Ann NY Acad Sci. Szerzői kézirat; elérhető a PMC 2011 Jul 22-ban.
Végleges szerkesztett formában megjelent:
PMCID: PMC3141575
NIHMSID: NIHMS309807
A kiadó ennek a cikknek a végleges szerkesztett változata elérhető a következő weboldalon: Ann NY Acad Sci
Lásd a PMC egyéb cikkeit idéz a közzétett cikket.
Absztrakt
A stressz a kábítószerrel való visszaélés egyik fő tényezője, különösen a visszaesés és a kábítószer-kereső magatartás tekintetében. Azonban a stressz és a kábítószerrel való visszaélés közötti kölcsönhatások mechanizmusai nem világosak. A tanulmányok sok éven át a dopaminerg jutalomrendszer szerepére összpontosítottak a kábítószerrel való visszaélés során. Eredményeink azt mutatják, hogy fokozott dopaminerg aktivitást vált ki a gyógyszer szenzitizációja és a különböző stresszorok a ventrális subiculum-nucleus accumbens (NAc) útvonal erősítésével. Bár az NE-rendszer stresszben betöltött szerepe jól ismert, kevésbé figyelték meg a kábítószerrel való visszaélést. Ez a felülvizsgálat feltárja azokat a különböző mechanizmusokat, amelyekkel a stresszorok módosíthatják a ventrális szubiculum-accumbens útvonalat, és hogyan képesek ezek a modulációk megváltoztatni a gyógyszeradagolásra adott viselkedési választ. Különösen a NAc két fő afferensére, a hippocampus basolaterális amygdala és a ventralis aliculumra összpontosítunk, és ezek kölcsönhatásaira a locus coeruleus-norepinefrin rendszerrel.
A kábítószerrel való visszaélés patofiziológiájának vizsgálata hagyományosan a függőség kialakulásában a dopaminerg jutalomrendszerre összpontosított, különös hangsúlyt fektetve a függőség, a visszaesés és az absztinencia által kiváltott jutalom-érzékeny régiók neurális változására. 1, 2. A visszaélésszerű gyógyszerek ismételt beadása azt feltételezi, hogy a természetes jutalom feldolgozásában részt vevő neurális áramkörben kóros reakciót indukál, és ezeknek az allosztatikus változásoknak a mechanizmusai kiterjedt kutatás tárgyát képezik. 3. A ventrális tegmentális terület (VTA) és az accumbens (NAc) által részben kialakított mesolimbikus rendszer az agy jutalmi áramkörének szerves része. A mezolimbikus dopamin szerepet játszik a természetes és a kábítószerrel kapcsolatos jutalmak feldolgozásában, közvetíti a jutalmazó ingerek hedonikus aspektusait 4, és a viselkedési megerősítés tanulási jeleként működik 5. A függőség kialakulása során előforduló agyi változásokra egy modellt javasoltak, amely magyarázza a visszaesés folyamatos sebezhetőségét, még akkor is, ha a kábítószer-fogyasztás megszűnt. Valójában több gyógyszeres vizsgálat indította, hogy a szolaptikus plaszticitás a mezolimbikus rendszerben, különösen a VTA és a NAc, valamint a dopamin receptorok e neuroadaptációk kialakulásában betöltött szerepe. Kimutatták, hogy a limbikus régiókban a gerjesztő szinaptikus transzmisszió modulációja a hatóanyag-expozíció alatt és után jelentős szerepet játszik a kábítószer-relapszusban és a visszaállításban. 1. Így az agy limbikus régióiban több neuronális sejttípus morfológiai és szinaptikus változásai is felelősek a hosszú távú viselkedési plaszticitás vezetésért. 6. Most már jól megalapozott, hogy a kábítószer-függőség kezelésének legnehezebb fázisa nem a gyógyszer visszavonása, hanem a visszaesés megelőzése 7, 8. A kábítószer-függőségre való visszaesés általában a kábítószer-kereső magatartást kísérő vágy. Azt feltételezték, hogy még a hetek után, ha nem is hány hónapig visszavonják, a szenvedélybetegek érzékenyek a kábítószerrel összefüggő környezeti jelzésekre, amelyek külső vágyaként hatnak a vágyakozásra 9-11.
A számos olyan tényező, amelyről ismert, hogy hozzájárul a visszaéléshez a kábítószerrel való visszaéléshez, a stressz. Valójában számos klinikai és állatkísérlet is kimutatta a stressz domináns szerepét a kábítószerrel való visszaélés és a visszaesés során 12. Azonban e kapcsolat alapját képező mechanizmusok nem világosak. A stressz és a pszichostimulánsok keresztérzékenyek, a stressz pedig fokozza a pszichostimulánsokra adott válaszreakciót és fordítva. Az egyik közös vonás, hogy a stressz és a kábítószer-szenzibilizáció részesedése a kontextus erős erőssége. Valóban, az adott kontextusban stresszornak kitett állatok magatartásbeli változásokat mutatnak 13, 14és a pszichostimuláns szenzibilizáció nagyobb, ha az állatokat ugyanabban a környezetben tesztelik, amelyben a hatóanyagot szállították 15, 16. A kontextusfüggő folyamatokban szerepet játszó régió a hippocampus (vSub) ventrális alcsoportja. A vSub részt vesz a kontextusfüggő félelem kondicionálásában 17 valamint más kontextushoz kapcsolódó folyamatok 18-20. A vSub kulcsfontosságú szerkezete a stresszfüggő fiziológiai válasznak 21 és az amfetaminra adott hyperdopaminerg válasz 22, 23. A stresszhez kapcsolódó másik kulcsszerkezet a bazolaterális amygdala (BLA). Az amygdala neuronális aktivitását erősen befolyásolják az akut stresszorok, a krónikus stressz-expozíció és a kondicionált averzív ingerek 24, 25. A szinaptikus plaszticitást az amygdala-ban is befolyásolja a stresszhatás 26. Fontos, hogy a BLA is szerepet játszik a kábítószer-relapszusban, különösen a stressz hatásainak a kábítószerrel kapcsolatos memóriába történő integrálásával 27. Ezenkívül a BLA egy erős bemenetet biztosít a vSub számára 28. A jelen felülvizsgálat a NAc két fő afferensére összpontosít, és leírja a kábítószer-visszaesés, a kábítószer-kereső magatartás és a stresszhez való viszonyuk esetleges szerepét.
A dopamin jutalomrendszere
Most már jól ismert, hogy a mesolimbikus dopaminerg neuronok különböző aktivitási állapotokkal rendelkeznek. A dopaminerg neuronok aktivitásuk alapján két csoportra oszthatók: spontán aktívak, a DA neuronok populációs aktivitásának és inaktív neuronoknak megfelelően 29. A spontán tüzelésű DA neuronok közül az égési mintázat két aktivitási mintázatban fordul elő: egy lassú, szabálytalan „tónusos” tüzelő minta és egy „fázisos” minta. 30, 31. A robbantó tüzelőmintát az ébren viselkedő állatok külső jutalmú ingerekkel vagy az afferensek stimulálásával indítják el. 5, 22. A mesolimbikus DA rendszer egyik fő efferense a NAc. Így a szabálytalan tüzelési aktivitás modulálja a NAc tónusos DA-szintjeit, míg a burst-tüzelési minta a szinapszisban egy nagy fázisos, átmeneti dopamin csúcsot közvetít. 32. Ezeket a két égési mintát különböző típusú afferensek indukálják a VTA-hoz. A lebegő tüzelő aktivitást a glutamát felszabadulás vezérli a VTA-ban a pedunculopontine tegmentum (PPTg) által. 32, 33, míg a dopamin tonikus felszabadulását közvetítő populációs tüzelés indukálódik a vSub-NAc-ventrális pallidum-VTA-ból álló közvetett útvonal aktiválásával (ábra 1). Ezt az utat megerősítette az NAc-be injektált kynurenicid képessége és a muszimol / baklofen helyi injekciója (a GABA specifikus agonistái).A / B receptorok) a ventrális pallidumban a vSub aktiválás DA-neuron tüzelésre gyakorolt hatásának blokkolására 32. Érdekes módon ezek a két tüzelési mintázat szinergikusan működött, hogy megfelelő viselkedési reakciót hozzon létre. Tehát kimutattuk, hogy a DA neuronok tüzeléseinek száma spontán módon határozza meg, hogy a sejtek száma mennyi tüzelésre vezethető be 22. Ezért a vSub aktivitást növelő ingerek növelik a DA rendszer válaszreakciójának amplitúdóját egy adott fázisos eseményre.
A ventrális szubikulus és a stressz / gyógyszer relapszus
A vSub a hippocampus elsődleges kimenete, és sok limbikus régióra, különösen az NAc-re vetít előrejelzéseket 34. A vSub részt vesz különböző kontextusfüggő folyamatokban, például a félelem-kondicionálásban 17, 19, kihalás 35, gyógyszer szenzibilizáció 12 és stressz 36.
Tanulmányok kimutatták, hogy a vSub inaktiváció csökkenti a kokain és a cue-indukált visszaállítást, kiemelve a vSub fontosságát a kábítószer-kereső viselkedésben 37. A kábítószer-szenzitizáció javasolt a kábítószer-vágy modelljének modellezéséhez, amely a függőségi folyamat során történik 38 és jelentős szerepet játszhat a kábítószer-absztinens alanyok visszaállításában és visszaesésében. Valójában az összefüggésről ismert, hogy nagy szerepet játszik a kábítószer-viselkedés recidivizmusában 37. A kábítószer-szenzitizálást pszichostimulánsok, például kokain vagy amfetamin ismételt adagolásaként írják le, ami egy későbbi egyszeri gyógyszeradagolás fokozott válaszát eredményezi. 39. Ezt a viselkedési szenzibilizációt összehasonlították a humán drogfogyasztóknál megfigyelt fokozott kábítószer-vágyakozással 38. Az amfetamin viselkedési érzékenysége legalább részben a megnövekedett mesolimbikus DA neuronhajtásnak tulajdonítható, amely a vSub-NAc útvonalától függ. Tény, hogy a vSub inaktiválása az amfetamin-szenzitizált patkányokban helyreállítja a DA populáció aktivitását a bazális szintre, és kiküszöböli az amfetaminra adott viselkedési hiperreaktivitást 23. Ezenkívül a kokainszenzibilizáció a vSub-NAc útvonal hosszú távú potenciálját indukálja, a D1-receptorok aktiválódásától függően 40. Mindezek a vizsgálatok alátámasztják a vSub lényeges szerepét a gyógyszer szenzitizálásában.
A visszaélések kábítószerei hasonló agyterületeket vesznek fel, mint a stresszre adott válasz. A stresszt a homeosztatikus egyensúly fenntartásának veszélye és a környezeti tényezők által modulált adaptív változásokat kiváltó stresszváltozás veszélye határozza meg. 41. Sok tanulmány kimutatta a vSub növekvő szerepét a különböző stresszválaszokban 42. Tehát a hippokampális elváltozás az adrenokortikotrop hormon (ACTH) és a kortikoszteron emelkedett plazmaszintjeihez kapcsolódik stressz körülmények között 43és az állatokban a stressz-küszöb csökkenése 44. A vSub egyik fő stresszválaszának az a célja, hogy multisynaptikus úton csökkentsék a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengely válaszát a stresszre. 45. Továbbá más limbikus rendszerrel társított régiók, mint például a prefrontális kéreg, az amygdala és a NAc, kimutatták, hogy szabályozzák a HPA tengelyt 45. Ez arra utal, hogy a limbikus információ befolyásolhatja a homeosztatikus rendszerek aktivitását, és a diszfunkcionális stresszintegráció ebben az áramkörben diszregulációval járhat.
A locus coeruleus-norepinefrin (LC-NE) rendszer a stressz egyik legfontosabb rendszere. Valójában kimutatták, hogy a stressz során az ACTH felszabadulását kiváltó hormon, amely a kortikotropin felszabadító tényezőt aktiválja, az LC-NE rendszert aktiválja a specifikus kihívásokra válaszul 46. Így in vivo 47 és in vitro 48 tanulmányok kimutatták, hogy a CRF beadása az LC tüzelési sebesség növekedését váltotta ki egyidejűleg az NE efflux növekedésével 47. A vSub kiemelkedő NE beidegzést kap az LC-től 49és az NE képes a vSub neuronok aktiválódására 50. Patkányokban a vSub-ot a béta-adrenerg receptorok legnagyobb sűrűségével írják le a hippokampális képződésben. 51. Így a béta-adrenerg receptorok aktiválása NE felszabadulással a vSub-ba erős modulációs hatást okozhat a vSub glutamatergikus afferens bemenetére adott válaszok növelésével. 52, 53.
A stressz és a kábítószerrel való visszaélés számos közös vonással rendelkezik; különösen a dopamin indukciós képességét, valamint a norepinefrin felszabadulását limbikus régiókban 54 és erős összefüggésük a kontextussal, a vSub-ot illetően. Ráadásul a stressz szenzitizál a pszichostimulánsokkal. Tehát egy stresszornak kitett állat fokozottan fog reagálni az amfetaminra, ha ezt a hatóanyag egy későbbi adagolásával tesszük ki, és fordítva. 16. Kimutattuk, hogy a 2h korlátozó stressz protokoll által okozott akut stressz a populáció aktivitásának növekedését okozza a VTA-ban, és hogy ez a növekedés megfordul a tetrodotoxin (TTX) nátrium-csatornás inhibitor infúziójával a vSub-ban 55. Az előző vizsgálatban alkalmazott 2hr-korlátozó protokollt leírták az amfetamin viselkedési érzékenységének indukálására. 56. Tehát a megnövekedett VTA populációs aktivitás az amfetaminra adott érzékenyített viselkedési válaszokkal együttesen jelentkezik; a vSub inaktiváció által megfordított válasz is 55.
Összefoglalva, ezek az adatok azt mutatják, hogy a stressz expozíció vagy pszichostimuláns szenzitizáció után leírt DA hiperaktivitás a VTA DA neuronok tonikus tüzelésének növekedése és a vSub-NAc útvonal hiperaktivitásától függ. A vSub aktiválása a norepinefrinnel lehet egy lehetséges mechanizmus, amely a vSub efferent útvonalon a NAc-hez való hiperaktivitás alapját képezi.
Norepinefrin és stressz / kábítószer-visszaesés
A norepinefrin (NE) az egyik leggyakoribb neurotranszmitter az agyban, és jelentős szerepet játszik a szelektív figyelemben. 57 általános arousal 58és a stressz59, 60. A norepinefrin-rendszer többnyire a locus coeruleus-ból származik, és a fentiekben leírtak szerint központi szerepet játszik a stresszorokra adott válaszban. Tehát a stresszorok sokféle változata növeli az LC neuronok égési aktivitását 61 valamint növeli az NE forgalmát az LC számos vetítési régiójában 62. Az NE szerepét a kábítószerrel való visszaélés régóta elhanyagolták, mivel a dopamin-jutalmazási rendszer a legtöbb tanulmány középpontjában állt. Mindazonáltal az NE felszabadulása befolyásolja a kábítószer-kereső viselkedés visszaállítását 63. Az LC-NE rendszer tehát kimutatták, hogy aktiválódik a gyógyszerek kivonásakor 64 és azt feltételezték, hogy az addiktív gyógyszer morfin erősítő tulajdonságainak egy része részben annak a képessége, hogy csökkenti a stressz által kiváltott NE felszabadulást és az ezzel a felszabadulással kapcsolatos szorongást 65. Továbbá az alpha2 adrenerg autoreceptor agonistákat alkalmazó farmakológiai vizsgálatok rámutattak az NE szerepére a kábítószer-kereső stressz által kiváltott visszaállításában. 66és az alfa-2adrenerg antagonisták fokozzák a dopamin-függő mozgásszervi aktivitást 67.
Az LC-NE rendszer közvetlen aktiválása mellett a stresszorok más struktúrákat is aktiválhatnak, amelyek az LC-re vetítenek, mint például a BLA. Fontos, hogy egy olyan struktúra, amely fontos szerepet játszik a stresszválasz érzelmi komponensében, a BLA 68. Ily módon a stresszes ingerek, mint például a lábszár vagy a farokcsípő, aktiválják az amygdala-t 69, 70. Ezen túlmenően a szinaptikus plaszticitás az amygdala-ban is eltérő stresszhatásokra van hatással 24, 26. Ráadásul a krónikus és akut stresszorok a BLA neuronok aktivitásának növekedését okozták 71. Azonban az LC neuronok aktivitásának modulálása a BLA által közvetett, az amygdala (CeA) központi magjának és a stria terminalis (BNST) ágymagjának aktiválásával, amely CRF felszabadulását indukálja a dendritriás pericoerulear régiókban. 72. Így a BLA izgalmas bemeneteket küld a CeA-nak 70- olyan struktúra, amely a CRF felszabadításával aktiválja az LC-NE rendszert 48. Az LC-NE rendszer és a BLA közötti viszony kölcsönös. Így az LC-hez közvetett vetítés mellett a BLA közvetlen afferens vetüléseket kap a locus coeruleus-ból, és az NE által az LC-rel való felszabadulás modulálja a BLA neuronsvia alfa- és béta-adrenerg receptorok aktivitását 73 (ábra 2).
A BLA fontos szerepet játszik a kábítószer-kereső viselkedés visszaesésében is, mivel ennek a magnak az inaktiválása befolyásolja a kondicionált-újraképződést a gyógyszeradagolás hatásának modulálása nélkül. 74. Ezenkívül egy leválasztási vizsgálat kimutatta, hogy erős kölcsönhatás van a dopaminerg rendszer és a NAA által kiváltott cue-kiváltott tüzelőanyag-kibocsátás között, amely elősegíti a jutalmat kereső viselkedést 75.
A BLA-ból és a vSub-ból származó bemenetekről leírták, hogy ugyanazon NAc neuronokhoz közelednek 28. A BLA és a vSub közötti kölcsönös kapcsolatokat szintén leírták 28 arra utal, hogy a BLA és a vSub egymástól függetlenül kölcsönhatásba léphet egymással az NAc-ben. Amint fentebb említettük, a vSub-ot javasoljuk, hogy a stressz hatásait részben a vSub-NAc útvonalon közvetítse. Ezenkívül a vSub számos bemenetet kap a stresszhez kapcsolódó régiókból, például az LC-NE rendszerből, valamint a BLA-ból 28. Nemrégiben megállapítottuk, hogy az LC-NE rendszer és a BLA stimulálása aktiválja a vSub neuronális aktivitását 50, és mind az akut, mind a krónikus stresszhatások az aktivitás növekedését okozzák e két bevitelben 24, 76. Tehát az egyik hipotézis, amely a kábítószer-szenzitizáció alapját képezi, és a stressz által okozott moduláció, magában foglalhatja a vSub-NAc útvonal aktiválását az LC-NE rendszerrel és / vagy a BLA-val, ami a DA populáció aktivitásának növekedéséhez vezet, ami közvetíti a pszichostimulánsokra adott nagyobb viselkedési választ .
Következtetés
A kábítószer-kereső viselkedés visszaesése a tényezők összetett tömbétől függ: a vSub-ot magában foglaló környezeti kontextus, a BLA-t érintő cue-indukált visszaállítás, valamint a széles körben elterjedt neurális áramkört aktiváló stresszes események, beleértve a vSub-ot és a BLA-t. A stresszes események és a kábítószerrel való visszaélés közös hordozókkal rendelkezik. Mindkettő szenzitizációt vált ki, ami egy kontextusfüggő esemény, amely magában foglalja a mesolimbikus DA rendszer hiperaktiválását. A vSub kulcsfontosságú struktúra, amely fontos szerepet játszik a stresszes eseményekre adott válaszok koordinálásában és a kábítószer-kereső magatartásban. Büszkék vagyunk arra, hogy a vSub, különösen a vSub-NAc útvonal felelős a DA rendszer hiperaktivitásáért a stresszor és a gyógyszer szenzitizációja következtében. Ez a szerkezet két fő bemenetet kap, amelyekről ismert, hogy különböző stresszorok aktiválódnak, és részt vesznek a kábítószer-kereső magatartásban: az LC-NE rendszer és a BLA.
Ahhoz, hogy jobban megértsük, hogy a kábítószer-adagolás hogyan indukálhatja a kábítószer-relapszust és a kábítószer-kereső viselkedést, fontos a stressz-vSub-limbikus rendszerkörben bekövetkező patofiziológiai változások tanulmányozása. Az ilyen információk fontosak a jövőbeni gyógyszeres terápia és a függőségkezelés irányításában, a farmakológiai beavatkozás révén, az áramkör egy vagy több struktúrájában, mint például a vSub vagy a BLA.
Referenciák
;
