Biol Psychiatry. Szerzői kézirat; elérhető a PMC Jun 1, 2009.
Végleges szerkesztett formában megjelent:
PMCID: PMC2666333
NIHMSID: NIHMS51419
Régóta gyanítható, hogy az agy norepinefrin (NE) fontos szerepet játszik a függőségben, de ezt az elképzelést az elmúlt években nagymértékben elhomályosította, hogy kiemelt figyelmet fordított a függőségben érintett más agyrendszerekre, mint például a dopamin és a glutamát, és még inkább az orexin (1, 2). Az új tanulmányok azonban megkezdték ezt a tendenciát, hogy meggyőző bizonyítékokkal szolgáljanak az NE-függőség fontosságáról, amint azt az aktuális probléma 2-cikkei mutatják (Schank et al., Zachariou et al.).
Az NE és a függőség korai tanulmányai az opiátokra és az opiát elvonásra összpontosítottak. Az opiátok erősen gátolják az NE locus coeruleus (LC) neuronok impulzusaktivitását, és az opiát visszavonása erősen aktiválja ezeket a sejteket, ami arra enged következtetni, hogy az LC fontos szerepet játszik az opiátus visszaélésekben. Az LC károsodásai vagy vetületei azonban nem befolyásolják az akut opiátvonás fizikai vagy averzív jeleit (3, 4). Természetesen az LC neuronok magas emelkedése a visszavonás során következményekkel jár a viselkedésre, de ezek a következmények nem világosak.
A közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az LC-n kívüli NE-neuronok fontosak az opiátákkal való visszaélés szempontjából. Így a béta-adrenoceptor-stimuláció a stria terminalis (BNST) ágymagjában döntő fontosságú az opiát-elvonás átláthatósága szempontjából; ez az NE elsősorban a medulláris A1 és A2 NE sejtekből származik, nem LC (4). Ugyanez az NE bemenet és receptor a BNST-ben kritikusnak bizonyult a stressz által kiváltott szorongás (5), ami arra enged következtetni, hogy az opiát-elvonás aversivitása összefügghet a megvonás által kiváltott szorongással (lásd Ábra 1 ábrázolja a BNST-nek az NE bemenetét).
Kevesebb tanulmány vizsgálta meg az agyi NE bevonását a stimulánsok visszaélésébe. A jelen cikk egyik cikke kiterjeszti az NE és a pszichostimuláns visszaélések függőségének elemzését, és ugyanazok a témák jelennek meg, mint az opiátákkal való visszaélés. A jól ismert jutalmazó / megerősítő hatásai mellett az akut kokain is hatásos anxiogén hatású (6). Schank és mtsai. (ebből a kérdésből * pg) az elegáns, nemrégiben kifejlesztett dopamin-béta-hidroxiláz (DBH) knock-out egeret mutatja, hogy a központi NE szükséges az ilyen kokain által kiváltott szorongáshoz. Ez az állatmodell hiányzik a DBH enzimtől, amely elengedhetetlen a NE dopaminból történő előállításához. Szokásos szorongásvizsgálattal (megnövekedett plusz labirintus) a kutatók megállapították, hogy a DBH kiütések nem mutatnak szorongást az akut kokaininjekcióra, míg a vad típusú egerek. Fontos, hogy ezekben a DBH kiütésekben a szorongás megmenthető DOPS, egy olyan vegyület beadásával, amely NE-re konvertálható DBH nélkül, és a dopaminszint megváltoztatása nélkül. Egy kivételes, de erős lépésben a kivizsgálás során a kutatók megerősítették a fenti eredményeket vad típusú egerekben végzett farmakológiai manipulációkkal, amelyek azt mutatták, hogy a DBH-inhibitor diszulfirám, vagy a béta-adrenoceptor-antagonista propranolol, de nem az alfa1 vagy az alfa2-adrenoceptor antagonisták. hasonló viselkedési eredmény. Így ezek a vizsgálatok azt mutatják, hogy a kokain anxiogén hatásai legalább részben a béta-adrenoceptorokra ható NE-nek tulajdoníthatók. Ezek az eredmények összhangban vannak számos korábbi megállapítással, amelyek a megemelkedett agyi NE-t szorongással kapcsolják össze. Fontos, hogy ezek az eredmények hasonlítanak arra a megállapításra is, hogy az opiát vagy a kokain kivonása során fellépő fokozott szorongás a béta receptor stimulációtól függ.7). Amint a szerzők rámutatnak, ez a kivonás által kiváltott szorongás olyan pont lehet, ahol megállapításuk a klinikai kezelés szempontjából leginkább releváns. Mivel a kivonási válaszok elkerülése az absztinencia során a visszaesés hajtóereje, a NE-kapcsolt szorongást korlátozó kezelések meghosszabbíthatják az absztinenciát és csökkenthetik a visszaesést. Ez a következtetés összhangban van a korábbi megállapításokkal, hogy a kokain-kereső stressz által kiváltott visszaállítását a béta-adrenoceptor-antagonista kezelések is blokkolják (8).
Ez az összefüggés az akut kokain és a kokain visszavonás szorongása között kezdetben kissé paradox - miért lenne az akut kokain olyan válasz, amely a kokain visszavonására adott válaszra emlékeztet? Ezeknek a noradrenergikusan közvetített szorongásos válaszoknak a sejtes szubsztrátjainak meghatározása fontos munka lesz a jövőben. Bármi legyen is az ilyen szorongásválaszok mögött álló sejtmechanizmus, azok jelentősek, mert egy másik paradox problémát mutatnak be, amely betekintést nyújt a kokain-visszaélés fontos aspektusaiba. Vagyis a hedonikus és megerősítő akciók mellett az akut kokain szorongást, azaz visszavonásszerű reakciót eredményez. Az elvonás okozta szorongás elkerülésére irányuló vágy akkor vezethet a kokain vágyához és a bevitelhez, ami további szorongást és ismételt vágyat eredményez. Így az akut kokain és a kokain visszavonása által előidézett hasonló aggodalmak pozitív visszacsatolási ciklust eredményezhetnek, amely a kokain-visszaélés néhány rejtélyesebb és klinikailag fontos aspektusának alapját képezheti. Ez arra utal, hogy az akut kokain és a kokain kivonásával kapcsolatos NE által vezérelt szorongás kezelése klinikailag előnyös lehet.
Ebben a tanulmányban kiemelkedő kérdés az, hogy az NE a kokainra gyakorolt szorongás- vagy stresszre adott válaszok irányába hat. A korábbi munka azt mutatja, hogy a kiterjesztett amygdala jó lehetőség, különösen a BNST. Delfs és munkatársai (4) kimutatta, hogy a BNST-ben a béta-adrenocceptor-stimuláció kritikus fontosságú az akut opiát-elvonás átláthatósága szempontjából, és a kapcsolódó NE forrása a medulláris A1 és A2 neuronok. Későbbi vizsgálatok azt mutatták, hogy ez a folyamat szükséges a kokain- vagy opiát-kereső stressz által kiváltott visszaállításához (9). Amint azt a fentiekben említettük, ez az út szintén szorosan kapcsolódik a stressz által kiváltott szorongásos válaszokhoz (5). Így a kiterjesztett amygdala-mediális NE-projekciók fontos szerepet játszanak a kábítószer-relapszussal kapcsolatos szorongás / stressz-válaszokban. A Schank és munkatársai egyik fontos kiterjesztése az lenne, hogy meghatározzuk, hogy ez az út is szerepet játszik-e az akut kokain anxiogén hatásában; ez a megállapítás tovább erősítené az akut kokainhoz és a visszavonáshoz kapcsolódó szorongás közötti kapcsolatot, és összpontosítana a kutatásra az ilyen szorongásos válaszok mechanizmusainak és kezelésének további tisztázására.
Amint már említettük, az egyik fontos kérdés, hogy a kokain és az opioidok milyen változásokat okoznak az NE neuronokban, hogy megváltoztassák a stresszre és a szorongásra adott viselkedési válaszokat. A stressz és a szorongás jól definiált és széles körű összefüggést mutat a kábítószer-függőséggel, kezdve a kiváltó visszaeséstől a sebezhetőségi tényezővé a függőség kialakulásában. Ezért az addiktív gyógyszerek által az NE neuronokban előállított molekuláris adaptációk megértése képes feltárni molekuláris célpontokat a függőség kezelésére szolgáló terápiák kifejlesztéséhez. Ebben a kötetben Zachariou és munkatársai (*) által készített dokumentum fontos lépést tesz ebben az irányban. Az adenilil-cikláz (AC) -aktivitás, az NE-neuronális aktivitás és a krónikus morfin által kiváltott megvonási szindróma változásai közötti jól megalapozott összefüggés alapján ezek a szerzők a három AC izoforma közül kettőben genetikai delécióval rendelkező egereket alkalmaztak, amelyeket a kalcium / kalmodulin aktivál. AC1 és AC8. Ezenkívül megvizsgáltuk az AC1 és az AC8 kettős delécióját fenntartó egeret. Bár az AC1 + AC8 kiütéses egerek (KO) eredményei részben kompenzáló változásoknak tűntek, az egyes izoenzimek egyetlen deléciója következetesen fenotípust eredményezett, amely viszonylag rezisztens a krónikus morfin hatásával, beleértve a csökkent naloxon-kiváltott viselkedési visszavonást és a csökkent potencírozást. a bazális tüzelési sebesség és az LC NE neuronok forskolin által kiváltott tüzelése. Továbbá az LC neuronok toleranciájának kialakulása a mu opioidok gátlásával gyengült az AC1 és az AC8 KO egerekben. Fontos, hogy a morfin akut fájdalomcsillapító hatása és a morfin által kiváltott fájdalomcsillapító tolerancia kialakulása sértetlen volt mindhárom KO genotípusban. Ezek az adatok jól igazolják az AC szerepét a morfin által kiváltott megvonási szindróma szabályozásában, valamint az AC aktivitás és a morfin elvonás közötti összefüggést.
Talán a Zachariou et al. az első kísérlet a génexpressziós minták LC-ben történő szkrínelésére a morfin-elvonás potenciális korrelációjára. Ez ijesztő feladat számos okból, beleértve a szöveteket és az egyéni viselkedési heterogenitást. A morfin által indukált változások profiljának összehasonlítása a genotípusok között, amelyek különféle fenotípusos viselkedési és elektrofiziológiai válaszokat mutatnak a krónikus morfinra, lehetővé teszik a morfin által kiváltott változások azonosítását. Sajnos, bár ez az első, az LC-neuronok ilyen széles körű genetikai profilozására irányuló bátor kísérletben érdekes különbségeket azonosítottak a genotípusok között, amelyek közül sokan megfeleltek a korábbi vizsgálatokra vonatkozó elvárásoknak, nem mutatott ki néhány egyértelmű jelölést a jövőben tanulmányok. Visszatekintve talán túlságosan optimisták azt várni, hogy még a jelentésben létrehozott lenyűgöző adatbázis is elegendő információt tartalmaz ahhoz, hogy azonosítsa azokat a kritikus közös tényezőket, amelyek szabályozzák a komplex viselkedést, mint például az opiát visszavonását; különös tekintettel arra, hogy az alkalmazott genetikai modell az AC-izoenzimet kódoló gén konstitutív törlése volt, és hogy a deléció az egész agyban volt, és nem az LC-re specifikus. A megoldás természetesen az, hogy ez a jelentés a jövőbeli tanulmányok fontos első lépése a további genetikai megközelítések alkalmazásával a genom azon összetevőinek további izolálására és értékelésére, amelyek erősen szabályozzák a krónikus opioidok kiváltott fenotípusát.
Lábjegyzetek
Kiadói nyilatkozat: Ez egy PDF-fájl egy nem szerkesztett kéziratból, amelyet közzétételre fogadtak el. Ügyfeleink szolgálataként a kézirat korai változatát nyújtjuk. A kéziratot másolják, megírják és felülvizsgálják a kapott bizonyítékot, mielőtt a végleges idézhető formában közzéteszik. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a gyártási folyamat során hibák észlelhetők, amelyek hatással lehetnek a tartalomra, és minden, a naplóra vonatkozó jogi nyilatkozat vonatkozik.
Pénzügyi közzétételek - Mindkét szerző nem jelentett semmilyen biomedikai pénzügyi érdekeltséget vagy esetleges összeférhetetlenséget.
Referenciák
;
