vegyes dopamin receptor agonisták (pl. Apomorfin), vagy szelektív D2 receptor agonisták (pl. Quinpirol, amely minden D2 receptor altípusra hat) vagy szelektív D4 receptor agonisták. az oxitocinerg neuronok aktiválása a paraventrikuláris mag parvocelluláris oxitocinerg neuronjainak FOS-fehérje növekedésével mérve (Bitner és munkatársai, 2006). Ezt a megállapítást azonban nemrégiben megkérdőjelezték, mivel a paraventricularis oxitocinerg neuronok FOS-fehérje növekedését csak akkor találták meg, amikor a pénisz erekcióját indukálta a quinerolane, amely elsősorban D2 és D3 receptor altípusokra hat, de nem a PD 168077, a D4 receptor agonista, annak ellenére, hogy mindkét vegyület képes szexuális választ indukálni (Baskerville et al., 2009).

A további D2 receptor altípusok (főleg D2 és D3) szelektív agonistáival való további kísérletek szükségesek az egyes dopamin receptor altípusok pontos szerepének azonosításához az erekciós funkció szabályozásában paraventrikuláris szinten. Ebben a tekintetben, amint már korábban említettük, az apomorfin, amely hatásosan hat az összes dopamin receptor altípusra (lásd Brioni és munkatársai, 2004 és az ott található hivatkozások), sokkal hatékonyabb, mint a D4 receptor agonisták a pénisz erekciójának indukálásában, amikor a paraventricularisba injektáljuk. atommag. Ez magyarázható az apomorfin D4 receptorokra gyakorolt ​​nagyobb affinitással, mint a vizsgált D4 receptor agonistáké, vagy alternatív módon a D4 receptor agonisták D4 receptor részleges agonistaként működhetnek, vagy a különböző dopamin receptor altípusok egyidejű aktiválása apomorfinnal az oxitocinerg neuronok nagyobb mértékű aktiválódását eredményezik, mint a pénisz erekcióját közvetítő neuronok, mint a D2 receptor agonisták aktiválása csak a D4 receptor altípusban.

A dopamin D1 és a D2 receptorok közötti kölcsönhatásokat már leírták a szexuális viselkedés szabályozásában a mediális preoptikai terület szintjén (lásd Hull et al., 1989). Abban az esetben, ha a szelektív D2 receptor agonisták nem képesek a pénisz erekcióját kiváltani (Hsieh és munkatársai, 2004), megerősítést nyernek (de lásd Depoortère et al., 2009), még akkor is, ha ezeket a vegyületeket a paraventricularis magba injektáljuk. részletesen meg kell vizsgálni a D3 receptorok egyedül vagy a D4 receptorokkal együtt, az oxitocinerg idegsejtek aktiválásában a pénisz erekcióját közvetítő szerepét (lásd Baskerville et al., 2009). Sajnos a szelektív D2- és D3-receptor agonisták (pl. Affinitása ezekhez a két receptor altípushoz képest legalább négy / öt nagyságrendű in vitro) nem állnak rendelkezésre. Emiatt a legújabb D3 receptor agonisták által kiváltott, a D2 receptorok által kiváltott, a D3 receptor antagonisták által generált, az in vitro kísérletekben jellemzett, a klasszikus D2 agonisták által indukált pénisz erekció, például Az apomorfint, a quinpirolt és a pramipexolt, amelyek hatásosan aktiválják az összes dopamin D2 receptor altípust (Collins és mtsai., 2009), bizonyára más kísérletekkel kell igazolni. Ez a validálás azért is szükséges, mert a D4 receptor agonistáknak a pénisz erekcióra gyakorolt ​​hatása nem volt kimutatható ebben a vizsgálatban, szembetűnő ellentétben a fent említett vizsgálatok eredményeivel, amelyek a D4 receptor agonisták pro-erektív hatását mutatják. Sőt, még az apomorfin azon képessége is, hogy a D4 receptor knockout egerekben pénisz erekciót (és ásítást) indukáljon a vad típusú D4 receptor knockout egerekben tapasztalt hatással és a D3 receptor antagonisták azon képességével, hogy eltüntessék az apomorfin választ ezekben az állatokban ( Collins et al., 2009) nem tekinthető végleges bizonyítéknak a D3 receptor altípus szelektív szerepére a D2 receptor agonista által kiváltott pénisz erekcióban. A fajok közötti különbségek, a neurotranszmitter / neuropeptid és / vagy a neurotranszmitter / neuropeptid receptor gén ablációval végzett vizsgálatok (neurotranszmitter / neuropeptid és / vagy neurotranszmitter / neuropeptid receptor kiütés állatok) rendszerint további zavart és szövődményeket jelentettek a neurotranszmitterek és a neurotranszmitterek feltételezett szexuális szerepének megerősítésében. vagy neuropeptidek és receptoraik. Nevezetesen, az oxitocin gén abláció az oxitocint elpusztítja az egereket, amelyek normálisan párosulnak és kopulálnak, mintha az oxitocin nem lenne szükséges a párzáshoz és a kopulációhoz. Szintén a homozigóta női oxitocin knockout egerek normál párzást és szülést mutatnak, bár a tej leesése jelentősen romlott (Nishimori és munkatársai, 1996; Young és mtsai., 1996). A neuron-nitrogén-oxid szintetázot kódoló gén ablációja is termel nitrogén-monoxid szintetázt, amely kioltja az egereket, amelyek normálisan párosulnak és kopulálnak (Huang et al., 1993). Ezek a megállapítások azonban valószínűleg a reproduktív fiziológia fontos jellemzőjét jelzik, vagyis a központi és perifériás kontrollban részt vevő rendszerek redundanciáját.

Ilyen redundancia bizonyosan evolúciós eredetű, mivel garantálja a gének átadását a következő generációra a faj túléléséhez. Ezért az a tény, hogy a D4 receptor gén ablációja nem változtatja meg az apomorfin proektektív hatását, arra utal, hogy a D4 receptorok, mint az oxitocin és a nitrogén-oxid, csak néhány az erekciós funkciót szabályozó rendszerekben működő mediátorokról, nem pedig arra utal, hogy ezeknek a receptoroknak nincs szerepe a pénisz erekciójának és szexuális viselkedésének szabályozásában. A D4-agonistáknak a különböző törzsek hím patkányok számára szisztémásan adott pénisz-erekció kialakulásának elmulasztását a közelmúltban egy másik tanulmány (Depoortère et al., 2009) jelentette. Ellentétben Collins et al. (2009), és a különböző D2 receptor altípusoknak a pénisz erekció szabályozásában betöltött szerepéről még több rejtélyt adva ez a tanulmány azt is kimutatja, hogy a szisztémásan adott feltételezett szelektív D3 receptor antagonisták nem tudták csökkenteni az apomorfin által kiváltott pénisz erekciót. a törzsek patkányai érzékenyebbek az apomorfin proektektív hatására, míg a szexuális választ (és ásítást) a szelektív D2 antagonista L-741,626 (3 - [[4- (4-klórfenil) -4-hidroxi-piperidin] antagonizálja -1-il] -metil-1H-indol), ami a szerzők arra utal, hogy a D2 és D3 receptorok helyett a D4 receptorok fontos szerepet játszanak a D2 agonista által kiváltott pénisz erekcióban (Depoortère et al., 2009). Végül, annak lehetősége, hogy a dopamin receptor agonisták ingerlő hatása az oxitocinerg neuronokra a pénisz erekcióját közvetítően, legalábbis részben közvetett, nem pedig közvetlen, pl. Más neurotranszmitterek neuropeptidjei aktivitásának megváltoztatása által közvetített vagy befolyásolt. a paraventricularis magban lévő oxitocinerg neuronok nem zárhatók ki teljesen.

3.2. Glutaminsav-oxitocin kölcsönhatás a paraventricularis magban

A hipotalamusz paraventricularis magja nagyon gazdag szinapszisokban, amelyek neurotranszmitterként ingerlő aminosavat tartalmaznak (pl. Glutaminsav és aszparaginsav) (Van Den Pol, 1991). Ebben a magban a gerjesztő aminosavak számos funkcióban részt vesznek, beleértve a pénisz erekcióját és a szexuális viselkedést (Roeling és munkatársai, 1991; Melis és munkatársai, 1994b, 2000, 2004b). Ennek megfelelően az N-metil-d-aszparaginsav (NMDA), az NMDA receptor altípus szelektív agonista, de nem (±) -_-amino-3-hidroxi-5-metil-izoxazol-4-propionsav (AMPA) az AMPA receptor altípus vagy a (±) -trans (1) -amino-1,3-ciklopentán-dikarboxilsav (ACPD) szelektív agonistája, amely a metabotróp receptor altípus szelektív agonistája, képes volt a pénisz erekcióját kiváltani, amikor az injekciót az injekcióba helyezték. a szabadon mozgó patkányok paraventricularis magja (Melis és mtsai., 1994b). Az 948 MR Melis, A. Argiolas / Neuroscience és Biobehavioral Reviews 35 (2011) 939-955 NMDA pro-erekciós hatását megakadályozta az (+) MK-801, egy nem versenyképes NMDA receptor antagonista (Woodruff et al., 1987 ), amelyet a paraventricularis magba injektáltunk (Melis és mtsai., 1994b). Ezeknek az eredményeknek megfelelően az intracavernikus nyomást ellenőrző telemetriás vizsgálatokban az NMDA sokkal aktívabbnak bizonyult, mint a többi gerjesztő aminosav receptor altípus agonistája, amikor a paraventricularis magba injektálták az ébrenlétben vagy az érzéstelenített hím patkányokban az intracavernozális nyomás növekedésében (Zahran et. al., 2000; Chen és Chang, 2003).

Amint azt a fentiekben az oxitocin és a dopamin esetében javasoltuk, valószínű, hogy az penge erekciót közvetítő NMDA receptorok az oxitocinerg neuronok sejtjeiben találhatók, mivel a gerjesztő aminosav idegvégződések érintik az oxitocinerg sejteket a paraventricularis magban. (Van Den Pol, 1991). A dopamin receptor agonistákkal összehasonlítva az NMDA proektektív hatását nyilvánvalóan az oxitocinerg neurotranszmisszió aktiválása közvetíti, amit az oxitocin antagonista d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocin ad meg, de nem a paraventricularis magba (lásd Argiolas és Melis, 1995, 2004, 2005 és az ott található hivatkozások). Hasonlóképpen, az oxutocinerg neurotranszmisszió NMDA által indukált aktiválása másodlagos a nitrogén-oxid szintáz aktiválására is, mivel az NMDA által kiváltott pénisz erekciót a nitrogén-oxid-szintáz inhibitorok (N-nitro-N-metil-arginin-metil-észter és N- a paraventricularis magba adott metil-tio-l-citrulin, és a paraventricularis magba befecskendezett NMDA a pénisz erekcióját indukáló dózisokban, növeli a nitrogén-oxid termelését a hipotalamuszban (lásd Argiolas és Melis, 1995, 2004, 2005 és az ott található hivatkozások) ). A dopamin receptor agonistákhoz hasonlóan az NMDA által indukált nitrogén-oxid-szintáz aktiválása másodlagos lehet a Ca2 + beáramlás növekedésével az oxitocinerg sejtek Ca2 + csatornához kapcsolt NMDA-receptorai révén, amint azt több neurális készítmény is mutatja (lásd a Snyder, 1992; Southam és Garthwaite, 1993, Schuman és Madison, 1994 és az ott található hivatkozások). A nitrogén-oxid viszont aktiválja az oxitocinerg neurotranszmissziót (lásd fent). Ismeretlen a paraventricularis oxitocinerg idegsejteket aktiváló glutamatergikus vetületek eredete, de néhány neuroanatómiai és elektrofiziológiai bizonyíték arra utal, hogy legalább részben a hippocampusban (Saphier és Feldman, 1987; Chen és mtsai, 1992) származhatnak. . Bár további munka szükséges ahhoz, hogy jobban jellemezzük a glutamatergikus vetülékek eredetét a paraventricularis magra, a glutaminsav részvételét a paraventricularis magban a pénisz erekciójának és szexuális viselkedésének szabályozásában egyértelműen támogatja a mikrodialízis vizsgálatok. Ennek megfelelően a glutaminsav és az aszparaginsav extra-celluláris koncentrációi növekedtek a hím patkányok paraventricularis magjából nyert dializátumban, amelyek nem érintkező erekciót mutattak be, amikor elérhetetlenek az ösztrogén + progeszteron-beágyazott, befogadó női patkányok (Melis és mtsai., 2004b), pénisz erekció, amelyet a központi oxitocinerg transzmisszió aktiválása is közvetít (Melis és munkatársai, 1999a, b). Az ilyen növekedést még magasabbnak találtuk, amikor a befogadó nővel való kopuláció megengedett (Melis és mtsai., 2004a). Az a hipotézis, miszerint a paraventricularis magban az ingerlő aminosavak megnövekedett aktivitása a pénisz erekciója és kopulációja során jelentkezik, mind a nem érintkező erekció, mind a kopulációs viselkedés (mely során a kopula pénisz erekciója következik be) csökken a paraventricularis atommag NMDA receptorainak blokkolásával. és ez a csökkenés a nitrogén-monoxid-termelés növekedésének csökkenését követi, amely ezen a hipotalamikus magban előfordul ezekben a fiziológiai kontextusokban (Melis és mtsai, 2000). Az extracelluláris glutaminsav-koncentráció növekedése a GABAerg idegvégződésekből származó csökkent GABA-felszabadulás mellett, ami az oxitocinerg sejtek melletti ingerlő aminosav-szinapszisokra hatott, szintén a paraventricularis CB1 receptorok blokkolását követően találták meg a CB1 antagonista SR 141761A által. az oldalsó kamrákba vagy közvetlenül a paraventricularis magba adagolják, amelyek pénisz erekciót indukálnak (lásd Succu és munkatársai, 2006; Castelli és mtsai, 2007). Az ilyen növekedés a nitrogén-oxid szintetáz aktiválódásához vezetett az oxitocinerg neuronok sejtjeiben, növelve a nitrogén-oxid termelését. A nitrogén-oxid viszont aktiválja az oxitocinerg neuronokat, amelyek közvetítik a pénisz erekcióját, amint azt fentebb leírtuk. Az ilyen mechanizmussal összhangban az SR 141761A által kiváltott pénisz erekciót csökkentette az NMDA receptorok blokkolása és a nitrogén-oxid szintetáz inhibitorok, de nem a paraventricularis magban lévő dopamin vagy oxitocin receptorok blokkolása, míg a blokkolás megakadályozta. az oxitocin receptor antagonisták centrális oxitocin receptorai, amelyek icv-t kaptak

3.3. Oxitocin-dopamin kölcsönhatás a ventrális tegmentalis területen

Az oxitocin pénisz erekciót indukál, amikor a ventrális tegmentális terület caudalis részébe injektálva dózisfüggő módon történik. (Melis és mtsai., 2007). A legalacsonyabb, egyoldalúan beadott aktív dózis 20 ng volt, míg a legnagyobb vizsgált dózis 100 ng. Az oxitocin hatását az oxitocinerg receptorok aktiválása közvetíti, mivel a szexuális válasz megszűnik az oxitocin antagonista d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocin előzetes injekciójával a caudal ventralis tegmentalis területen. Ezek a receptorok lokalizálódnak a dopaminerg neuronok sejt-testeiben, amelyek főleg a magok akumbensének héjához jutnak. Ennek megfelelően az (1) kettős immunfluoreszcencia vizsgálatok azt mutatják, hogy a caudalis ventrális tegmentális területen az oxitocinerg rostok szorosan érintkeznek a dopaminerg neuronok sejtjeivel, amelyek többsége pozitívan jelölve van a tirozin-hidroxilázra, és a korábban Fluorogold retrográd nyomjelzőt tartalmazza. a mag-accumbens (Melis és mtsai., 2007) és a (2) ventrális tegmentális területének oxitocin által kiváltott pénisz erekciója egyidejűleg az extracelluláris dopamin koncentrációjának növekedésével párhuzamosan keletkezik. a nukleusz accumbens (Melis et al., 2007). Az oxitocin által kiváltott pénisz erekció egyidejűleg a nitrogén-monoxid termelésének növekedésével is jelentkezik a ventrális tegmentális területen, mivel mindkét válasz nemcsak a d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocin és a nitrogén-monoxid szintáz inhibitor S- metil-tio-1-citrulin, hanem a _-conotoxin, egy feszültségfüggő Ca2 + csatorna blokkoló és ODQ (1H- [1,2,4] oxadiazol [4,3-a] kinoxalin-1-one), a guanilát erős inhibitora. cikláz, az oxitocin előtt a caudalis ventrális tegmentalis területen (Succu és munkatársai, 2008). Mivel az oxitocinerg szálakkal érintkezett Fluorogold jelzett dopaminerg sejttestek közül sok a tirozin-hidroxilázra pozitívnak bizonyult a caudalis ventralis tegmentalis területen, szintén pozitívan jelöltük a nitrogén-monoxid-szintáz és a guanilát-cikláz (Succu et al., 2008), oxitocin a kiváltott pénisz erekciót a következő mechanizmus közvetíti. Az oxitocinerg receptorok aktiválása a dopaminerg sejtekben a peptid növeli a Ca2 + beáramlását a dopaminerg neuronok sejtjeiben. Ez aktiválja a nitrogén-oxid szintetázt, egy Ca2 + -kalmodulin-függő enzimet, ezáltal növelve a nitrogén-oxid termelését. A nitrogén-oxid viszont aktiválja a guanilát-ciklázt, ami a ciklikus GMP koncentrációjának növekedéséhez vezet. A ciklikus GMP aktiválja a dopaminerg idegsejteket, amelyek a magba ágyazódnak. A caudalis ventrális tegmentális területbe befecskendezett oxitocin által kiváltott cirkuláris GMP szerepét a cytális ventrális tegmentális területbe befecskendezett 8-bróm-ciklikus GMP, a ciklikus GMP aktív foszfodiészter-rezisztens analógja is támogatja, hogy a pénisz erekcióját indukálja, amikor az injekciót bejuttatjuk. a caudalis ventrális tegmentális terület, és növeli a sejten kívüli dopamin mennyiségét a nukleáris accumbens dialízisében (Succu és munkatársai, 2008; Melis és munkatársai, 2009a). Ez ellentétben áll azzal a mechanizmussal, amellyel a nitrogén-monoxid aktiválja az oxitocinerg neuronokat a paraventricularis magban, mivel 8-bróm-ciklusos GMP nem képes kiváltani a pénisz erekcióját, amikor ezt a magot injektáljuk (Melis és Argiolas, 1995b). 2). Ami a dopamin által aktivált neurális útvonalakat a magban az obumbensben, ami pénisz erekcióhoz vezet, még nem ismertek. A rendelkezésre álló adatok azonban arra utalnak, hogy ezek az utak aktiválják a dopamin neurotranszmissziót a hypothalamus paraventricularis magjában. Ennek megfelelően az oxitocin által kiváltott pénisz erekció egyidejűleg az extracelluláris dopamin növekedésével párosul, nemcsak a \ t a paraventricularis magban, és a paraventricularis magba injektált dopamin receptor antagonista haloperidol antagonizálja (Melis és mtsai., 2007). AEzek az eredmények együttesen alátámasztják azt az elképzelést, hogy a paraventricularis magból származó oxitocinerg neuronok és a caudalis ventrális tegmentális területre vetítve, amikor aktiválódnak a felszabaduló oxitocin ezen a területen, ezáltal aktiválva egy NO-ciklusos GMP jelzőrendszert, amely aktiválja a mesolimbikus dopaminerg neuronokat [Melis és munkatársai: 2007, 2009a; Succu és munkatársai, 2008]. A nukleinsavban felszabaduló dopamin viszont aktiválja az idegsejteket, amelyek az inert-hipotalamuszos dopaminerg neuronok aktiválódásához vezetnek, amelyek stimulálják a gerincvelő mediáló pénisz erekcióját kiváltó paraventricularis oxitocinerg neuronokat. Ugyanakkor a paraventricularis magban felszabaduló dopamin aktiválhatja az oxitocinerg neuronokat is, amelyek hipotalamuszos agyterületekre terjednek ki, mint például a ventrális tegmentális terület, a hippocampus, az amygdala és talán más agyterületek.

Amint fentebb említettük, e hipotézisnek megfelelően a paraventricularis magba befecskendezett apomorfin olyan dózisban, amely a pénisz erekcióját indukálja, növeli a sejten kívüli dopamin koncentrációt a magban, az oxitocin receptor antagonista d (CH2) 5Tyr (Me ) A ventrális tegmentális területbe injektált 2-Orn8-vazotocin (Succu és munkatársai, 2007; Melis és munkatársai, 2009a). A fenti neurális útvonalak együtt képezhetik a dopamin, oxitocin és más neurotranszmitterek (pl. Glutaminsav, lásd alább) hipotetikus neurális áramköreit, amelyek nem csak a szexuális teljesítményt befolyásolják, hanem a szexuális motivációt és a szexuális előnyöket is. (lásd 4 fejezet).

3.4. Oxitocin-glutaminsav kölcsönhatás a hippocampus ventrális szubiculumában

Az oxitocin pénisz erekciót indukál, amikor a ventrálisba, de nem a dorsalis aliculumba injektálva, dózisfüggő módon (Melis et al., 2009b). A szexuális reagálást az oxitocin receptorok stimulálása közvetíti, melyet az oxitocin ugyanazon helyére adott d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocin előzetes injekciója megszüntet, amint azt más agyi területeken is megtaláljuk (lásd fent) . Ezeknek a receptoroknak a lokalizációját illetően a rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a nitrogén-monoxid-szintázban gazdag neuronok sejtjeiben lokalizálódnak.

Ennek megfelelően a mikrodialízis vizsgálatok azt mutatják, hogy az oxitocin által kiváltott pénisz erekció a ventralis subiculumban a nitrogén-oxid termelés növekedésével párhuzamosan jelentkezik, és ez a növekedés nemcsak a nitrogén-monoxid-szintáz inhibitor S-metil-tio-l-citrullin előzetes injekciójával megszűnik és a nitrogén-monoxid-megkötő hemoglobin, hanem a d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocin is, melyeket az oxitocin ugyanabba a helyére adunk be, hogy ellensúlyozzák a pénisz erekcióját (Melis és munkatársai, 2010). Sokkal fontosabb, hogy az oxitocin által kiváltott pénisz erekció egyidejűleg az extracelluláris glutaminsav koncentrációjának növekedésével is jár a ventralis aliculumban, amelyet csak részben gátol a nem-versenyképes NMDA receptor antagonista (+) MK-801, amelyet a \ t ventrális szubiculum (Melis és mtsai., 2010). Ezek az eredmények együttesen arra utalnak, hogy az újonnan képződött nitrogén-monoxid, a sejtközi hírvivő hatására aktiválja a glutaminsav neurotranszmissziót, ami a pénisz erekciójához vezet, esetleg a ventrális idegsejtekből. szubiculum az extra hippokampális agyterületekhez. E hipotézisnek megfelelően A ventrális szubiculumba injektált NMDA dózisfüggő módon kiváltja a pénisz erekcióját, és ezt a hatást teljes mértékben antagonizálja, ha az (+) MK-801 ugyanabba a helyére befecskendezzük, de nem S-metil-tio-l-citrullinnal. , hemoglobin vagy d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocin (Melis és munkatársai, 2010). Ami a neurális efferens utakat illeti, amelyek az ingerlő aminosavak (azaz a glutaminsav) által kiváltott extra hippokampális agyterületekre vetülnek ki, a ventralis aliculumban valószínűleg glutamatergikusak, mint a hippokampális efferens vetületek többsége. Jelenleg csak azt javasolhatjuk, hogy ezek a vetületek modulálják a mezolimbikus dopaminerg neuronok aktivitását, ami viszont befolyásolja az incerto-hypothalamikus dopaminerg neuronok aktivitását a paraventricularis magban, ami az oxitocinerg neuronok aktiválásához vezet. a pénisz erekciójának közvetítése, amint azt már említettük (lásd fent).

Ennek megfelelően a ventrális szubiculum-oxitocin által kiváltott pénisz-erekció egyidejűleg az extracelluláris dopamin koncentrációjának növekedésével jön létre, és ez a növekedés, mint a pénisz erekció, megszűnik d (CH2) 5Tyr (Me) 2- Orn8-vazotocin adódik a ventrális szubiculumba az oxitocin előtt (Melis et al., 2009b). Továbbá, mivel a ventrális szubiculum-oxitocin által kiváltott pénisz erekciót a (+) MK-801 is csökkentette a ventrális tegmentális területbe, de nem a magba akumbensbe (Melis és mtsai, 2009b), és egyidejűleg az extracelluláris növekedéshez vezet. glutaminsav a ventrális tegmentális területen, de nem a magban, mivel mindkét válasz d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vazotocin, melyet a ventralis aliculumba injektáltak (lásd 3. ábra), valószínű, hogy a mesolimbikus dopaminerg neuronok aktiválása másodlagos a fokozott glutamatergikus neurotranszmisszióhoz a ventrális tegmentalis területen. Ez arra utal, hogy a ventralis tegmentalis területen glutaminsav-dopamin kölcsönhatás, amely a pénisz erekcióját szabályozza. További vizsgálatok szükségesek annak megállapításához, hogy a szubikulumból a ventrális tegmentális területre irányuló proektektív efferens glutameterg útvonalak közvetlen vagy közvetettek, azaz a prefrontális kéreg vagy más agyi területeken keresztül (lásd Melis és munkatársai, 2009b és az ott található hivatkozások). Mivel a paraventricularis mag is kap glutamatergikus vetületeket a hippocampusból (lásd fent és Saphier és Feldman, 1987), és a a glutaminsav aktiválja a paraventricularis oxitocinerg neuronokat, beleértve azokat is, amelyek a ventrális tegmentális területre nyúlnak ki (lásd Argiolas és Melis, 2005 és az ott található hivatkozások), és az oxitocin a ventrális tegmentális területen a pénisz erekcióját idézi elő és növeli a mesolimbikus dopaminerg neuron aktivitásáts (lásd fent), kísértés, hogy spaz araventricularis oxitocinerg neuronok legalább részben részt vehetnek a mezolimbikus dopaminerg neuronok aktiválásában a ventrális szubikulusba injektált oxitocinnal. (lásd 4 fejezet).

4. Záró megjegyzések

A fent leírt vizsgálatok megerősítik és kiterjesztik a korai megállapításokat, amelyek azt mutatják, hogy a hím patkányoknál az oxitocin kulcsszerepet játszik a pénisz erekció központi kontrolljában a hypothalamus és a gerincvelő paraventricularis magja szintjén. Különösen a leginkábbszázadban végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy az oxitocin befolyásolja a pénisz erekcióját is azáltal, hogy más agyterületeken, azaz a ventrális tegmentális területen, a ventralis aliculumban és az amygdala posteromedialis kortikális magjában hat..

Paraventricularis szinten a legfontosabb új megállapítás talán a D2 család (D2, D3 és D4) összes dopamin receptorának expressziója a paraventricularis magban lévő oxitocinerg neuronok sejtjeiben (és a szupraoptikus magban). a mediális preoptic terület) (Baskerville és Douglas, 2008; Baskerville et al., 2009). Ez erős neuroanatomikus a hipotézis alátámasztása, hogy a dopamin és a dopamin receptor agonisták közvetlenül aktiválhatják az erekciós funkcióban szerepet játszó oxitocinerg neuronokat, és nemcsak a gerincvelőre, hanem az extra hypothalamikus agyterületekre is kiterjednek. Ebből a szempontból fontos felfedezni, hogy a dopamin receptor agonista által kiváltott intracavernikus nyomás növekedését az oxitocinerg receptorok blokkolása csökkenti a lumbo-sakrális gerincvelőben (Baskerville és mtsai, 2009). Sőt, bár az ilyen bizonyítékokat érzéstelenített hím patkányokban kaptuk meg, a megállapítás megerősíti a dopamin receptor agonista által kiváltott pénisz erekcióban részt vevő paraventriculo-spinalis oxitocinerg csökkenő útvonal aktiválását. Hmindazonáltal meg kell vizsgálni, hogy az oxitocinerg sejttestekben jelenlévő dopamin receptorok stimulálásával indukált pénisz erekció másodlagos-e a D2 család (D2, D3 vagy D4) specifikus dopamin receptor altípusának aktiválásához. vagy ha ezek a receptor altípusok együttműködnek az erekciós válasz modulálásában, esetleg különböző módon, attól függően, hogy milyen összefüggésben van a pénisz erekciója (lásd Moreland és munkatársai, 2004; Enguehard-Gueiffier és munkatársai, 2006; Melis és mtsai., 2006a, b; Löber és munkatársai, 2009, Collins és munkatársai, 2009, Depoortère és munkatársai, 2009, Baskerville és munkatársai, 2009).

Egy másik fontos új megállapítás az, hogy az oxitocin nemcsak a paraventricularis magba vagy a hippocampus CA1 mezőjébe, hanem a ventrális tegmentális területbe, a ventralis aliculumba és az amygdala posteromedialis kortikális magába injektálja a pénisz erekciót. Ezeket az agyterületeket nem vizsgálták a korábbi vizsgálatokban, amelyek azt mutatták, hogy az oxitocin megnövekedett spontán pénisz erekciós epizódokat eredményezett hím patkányokban, bár hasonlóan a paraventricularis magból származó lumbo-sakrális gerincvelő-oxitocinerg vetületekhez jutottak. Az oxitocint úgy találták, hogy képes volt a spontán pénisz erekciós epizódokra, amelyek felnőtt hím patkányokban fordulnak elő olyan szexuális ingerek hiányában, mint amilyenek a hozzáférhető vagy hozzáférhetetlen fogékony (ösztrogén-progeszteron alapozott) ovariektomizált női patkányok vagy a nemi szervek manipulációja, amikor a hippocampus paraventricularis magjába és CA1 mezőjébe kerül, de nem a dorsalis aliculumban, az oldalsó septumban, a caudate magban, a medialis preopticus területen, a ventromedialis magban és a supraopticus magban (Melis et al. , 1986). Ezekben a vizsgálatokban a pénisz erekciót általában akkor számolták ki, amikor a pénisz a péniszburkolatból kilépett egy megfigyelővel, aki nem volt tudatában az adott kezeléseknek közvetlenül a kísérlet során, vagy később, megfigyelve a videokamerával rögzített videofelvételen rögzített kísérletet. Minden pénisz erekciós epizód az 0.5-1 min-ig tart, és általában pénisz ápolással és / vagy csípőhajlítással jár. Ezekben a patkányokban általában nem végeznek kísérleteket a szexuális élmény, életkor vagy annak megállapítása érdekében, hogy ezek a patkányok alacsony vagy magas válaszadókra oszthatók-e a különböző agyterületekbe injektált oxitocin pro-erektív hatására. Ez vonatkozik az egyéb neuropeptidek és a spontán pénisz erekciós epizódokat növelő gyógyszerek pro-erekciós hatására vonatkozó vizsgálatok többségére is, beleértve a dopamin agonistákat, az ingerlő aminosavakat, az ACTH-MSH-t, a hexarelin és a VGF-peptideket. Ezeknek a vegyületeknek a pro-erekciós hatását azonban többször megerősítették telemetriás módszerekkel, amelyek meghatározzák a pénisz erekció előfordulását az intracavernikus nyomás növekedésével, amely spontán vagy ezeknek a vegyületeknek különböző úton történő beadását követően, azaz szisztémásan, intracerebroventrikulárisan vagy \ t közvetlenül a specifikus agymagokba, a nyomást mikrotranszducer implantációja után közvetlenül a baromfi testbe (lásd Bernabè et al., 1999). A ventrális tegmentalis területen az amygdala ventralis aliculumja és a posteromedialis magja az oxitocinerg receptorok hatására is előidézi a pénisz erekcióját. Ez a ventrális tegmentális területből származó mesolimbikus dopaminerg neuronok aktiválódásához vezet, és a nukleáris accumbens héjához nyúlik ki, a sejtmagban lévő dopamin koncentrációjának növekedésével mérve, a nukleáris accumbens héjából nyert dializátumban, és az ebbe az extra-hypothalamus területekbe befecskendezett peptid által kiváltott erekciós válasz csökkenésével, amelyet a dopaminerg receptorok blokkolása után találtunk. (lásd alább). Az oxitocinerg receptorok stimulálásával aktivált mechanizmusok ezekben az agyi területeken, amelyek a mezolimbikus dopaminerg neuronok aktiválásához és a pénisz erekciójához vezetnek, a legjobban tisztázottak azok, amelyek a caudalis ventralis tegmentalis területen jelentkeznek. Valójában itt a farmakológiai és immunfluoreszcencia eredmények azt mutatják, hogy az oxitocin idegvégződések befolyásolják a dopaminerg neuronok sejtmagjait, amelyek a nukleinság magjába nyúlnak ki (Melis és munkatársai, 2007, 2009a; Succu és munkatársai, 2008). Ezen neuronok közül sok a nitrogén-monoxid szintázban és a guanilát-ciklázban gazdag. Az oxitocinerg receptorok stimulálása ezeknek a dopaminerg neuronoknak a sejtjeiben a nitrogén-monoxid szintáz aktiválódását okozza, ami a nitrogén-monoxid termelésének növekedéséhez vezet. A nitrogén-oxid viszont aktiválja a guanilát-ciklázt, ezáltal növelve a ciklikus GMP koncentrációját, \ t ami a mezolimbikus dopaminerg neuronok aktiválódásához és a dopamin felszabadulásához vezet a nukleáris accumbensben, az intra-cerebrális mikrodialízissel nyert nukleinsavakból származó dializátumban az extracelluláris dopamin növekedésével mérve (Succu et al., 2008 ). A sejtmagban felszabaduló dopamin viszont aktiválja a pénisz erekciójához vezető idegi útvonalakat. Ezt alátámasztja a dopamin receptor antagonisták haloperidol és / vagy a cisz-flupentixol a nukleáris akumbensbe injektált képessége, hogy csökkentsék a ventrális tegmentális terület oxitocin által kiváltott pénisz erekcióját (Succu et al., 2008). A pro-erekciós útvonalak egyike úgy tűnik, hogy aktiválja az incerto-hipotalamuszos dopaminerg neuronokat, különösen azokat, amelyek a paraventricularis oxitocinerg neuronok sejt-testeire vetülnek fel. Valójában a caudalis ventrális tegmentális területbe injektált oxitocin nemcsak a magvakban, hanem a paraventricularis magban is növeli az extracelluláris dopamint, és a paraventricularis magban lévő dopamin receptorok blokádja jelentősen csökkenti a ventrális tegmentális terület oxitocin által kiváltott pénisz erekcióját (Succu et al. 2007, 2008, Melis és munkatársai, 2007, 2009a). Ezeknek a magoknak a létezése dopamin-paraventricularis dopamin-paraventricularis oxitocin-ventralis tegmentalis terület oxitocin-dopamin kapcsolatai arra utal, hogy az apomorfin és a D4 receptor agonista PD 168077 pro-erektilis dózisának a paraventricularis magba injektált képessége növeli a sejten kívüli dopamin mennyiségét a sejtmagban (Succu és munkatársai, 2007). a ventrális tegmentális területbe adott d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vazotocin (Melis és munkatársai, 2009a, lásd még alább). Azonban további munkára van szükség ahhoz, hogy azonosítsuk azokat a neurális útvonalakat, amelyek összekapcsolják a sejtmagot az incerto-hypothalamic dopaminerg rendszerrel.

A mechanizmus, amellyel az oxitocin a pénisz erekcióját indukálja, és aktiválja a mezolimbikus dopaminerg neuronokat, amikor a ventralis aliculumba vagy az amygdala posteromedialis magába injektáljuk, csak részben értendő. Ezekben a területeken az oxitocin aktiválja saját receptorait, amelyek a nitrogén-monoxid szintáz aktiválásához vezetnek, ezáltal növelve a nitrogén-oxid termelését. A nitrogén-oxid viszont aktiválja az ismeretlen efferens vetüléseket, amelyek nyilvánvalóan növelik a glutamatergikus neurotranszmissziót a ventrális tegmentális területen. A glutaminsav ezután stimulálja a mezolimbikus dopaminerg neuronokat, amelyek a pénisz erekciójához vezetnek. Ezt a hipotézist elsősorban a ventrális szubiculumba injektált oxitocin képessége támogatja az extracelluláris glutaminsav növelésére a ventrális tegmentális területen. 3) és a nem versengő NMDA receptor antagonista (+) MK-801 injekciója a ventrális tegmentális területre, de nem a magba akumbol, hogy csökkentsék az oxitocin által indukált pénisz erekciót a ventralis aliculumba vagy a posteromedialis magba. (Melis és mtsai., 2009b). Jelenleg a ventrális szubiculum-oxitocin által kiváltott pénisz erekcióra vonatkozóan további részletek állnak rendelkezésre. Itt az oxitocin által kiváltott pénisz erekció másodlagosnak tűnik a nitrogén-monoxid-szintáz-tartalmú neuronok sejtjeiben található oxitocinerg receptorok aktiválásához. Ez a nitrogén-oxid termelésének növekedését okozza, amely aktiválja a glutamatergikus neurotranszmissziót úgy, hogy intercelluláris üzenetkülönbségként hat, mint a hosszú távú potencírozásra leírt mechanizmus (lásd Snyder, 1992; Southam és Garthwaite, 1993; Schuman és Madison, 2004; Schuman és Madison, XNUMX) . Ezzel a hipotézissel összhangban az oxitocin által kiváltott pénisz erekció egyidejűleg jelentkezik az extracelluláris glutaminsav növekedésével a ventralis szubiculumban, és az ingerlő aminosav-receptorok stimulálása a ventrális szubiculumban NMDA-val, pénisz erekciót vált ki. A glutaminsav viszont aktiválja a neurális efferens kiugrásokat, amelyek a mezostimbikus dopaminerg neuronok aktiválódásához vezetnek a ventrális tegmentális területen, amint azt a fentiekben leírtuk. Ha ezek a mechanizmusok az amygdala posteromedialis magjában is működőképesek, jelenleg nem ismert. Továbbá további vizsgálatok szükségesek annak igazolására, hogy az (1) oxitocinerg idegvégződések és receptorok a ventralis aliculumban és az amygdala posteromedialis magjában a nitrogén-monoxid-szintázt (2) tartalmazó neuronok sejtjeiben lokalizálódnak, ha ezek a neuronok végül az ingerlő aminosav (glutamatergikus) szinapszisok és (3) ellenőrzése alatt a nitrogén-oxid által aktivált jelzőrendszer azonosítására. Ezzel kapcsolatban figyelemre méltó, hogy az oxitocin azon képessége, hogy növelje a nitrogén-oxid szintetáz aktivitását a caudalis ventrális tegmentális területen lévő dopaminerg neuronok sejtjeiben, és még mindig ismeretlen neuronok a ventralis aliculumban és az amygdala posteromedialis magjában, emlékeztet az oxitocin azon képessége, hogy a paraventricularis magban lévő oxitocinerg neuronok sejtjeiben aktiválja a nitrogén-oxid szintetázt (Melis és munkatársai, 1997). Míg a ventralis tegmentalis területen a dopaminerg neuronok sejtjeiben a nitrogén-oxid megnövekedett termelése a neuronok aktiválásához vezet, a guanilát-cikláz aktiválásával és a ciklikus GMP növekedésével, ez nem fordul elő a paraventricularis magban. Ennek megfelelően a paraventricularis magba injektált 8-bróm-ciklusos GMP nem indukálja a pénisz erekcióját, miközben ezt a ventrális tegmentális területre injektáljuk. A nitrogén-oxid-ciklusos GMP-rendszerektől eltérő másik jelátviteli út a paraventricularis szinten az endogén és / vagy exogén nitrogén-oxid által létrehozott oxitocinerg neuronok aktiválásában (Melis és Argiolas, 1995b; Melis és munkatársai, 1997) aktiválódik. . 1). Másrészt úgy tűnik, hogy a ventrális tegmentális területen a ciklikus GMP kulcsszerepet játszik a mezolimbikus dopaminerg idegsejtek aktiválásában és a hím patkányok magjaiból származó dializátumban előforduló extra-celluláris dopamin növekedésében. a nem érintkező pénisz erekció kimutatására vagy kimutatására, ha nem hozzáférhető ovariektomizált, fogékony (ösztrogén + progeszteron kezelt) patkány jelenlétében van jelen. Ezekben a kísérleti körülmények között a nem érintő pénisz erekciót mutató hím patkányokban a sejten kívüli dopaminkoncentráció növekedése a vártnál nagyobb, és ezt a növekedést tovább növelik, bár csak mérsékelten, a caudal ventrális tegmentális területbe bevitt foszfodiészteráz-gátlókkal (Sanna et. al., 2009).

A ventrális tegmentális területbe, a ventralis aliculumba és az amygdala posteromedialis kortikális magjába injektált oxitocin képessége a paraventricularis magba befecskendezett dopamin agonistákkal, a pénisz erekciójának indukálásához és a mesolimbikus dopaminerg neuronok aktiválásához érdemel néhány megjegyzést . Először is, a fent említettekhez hasonló mechanizmusok működhetnek, ha a pénisz erekciója fiziológiás kontextusban történik, mint például a kopuláció során (amikor kopula pénisz erekcióban fordul elő), vagy nem érintő pénisz erekció során. Ezek az erekció a feromon által közvetített pénisz erekció, amely nem különbözik a gyógyszerek vagy az oxitocin által kiváltott erektől, amelyek akkor fordulnak elő, amikor a szexuálisan hatásos hím patkányok hozzáférhetetlen fogékony (ovariektomizált ösztrogén + progeszteron alapozott) patkány jelenlétébe kerülnek, és szexuális arousal (Sachs, 1997, 2007). Sőt, bár ezek az eredmények nem igazolják, hogy ezeken a területeken az oxitocin szerepet játszik a fiziológiás kontextusban vagy a gyógyszer beadása után előforduló pénisz erekcióban, további erőt adnak a korai megállapításoknak, ami arra utal, hogy ezek az agyterületek azok közé tartoznak, amelyekben az oxitocin központi szerepet játszik, hogy fokozottan növelje az oxitocint. nemcsak a spontán pénisz erekciós epizódok, amelyeket az erektilis szerek után észleltek, hanem a férfi (és nő) szexuális viselkedésének javítása is (lásd Argiolas és Melis, 2004 és az ott található hivatkozások). Ennek megfelelően az oxitocin koncentrációja az apomorfin pro-erektilis dózisával kezelt hím patkányok hippokampuszában, egy klasszikus dopamin agonista (Melis és mtsai, 1990) és d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vazotocin hatására nő. nemcsak a kopulációs viselkedés (Argiolas et al., 1987a) károsodásában, hanem az apomorfin férfiak kopulációs viselkedésében (Argiolas és mtsai, 1987b) a szexuálisan hatásos hím patkányokban játszott elősegítő hatása, amely során kopula pénisz erekciójában előfordul. d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vazotocin szintén rendkívül hatásos a nem-érintkezéses erekció csökkentésében szexuálisan hatásos hím patkányokban, amikor az oldalsó kamrákba nanogrammban adják be, de nem a PVN-ba (Melis és mtsai, 1999a).

Másodszor, a mezolimbikus dopaminerg neuronok kulcsszerepet játszanak a természetes erősítő ingerek, mint például az élelmiszer, a víz és a szexuális aktivitás (Fibiger és Phillips, 1988; Wise és Rompre, 1989; Everitt, 1990) motivációs és jutalmazó tulajdonságaiban. Különösen az ilyen neuronokból felszabaduló dopaminról gondolják, hogy közvetíti a természetes ingerek motivációs aspektusainak átültetését a célirányos viselkedésbe, például a szexuális tevékenység, a szexuális partner és a szexuális kapcsolat keresésére jutalmazás és elégedettség elérése érdekében (Goto és Grace, 2005). Ennek megfelelően az extracelluláris dopamin-koncentráció a szexuálisan hatásos hím patkányok magjaiból származó dializátumban növekszik a nem hozzáférhető ovariektomizált ösztrogén + progeszteron alapú, fogékony nőstény patkányok expozíciója alatt, és ez a növekedés még magasabb volt, amikor a hím patkányok megengedték, hogy kopulálódjanak a befogadó nővel (Pfaus és Everitt, 1995).

Harmadszor, a jelen eredmények alátámasztják azt a hipotézist, hogy a neurális kör a paraventricularis magot a ventrális tegmentális területhez közvetlenül vagy közvetve (az amygdala ventralis aliculumán és / vagy a posteromedialis kortikális magon keresztül) és az accumbens, valamint innen ismeretlen visszaállnak a paraventricularis magba, hogy ellenőrizzék a gerincvelő mediáló penész erekcióját kiváltó oxitocinerg neuronok és a ventrális tegmentális területre, a ventralis aliculumra és az amygdala posteromedialis kortikális magjára kivivő oxitocinerg neuronok aktivitását. dopaminerg neuronok aktivitása (4. ábra). Ez a komplex neurális áramkör szerepet játszhat a férfiak szexuális viselkedésének élettani (erekciós-ejakulációs) és előrejelző (motiváló és jutalmazó) aspektusainak szabályozásában szerepet játszó neurális tevékenységek integrálásában fiziológiai kontextusokban. Valójában az extracelluláris dopamin emelkedik a nukleáris accumbensben (Pfaus és Everitt, 1995) és a szexuálisan hatásos hím patkányok paraventricularis magjában, ha nem érhető, fogékony nőstény patkánynak van kitéve, amikor nem érintkezik az erekció, és még inkább, ha a kopuláció megengedett. pl. amikor a kopula penész erekciója következik be (Melis et al., 2003). Így, bár további vizsgálatokra van szükség az endogén oxitocinnak a ventrális tegmentális területen, a ventralis aliculumban és az amygdala-ban a nem érintkezéses erekció és a szexuális viselkedés során betöltött szerepének tisztázásához, akkor ésszerű lehet feltételezni, hogy ez a hipotetikus neurális kör, miközben hozzájárul a a szexuális viselkedés fogyasztói szempontjai, ugyanakkor aktiválhatja a mesolimbikus dopaminerg rendszert, amely neurális szubsztrátot biztosít a szexuális aktivitás előnyös tulajdonságainak magyarázatára (Everitt, 1990; Pfaus és Everitt, 1995). Ebben a tekintetben meg kell jegyezni, hogy a ventrális tegmentális területre injektált oxitocin által aktivált mesolimbikus dopaminerg rendszer ugyanaz, mint a visszaélésszerű gyógyszerek, például opiátok, kannabinoidok, amfetamin, kokain és alkohol (Tanda és mtsai, 1997), és azt találtuk, hogy az oxitocin képes csökkenteni a kokain, morfin, alkohol és kannabinoidok toleranciáját és függését (Kovacs és munkatársai, 1998; Cui és munkatársai, 2001). Összefoglalva, úgy tűnik, hogy nemcsak a ventrális tegmentális területen, hanem az amygdala ventrális aliculumában és a posteromedialis kortikális magban felszabaduló oxitocin is aktiválhatja a mezolimbikus dopaminerg neuronokat, amelyek részt vehetnek a szexuális aktivitás étvágygerjesztő és előnyös hatásaiban. . A mezolimbikus dopaminerg neuronok aktiválása közvetlen lehet, a mesolimbikus dopaminerg neuronok sejtjeiben lévő oxitocinerg receptorokon keresztül, vagy közvetve a glutaminsav neurotranszmisszió aktiválásával a ventrális tegmentális területen.

A sejtmagban felszabaduló dopamin a paraventricularis magban lévő incerto-hypothalamikus dopaminerg neuronok aktivitását idézi elő, ami vagy a pénisz erekcióját (a gerincvelőre ható oxitocinerg neuronok aktiválásával), vagy a szexuális motivációt és jutalmat (az oxitocinergikus aktiválás révén) okozhatja. a ventrális tegmentális területre, a ventralis aliculumra vagy az amygdala posteromedialis kortikális magjára vető neuronok). Mivel a dopamin szintén felszabadul a sejtmagban és a paraventricularis magban, amikor a pénisz erekciója fiziológiai kontextusokban történik (pl. Nem érintkező erekció és kopuláció) (Succu et al., 2007; Melis és mtsai, 2003, 2007), valószínű, hogy a központi oxitocinerg neuronok részt vesznek a mesolimbic és az incerto-hypothalamic dopaminerg rendszer közötti kölcsönhatást közvetítő neurális áramkörökben. Ezek a neurális áramkörök nemcsak a szexuális viselkedés fogyasztási fázisában játszhatnak szerepet (pl. Pénisz erekció és kopuláció), hanem szexuális motivációban, szexuális izgalomban és szexuális jutalomban is.

Fig. 4.

A szexuális motivációt, a jutalmazást és a szexuális teljesítményt befolyásoló oxitocint tartalmazó hipotetikus neurális áramkör vázlatos ábrázolása, amint azt a fejezet és az előző jelentések eredményei is javasolják. A paraventricularis magból származó oxitocinerg neuronok, amelyek a dopamin és a glutaminsav (például más neurotranszmitterek és / vagy neuropeptidek) által aktiválva, kiváltva a gerincvelőbe, a gerincvelőre kiváltó oxitocinerg neuronok aktiválásával elősegítik a pénisz erekcióját és szexuális teljesítményét. A paraventricularis magban lévő dopamin és glutaminsav (de a neurotranszmitterek és a neuropeptidek is) aktiválják a ventrális tegmentális területre vetítő oxitocinerg neuronokat, ezáltal aktiválva a magba akumbensen elhelyezkedő mesolimbikus dopaminerg neuronokat, módosítva a szexuális motivációt és a jutalmat. A nukleáris accumbensben (NA-k) felszabaduló dopamin viszont még ismeretlen neurális útvonalakat aktivál, amelyek növelik az incerto-hypothalamikus dopaminerg neuronok (a Dahlstrom és a Fuxe A13-A14 csoportjaiból származó) aktivitását, amelyek az oxitocinerg neuronokra hatnak, beleértve azokat, amelyek a gerincvelő, ami pénisz erekcióhoz vezet. Ezt az áramkört az oxitocin is aktiválhatja, amely nemcsak a caudalis ventralis tegmentális területre, hanem a ventralis aliculumba és az amygdala-ba is beinjektálódik, amely szintén oxitocinerg beidegzést kap a paraventricularis magból, esetleg közvetlen vagy közvetett glutamatergikus efferensen keresztül a ventrálisra. a szexuális motiváció és a pénisz erekció modulációjához vezet. Végül a fenti áramköröket szexuális ingerek és feromonok is aktiválhatják, mivel a sejten kívüli dopamin és a glutaminsav a paraventricularis magban (és a mediális preopticus területen) feromon által közvetített nem-kontaktus erekció és kopuláció során nő (a megfelelő referenciákat lásd a Referenciák listája).

Köszönetnyilvánítások Ezt a munkát részben az olasz egyetemi minisztérium és a kutatási támogatás AA és MRM támogatásával támogatta

Referenciák

Andersson, KE, 2001. A pénisz erekciójának farmakológiája. Pharmacol. Rev. 53, 417-450. Argiolas, A., 1994. A nitrogén-oxid a pénisz erekciójának központi közvetítője. Neurofarmakológia 33, 1339-1344. Argiolas, A., 1999. Neuropeptidek és szexuális viselkedés. Neurosci. Biobehav. Rev. 23, 1127-1142. Argiolas, A., Gessa, GL, 1991. Az oxitocin központi funkciói. Neurosci. Biobehav. Rev. 15, 217-231. Argiolas, A., Melis, MR, 1995. A pénisz erekció neuromodulációja: áttekintés a neurotranszmitterek és a neuropeptidek szerepéről. Prog. Neurobiol. 47, 235-255. Argiolas, A., Melis, MR, 2004. Az oxitocin és a paraventricularis mag szerepe a hím emlősök szexuális viselkedésében. Physiol. Behav. 83, 309-317. Argiolas, A., Melis, MR, 2005. A pénisz erekciójának központi ellenőrzése: a hypothalamus paraventricularis magjának szerepe. Prog. Neurobiol. 76, 1-21. Argiolas, A., Collu, M., Gessa, GL, Melis, MR, Serra, G., 1988. Az oxitocin antagonista d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vazotocin antagonizálja a hím kopulációs viselkedését patkányokban. E. J. Pharmacol. 149, 389-392. Argiolas, A., Collu, M., D'Aquila, P., Gessa, GL, Melis, MR, Serra, G., 1989. A patkányokban az oxitocin antagonista d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocin megakadályozza a férfi kopulációs viselkedés apomorfin stimulációját. Pharmacol. Biochem. Behav. 33, 81-83. Argiolas, A., Melis, MR, Gessa, GL, 1985. Az intraventrikuláris oxitocin ásítást és pénisz erekciót vált ki patkányokban. E. J. Pharmacol. 117, 395-396. Argiolas, A., Melis, MR, Gessa, GL, 1986. Oxitocin: a pénisz erekciójának és ásatásának rendkívül erős indukálója hím patkányokban. E. J. Pharmacol. 130, 265-272. Argiolas, A., Melis, MR, Mauri, A., Gessa, GL, 1987a. A paraventricularis mag sérülése megakadályozza az apomorfin és oxitocin által kiváltott ásítást és pénisz erekciót, de az ACTH nem patkányokban. Brain Res. 421, 349-352. Argiolas, A., Melis, MR, Vargiu, L., Mauri, A., Gessa, GL, 1987b. d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vazotocin, erős oxitocin antagonista, antagonizálja az oxitocin és az apomorfin által kiváltott pénisz erekciót és ásítást, de nem az ACTH 1-24. E. J. Pharmacol. 134, 221-224. Argiolas, A., Melis, MR, Stancampiano, R., Gessa, GL, 1990. _-Conotoxin megakadályozza az apomorfin és az oxitocin által kiváltott pénisz erekciót és ásítást a hím patkányokban. Pharmacol. Biochem. Behav. 37, 253-257. Arletti, R., Bertolini, A., 1985. Az oxitocin nőstény patkányokban stimulálja a lordózis viselkedését. Neuropeptidek 6, 247-255. Arletti, R., Bazzani, C., Castelli, M., Bertolini, A., 1985. Az oxitocin javítja a férfiak kopulációs teljesítményét patkányokban. Horm. Behav. 19, 14-20. Arletti, R., Benelli, A., Bertolini, A., 1990. Az öregedő hím patkányok szexuális viselkedését az oxitocin stimulálja. E. J. Pharmacol. 179, 377-382. Arletti, R., Calzà, L., Giardino, L., Benelli, A., Cavazzutti, E., Bertolini, A., 1997. A szexuális impotencia az oxitocin termelésének csökkenésével és a hipotalamusz paraventricularis magjában fokozott termeléssel jár. Neurosci. Lett. 233, 65-68. Bancila, M., Giuliano, F., Rampin, O., Mailly, P., Brisorgueil, MJ, Clas, A., Verge, D., 2002. Bizonyíték a hypothalamus paraventricularis magjából való közvetlen vetítésre a patkányok erekciójának szabályozásában részt vevő nukleáris paragigantocellularis feltételezett szerotoninerg neuronjaira. E. J. Neurosci. 16, 1240-1249. Burnett, AL, Lowenstein, CJ, Bredt, DS, Chang, TSK, Snyder, SH, 1992. Nitrogén-oxid: a pénisz erekciójának fiziológiai közvetítője. Tudomány 257, 401-403. Baskerville, TA, Douglas, AJ, 2008. A dopamin és az oxitocin kölcsönhatása a szexuális viselkedés szabályozásában. Prog. Brain Res. 170, 277-289. Baskerville, TA, Allard, J., Wayman, C., Douglas, AJ, 2009. Dopamin-oxitocin kölcsönhatás a pénisz erekciójában. E. J. Neurosci. 30, 2151-2164. Benelli, A., Bertolini, A., Poggioli, R., Cavazzutti, E., Calzà, L., Giardino, L., Arletti, R., 1995. A nitrogén-oxid részt vesz a patkányok férfi szexuális viselkedésében. E. J. Pharmacol. 294, 505-510. Bernabè, J., Rampin, O., Sachs, BD, Giuliano, F., 1999. Intracavernikus nyomás az erekció során patkányokon: a telemetrikus felvételen alapuló integratív megközelítés. Am. J. Physiol. 276, R441-R449. Bitner, RS, Nikkel, AL, Otte, S., Martino, B., Barlow, EH, Bhatia, P., Stewart, AO, Brioni, JD, Decker, MW, Moreland, RB, 2006. Dopamin D4 receptor jelzése a patkány paraventricularis hypothalamikus magjában: bizonyíték a természetes kapcsolásra, amely azonnali korai génindukciót és mitogén aktivált protein kináz foszforilációt tartalmaz. Neurofarmakológia 50, 521-531. Brioni, JD, Moreland, RB, Cowart, M., Hsieh, GC, Stewart, AO, Hedlund, P., Donnelly-Roberts, DL, Nakane, M., Lynch 3rd., J., Kolasa, T., Polakowski , JS, Osinski, MA, Marsh, K., Andersson, KE, Sullivan, JP, 2004. A dopamin D4 receptorok aktiválása az ABT-724 által patkányokban a pénisz erekcióját idézi elő. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 101, 6758-6763. Buijs, RM, 1978. Intra- és extra-hypothalamikus vazopresszin és oxitocin útvonalak a patkányokban. Cell Tissue Res. 192, 423-435. Buijs, RM, Geffard, M., Pool, CW, Hoorneman, EMD, 1984. A szupraopticus és paraventricularis mag dopaminerg beidegzése. Fény- és elektronmikroszkópos vizsgálat. Brain Res. 323, 65-72. Caldwell, JD, Prange, AJ, Pedersen, CA, 1986. Az oxitocin elősegíti az ösztrogénnel kezelt női patkányok szexuális fogékonyságát. Neuropeptidek 7, 175-189. Cameron, JL, Pomerantz, SM, Layden, LM, Amico, JA, 1992. Az oxitocin koncentrációjának dopaminerg stimulációja a hím és nőstény majmok plazmájában apomorfinnal és egy D2 receptor agonistával. J. Clin. Endocrinol. Metab. 75, 855-860. Canteras, NS, Simerly, RB, Swanson, LW, 1995. Az amygdala mediális magjával kapcsolatos előrejelzések szervezése: egy PHAL vizsgálat patkányban. J. Comp. Neurol. 360, 213-245. Carmichael, MS, Humbert, R., Dixen, J., Palmisano, G., Greeleaf, W., Davidson, JM, 1987. A plazma-oxitocin növeli az emberi szexuális választ. J. Clin. Endocrinol. Metab. 64, 27-31. Carter, CS, 1992. Oxitocin és szexuális viselkedés. Neurosci. Biobehav. Rev. 16, 131-144. Carter, CS, Lederhendler, II, Kirkpatrick, B., 1997. A New York-i Tudományos Akadémia társai interaktív neurobiológiája, Annals. 807. A New York-i Tudományos Akadémia, New York. Castelli, MP, Piras, AP, Melis, T., Succu, S., Sanna, F., Melis, MR, Collu, S., Ennas, MG, Diaz, G., Mackie, K., Argiolas, A. , 2007. Kannabinoid CB1 receptorok a paraventricularis magban és a pénisz erekció központi kontrollja: immunocitokémia, autoradiográfia és viselkedési vizsgálatok. Neurológiai tudomány 147, 197-206. Chen, KK, Chang, LS, 2003. Az ingerlő aminosav receptor agonisták hatása a pénisz erekcióra a hypothalamus paraventricularis magjába történő beadása után patkányokban. J. Ural. 62, 575-580. Chen, KK, Chan, JYH, Chang, LS, Chen, MT, Chang, SHH, 1992. A pénisz erekciója a patkányok hippocampális képződésének aktiválása után. Neurosci. Lett. 141, 218-222. Chen, KK, Chan, JYH, Chang, LS, 1999. Dopaminerg neurotranszmisszió a hypothalamus paraventricularis magjában a pénisz erekciójának központi szabályozásában a patkányban. J. Ural. 162, 237-242. Collins, GT, Truccone, A., Haji-Abdi, F., Newman, AH, Grundt, P., Rice, KC, Husbands, SM, Greedy, BM, Enguehard-Gueiffer, C., Gueiffer, A., Chen J., Wang, S., Katz, JL, Grandy, DK, Sunahara, RK, Woods, JH, 2009. A dopaminD2-szerű agonisták pro-erektív hatását a D3 receptor közvetíti patkányokban és egerekben. J. Pharmacol. Exp. Ther. 329, 210-217. Coolen, LM, Allard, J., Truitt, WA, McKenna, KE, 2004. Az ejakuláció központi szabályozása. Physiol. Behav. 83, 203-215. Cui, SS, Bowen, RC, Gu, GB, Hannesson, BK, Yu, PH, Zhang, X., 2001. A kannabinoid visszavonási szindróma megelőzése lítiummal: az oxitocinerg neuronok aktiválása. J. Neurosci. 21, 9867-9876. Dahlstrom, A., Fuxe, K., 1964. Bizonyíték a monoamin tartalmú neuronok létezéséről a központi idegrendszerben. I. A monoaminok kimutatása az agysejtek sejtjeiben. Acta Physiol. Scand. 62 (Kell. 232), 1-54. Depoortère, R., Bardin, L., Rodrigues, M., Abrial, E., Aliaga, M., Newman-Tancredi, A., 2009. A dopamin D2-szerű receptor agonisták által kiváltott pénisz erekció és ásítás patkányokon: a dopamin D2, de nem D3 és D4 receptorok hatása és hatása. Behav. Pharmacol. 20, 303-311. Domes, G., Heinrichs, M., Buchel, C., Braus, DF, Herpertz, SC, 2007. Az oxitocin gyengíti az érzelmi arcok amygdala-válaszait, függetlenül attól, hogy valencia. Biol. Pszichiátria 62, 11871190. Dominguez, J., Riolo, JV, Xu, Z., Hull, ME, 2001. A kopuláció medialis amygdala és a mediális preoptic dopamin felszabadulás szabályozása. J. Neurosci. 21, 349-355. Donaldson, ZR, Young, LJ, 2009. Oxitocin, vazopresszin és a szocializmus neurogenetikája. Tudomány 322, 900-904. Eaton, RG, Markowski, VF, Lumley, LA, Thompson, JT, Moses, J., Hull, EM, 1991. A paraventricularis magban lévő D2 receptorok szabályozzák a genitális válaszokat és a hím patkányok kopulációját. Pharmacol. Biochem. Behav. 39, 177-181. Ebner, K., Bosch, HL, Krömer, SA, Singewald, N., Neumann, ID, 2005. Az oxitocin felszabadulása a patkány központi amygdala-jában modulálja a stresszhatást okozó viselkedést és az excitáló aminosavak felszabadulását. Neuropszichofarmakológia 30, 223-230. Enguehard-Gueiffier, C., Hübner, H., El Hakmaoui, A., Allouchi, H., Gmeiner, P., Argiolas, A., Melis, MR, Gueiffier, A., 2006. 2 - [(4-fenilpiperazin-1-il) metil] imidazo (di) azinok szelektív D4-ligandumokként. Penisz erekció indukálása 2- [4- (2-metoxi-fenil) -piperazin-1-il-metil] -imidazo [1,2-a] piridin (PIP3EA) hatásos és szelektív D4 agonistával. J. Med. Chem. 49, 3938-3947. Everitt, BJ, 1990. Szexuális motiváció: a hím patkányok étvágytalansági és kopulációs reakcióinak idegi és viselkedési elemzése. Neurosci. Biobehav. Rev. 14, 217-232. Fibiger, HC, Phillips, AG, 1988. Mesokortikolimbikus dopamin rendszer és jutalom. Ann. N. Y. Acad. Sci. 5, 206-215. Francia, SJ, Totterdell, S., 2003. Az egyes mag-akumbens-projekciós neuronok patkányokban egyaránt kapnak basolaterális amygdala-t és ventrális subicularis afferenteket. Neurológiai tudomány 119, 19-31. 954 MR Melis, A. Argiolas / Neuroscience és Biobehavioral Reviews 35 (2011) 939-955 Freund-Mercier, MJ, Richard, P., 1981. Az oxitocin intraventrikuláris injekcióinak gerjesztő hatásai a patkány tejkivonási reflexére. Neurosci. Lett. 23, 193-198. Freund-Mercier, MJ, Richard, P., 1984. Az oxitocin neuronok oxitocin által a patkányon történő szoptatás során az oxitocin idegsejtjeinek megkönnyítő kontrollja. J. Physiol. (Lond.) 352, 447-466. Freund-Mercier, MJ, Stoeckel, ME, 1995. Somatodendritikus autoreceptorok az oxitocin neuronokon. In: Ivell, R., Russel, JA (Eds.), Oxytocin, Cellular és Molecular Approaches in Medicine and Research. Adv. Exp. Med. Biol., 365. Plenum Press, New York és London, pp. 185-194. Freund-Mercier, MJ, Stoeckel, ME, Palacios, JM, Pazos, JM, Richard, PH, Porte, A., 1987. Az 3H oxitocin kötőhelyek farmakológiai jellemzőit és anatómiai eloszlását a Wistar patkány agyban autoradiográfiával vizsgáltuk. Neurológiai tudomány 20, 599-614. Giuliano, F., Rampin, O., 2000. A pénisz erekciójának központi irányítása. Neurosci. Biobehav. Rev. 24, 517-533. Giuliano, F., Allard, J., 2001. Dopamin és szexuális funkció. INT. J. Impotencia Res. 13 (Kell. 3), 18-28. Giuliano, F., Rampin, O., 2004. Az erekció neurális ellenőrzése. Physiol. Behav. 83, 189-201. Giuliano, F., Bernabè, J., McKenna, KE, Longueville, F., Rampin, O., 2001. Az oxitocin gerinc proerektilis hatása az érzéstelenített patkányokban. J. vagyok Physiol. Regul. Integ. Comp. Physiol. 280, R1870-R1877. Goto, Y., Grace, AA, 2005. A nukleáris accumbens limbikus és kortikális meghajtásának dopaminerg modulációja a célirányos viselkedésben. Nat. Neurosci. 8, 805-812. Hawthorn, J., Ang, VT, Jenkins, JS, 1985. A patkány agyban és gerincvelőben a vazopresszin és az oxitocin hypothalamikus paraventricularis, supraopticus és suprachiasmatikus magjaiban bekövetkező elváltozások hatása. Brain Res. 346, 51-57. Heier, RF, Dolak, LA, Duncan, JN, Hyslop, DK, Lipton, MF, Martin, LJ, Mauragis, MA, Piercey, MF, Nichols, NF, Schreur, PJ, Smith, MW, Hold, MW, 1997. (R) -5,6-dihidro-N, N-dimetil-4H-imidazo [4,5,1-ij] kinolin-5-amin szintézise és biológiai aktivitása. J. Med. Chem. 40, 639-646. Hsieh, GC, Hollingsworth, PR, Martino, B., Chang, R., Terranova, MA, O'Neill, AB, Lynch, JJ, Moreland, RB, Donnelly-Roberts, DL, Kolasa, T., Mikusa, JP , McVey, JM, Marsh, KC, Sullivan, JP, Brioni, JD, 2004. A tudatos patkányokban a pénisz erekcióját szabályozó központi mechanizmusok: az apomorfin proerektilis hatásával kapcsolatos dopaminerg rendszerek. J. Pharmacol. Exp. Ther. 308, 330-338. Huang, PL, Dawson, TM, Bredt, DS, Snyder, SH, Fishman, MC, 1993. A neuron nitrogén-monoxid szintáz gén célzott megszakítása. 75, 1273-1286 cella. Huber, D., Veinante, P., Stoop, R., 2005. A vasopressin és az oxitocin kiemelkedő neuronális populációkat gerjeszt a központi amygdala-ban. Tudomány 308, 245-248. Hull, EM, Warner, RK, Bazzett, TJ, Eaton, RC, Thompson, JT, 1989. A D2 / D1 arány a mediális preoptikai területen befolyásolja a hím patkányok kopulációját. J. Pharmacol. Exp. Ther. 251, 422-427. Hull, EM, Du, J., Lorrain, DS, Matuszewich, L., 1995. Extra sejten kívüli dopamin a mediális preoptic területen: a szexuális motiváció és a kopuláció hormonális ellenőrzése. J. Neurosci. 15, 7465-7471. Hull, EM, Meisel, RL, Sachs, BD, 2002. Férfi szexuális viselkedés. In: Pfaff, DW, Arnold, AP, Etgen, AM, Fahrbach, SE, Rubin, RT (Ed.), Hormonok, Agy és viselkedés. Academic Press, New York, pp. 3-137. Hurlemann, R., Patin, A., Onur, OA, Cohen, MX, Baumgartner, T., Metzler, S., Dziobek, I., Gallinat, J., Wagner, M., Maier, W., Kendrick, KM, 2010. Az oxitocin fokozza az emberben az amygdala-függő, társadalmilag megerősített tanulást és érzelmi empátiát. J. Neurosci. 30, 4999-5007. Ivell, R., Russel, JA, 1995. Oxitocin: Celluláris és molekuláris megközelítések az orvostudományban és a kutatásban. A kísérleti gyógyászat és a biológia előrehaladása, vol. 395. Plenum Press, New York. Kelley, AE, Domesick, VB, 1982. A hippokampusz képződésének vetülete a patkányban a magba akumbensen: egy anterográd és retrográd-torma peroxidáz vizsgálat. Neurológiai tudomány 7, 2321-2335. Kimura, Y., Naitou, Y., Wanibuchi, F., Yamaguchi, T., 2008. Az 5-HT (2C) receptor aktiválás az apomorfin, az oxitocin és a melanotan-II proerektilis hatásainak közös mechanizmusa patkányokon. E. J. Pharmacol. 589, 157-162. Kondo, Y., Sachs, BD, Sakuma, Y., 1998. A középső amygdala jelentősége a patkány pénisz erekcióban, melyet az ingerelt nőstények távoli ingerek okoznak. Behav. Brain Res. 91, 215-222. Kovacs, GL, Sarnyai, Z., Szabo, G., 1998. Oxitocin és függőség: felülvizsgálat. Pszichoneuroendokrinológia 23, 945-962. Lee, HJ, Macbeth, AH, Pagani, JH, Scott Young 3rd, W., 2009. Oxitocin: az élet nagy segítője. Prog. Neurobiol. 88, 127-151. Lindvall, O., Bjorklund, A., Skagerberg, G., 1984. A dopamin terminális rendszerek szelektív istokémiai bemutatása patkány di- és telencephalonban: új bizonyítékok a hypothalamus neurosecretory magok dopaminerg innervációjára. Brain Res. 306, 19-30. Liu, YC, Salamone, JD, Sachs, BD, 1997. A hím patkányokban a hypothalamus paraventricularis magjának sérülése után csökkent szexuális válasz. Behav. Neurosci. 111, 1361-1367. Löber, S., Tschammer, N., Hübner, H., Melis, MR, Argiolas, A., Gmeiner, P., 2009. Az azulén-keretrendszer új bioiszoszterként: erős dopamin-D4-receptor ligandumok kialakítása, amelyek a pénisz erekcióját indukálják. Chem. Med. Chem. 4, 325-328. McCleskey, EW, Fox, AP, Feldman, DH, Cruz, LJ, Olivera, BM, Tsien, RW, Yoshikami, D., 1987. _-Conotoxin: a neuronok specifikus kalciumcsatornáinak közvetlen és tartós blokkolása, de nem izom. Prot. Nat. Acad. Sci. USA 84, 4327-4331. McKenna, KE, 2000. Néhány javaslat a központi idegrendszer szabályozására a pénisz erekciójának szabályozására vonatkozóan. Neurosci. Biobehav. Rev. 24, 535-540. Marson, L., McKenna, KE, 1992. Az 5-hidroxitriptamin szerepe a gerincvelői szexuális reflexek csökkenő gátlásában. Exp. Brain Res. 88, 313-318. Marson, L., McKenna, KE, 1996. Az izchiocavernosus és a bulbospongiosus izmok szabályozásában részt vevő központi idegrendszeri sejtek: transzneuronális nyomkövetési vizsgálat pszeudorabies vírussal. J. Comp. Neurol. 374, 161-179. Meisel, RL, Sachs, BD, 1994. A férfi szexuális viselkedés fiziológiája. In: Knobil, E., Neil, J. (Szerk.), A reprodukciós élettan, Vol. 2, második kiadás. Raven Press, New York, pp. 3-96. Melin, P., Kihlstrom, JE, 1963. Az oxitocin hatása a hím nyulak szexuális viselkedésére. Endokrinológia 73, 433-435. Melis, MR, Argiolas, A., 1995a. Dopamin és szexuális viselkedés. Neurosci. Biobehav. Rev. 19, 19-38. Melis, MR, Argiolas, A., 1995b. A nitrogén-oxid donorok pénisz erekciót és ásítást indukálnak, amikor a hím patkányok központi idegrendszerébe injektálják. E. J. Pharmacol. 294, 1-9. Melis, MR, Argiolas, A., 2003. Központi oxitocinerg neurotranszmisszió: a pszichogén erekciós diszfunkció terápiájának célpontja. Akt. Kábítószer-célok 4, 55-66. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1986. Oxitocin által indukált ásítás és pénisz erekció: az agy hatásának helye. Brain Res. 398, 259-265. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1987. Apomorfin által kiváltott ásítás és pénisz erekció: az agy hatásának helye. Brain Res. 415, 98-104. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1989a. Az apomorfin növeli a plazma oxitocin szintjét patkányokban. Neurosci. Lett. 98, 351-355. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1989b. Bizonyíték arra, hogy az apomorfin erekciót és ásítást idéz elő az oxitocin központi idegrendszerben való felszabadításával. E. J. Phamacoí. 164, 565-570. Melis, MR, Argiolas, A., Stancampiano, R., Gessa, GL, 1990. Az apomorfin hatása az oxitocin koncentrációjára a hím patkányok különböző agyterületein és plazmájában. E. J. Pharmacol. 182, 101-107. Melis, MR, Mauri, A., Argiolas, A., 1994a. Apomorfin és oxitocin által kiváltott pénisz erekció és ásítás intakt és kasztrált hím patkányokban: szexuális szteroidok hatása. Neuroendokrinológia 59, 349-354. Melis, MR, Stancampiano, R., Argiolas, A., 1994b. A paraventricularis NMDA injekciók által kiváltott pénisz erekciót és ásítást az oxitocin közvetíti. Pharmacol. Biochem. Behav. 48, 203-207. Melis, MR, Stancampiano, R., Argiolas, A., 1994c. Az apomorfin és az oxitocin által kiváltott pénisz erekció és ásítás megelőzése NG-nitro-l-arginin-metil-észterrel: az agy hatásának helye. Pharmacol. Biochem. Behav. 48, 799-804. Melis, MR, Succu, S., Argiolas, A., 1996. A dopamin agonisták növelik a nitrogén-oxid termelését a hypothalamus paraventricularis magjában: korreláció a pénisz erekciójával és ásításával. E. J. Neurosci. 8, 2056-2063. Melis, MR, Succu, S., Iannucci, U., Argiolas, A., 1997. Az oxitocin növeli a nitrogén-oxid termelését a hypothalamus paraventricularis magjában: korreláció a pénisz erekciójával és ásításával. Reg. 69, 105-112 peptidek. Melis, MR, Succu, S., Mauri, A., Argiolas, A., 1998. A hím patkányok hypothalamusának paraventricularis magjában megnövekedett a nitrogén-monoxid-képződés a nem érintő pénisz erekció és kopuláció során. E. J. Neurosci. 10, 1968-1974. Melis, MR, Spano, MS, Succu, S., Argiolas, A., 1999a. Az oxitocin antagonista d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocin csökkenti a érintés nélküli pénisz erekciót hím patkányokban. Neurosci. Lett. 265, 171-174. Melis, MR, Succu, S., Spano, MS, Argiolas, A., 1999b. A hipotalamusz paraventricularis magába befecskendezett morfin megakadályozza az érintkezés nélküli erekciót és rontja a kopulációt: a nitrogén-oxid bevonása. E. J. Neurosci. 11, 1857-1864. Melis, MR, Spano, MS, Succu, S., Argiolas, A., 2000. A gerjesztő aminosav, a dopamin és az oxitocin receptor antagonisták hatása nem érintő pénisz erekcióra és paraventricularis nitrogén-oxid termelésre hím patkányokban. Behav. Neurosci. 114, 849-857. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Cortis, L., Argiolas, A., 2003. A sejten kívüli dopamin nő a hím patkányok paraventricularis magjában szexuális tevékenység során. E. J. Neurosci. 17, 1266-1272. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Argiolas, A., 2004a. A hím patkányok paraventricularis magjában lévő kannabinoid CB1receptorok antagonizmusa pénisz erekciót vált ki. Neurosci. Lett. 359, 17-20. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Cortis, L., Argiolas, A., 2004b. A sejten kívüli excitációs aminosavak a hím patkányok paraventricularis magjában emelkednek a szexuális aktivitás során: az NMDA receptorok fő szerepe az erekciós funkcióban. E. J. Neurosci. 19, 2569-2575. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Argiolas, A., 2005. A PD-168,077, a szelektív dopamin D4 receptor agonista, a hím patkányok paraventricularis magába injektált pénisz erekciót vált ki. Neurosci. Lett. 379, 59-62. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Sanna, F., Melis, T., Succu, S., Castelli, MP, Argiolas, A., 2006a. SR 141716A által kiváltott pénisz erekció hím patkányokban: paraventricularis glutaminsav és nitrogén-oxid bevonása. Neurofarmakológia 50, 219-228. Melis, MR, Succu, S., Sanna, F., Mascia, MS, Melis, T., Enguehard-Gueiffier, C., Hubner, H., Gmenier, P., Gueiffier, A., Argiolas, A. 2006b. PIP3EA és PD168077, két szelektív dopamin D4 receptor agonista, pénisz erekciót váltanak ki hím patkányokban: az agyban fellépő hely és mechanizmus. E. J. Neurosci. 24, 2021-2030. Melis, MR, Melis, T., Cocco, C., Succu, S., Sanna, F., Pillolla, G., Boi, A., Ferri, GL, Argiolas, A., 2007. A ventrális tegmentális területre injektált oxitocin pénisz erekciót vált ki, és növeli az extracelluláris dopamint a magban. Melis, A. Argiolas / Idegtudományi és Bio-viselkedési vélemények 35 (2011) 939-955 955 és a hím patkányok hypothalamusának paraventricularis magja. E. J. Neurosci. 26, 1026-1035. Melis, MR, Sanna, F., Succu, S., Zarone, P., Boi, A., Argiolas, A., 2009a. Az oxitocin szerepe a férfi patkány szexuális viselkedésének előrejelző és fogyasztó fázisában. In: Jastrow, H., Feuerbach, D. (Szerk.), Oxitocin kutatási kézikönyv: Szintézis, tárolás és kiadás, akciók és gyógyszerformák. Nova Publishers Inc., New York, USA, pp. 109-125. Melis, MR, Succu, S., Sanna, F., Boi, A., Argiolas, A., 2009b. Az amygdala ventrális szubiculumába vagy a posteromedialis kortikális magba injektált oxitocin pénisz erekciót vált ki, és növeli az extracelluláris dopamint a hím patkányok magjában. E. J. Neurosci. 30, 1349-1357. Melis, MR, Succu, S., Cocco, C., Caboni, E., Sanna, F., Boi, A., Ferri, GL, Argiolas, A., 2010. Az oxitocin a ventralis subiculumba való injekciózáskor a pénisz erekcióját idézi elő: a nitrogén-oxid és a glutaminsav szerepe. Neurofarmakológia 58, 1153-1160. Moreland, RB, Nakane, M., Donnelly-Roberts, DL, Miller, LN, Chang, R., Uchic, ME, Terranova, MA, Gubbins, EJ, Helfrich, RJ, Namovic, MT, El-Kouhen, OF, Mesterek, JN, Brioni, JD, 2004. A humán dopamin D (2) -szerű receptor-stabil sejtvonalak összehasonlítása a Galpha-n (qo5) keresztül kalcium fluxussal összekapcsolva. Biochem. Pharmacol. 68, 761-772. Moos, F., Freund-Mercier, MJ, Guerne, Y., Guerne, JM, Stoeckel, ME, Richard, P., 1984. Az oxitocin és a vazopresszin felszabadulása magnocelluláris magokkal in vitro: az oxitocin sajátos felszabadulásának specifikus elősegítő hatása. J. Endocrinol. 102, 63-72. Murphy, MR, Seckl, JR, Burton, S., Checkley, SA, Lightman, SL, 1987. Az oxitocin és a vazopresszin szekréció változása a férfiak szexuális aktivitása során. J. Clin. Endocrinol. Metab. 65, 738-741. Nishimori, K., Young, LJ, Guo, Q., Wang, Z., Insel, TR, Matzuk, MM, 1996. Oxitocin szükséges az ápoláshoz, de nem szükséges a szülésre vagy a reproduktív viselkedésre. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 93, 11699-11704. Patel, S., Freedman, S., Chapman, KL, Emms, F., Fletcher, AE, Knowles, M., Marwood, R., Mccallister, G., Myers, J., Curtis, J., Kulagowski, J. JJ, Leeson, PD, Ridgill, M., Graham, M., Matheson, S., Rathbone, D., Watt, AP, Bristow, LJ, Rupniak, NM, Baskin, E., Lynch, JJ, Ragan, CI , 1997. Az L 745,870, a dopamin D4 receptorhoz nagy affinitással rendelkező szelektív antagonista biológiai profilja. J. Pharmacol. Exp. Ther. 283, 636-647. Pedersen, CA, Caldwell, JD, Jirikowski, GF, Insel, TR, 1992. Oxytocin az anyai, szexuális és társadalmi viselkedésben, a New York-i Tudományos Akadémia Annáljai, kötet. 652. A New York-i Tudományos Akadémia, New York. Petrovic, P., Kalisch, R., Singer, T., Dolan, RJ, 2008. Az oxitocin gyengíti a kondicionált arcok és az amygdala aktivitásának affektív értékelését. J. Neurosci. 28, 6607-6615. Pfaus, JG, Everitt, BJ, 1995. A szexuális viselkedés pszichofarmakológiája. In: Knobil, FE, Kupfer, DJ (Szerk.), Pszichofarmakológia: a haladás negyedik generációja. Raven Press, New York, pp. 742-758. Rajfer, J., Aronson, WJ, Bush, PA, Dorey, FJ, Ignarro, LJ, 1992. Nitrogén-oxid, mint a korpuszpirosodás relaxációjának közvetítője a nonadrenerg, noncholinerg neurotranszmisszió hatására. N. Engl. J. Med. 326, 90-94. Roeling, TAP, Van Erp, AMM, Meelis, W., Kruk, MR, Veening, JG, 1991. Az NMDA viselkedési hatásai a patkány hypothalamikus paraventricularis magjába injektálva. Brain Res. 550, 220-224. Sachs, BD, 1997. Az erekció hím patkányoknál az ösztrát nőkből származó levegő illatával vált ki. Physiol. Behav. 62, 921-924. Sachs, BD, 2000. Az erekciós funkció, a merevedési zavar és a szexuális izgalom fiziológiájának és osztályozásának kontextusos megközelítése. Neurosci. Biobehav. Rev. 24, 541-560. Sachs, BD, 2007. A férfi szexuális izgalom kontextus szerinti meghatározása. Horm. Behav. 51, 569-578. Sanchez, F., Alonso, JR, Arevalo, R., Blanco, E., Aijon, J., Vazquez, R., 1994. A NADPH-diapóráz és a vazopresszin és az oxitocin együttes jelenléte a patkány hipotalamuszos magnocelluláris neuroszekréciós magjában. Cell Tissue Res. 276, 31-34. Sanna, F., Succu, S., Boi, A., Melis, MR, Argiolas, A., 2009. A foszfodiészteráz 5 inhibitorok megkönnyítik a hím patkányok érintkezés nélküli erekcióját: az agyban fellépő hatásterület és hatásmechanizmus. J. Szex. Med. 6, 2680-2689. Saphier, D., Feldman, S., 1987. A szeptális és hippocampális ingerek hatása a paraventricularis nukleáris neuronokra. Neurológiai tudomány 20, 749-755. Sato-Suzuki, I., Kita, I., Oguri, M., Arita, H., 1998. A patkány paraventricularis magjának elektromos és kémiai stimulálása által indukált sztereotípiás ásítás. J. Neurophy. 80, 2765-2775. Schuman, EM, Madison, DV, 1994. Nitrogén-oxid és szinaptikus funkció. Ann. Rev. Neurosci. 17, 153-183. Snyder, SH, 1992. Nitrogén-oxid: először egy új osztályban a neurotranszmitterek? Tudomány 254, 494-496. Sofroniew, MV, 1983. Vasopressin és oxitocin az emlősök agyában és a gerincvelőben. Trendek Neurosci. 6, 467-472. Sokoloff, P., Schwartz, JC, 1995. Új dopamin receptorok fél évtizeddel később. Trends Pharmacol. Sci. 16, 270-275. Southam, E., Garthwaite, J., 1993. A nitrogén-oxid-ciklusos GMP jelátviteli út patkány agyban. Neurofarmakológia 32, 1267-1277. Stancampiano, R., Melis, MR, Argiolas, A., 1994. Az 5-HT1c agonisták által kiváltott pénisz erekció és ásítás hím patkányokban: kapcsolat a dopaminerg és oxitocinerg transzmisszióval. E. J. Pharmacol. 261, 149-155. Succu, S., Mascia, MS, Sanna, F., Melis, T., Argiolas, A., Melis, MR, 2006. Az SR 1A kannabinoid CB141716 receptor antagonista a hím patkányok paraventricularis magjában növekszik az extracelluláris glutaminsav növelésével. Behav. Brain Res. 169, 274-281. Succu, S., Sanna, F., Melis, T., Boi, A., Argiolas, A., Melis, MR, 2007. A hím patkányok hypothalamusának paraventricularis magjában a dopamin receptorok stimulálása a pénisz erekcióját idézi elő, és növeli a sejten kívüli dopamint a sejtmagban: a központi oxitocin bevonása. Neurofarmakológia 52, 1034-1043. Succu, S., Sanna, F., Cocco, C., Melis, T., Boi, A., Ferri, GL, Argiolas, A., Melis, MR, 2008. Az oxitocin a hím patkányok ventrális tegmentális területére injektálva pénisz erekciót idéz elő: a nitrogén-oxid és a ciklikus GMP szerepe. E. J. Neurosci. 28, 813-821. Tanda, G., Pontieri, FE, Di Chiara, G., 1997. Kannabinoidok és a mezolimbikus dopaminátvitel heroin aktiválása egy gyakori mu1 opioid receptor mechanizmus segítségével. Tudomány 276, 2048-2050. Tang, Y., Rampin, O., Calas, A., Facchinetti, P., Giuliano, F., 1998. A hím patkányokban a pénisz erekcióját szabályozó azonosított lumbosacrális magok oxitocinerg és szerotoninerg beidegzése. Neurológiai tudomány 82, 241-254. Theodosis, DT, 1985. Az oxitocin-immunreaktív terminálok szinapszisznak az oxitocin neuronokra a szupraoptikus magokban. Természet (London) 313, 682-684. Tindall, JS, 1974. Az oxitocin felszabadulását okozó stimulusok. In: Geiger, SR, Knobil, E., Sawyer, WH, Greef, R., Astwood, EB (Szerk.), Fiziológiai kézikönyv. Szekta. 7, Endocrinology, vol. IV. Amerikai Fiziológiai Társaság, Washington DC, pp. 257-267. Torres, G., Lee, S., Rivier, C., 1993. A patkány hypothalamikus nitrogén-monoxid szintáz szintje és a neuropeptidekkel való kolokalizáció. Mol. Sejt. Neurosci. 4, 155-163. Uhl-Bronner, S., Waltisperger, E., Martinez-Lorenzana, G., Condes, LM, Freund-Mercier, MJ, 2005. Az oxitocin kötőhelyek szexuálisan dimorf expressziója a patkány előtti és gerincvelőjében. Neurológiai tudomány 135, 147-154. Vaccari, C., Lolait, SJ, Ostrowski, NL, 1998. A vazopresszin V1b és az oxitocin receptor messenger ribonukleinsavak összehasonlító eloszlása ​​az agyban. Endokrinológia 139, 5015-5033. Van Den Pol, A., 1991. Glutamát és aszpartát immunreaktivitás hipotalamusz preszinaptikus axonokban. J. Neurosci. 11, 2087-2101. Veronneau-Longueville, F., Rampin, O., Freund-Mercier, MJ, Tang, Y., Calas, A., Marson, L., McKenna, KE, Stoeckel, ME, Benoit, G., Giuliano, F. , 1999. A patkányokban a pénisz erekcióját szabályozó autonóm magok oxitocinerg innervációja. Neurológiai tudomány 93, 1437-1447. Vincent, SR, Kimura, H., 1992. A nitrogén-monoxid szintáz hisztokémiai feltérképezése a patkány agyban. Neurológiai tudomány 46, 755-784. Wagner, CK, Clemens, LG, 1993. Neurofizintartalmú út a hipotalamusz paraventricularis magjától egy szexuálisan dimorfikus motormaghoz az ágyéki gerincvelőben. J. Comp. Neurol. 336, 106-116. Winslow, JT, Insel, TR, 1991. A hím mókus majmok párjaiban a társadalmi státus meghatározza a központi oxitocin adagolásra adott viselkedési választ. J. Neurosci. 11, 2032-2038. Wise, RA, Rompre, P.-P., 1989. Agy dopamin és jutalom. Ann. Rev. Psychol. 40, 191-225. Witt, DM, Insel, TR, 1994. A férfi szexuális viselkedés aktiválja a c-fos-szerű fehérjét az oxitocin neuronokban a hypothalamus paraventricularis magjában. J. Neuroendocrinol. 6, 13-18. Witter, MP, 2006. A patkány alsó részének kapcsolatai: topográfia az oszlopos és lamináris szervezethez viszonyítva. Behav Brain Res. 174, 251-264. Woodruff, GN, Foster, AC, Gill, R., Kemp, JA, Wong, EH, Iversen, LL, 1987. Az MK-801 és az N-metil-d-aszpartát receptorok közötti kölcsönhatás: funkcionális következmények. Neurofarmakológia 26, 903-909. Yamashita, H., Shigeru, O., Inenaga, K., Kasai, M., Uesugi, S., Kannan, H., Kaneko, T., 1987. Az oxitocin túlnyomórészt feltételezett oxitocin neuronokat gerjeszt a patkány szupraoptikus magjában in vitro. Brain Res. 416, 364-368. Yells, DP, Hendricks, SE, Prendergast, MA, 1992. A nucleus paragigantocellularis elváltozásai: a hím patkányok párzási viselkedésére gyakorolt ​​hatás. Brain Res. 596, 73-79. Young, WS, Shepard, E., Amico, J., Hennighausen, L., LaMarca, ME, McKinney, C., Ginns, EI, 1996. Az egér oxitocin hiánya megakadályozza a tej kilökődését, de nem a termékenységet vagy a szülést. J. Neuroendocrinol. 8, 847-854. Zahran, AR, Vachon, P., Courtois, F., Carrier, S., 2000. Az intracavernikus pénisznyomás növekedése az érzéstelenített patkányok hypothalamus paraventricularis magjában lévő gerjesztő aminosav receptor agonisták beadása után. J. Ural.