A prefrontális / accumbal katekolamin rendszer nagy motivációs folyamatot dolgoz fel (2012)

Első Behav Neurosci. 2012; 6: 31. Epub 2012 június 27.

Kulcsszavak: motiváció, érzelem, nyugalom, norepinefrin, dopamin, prefrontális kéreg, mesoaccumbens

Ösztönző motiváció és mesoaccumbens

Az elmúlt két évtizedben a motivációs elmélet elérte a pszichológia és az idegtudomány számára kiemelkedő fontosságú fejlesztéseket. Az ösztönző motivációs elmélet kulcsfontosságú kereszteződés volt az ilyen fontos fejleményekhez vezető út mentén. Az ösztönző motivációs koncepciók emelkedtek az 1960-ekben, amikor számos új, az agyról és a motivációról szóló felismerés sok pszichológus és viselkedési neurológus elutasította az egyszerű meghajtó- és hajtáscsökkentési elméleteket. Speciális alternatív elméletek alakultak ki ösztönző motivációs elméletek formájában (Bolles, 1972; Bindra, 1978; Toates, 1986, 1994; Panksepp, 1998; Berridge, 2001). Három biopszichológus jelentősen hozzájárult a fejlődéséhez. Bolles (1972) azt javasolta, hogy az egyéneket ösztönző várakozások motiválják, nem pedig a meghajtók vagy a hajtáscsökkentés. Ösztönző várakozások, amit Bolles S – S-nek hívott^* egyesületek, alapvetően a hedonikus jutalom elvárásairól tanultak, ami nem különbözik a kognitív előrejelzésektől. Ennek megfelelően a prediktív semleges inger (S), mint például a fény vagy a hang, ismétlődő párosítással lett társítva egy kövületes jutalommal (S^*), mint például egy ízletes étel. Az S az S-re várt^*. Az S a Pavlovi tanulási folyamatok szempontjából feltételezett inger (CS vagy CS +) és az S^* feltétel nélküli inger (UCS).

Bindra (1974, 1978) elismerte, hogy a várakozások fontosak lehetnek a kognitív stratégiákban a jutalom megszerzéséhez, de azt javasolta, hogy a díjazással foglalkozó CS a klasszikus kondicionálás következtében ténylegesen ugyanazt az ösztönző motivációs állapotot idézze elő, amelyet általában maga a jutalom okozott. A tanult egyesület nem csupán a jutalom elvárását okozza. Ez azt is eredményezi, hogy az egyén hedonikus jutalomként érzékelje a CS-t, és lehetővé teszi a CS ösztönző motivációját, mint ahogy az eredeti hedonikus jutalmat is. Ez azt jelenti, hogy a CS olyan specifikus motivációs tulajdonságokat vesz fel, amelyek általában az S-hez tartoznak^* és ezek a motivációs tulajdonságok kifejezetten ösztönző tulajdonságok. Ne feledje, hogy ez nemcsak az S jutalomra volt igaz^*, de fájdalmas S-re is^* motiváció, amely a félelemen vagy a büntetéseken alapulna. Toates (1986) módosította a Bolles – Bindra nézetet, arra utalva, hogy a fiziológiás kimerültségi állapotok növelhetik a célingerük ösztönző értékét. Ez a fiziológiai hiány és a külső inger multiplikatív kölcsönhatásához vezet, amely meghatározta az inger ösztönző értékét. A fiziológiai hiányjelek azonban nem közvetlenül vezérlik a motivált viselkedést, de képesek növelni a tényleges jutalom hedonikus hatását és ösztönző értékét (S^*), valamint a jutalom (CS) prediktív ingerek hedonikus / ösztönző értéke. Az 1990 körül a javasolt ösztönző modellt javasolták (Berridge et al., 1989; Berridge és Valenstein 1991), amely a Bindra – Toates szabályait követte az ösztönző kondicionálásra, de azonosítja az elválasztható agyi szubsztrátumokat a jutalom „kedveléséhez” képest, „ugyanazzal a jutalommal”. A „kedvelés” lényegében hedonikus hatás - az érzékszervi öröm mögött álló agyi reakció, amelyet a jutalom azonnali átvétele, például édes íz (feltétel nélküli „szeretet”) vált ki.

Az „érdeklődés” vagy az ösztönző érdeklődés ugyanaz a jutalom motivációs ösztönző értéke (Berridge és Robinson, 1998), az inger ösztönző motivációs értéke, nem pedig a hedonikus hatása. A lényeg az, hogy a „kedvelés” és a „akarás” általában együtt jár, de bizonyos körülmények között, különösen bizonyos agyi manipulációk révén szétválaszthatók. „Kívánatos” „szeretet” nélkül is előállítható, és így „nem akar”.

A motiváció fogalmilag fogalmazható meg egy folytonosságnak, amely mentén az ingerek erősíthetik vagy büntethetik a más ingerekre adott válaszokat. A viselkedésű, ösztönző ingereket úgy nevezik, mint jutalmazónak és azoknak, akik büntetik az averzivitást (Skinner, 1953). A jutalom és az elriasztás leírja az inger hatását a viselkedésre és a motivációs tulajdonságok biztosítására, így képes motiválni a motivációs vonzalmat.

Az ösztönző serkentési modell hangsúlyozta a dopamin (DA) fő szerepét a motivációs folyamatok agyi mechanizmusaként. Valójában a DA elnyomása szinte anélkül hagyja az egyéneket, hogy kellemes ösztönzést kapjanak: az élelmiszer, a szex, a drogok stb. (Ikemoto és Panksepp, 1999; Naranjo és munkatársai: 2001; Berridge, 2004; Salamone és mtsai. 2005). Így a mesolimbikus DA rendszerek megzavarása a DA útvonal neurokémiai sérülésein keresztül, amely a nukleáris accumbens (NAc) vagy a receptor-blokkoló gyógyszerek révén drámai módon csökkenti az ösztönző érzékenységet, vagy „egyáltalán” egy finom jutalmat, de nem csökkenti az érzelmi arc-kifejezéseket ugyanolyan jutalmának „kedvelése” (Pecina et al., 1997; Berridge és Robinson, 1998).

A DA döntő szerepet játszik a motivációs ellenőrzésben. A DA neuronok egyik típusa a motivációs értéket kódolja, amelyet a jutalmazó események izgatnak, és az averzív vagy stresszes események gátolják (Bromberg-Martin et al., 2010; Cabib és Puglisi-Allegra, 2012, felülvizsgálatra). Ezek a neuronok támogatják az agyrendszereket a célok eléréséhez, az eredmények értékeléséhez és az értéktanuláshoz. Valóban, a legtöbb DA neuront aktiválják jutalom-előrejelző ingerek és kódolt kétirányú jutalom-előrejelzési hibák (azaz a vártnál jobb, vagy rosszabbak) az emberekben, majmokban és patkányokban (Ikemoto és Panksepp, 1999; Ikemoto, 2007; Schultz, 2007). Bár a diszkrét averzív ingerek, mint például a légbuborékok, a hipertóniás sóoldat és az áramütés, az ébren lévő állatokban a DA neuronok kis hányadában aktiválódnak (Guarraci és Kapp, 1999; Joshua és mtsai. 2008; Matsumoto és Hikosaka, 2009), a legtöbb DA neuront lenyomják az averzív ingerek (Ungless et al., 2004; Jhou és mtsai. 2009). Ez a válaszvariabilitás azt jelzi, hogy a rögzített sejtek különböző, független áramkörök részét képezik (Margolis et al., 2006; Ikemoto, 2007; Bromberg-Martin és mtsai. 2010). A DA neuronok egy másik típusa a motivációs sajátságot kódolja, mind a jutalmazó, mind az averzív események miatt (Bromberg-Martin és mtsai. 2010).

A bizonyítékok arra engednek következtetni, hogy a DA neuronok különböző csoportjai eltérő módon közvetítik a motivációs jeleket (Matsumoto és Hikosaka, 2009) és a mezokortikolimbikus DA rendszer különálló áramkörökből állhat, amelyek mindegyike a motivációs szempontból releváns ingerek különféle szempontjaival módosítható, a DA-vetületein alapuló pozitív stimulusokat közvetítő NAc mediális héjra, az averzív ingerek által érintett mpFC-re és a NAc oldalirányú vetületeire. mind a jutalmazó, mind az averzív ingerek által érintett héj, amely valószínűleg a sófokot tükrözi (Lammel et al., 2011). Kimutatták, hogy a VTA DA neuronok használhatják a konvergens kódolási stratégiát a pozitív és negatív tapasztalatok feldolgozásához, szorosan integrálva a jelzésekhez és a környezet kontextusához (Wang és Tsien, 2011).

A mesolimbikus dopaminerg rendszer, amely a ventrális tegmentális terület (VTA) neuronsejtjeiből a rostrálisan az NAc-be irányul, elsődleges kapcsolat a jutalomútvonalban (Wise, 1996, 2004). A DA-kiadás azonban nem szükséges a jutalom-tanulás minden formájához, és nem mindig „tetszett” az öröm megszerzésének értelemben, de kritikus fontosságú, hogy a célokat „meg akarják” szerezni abban az értelemben, hogy motiválniuk kell őket azok elérésére ( Robinson és Berridge, 1993, 2003; Berridge és Robinson, 1998; Palmiter 2008).

A DA-nak az ingerek motivációs tulajdonságaiban betöltött szerepét alátámasztó bizonyítéksor a hely-kondicionáló paradigmából származik (Mucha és Iversen, 1984; van der Kooy, 1987; Carr és munkatársai: 1989). Ez a paradigma az UCS-sel (akár gyógyszerekkel, akár természetes erősítőkkel) párosított környezetben eltöltött idő növekedését az inger jutalom tulajdonságainak indexeként kezeli. Ezzel szemben, ha az állatokat ismételten olyan környezetnek teszik ki, amelyhez averzív inger társul, elkerülik a környezetet. Az első esetben a feltételes helypreferenciáról (CPP), a másodikban a feltételes hely-idegenkedésről (CPA) beszélünk. Az amfetaminnal minden kondicionáló kezelés előtt beadott DA antagonisták blokkolják az amfetaminnal kondicionált helypreferenciákat (Nader et al., 1997 ellenőrzésre). Ezek az eredmények nem értelmezhetők általános tanulási hiány szempontjából, mivel az állatok bizonyítottan képesek normál CS-USA szövetségeket létrehozni más USA-val (Shippenberg és Herz, 1988). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a normál DA-átvitel szükséges ahhoz, hogy az ingerek jutalmazó tulajdonságai bekövetkezzenek.

Ha a VTA-ból az NAc-be vezető dopaminerg útvonal elsődleges kapcsolat az ingerek motivációs tulajdonságait közvetítő útvonalakban (Tsai et al., 2009; Adamantidis és mtsai. 2011), akkor a DA-független jutalom példái nem léteznek. Számos példa van azonban olyan ingerekre, amelyek a DA-tól független megerősítő tulajdonságokkal rendelkeznek. Így a viselkedési farmakológiai kísérletek azt mutatják, hogy bár a növekvő mesolimbikus DA transzmisszió fontos szerepet játszik a bántalmazott anyagok megerősítő hatásában, DA-független folyamatok is jelentősen hozzájárulnak ezeknek a vegyületeknek a megerősítő hatásához (Joseph et al., 2003; Pierce és Kumaresan, 2006 ellenőrzésre). Például a NAc DA antagonista előkezelése vagy 6-OHDA léziókról számoltak be, hogy nincs hatásuk a morfinra vagy a heroin önadagolására (Ettenberg et al., 1982; Pettit és mtsai. 1984; Dworkin és munkatársai, 1988) és az etanol szájon át történő önadagolását (Rassnick és munkatársai, 1993). A dopaminerg hatás hiánya a kokain hely preferenciáiban (Spyraki et al., 1982; Mackey és van der Kooy, 1985) beszámoltak szisztémás vagy intra-accumbens beadást követően (Koob és Bloom, \ t 1988; Hemby és mtsai. 1992; Caine és Koob, 1993). Bizonyos körülmények között a DA-független opiát-hely preferenciákat bizonyították (Mackey és van der Kooy, 1985; Bechara és mtsai. 1992; Nader és mtsai. 1994). Továbbá, a DA-hiányos egereknek specifikus kísérleti körülmények között robusztus, kondicionált hely preferenciát mutatnak a morfinhoz (Hnasko et al., 2005), és DA nem vesz részt opiát-naiv állapotban (Laviolette et al., 2004; Vargas-Perez és mtsai. 2009). Kimutatták, hogy DA-független, a koffeinre jutó jutalom mechanizmus (Sturgess et al., 2010).

A C2BL / 57 egerekben a dopamin D6 receptor knockout mutációja nem blokkolta az etanol-kondicionált hely preferenciákat az etanol-függő és kivont egerekben (Ting-A-Kee és munkatársai, 2009). Egy „naturalistabb” körülmények között a hím kemo-jelekkel végzett operáns hely-kondicionálást nem befolyásolta D1 vagy D2 receptor antagonisták (Agustin-Pavon et al., 2007). Érdemes megjegyezni, hogy a VTA-közvetített, de DA-független pozitív megerősítést igazolták (Fields et al., 2007).

Ezek a DA-független motivált magatartások példái komolyan megkérdőjelezik az eredeti DA hipotézist, amely szerint a DA a végső közös út a megerősítést közvetítő folyamatokban.

Prefrontal-accumbal katekolamin rendszer

Néhány évtizeddel ezelőtt a kutatás rámutatott a mesoaccumbens DA transzmisszió prefrontális katekolamin (CA) szabályozására kellemes vagy averzív ingerekre adott válaszként (Le Moal és Simon, 1991). Közelebbről, a DA-átvitel szubkortikális struktúrákban, mint például az NAc-ben, a DA-mezokortikális rendszer gátló módon modulálódik (Ventura és mtsai., 2004felülvizsgálat céljából), így erősen arra utal, hogy a mezoaccumbens DA válasz fordítottan kapcsolódik a mezokortikális DA válaszhoz.

A Mesoaccumbens DA-átvitelt javasoljuk, hogy a prefrontális átvitelt glutamatergikus vetítésekkel szabályozzák (Carr és Sesack, 2000felülvizsgálatra), a VTA-ra (Sesack és Pickel, az ingerlő prefrontális-kortikális vetítés aktiválásával), 1990) és / vagy corticoaccumbens glutamatergikus vetület aktiválásával (Taber és Fibiger, 1995). Így a lehetséges közvetlen cortico-accumbal áramkör mellett a különböző agyterületeket, például az amygdala-t (Jackson és Moghaddam) tartalmazó cortico- (VTA) - accumbal DA hálózat, 2001; Mahler és Berridge, 2011), azt javasolta, hogy fontos szerepet töltsön be a DA-modulációban.

A kilencvenes évek végén egy francia tanulmány (Darracq et al., 1998) kimutatta, hogy a prefrontális kortikális norepinefrin (NE) kulcsszerepet játszott a szisztémás amfetamin-adagolás által indukált megnövekedett DA-felszabadulásban. Addig a pillanatig az agy noradrenerg rendszerének szerepe a viselkedésszabályozásban elsősorban a Locus Coeruleus (LC) függvényekre összpontosult (Aston-Jones et al., 1999) vagy az amygdala érzelmi memóriaszabályozása (McGaugh, 2006). Darracq és munkatársainak úttörő munkája implicit módon azt sugallta, hogy a DA átvitel az NAc-ben a mediális prefrontális kéregben (mpFC) szabályozható és közvetlenül összefügghet az NE-vel. Ez a nézet, valamint a prefrontális DA dopaminerg aktivitásra gyakorolt ​​gátló szerepe az akumbensekben, a két amin lehetséges ellentétes hatását javasolta a prefrontális kéregben a szubkortikus DA transzmisszióban.

Laboratóriumunk kísérleti bizonyítékai a C57BL / 6 (C57) és a DBA / 2 (DBA) beltenyésztett törzsek egereken támogatták ezt a hipotézist. A neurotranszmitteraktivitás és a különböző genetikai hátterű viselkedések összehasonlító tanulmányai jelentős stratégiát biztosítanak az egyéni különbségekhez kapcsolódó gyógyszerhatások neurális alapjának vizsgálatára. A DBA-hátterű egerekről kimutatták, hogy rosszul reagálnak a pszichostimuláns által a NAc-ben (héj) indukált erősítő extracelluláris DA-ra, valamint az amfetamin stimuláló / erősítő hatásaira, amelyek a fokozott DA-felszabadulás függvénye. Az ellenkezője a C57-háttér egerekben, amelyekről kimutatták, hogy nagy mértékben reagálnak az amfetamin stimuláló / erősítő hatásaira, amint azt a fokozott lokomotoros aktivitás vagy az amfetamin által indukált CPP (Zocchi és mtsai. 1998; Cabib és mtsai. 2000). A C57-ben az amfetanin alacsony mpFC DA-t és magas DA-t termel a NAc-ben, az ellenkezője a DBA egerekben, amelyek alacsonyabb lokomotoros aktivitást mutatnak, mint a C57 és nincs CPP vagy akár CPA. Továbbá, a DBA egerek mpFC-jében a szelektív DA-kimerülés ezt a törzset hasonlóvá teszi a nagyon érzékeny C57 egerekhez, amelyek magas DA-kiáramlást eredményeznek az NAc-ben és a hipermozgásban. Mindazonáltal a C57 és a DBA törzsek között nem volt különbség a DA transzporter szerkezetében vagy expressziójában a NAc-ben (Womer et al., 1994). Ezek az eredmények azt mutatták, hogy az amfetamin különböző hatásai a két hátterű DA elfolyásra nem függnek a DAT-vel kapcsolatos mechanizmusok különbségeitől. Ugyanakkor a mikrodialízis kísérletek azt mutatták, hogy az amfetamin a C57 és a DBA egerek mpFC-jében eltérő módon növelte az NE és a DA kiáramlást. Míg a C57 magasabb NE növekedést mutatott, mint a DA, a DBA egerek ellentétes mintázatot mutatnak, ami azt jelzi, hogy az amfetamin által indukált NE / DA arány magasabb a C57-ban, szemben a DBA-val. Mivel a DA gátolja a DA NAc-t, míg az NE-t javasolják (Darracq et al., 1998), feltételeztük, hogy a nemkívánatos NE / DA az mpFC által ellenőrzött DA-ban a NAc-ben és a kapcsolódó viselkedési eredmények, így a C57 törzs jobban reagál a DBA-ra. Ezt a hipotézist megerősítették a következő kísérletek, amelyek azt mutatják, hogy a szelektív prefrontális kortikális NE-kimerülés megszüntette az amfetamin DA-ra gyakorolt ​​hatását az accumbensben és a CPP-ben C57 egerekben (Ventura et al., 2003), míg a szelektív prefrontális DA-kimerülés (sparing NE) DA-kiáramlást eredményezett a NAc-ben és a viselkedési eredmények DBA-egerekben teljesen hasonlóak a C57éhoz (Ventura és mtsai., 2004, 2005).

Ezek az adatok határozottan arra utalnak, hogy a NA-ban lévő DA-t prefrontális kortikális NE vezérli, amely lehetővé teszi, és a DA-t, amely gátolja. Adataink azt is jelezték, hogy a prefrontális NE-transzmisszió döntő fontosságú a motivációs szemlélethez, amint azt az amfetamin által kiváltott CPP károsodása bizonyítja az mpFC NE kimerült C57 egerekben (Ventura et al., 2003).

A szakirodalomban szereplő bizonyítékok azonban (Ventura et al., \ T 2002 a C57 és a DBA egerek laboratóriumában szerzett stressz eredményei azt mutatták, hogy ez igaz az elrettentő tapasztalatokra is (visszafogás, kényszerített úszás), legalább annyira, hogy a DA-nál a prefrontális DA-ellenőrzés a NA-ban volt. Valóban megállapítottuk, hogy a visszatartó stressz gátolta a mezoaccumbens DA felszabadulását, amit a mesocorticalis DA metabolizmus nagyon gyors és erős aktiválása okoz, és az ellenkezőjét a DBA törzs egerekben, ami genetikai kontrollt mutat a mesocorticalis és a mesoaccumbens egyensúlya között. DA válaszok a stresszre (Ventura et al., 2001). Továbbá, a C57 egerek, de nem a DBA törzs egérei, rendkívül magas mozdulatlanságot mutattak az első tapasztalatukban a kényszerített úszás vizsgálatával (FST), valamint a mezokortikális DA metabolizmus azonnali és erős aktiválásával és a mesoaccumbens DA metabolizmusának és felszabadulásának gátlásával. Ezenkívül a C57 egerekben az FST-re adott viselkedési és mesoaccumbens DA-válaszokat csökkentettük és megfordítottuk az mpFC-ben a szelektív dopamin DA-kimerüléssel (Ventura et al., 2002).

Ismeretes, hogy a prefrontális NE-transzmisszió kritikus szerepet játszik számos kortikális funkció szabályozásában, beleértve az izgalmat, a figyelmet, a motivációt, a tanulást, a memóriát és a viselkedési rugalmasságot (Sara és Segal, 1991; Tassin, 1998; Feenstra és mtsai. 1999; Arnsten, 2000; Robbins, 2000; Bouret és Sara, 2004; Dalley és mtsai. 2004; Mingote és mtsai. 2004; Tronel és munkatársai: 2004; Aston-Jones és Cohen, 2005; Rossetti és Carboni, 2005; Lapiz és Morilak, 2006; van der Meulen és munkatársai, 2007; Robbins és Arnsten, 2009). Ezenkívül mind a jutalmazó / megerősítő, mind az averzív ingerek növelik az NE felszabadulását pFC-ben (Finlay és mtsai., 1995; Dalley és mtsai. 1996; Goldstein és mtsai. 1996; Jedema és mtsai. 1999; Kawahara és mtsai. 1999; McQuade és munkatársai: 1999; Feenstra és mtsai. 2000; Page és Lucki, 2002; Morilak és mtsai. 2005; Feenstra, 2007). Ezek a bizonyítékok arra utaltak, hogy a CA prefrontális transzmissziója stresszhelyzetben is szabályozhatja a DA-t az accumbensben, és ezt a hipotézist meg kellett értékelni. Ezt két független laboratórium végezte el, és közzétették az 2007-ban. Ezek a vizsgálatok azt mutatták, hogy az új stresszes tapasztalatok fokozzák a DA felszabadulását a NAc-ben a prefrontális kortikális alfa-1 adrenerg receptorok (AR) aktiválásával magas felszabadulású NE (Nicniocaill és Gratton) mellett. 2007; Pascucci és munkatársai: 2007). Valóban, az új stresszorok tapasztalata elősegíti az NE felszabadulás gyors, masszív és átmeneti növekedését az mpFC-n belül, amely párhuzamos a mesoaccumbens DA felszabadulásának fokozásával (Pascucci et al., 2007). A prefrontális kortikális NE szelektív kimerülése megakadályozza mind a kortikális NE-választ, mind az accumbal DA növekedését, így a stressz-indukált prefrontális kortikális DA-felszabadulás fokozódása, valamint a bazális CA-szintek változatlanok (Pascucci et al., 2007). Ezenkívül az alfa-1 AR szelektív antagonista benoxathian alkalmazása az mpFC-ben gátolja a stressz által kiváltott DA felszabadulást az NAc-ben dózisfüggően (Nicniocaill és Gratton, 2007). Pascucci et al. (2007) is megerősítette, hogy a stressz által kiváltott fokozott NAc DA felszabadulást az mpFC DA aktiválása korlátozza. Valóban, vagy DA-kimerülés (Deutch et al., 1990; Doherty és Gratton, 1996; King és mtsai. 1997; Pascucci és munkatársai: 2007) vagy D1 receptorok blokkolása egy szelektív antagonista infúziójával az mpFC-ben (Doherty és Gratton, \ t 1996) fokozza a stressz által kiváltott DA felszabadulást a NAc-ben. Ismert, hogy az mpFC-ben lévő DA gátló hatást fejt ki a DA felszabadulásra a NAc-ben, és a mezokortikális DA kimerülése elősegíti a mezoaccumbens DA felszabadulás stressz által kiváltott aktiválását (Deutch és mtsai., 1990; Doherty és Gratton, 1996; King és mtsai. 1997). Eredményeink azonban azt mutatták, hogy az új stresszes tapasztalatok során az mpFC az NE és a DA ellentétes hatásain keresztül határozza meg a mezoaccumbens DA választ. Adataink magyarázhatják, hogy a stressz hogyan járhat különböző kóros állapotokban. Valójában a két CA-k kiegyensúlyozott hatása az mpFC-ben szükséges lehet az egészséges kezeléshez, míg a kiegyensúlyozatlan cselekvés elősegítheti a mezoaccumbens DA hiper- vagy hipo-válaszát, ami különböző és még ellentétes viselkedési zavarokhoz vezet.

Az mpFC NE és DA által a DA-átvitelre gyakorolt ​​ellentétes hatás a stresszes tapasztalatok során a frontális kortikális glutamát (GLU) lehetséges ellentétes modulációjára utal a két CA-ban. Mivel az mpFC alfa-1 AR vagy D1 receptorok blokkolása ellentétes hatással van a stressz által kiváltott GLU növekedésre (Lupinsky et al., 2010) valószínű, hogy a frontális kortikális NE és DA ellentétes hatást gyakorol az mpFC kimenetre, esetleg a GABA interneuronok glutamatergikus stimulálásával az mpFC-ben (Del Arco és Mora, 1999; Homayoun és Moghaddam, 2007).

Az alphaXNUM-AR-oknak a DA-felszabadulás prefrontális NE-szabályozásában való részvétele a NAc-ben a stressz alatt összhangban van azzal a bizonyítékkal, hogy a prefrontális kortikális NE (mint a stressz által kiváltott) tartós növekedése képes aktiválni ezeket az alacsony affinitású receptor altípusokat, míg az enyhe növekedés képes nagy affinitású alpha1- vagy beta2-AR-ok aktiválására (Ramos és Arnsten, 2007). Azonban az alfa-NNXX-AR fő szerepe a mezoaccumbens DA aktiválásában stressz vagy amfetamin által (Darracq et al., 1998; Ventura és munkatársai, 2003; Nicniocaill és Gratton, 2007), és a prefrontális NE döntő szerepe az amfetaminhoz kapcsolódó ingerek motivációs sűrűségének megítélésében, amint azt az egérben végzett CPP tanulmány is kimutatta (Ventura et al., 2003), rámutatnak e receptorok fő szerepére a motivált viselkedésben és a megbirkózásban. Az mpFC és a NAc a DA afferenteket fogadja a VTA DA sejtek különböző populációitól, és ezeket különböző áramkörök vezérlik (Joel és Weiner, 1997; Carr és Sesack 2000; Lewis és O'Donnell, 2000; Margolis és mtsai. 2006; Lammel és mtsai. 2008; Tierney és mtsai. 2008). A VTA afferenseket is kap az amygdala központi magjából (CeA); a CeA gátlása és ennek következtében a VTA gátló bemenete a NAc DA növekedéséhez (Ahn és Phillips, \ t 2003; Phillips és mtsai. 2003a), ami arra utal, hogy ez a bemenet egy kettős gátlási mechanizmus része (Fudge és Haber, 2000; Ahn és Phillips, 2002; Floresco és munkatársai, 2003; Fudge és Emiliano, 2003). Az mpFC-ben lévő NE-afferensek az LC viszonylag kis csoportjából származnak (Aston-Jones és mtsai. 1999; Valentino és van Bockstaele, 2001; Berridge és Waterhouse, 2003). Az LC erős konvergens előrejelzéseket kap az orbito-frontális és cinguláris kéregből, amelyek azt javasolják, hogy az NE neuronokban a fázisos és a tonikus módok közötti átmeneteket vezessék a viselkedési / kognitív állapotokhoz környezeti feltételek mellett (Aston-Jones és Cohen, 2005). Az LC aktivitást a CeA is modulálja (Curtis et al., 2002) a pericoerulear régió (Berridge és Waterhouse, \ t 2003) és a gerjesztő kortikotropin felszabadító hormonon keresztül (Van Bockstaele et al., 2001; Bouret és mtsai. 2003; Jedema és Grace, 2004). Az NE koncentrációjától és az alpha1 és az alpha2 receptorok eloszlásától függően eltérő hatást gyakorol a célkortikális területekre (Briand et al., 2007; Arnsten, 2009). Valójában a tónusos neuromodulátor felszabadulásának különböző szintjei befolyásolják a kortikális rétegek közötti különbségeket, így a neuromodulátor az aktivált receptoroktól függően eltérő módon befolyásolhatja a célrégióit.

Az eddig vizsgált bizonyítékok azt mutatják, hogy a prefrontális CA rendszer szabályozza a DA felszabadulást a NAc-ben, ami egy alatti kortikális terület, amely ismerten részt vesz minden motivált viselkedésben, függetlenül az ingerek vagy tapasztalatok valenciájától. Így egy hasonló prefrontális-accumbal szabályozást mutattak ki az (amfetamin) vagy averzív (stressz) ingerekért. További tanulmányok lényegében támogatták ezt a nézetet, kísérleti bizonyítékok alapján, hogy a prefrontális kortikális NE az egyéb addiktív gyógyszerek, ízletes ételek és az averzív farmakológiai vagy fizikai ingerek hatásai szempontjából döntő fontosságú. Ezenkívül bizonyították, hogy a prefrontális NE a NAc DA-val való fellépése révén elengedhetetlen a motivációs vonzás specifikus körülmények között történő megadásához, amint azt a következő bekezdés mutatja.

Prefrontal NE-accumbal DA a motivációs szenzációban mind az étvágy-, mind az averzióval kapcsolatos ingerekre

Más addiktív gyógyszerek az amfetamin mellett növelik a DA felszabadulást a NAc-ben a prefrontális NE-n keresztül, amint azt az intracerebrális mikrodialízis alapján végzett kísérletek mutatják, és az mpFC szelektív NE-kimerülését. A szelektív NE kimerülést a neurotoxin 6-hidroxidopamin hajtotta végre, és előkezelte a szelektív DA transzporter blokkolót, a GBR-12909-et, amely az 90% NE afferensek elpusztulását eredményezte, és nincs jelentős hatása a DA-ra. A receptorszabályozás jelentős változásainak elkerülése érdekében a műtétet követő egy héten belül neurokémiai és viselkedési vizsgálatokat végeztünk. Morfin (Ventura és mtsai., 2005), Kokain (Ventura et al., 2007), etanol (Ventura és mtsai., 2006A készítmény előkészítése során kimutatták, hogy az MpFC-ben az NE dózisfüggő növekedését indukálja és a NA-ban párhuzamosan növekszik a DA. A szelektív prefrontális NE-kimerülés megszüntette mind a prefrontális NE, mind a DA kiáramlási növekedését a NAc-ben, ezáltal megerősítve az NE fontos szerepét az mpFC-ben a különböző kábítószer-osztályok által indukált DA aktivációban. Érdemes megjegyezni, hogy az összes vizsgált gyógyszer növelte a DA kiáramlását az mpFC-ben, amit nem befolyásolt az NE-kimerülés. Mindazonáltal feltételezhetjük, hogy a prefrontális DA ismert gátló szerepe a DA felszabadulásában a NAc-ben, a gyógyszerek (pl. Amfetamin) kapcsán megfigyelt állatoknál vagy stressz esetén, a DA növekedése a NE-mpFC kimerült alanyok NAc-jében a gyógyszert kapó betegekben. a prefrontális DA elterjedt gátló hatásának köszönhető. Egy ilyen nézet megerősítené a prefrontális NE döntő „promóciós” szerepét az akumbális DA-ban, ugyanakkor arra utal, hogy a DA kiegészítő szerepe az mpFC-ben van, amely gátló szerepet tölt be, ami a „domborodáshoz” vezet, amikor a kortikális NE kimerül. Ezt a lehetőséget kizárták a kiegészítő kísérletek, amelyek azt mutatták, hogy az NE és a DA egyidejű kimerülése az mpFC-ben nem változtatja meg az AMPH-t kapó egerekben a szelektív NE-kimerüléssel kezelt egerekben az elfogyasztott DA felszabadulást. Egy sor bizonyíték arra utal, hogy a prefrontális kéregben lévő DA a noradrenerg terminálokból NE-vel együtt felszabadul (Devoto et al., 2001, 2002). Ezenkívül arról számoltak be, hogy a DA ebben az agyi területen általában az NE transzporter által törlődik (Tanda et al., 1997; Moron és mtsai. 2002). Mind az egerek, mind a patkányok különböző adatsorai azt mutatták, hogy az NE kimerülése a bazális extracelluláris DA-ra nem gyakorolt ​​hatást, ami arra utal, hogy a megsemmisített noradrenerg terminálokból felszabaduló DA várható csökkenése kompenzálható a DA fokozott hozzáférhetősége miatt, mivel csökkentett felvétele a ezek a terminálok (Ventura és munkatársai, 2005; Pascucci és munkatársai: 2007). Az NE-kimerült egerek azonban a morfin által indukált DA-felszabadulás növekedését mutatják, hasonlóan a Sham-állatokhoz, így azt sugalljuk, hogy a prefrontális noradrenerg és dopaminerg-vetületek funkcionálisan szét vannak kapcsolva. Ezzel a megfigyeléssel egyetértésben a patkányok szelektív prefrontális NE-kiürülése nem befolyásolta a stressz által kiváltott DA-felszabadulást, és a szelektív DA-kimerülés nem befolyásolta a stressz által kiváltott NE felszabadulást. Összességében ezek az adatok azt mutatják, hogy mind az erősítő (morfin injekció), mind az averzív (stresszes helyzet) körülmények között az NE és DA felszabadulás az mpFC-ben független.

Ez a bizonyíték arra utal, hogy az NE egy gyakori szabályozóelem, amely a különböző típusú ingerekre reagál a DA aktiválásának indukálására az NAc-ben, függetlenül az ingerek specifikus farmakológiai vagy fiziológiai tulajdonságaitól. A lehetséges hálózati elemeket már korábban említettük, és azokat tovább vizsgálják. Itt érdemes rámutatni, hogy a kellemes ingerek különböző osztálya, valamint a lélegzetelállító tapasztalatok ilyen stressz valószínűleg aktiválnak egy közös prefrontális kortikális-szubkortikális hálózatot.

A mesoccumbens DA rendszer motivációja motivált. Ugyanakkor a prefrontális NE és az accumbal DA-t magában foglaló rendszernek is szerepe van, kísérleti támogatást igényel. Az ösztönző tanulás és az ösztönző motiváció tanulmányozásához a patkányokban és egerekben gyakran alkalmazzák a hely kondicionálást, de az utolsó fajban gyakori, mivel az operáns eljárások, amelyeket leginkább a patkányok önálló beadásának tanulmányozására használnak, számos nehézséget okoznak az egerekben. Mindenesetre ez a módszer lehetővé teszi, hogy a motivációs serkentést hozzákapcsolják a kellemes (étvágygerjesztő) vagy averzív ingerekhez kapcsolódó ingerekhez. Az első esetben az ingerek és a környezet (CS) közötti párosítás hely-preferenciához (CPP) vezet, míg a másodikban a helymeghatározás (CPA). A motivációs nyugalom hozzárendelésének folyamatát a preferencia (vagy az ellenszenv) alapján mérjük, amikor egy alanynak választania kell az USA-val korábban párosított környezet és egy semleges környezet között (Tzschentke, 1998; Mueller és Stewart, 2000). Ez a módszer alkalmas arra is, hogy az extinkció utáni visszaesést a korábbi preferenciákra (vagy az ellenállásra) értékeljük, és a függőség modellezésének választási módszere (Lu et al., 2003; Shaham és munkatársai, 2003). Valójában egy korábban említett vizsgálat kimutatta, hogy a szelektív prefrontális kortikális NE-kimerülés az amfetamin által kiváltott DA-kiáramlás növekedése mellett az NAc-ben, a stimuláns által kiváltott károsodott CPP. Ezeket a hatásokat nem a motorhiány, vagy a tanulási károsodás okozza, mivel a kimerült állatok nem különböztek meg a motoros viselkedés hamis szabályozásaitól, és ami a legfontosabb, képesek voltak az asszociatív tanulásra, amint azt az elkerülési teszt mutatja (Ventura et al., 2003).

Ezen túlmenően ezek az eredmények azt mutatják, hogy a morfin, kokain, vagy etanol által indukált CPP-re, valamint az eloltott morfin által indukált CPP visszaállítására és az etanol bevitelére a választott tesztben szükséges ép prefrontális kortikális NE szükséges. Így azt mutatják, hogy a prefrontális NE döntő fontosságú a DA felszabaduláshoz a függőséget okozó gyógyszerek által indukált NAc-ben, és a motivációérzetnek a kábítószerrel kapcsolatos ingerekhez való hozzárendeléséhez.

Ugyanakkor az averzív tapasztalatokkal kapcsolatos eredmények azt mutatják, hogy a daganat DA aktiválásának noradrenerg szabályozása is nyilvánvaló a stressz szempontjából, ami arra utal, hogy egy közös hálózat, amely mind a kellemes (jutalmazó), mind az averzív ingereket feldolgozza. A hipotézis értékeléséhez két kísérletet terveztünk. Az elsőben azt tapasztaltuk, hogy az egerekben szisztémásan beadott lítium-klorid farmakológiai averzív ingerlése egyértelműen megnövelte az NE koncentrációját az mpFC-ben és a DA-ban az accumbensben, amelyet szelektív prefrontális NE-kimerüléssel megszüntettek. Ezenkívül a lítium egy CPA-t indukált, amelyet a prefrontális NE-kimerülés megszüntett, ezáltal megerősítve, hogy a prefrontális NE döntő fontosságú az ösztönző tapasztalatokkal kapcsolatos ingerek motivációs vonzódásához (Ventura et al., 2007).

A következő lépést az előzetes eredmények alapján határoztuk meg, amikor úgy döntöttünk, hogy megvizsgáljuk a prefrontális-accumbal CA-rendszer szerepét a természetes nem-farmakológiai stimulusok motivációs vonzerejének tulajdonításában. A szakirodalom korábbi adatai arra engednek következtetni, hogy az étvágyas vagy averzív ingerek fokozatosan aktiválják a prefrontális noradrenerg transzmissziót, így nagyobb hangsúlyt fektet az erősödő inger az NE-felszabadulás (Feenstra et al., 2000; Ventura és munkatársai, 2008 ellenőrzésre). Ha ez a helyzet, akkor a prefrontális NE felszabadulást az ingerek serkentési mutatójának lehet tekinteni. Annak érdekében, hogy a prefrontális NE-accumbal DA rendszer elengedhetetlenül fontos legyen a motivációs vonzódásnak az averzív ingerekre is, az averzív nem-farmakológiai tapasztalatként olyan stresszt okozó tényezőt (intermittáló fény) alkalmaztunk, amely osztályozható annak érdekében, hogy párhuzamos hatást fejtsen ki a kellemes hatásokkal. megelégedő ingerek, mint például az ízletes ételek. A helyszínen a kondicionáló előzetes tesztek, amelyekben a két stressz-mutatót összehasonlítottuk, azt tapasztalták, hogy különböznek a kondicionált averzív hatásoktól, a pulzáló, időszakos fények pedig riasztóbbak, mint az időszakos nem pulzáló fények. Ez az eredmény párhuzamos a két averzív feltétel hatásával a prefrontális kortikális NE felszabadulásra. Mindkét fényviszonyok megnövelték az előtér-NE kibocsátást, de a pulzáló világítás kifejezettebb növekedést eredményezett, mint a nem pulzáló világítás. Ezenkívül az mpFC-ben a noradrenerg válasz egyidejűleg a DA fokozott fokozatos növekedésével párosult (Ventura et al., Előkészítés).

Ezután azt vizsgáltuk, hogy az USA-ban használatos étvágyszerű, nem farmakológiai ingerek intakt prefrontális NE-accumbal DA-működésre szorulnak-e a motivációs nyereség megadásához. Megfigyeltük, hogy az egerek előnyben részesítették a fehér csokoládét (WCh) a tejhez (MCh) -csokoládéhoz, amely egy olyan CPP-paradigmában igazolt preferencia volt, ahol az egerek az MCh-csokoládéhoz képest párosított WCh-t választottak. . Az intracerebrális mikrodialízis következetesen kimutatta, hogy a WCh bevitel magasabb NE felszabadulást eredményez az mpFC-ben, mint az MCh (Ventura et al., 2008- előkészítés alatt álló, hosszabb ideig tartó DA-kiáramlással együtt a NAc-ben. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a prefrontális NE és az accumbal DA fokozatosan reagálnak különböző kellemes ingerekre, akár kellemes, akár averzív.

Az ösztönző motiváció elmélete rámutatott a szervezet motivációs státuszának (éhes, szomjas, fáradt, riasztó stb.) Fő szerepére, amikor az ingerrel vagy tapasztalattal szembesül. A stressz nagy figyelmet kapott a motivációval kapcsolatos tanulmányokban, különösen a függőségi modellek esetében, a neuro-adaptációban, amelyet a gyógyszer alapozására, az ösztönző tanulási folyamatokra és a visszaesésre reagáló agyi rendszerekben tud előállítani. Kíváncsi voltunk arra, hogy a stresszes élmény előtti expozíció befolyásolhatja-e az inger „észlelt” érdeklődését és a prefrontális-accumbal CA rendszer válaszát, és ha ezek a változások befolyásolhatják a motivációs vonzódást a kísérleti körülmények között. Krónikus stresszként élelmiszer-restrikciós rendszert alkalmaztunk, amely azt is kimutatta, hogy megváltoztatja az amfetaminra adott viselkedési választ, és befolyásolja az motivációs serkentést az egerekben (Cabib et al., 2000; Guarnieri és mtsai. 2011). Az élelmiszer-korlátozás (FR) magasabb NE felszabadulást eredményezett az mpFC-ben és a magasabb DA felszabadulásban a NAc-ben a kontroll egerekhez képest. Ez a növekedés hasonló volt a WCh-nek kitett szabadon táplált (nem FR) egereknek, ami azt mutatja, hogy a szervezet állapota, ahogy az várható volt, befolyásolta az étvágy-ingerre adott választ. Ez a hatás nyilvánvalóan az élelmiszerhiánynak tulajdonítható, ami ízletesebbé tenné. Adataink azonban azt mutatják, hogy a FR-rendszer olyan környezeti állapot, amely befolyásolja az észlelt nyugalmat, függetlenül az élelmiszerrel kapcsolatos mechanizmusoktól. Sőt, megfigyeltük, hogy a FR a kevésbé szembetűnő stressz (intermittent light) által kiváltott hatásokat hasonlította össze a nem FR egerekben előidézett hatásokkal, amelyeket a kiemelkedő stressz (pulzáló szakaszos fény) okoz. Ez azt jelenti, hogy a FR képes növelni mind a kellemes (jutalmazó, az élelmiszer), mind az averzív (stresszes világítás) ingereket, függetlenül az éhezéshez kapcsolódó mechanizmusoktól. Megjegyezzük, hogy további kísérletekben a Sham és NE kimerült egerek, akiknek nem volt más, élelmiszerrel kapcsolatos krónikus stressz tapasztalata (társadalmi izoláció), hasonló hatást mutatott az FR állatokéval, ami azt jelzi, hogy a prefrontális NE kimerülés hatása az MCh-indukált CPP-re nem lehet a táplálkozási korlátozásokra adott homeosztatikus válasz (Ventura et al., 2008). Az élelmiszer-korlátozás is tekinthető általánosított hajtóhatásnak (Niv et al., 2006; Phillips és mtsai. 2007), amely „motiválja” a motivációt. Úgy tűnik, hogy ez a mechanizmus függ a hátrányos helyzetektől. Eredményeink azonban azt mutatják, hogy az élelmiszer-restrikciós rendszer által kifejtett általánosított hajtóhatás a specifikus ingerekre való expozíció előtt nemcsak az étvágyas táplálkozási ingerekre, hanem az averzív ingerekre is hatással van. Valójában az időszakos fény légköri hatása erősebb az élelmiszer-korlátozásnál, mint a szabadon táplált egereknél. Az általánosított hajtóhatásnak tehát olyan közös idegi mechanizmusokat kell tartalmaznia, amelyek mind az étvágyat, mind az averzív tapasztalatokat szabályozzák.

Összességében ezek az eredmények azt mutatják, hogy a prefrontális-akumbális CA-válasz az ingerek jellemzőitől vagy a szervezet állapotától függően különböző érzékenységű ingerek érzelmi / motivációs hatásának indexe. A prefrontális NE besorolt ​​reakciója összhangban volt a korábbi eredményekkel, és azt javasolta nekünk, hogy megvizsgáljuk a prefrontális-accumbal CA rendszer szerepét a különbözõen kiemelkedõ ingerekkel kapcsolatos motivációs sajátsághoz. Az ugyanazon témákon végzett más vizsgálatok kísérleti paradigmáit felhasználva meghatároztuk a szelektív prefrontális NE-kimerülés hatását a CA-válaszra és a helymeghatározással mért motivációs sajátság megítélésére. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az NE kimerülése megszüntette a prefrontális kortikális NE felszabadulás és az accumbal DA növekedését, a korábbi kísérleteknek megfelelően. Ugyanakkor megakadályozta a helymeghatározás (CPP) alkalmazását a WCh-vel és az élelmiszer-korlátozott (FR) állatokkal, amelyek tejcsokoládéval (MCh, mindkettő magas súllyal), de nem a FR-ben (szabadon táplált) állatokban voltak kitéve. MCh (alacsony érdeklődés). Ezenkívül megakadályozta a helymegtérülést (CPA) az időszakos pulzáló fénynek (IPL) és az időszakos fénynek (IL; nagyfokú érzékenység) kitett FR állatoknak, de nem az IL-nek kitett nem FR állatoknál (alacsony érték; Figure11).

 

ábra 1

A prefrontális kortikális norepinefrin kimerülés hatása a csokoládé által kiváltott kondicionált hely preferenciára (CPP) (tejcsokoládé, MCh; tejcsokoládé élelmiszerben korlátozott MCh + FR; fehér csokoládé a kontrollban, WCh) és a kondicionált hely elutasítása ...

Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a pFC NE kimerülése csak akkor hatással van a motivációs kápráztatásra, ha az UCS nyoma elég magas ahhoz, hogy fenntartható CA aktiválódást idézzen elő, ami azt jelzi, hogy a prefrontális-accumbal CA rendszer részt vesz a motivációs figyelem szelektíven történő feldolgozásában, amikor az intenzív motivációs figyelem feldolgozott. A lelkesedés arra utal, hogy az ingerek képesek felkelteni (Horvitz, 2000). A kiemelkedő ingerek a rendelkezésre álló kognitív erőforrások újraelosztását eredményezik, hogy figyelemfelkeltő vagy viselkedési kapcsolót hozzanak létre (Zink et al., 2006). Minél nagyobb az inger, annál valószínűbb, hogy figyelemre méltó vagy viselkedési kapcsolót fog eredményezni. A közelmúltbeli jelentések azt mutatják, hogy a striatumnak nagy szerepe van az erőforrások újbóli elosztásának ösztönzésében (Zink et al., 2003, 2006). A prefrontális kéreg azonban „felügyeleti” funkcióinak köszönhetően megkérdőjelezhetetlen központi szerepet játszik a kiemelkedő ingerek figyelemfelkeltő és motiváló feldolgozásában.

Ezenkívül az adatok azt mutatják, hogy a ventrális striatum (vagy NAc) és a prefrontális kéreg közös hordozót képez mind a jutalmazó, mind az averzív ingerek (Berridge és Robinson) kezelésére. 1998; Darracq és munkatársai: 1998; Becerra és munkatársai: 2001; Jensen és munkatársai, 2003; Kensinger és Schacter, 2006; Borsook és mtsai. 2007), és az embereken végzett képalkotó vizsgálatok azt sugallják, hogy a prefrontális kéreg különböző területei (O'Doherty et al., 2001; Small és mtsai. 2001; Killgore és mtsai. 2003; Wang és mtsai. 2004) és a striatum (Jensen et al., 2003; Zink és mtsai. 2006; Borsook és mtsai. 2007) a természetes pozitív vagy negatív kiemelkedő ingerek aktiválják. Ismét korábban kimutattuk, hogy az intenzív NE prefrontális transzmisszió szükséges a motivációhoz való hozzárendeléshez mind a természetes (élelmiszer-korlátozott állatok), mind a farmakológiai jutalomhoz kapcsolódó ingereknél, valamint a farmakológiai averzióhoz kapcsolódó ingereknél a DA modulálásával a NAc-ben (Ventura et al. , 2007). Ezért valószínű, hogy a prefrontális NE-kimerülés CPP-re és CPA-ra gyakorolt ​​hatásai az erősen ingerelt állatokban a prefrontális-accumbal CA-rendszer károsodott válaszától függnek, melynek feltétlen, jutalmazó és averzív, rendkívül kiemelkedő ingerek által történő aktiválása a motivációs szubsztrát. kiugró. Más agyterületek és neurotranszmitterek azonban valószínűleg bekapcsolódnak. Így, mivel az amygdala részt vesz a szlovák érzelmi válaszok kondicionálásában, és különleges szerepet játszik a memóriában a tapasztalatok felkeltésében (Balleine, 2005; Balleine és Killcross, 2006; McGaugh, 2006), és figyelembe véve az agyterület és a prefrontális kéreg komplex anatómiai és funkcionális kapcsolatait (Cardinal et al., 2002; Holland és Gallagher, 2004; Roozendaal és mtsai. 2004) figyelembe kell venni egy prefrontális kéreg-amygdala rendszer szerepét az itt jelentett nagyfokú ingerek hatásaiban (Belova et al., 2007).

Következtetések

A motivációs érdeklődés tulajdonítása egy UCS-nek a jelentőségéhez kapcsolódik (Dallman et al., 2003; Pecina és mtsai. 2006). Tehát minél nagyobb jelentőségű az UCS, annál valószínűbb, hogy a semleges (to-be-kondicionált) ingerrel a motivációs szenzáció tulajdonítja. A korábbi tapasztalatok az adott inger motivációs hatásának meghatározó tényezője (Borsook et al., 2007) és a motivációs ingerek által kiváltott érzelmi felkeltés növeli a figyelmet az ingerekre, amelyek mind a kezdeti perceptuális kódolást, mind a konszolidációs folyamatot befolyásolják (Anderson et al., 2006; McGaugh, 2006). Bizonyítékot szolgáltattunk arra, hogy a prefrontális-accumbal CA-átvitel szükséges ahhoz, hogy a motivációs serkentés mind a jutalmi, mind az averziós ingerekre csak azokban a körülményekben történjen, amelyek a CA-kiáramlás erőteljesebb növekedését idézhetik elő, válaszul a kiemelkedő feltétel nélküli természetes ingerekre, függetlenül a valenciától.

Így a szelektív prefrontális NE-kimerülés megszüntette a magasan kiemelkedő ingerek (pl. WCh és IPL) által indukált hely kondicionálást a kontroll állatokban, enyhén kiemelkedő ingerekkel (pl. MCh és IL) a stresszes csoportokban, de nem volt szignifikáns hatása az expozíciós kontroll állatokban enyhe kiemelkedő ingerekre. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a prefrontális-accumbal CA-átvitel szükséges a kondicionált tulajdonságok megszerzéséhez olyan ingerekhez, amelyek párosulnak a kiemelkedő természeti jutalmú vagy averzív eseményekkel egy helymeghatározási eljárásban. Számos különböző tényező jelentős szerepet játszik a motivált magatartásokban, beleértve a szervezet belső változóit (azaz a motivációs állapotot, a stresszváltozást) és az inger tulajdonságait (azaz a serkentést vagy az intenzitást), amelyek mindkettő befolyásolja a motivációs szenzációs folyamatokat (Berridge és Robinson , 1998; Richard és Berridge, 2011). A közelmúltban azt javasolják, hogy az étvágyas és averzív agyrendszerek „egybehangzóan működjenek az affektív intenzitásra érzékeny folyamatokra (nyugalom), de nem valenciára” (Belova et al., 2007), ami azt sugallja, hogy egy közös idegrendszer részt vehet az ingerek serkentésének feldolgozásában, függetlenül attól, hogy valencia. Ezen túlmenően a valenciaspecifikus válaszokat kiváltó kellemes vagy averzív ingerek felkeltését javasolják a figyelem és a memória kialakulásának fokozására egy közös, valens-érzéketlen úton (Belova et al., 2007) és a prefrontális kéreg részt vett mind a jutalmazó, mind az averzív ingerek (Rolls, 2000; O'Doherty et al., 2001; Killgore és mtsai. 2003; Ventura és munkatársai, 2007).

A NAc-en belüli dopaminerg transzmissziónak tekinthető a jutalom vagy a jutalom-tanulás egyes aspektusainak hedonikus hatásának közvetítése (Everitt és Robbins, 2005 ellenőrzésre). Eredményeink más nézettel egyetértésben (Berridge és Robinson, 1998), azt mutatják, hogy a DA átvitel NAc-ben szerepet játszik mind a pozitív, mind az averzív motivációban; A legfontosabb azonban, hogy bizonyítják, hogy ezt a motivációs folyamatot a prefrontális kortikális NE szabályozza.

Az mpFC-ben található norepinefrin aktiválhatja a mezoaccumbens DA felszabadulását excitációs prefrontális kortikális vetítéssel a VTA DA sejtekbe (Sesack és Pickel, 1992; Shi és mtsai. 2000) és / vagy corticoaccumbal glutamatergikus vetületein keresztül (Darracq et al., 2001). Ezen túlmenően az mpFC-projekcióknak az LC-re gyakorolt ​​szerepe izgalmas hatás kifejtésében előfordulhat, mivel ez a mag kimutatta, hogy aktiválja a VTA DA neuronokat (Grenhoff et al., 1993; Jodo és mtsai. 1998; Liprando és mtsai. 2004), ami a DA kiadásának növekedéséhez vezethet a NAc-ben. Mivel azonban az amygdala részt vesz az emocionális válaszok Pavlovian kondicionálásában, és különleges szerepet játszik a memóriák modulálásában a tapasztalatok felkeltésére (Balleine és Killcross, 2006; McGaugh, 2006), és figyelembe véve az agyterület és a prefrontális kéreg komplex anatómiai és funkcionális kapcsolatait (Cardinal et al., 2002; Roozendaal és mtsai. 2004), a prefrontális kéreg-amygdala rendszer szerepét kell figyelembe venni az itt jelentett nagyfokú ingerek hatásaiban (Belova et al., 2007; Mahler és Berridge, 2011).

Megjegyzendő, hogy a NAc és a dopaminerg transzmisszió fontos szerepet játszik a motivációs folyamatokban azon szerep mellett, amelyet a DA az ösztönző motiváció és az instrumentális tanulás más aspektusaiban játszik (Salamone et al., 2005). Valójában azon a véleményen alapul, hogy kétséges, hogy a DA-ok csak egy funkciót látnak el, a lényeges bizonyítékok alátámasztják azt a hipotézist, hogy a DA részt vesz az erőfeszítés vagy az erőfeszítéssel kapcsolatos döntéshozatalban (Salamone et al., 2007; Bardgett és munkatársai, 2009), amely nem összeegyeztethetetlen e rendszer részvételével az instrumentális tanulásban, az ösztönző motivációban vagy a pavlovi-instrumentális transzferben. Állatkísérletek és humán vizsgálatok úgy tűnik, hogy közelednek egymáshoz, mivel az állatkísérletek mellett, amelyek az accumbal DA erőfeszítéssel kapcsolatos funkcióira összpontosítanak, a klinikai eredmények összhangban vannak azzal a hipotézissel, hogy a DA rendszerek részt vesznek a viselkedési aktiválásban, és rámutatnak az agyrendszerek feltűnő hasonlóságára. erőfeszítéssel kapcsolatos folyamatok az állatokban és az emberek energiafunkcióiban részt vevő személyeknél (Salamone et al., 2007). Ebből a nézetből az NAc működését a prefrontális kéreggel és az amygdalával együtt figyelembe kell venni az erőkifejtés funkcióit szabályozó agyi áramkör komponenseként. Ebben a keretrendszerben a tervezett prefrontális / accumbal CA rendszer része lehet egy olyan komplex hálózatnak, amely kortikális és szubkortikális agyterületeket foglal magában, amelyek részt vesznek a motivációs eredményeket szabályozó erőkifejtési funkciók szabályozásában, és esetleg a sűrűségintenzitás és az erőfeszítés intenzitása között. Véleményünk szerint a kiemelkedő ingerek hatása döntő jelentőségű azokban a folyamatokban, amelyek a megítélésnek köszönhetően a motivációs vonzódáshoz vezetnek. Ez azt jelenti, hogy az ingerek hatása érzelmi választ ad, amely a motivációs eredményhez vezető asszociációs folyamatokat hangolja, így az érzelmi lelkesedés alapvető szerepére utal, amikor az egyén ki van téve az UCS-nek. Az érzékelt érzelmeket szabályozó komplex hálózatokba bele kell foglalni azt a prefrontális / accumbal rendszert, amelyet a motivációs sűrűség folyamatainak szabályozására javasolunk, a sűrűség intenzitásától függően (Phillips et al., 2003b). Az érzelmi felfogás az értékelési elméletek szerint (Arnold, 1960; Lázár, 1991) három folyamatból származnak: az inger érzelmi jelentőségének, az ingerre adott affektív állapot termelésének és az affektív állapot szabályozásának meghatározása. Amint azt az emberi és állati irodalom is mutatja (Phillips et al., 2003b ezek a folyamatok agyi érzelmi rendszerektől függenek, beleértve az agyterületeket, köztük a mesencephalikus, a kortikális és a szubkortikális rendszereket, mint például az amygdala, az insula, a ventrális striatum, a ventrális és a dorzális anterior cinguláris gyrus, a septo-hippocampus rendszer, a prefrontális kéreg, mindegyikre jellemzőek a kölcsönös funkcionális kapcsolatok (Salzman és Fusi, 2010). A septo-hippocampus rendszert általános célú komparátornak tekintették, amelynek központi szerepe van a különböző célorientált viselkedések közötti konfliktusok meghatározásában (Gray és McNaughton, 2000). Az Amygdala jól ismert szerepet játszik az érzelmekben és a memóriakonszolidációs folyamatokban, az érzelmi izgalomtól függően. A közelmúltban e terület szerepét a döntéshozatalban tervezték. Valójában az amygdala olyan válaszreakciókat idézhet elő, amelyek domináns hatást gyakorolnak a választásra, és a Pavlovian kondicionálásban észlelt érzelmi értékeket instrumentális (szokásalapú és célirányos) tanulási mechanizmusok kihasználják más agyterületekkel, például a striatummal és prefrontális kéreg (Seymour és Dolan, 2008).

Érdemes megjegyezni, hogy az „értékeket” befolyásolják a stresszhormonok, például a glükokortikoidok hatása az amygdala-ra, és ezek a hatások a memóriakonszolidációt az érzelmi és az emlékek erősségének kapcsolatára irányítják (Roozendaal, 2000; Setlow és munkatársai, 2000; McGaugh, 2005). Ezen túlmenően a glükokortikoidok biológiai szubsztrátjának bizonyultak (Piazza és Le Moal, 1997) és lényeges bizonyítékok azt mutatják, hogy szerepet játszanak mind az étvágyas, mind az averzív érzelmi emlékek modulálásában, ami azt jelzi, hogy az étvágyias és averzív diszkrét-cue-tanulás modulációját egy közös mechanizmus (Zorawski és Killcross,) 2002).

Bizonyítottuk, hogy a prefrontális-accumbal CA-rendszer részt vesz a motivációs bánásmód szelektíven történő feldolgozásában, amikor intenzív motivációs bánásmódot dolgoznak fel, és ez arra utal, hogy az enyhén kiemelkedő ingerekkel kapcsolatos motivációs figyelem tulajdonjogában részt vevő állítólagosan eltérő idegrendszer. Eredményeink összhangban vannak azokkal, akik kimutatták, hogy a DA-transzmisszió nem mindig jár motivációban (Nader et al., 1997, ellenőrzésre). Ellentétben a DA hipotézissel, amely a jutalom egyrendszeres modelljére épül, a kilencvenes évek végén nem-megfosztott / hátrányos helyzetű modellt javasoltak, amely szerint két különálló neurobiológiai jutalékrendszer kettős disszociációra képes, amelyek mindegyike jelentősen hozzájárul a motivált viselkedéshez a fogyatékossági állapottól függően. Megjegyezzük, hogy a modellt olyan kísérletek alátámasztják, amelyekben a hatóanyagot nem tartalmazó állatokat hasonlónak tartják az ételtartalmú (azaz nem mentes) állatoktól, eltérően a megvonható gyógyszerfüggő állatoktól, illetve a fogyatékkal élő élelmiszer-korlátozott állatoktól (Nader et al., 1997; Laviolette és mtsai. 2004). A modellnek két fontos következménye van. Először is, a két rendszer közötti kapcsolat kölcsönösen kizárja egymást. A depriváció állapota gátolja a nem-deprivált rendszert [beleértve a peduncolo-pontine magot (TPP)]. Tehát a két rendszer differenciálaktiválása kifejezetten arra utal, hogy az állatok például elvonási állapotban vannak-e vagy sem (Nader és munkatársai, 1997). A második következmény az, hogy a depriváció állapota egy második neurobiológiailag elkülönülő motivációs rendszert foglal magába, amelynek egy komponense DA.

Ebből a modellből eredő nyilvánvaló kérdés, hogy az összes motivált viselkedés tekinthető-e egy hátrányos és hátrányos helyzetű komponensnek. Amint azt a támogatók megkérdőjelezték (Nader et al., 1997, áttekintésre): "Bizonyos ingerek csak a két rendszer egyikén működnek?" Bár ez a megbeszélés nem tartozik a jelen munkánk célkitűzésére, nem hagyhatjuk figyelmen kívül a prefrontális-accumbális CA rendszerrel és a nem nélkülözött / nélkülözött rendszerrel kapcsolatos megállapításaink közötti párhuzamosságot, mivel rendszerünk döntő fontosságú a motivációs figyelem tulajdonításában amikor az ingerek nyálassága magas és magas érzelmi hatás jellemzi (akár pozitív, akár negatív). Ebben az esetben egy másik, az alacsony figyelemfelkeltés feldolgozásában részt vevő rendszer gátolt vagy „off-line”, és ez a rendszer, amely alacsony nyomat feldolgozásakor on-line (és amelyet még nem terveztünk), párhuzamba állítja a nélkülözhetetlen rendszert, alacsony érzelmi hatás jellemzi. Eredményeink azt is erősen sugallják, hogy a nem nélkülözött / nélkülözött modellhez hasonlóan a magas szembetűnőséget feldolgozó rendszer (prefrontális-accumbális CA rendszer) és az állítólagos, alacsony színvonallal foglalkozó feltétel kizárja egymást. E rendszerek szelektív és exkluzív bevonásával járó idegi dinamikát tekintve feltételezhetően azt tehetjük, hogy az NE kiáramlás fokozatos növekedése az mpFC-ben, az ingerek alacsony vagy magas szembetűnőségétől függően, különböző AR-altípusokat érinthet, ami viszont A kibocsátott NE adott küszöbszintjétől függően különböző áramköröket kapcsol be, és nagy szembetűnőség esetén a DA-t is az NAc-be. Ez a folyamatban lévő kísérletek célja, amelyek felvilágosítják ezt a kritikus kérdést.

Köszönetnyilvánítás

Referenciák