J Addict Med. Szerzői kézirat; elérhető a PMC 2015 Mar 16-ban.
PMCID: PMC4361030
NIHMSID: NIHMS669567
Bartley G. Hoebel, PhD, Nicole M. Avena, PhD, Miriam E. Bocarsly, BA, és Pedro Rada, MD
Absztrakt
A természetes és a kábítószer-függőség megkülönböztetése sok szempontból érdekes, beleértve a tudományos és az orvosi szempontokat is. A „természetes függőségek” olyan fiziológiai magatartásrendszer aktiválásán alapulnak, mint például az anyagcserét, táplálkozást és étkezést az energiaegyensúly elérése érdekében. A „kábítószer-függőségek” számos rendszert aktiválnak farmakológiájuk alapján. Ez az áttekintés a következő kérdéseket tárgyalja: (1) Mikor okoz az élelmiszer természetes függőséget? A cukor a függőség jeleit okozza, ha az ütemezési feltételek megfelelőek a mértéktelen evéshez. (2) Miért alakul ki az addiktív szerű viselkedés? A 10% -os szacharóz-oldattal való dörzsölés ismételten felszabadítja a dopamint a nucleus accumbens-ben, és ez késlelteti az acetilkolin felszabadulását, ezáltal elhalasztva a jóllakottságot. Az opioidok részvételét a naloxon vagy az élelmiszerhiány okozta megvonás mutatja. A falatozást, az elvonást és az absztinencia okozta motivációt a túlzott evéshez vezető ördögi kör alapjaként írják le. (3) Mely ételek vezethetnek természetes függőséghez? A sokféle cukrot, szacharint és színlelt etetést összehasonlítják a magas zsírtartalmú étrenddel való elfogyasztással, amelyekről úgy tűnik, hogy hiányoznak a cukor opioid-megvonási jellemzői. (4) Hogyan viszonyul a természetes élelmiszer-függőség az elhízáshoz? Az alacsony bazális dopamin gyakran előfordulhat, ami „dopaminért való étkezéshez” vezet. (5) Neurális modellben az accumbeneket úgy ábrázolják, mint amelyeknek külön GABA kimeneti útja van a megközelítéshez és az elkerüléshez, mind a dopamin, mind az acetilkolin. Ezek a kimenetek viszont kontrollálják az laterális hipotalamusz glutamát felszabadulást, amely étkezést indít, és a GABA felszabadulást, amely megállítja azt.
TERMÉSZETI ÉS KÁROSÍTÁSOK
A függőség definíciója nyitott a vitára. Egy korai nézet a kábítószer-függőséget az akarathatalom hiánya miatt írta le, ami a függőséget erkölcsi állapotba hozza.1 Később, a neuropszichofarmakológia modern szempontjai szerint a függőséget az agyi funkciók által indukált krónikus adaptációk által okozott „betegségnek” nevezték, amely az önkéntes magatartást kontrollálhatatlan szokássá változtatja.2 Ez a kábítószer-függőség, mint betegségállapot, részlegesen megváltoztatja a személy hibáját a gyógyszerre; mindazonáltal mindkét nézet a végeredményt a kényszeres viselkedés és a kontrollvesztés szempontjából mutatja. A közelmúltban elmozdulás történt a kábítószerek mentesítésének irányában, és arra utal, hogy a függőség, beleértve az olyan tevékenységek függőségét, mint például az étkezés vagy a szexuális viselkedés, olyan szokatlanul erősnek, mint az öröm.3-7 A mentális zavarok diagnosztikai és statisztikai kézikönyve önmagában elhanyagolta a függőség kérdését, és a „függőség” kritériumaira összpontosított a folyamatos, életveszélyes, kábítószerrel való visszaélés, mint a diagnózis referenciaértéke.8 A zavaró magatartás továbbra is fennáll annak ellenére, hogy fennáll a tartós fizikai vagy pszichológiai problémák, amelyek valószínűleg súlyosbíthatják vagy súlyosbítják a visszaélés anyagát.9 A viták a következő diagnosztikai kézikönyv előkészítése előtt jelennek meg.10 Véleményünk, amely nagyrészt a laboratóriumi állatkísérletekből származó bizonyítékokra támaszkodik, az, hogy a cukor függősége problémát jelenthet, és ugyanazokat a neurális adaptációkat és viselkedési változásokat is magában foglalhatja, mint a kábítószer-függőséget.11,12 Ezeket a változásokat a laboratóriumban modellezhető rendellenes táplálás esetén figyelhetjük meg. Laboratóriumi állatmodellünk legközelebbi emberi állapota az étkezési zavar vagy a bulimia nervosa. A táplálkozási zavarokban szenvedő betegeknél a szenvedélybetegség bizonyítékát bemutatták.13,14 Az agyi képalkotó vizsgálatok a figyelmet az elhízott populáció függőségi jellegű változásaira összpontosították, ahol a függőségi pszichológiai kockázatokat súlyosbítja az orvosi kockázatok, beleértve a kardiovaszkuláris károsodást és a 2 típusú cukorbetegséget.15,16
Ahhoz, hogy megértsük a „függőséget”, azonosítanunk kell azokat az idegi rendszereket, amelyek okozzák. Az addiktív drogok részben olyan rendszereken keresztül lépnek fel, amelyek a lenyűgöző és talán a reproduktív viselkedés szempontjából alakultak ki. Ez azt jelenti, hogy a specifikus viselkedési mintáktól való függőség genetikai előnyök révén alakult ki, melyeket a kiválasztott állatok magukra programozott addiktív folyamatokkal végeztek. Ha igen, vannak olyan 2-féle függőségfajták, amelyek mindkettő kényszeres és néha veszélyes (1) túlélési viselkedéssé válhat, mint amilyen a kockázatos viselkedés az étkezési és párosodási és (2) maladaptív viselkedéshez vezet, amely megkerüli a normál gátló hatást szenzoros jelek és mesterségesen stimulálják a jutalmazási rendszereket, mint a visszaélésszerű gyógyszerek esetében.
Összefoglalva, a természetes függőség akkor fordulhat elő, ha a környezeti ingerek kijelölt, normál receptorrendszereken keresztül hatnak, mint például a glükoreceptorokon keresztül működő cukor. Ebben az esetben a szóban forgó „rendszer” az energiaszabályozással, mint a túlélési előnyökkel fejlődött. A kábítószer-függőség olyan vegyületekből származhat, amelyek megkerülhetik az érzékszervi bemeneteket, és olyan rendszeren belül működnek, amelyet neurokémiai funkciója jellemez. Tehát olyan gyógyszerek, mint a pszichostimulánsok vagy az opiátok, több, különböző fiziológiai viselkedési funkcióval rendelkező rendszert aktiválhatnak. Nem logikus lenne azt állítani, hogy csak a kábítószer okozhat függőséget, ha bizonyítható, hogy a természetes stimuláció, például az energiaszabályozó rendszer aktiválása elegendő lehet az addiktív folyamat kialakulásához.
Mikor a CUKOR TERMÉSZETES TÁMOGATÁSBAN TERMÉSZET? A BINGES-BESZERZÉS A FELHASZNÁLÁS FELHASZNÁLÁSA
10 évek után a cukorbetegséggel kapcsolatos kutatás \ t11,17,18 ugyanazon alapvető technikát alkalmazzuk, hogy egyértelmű táplálékfüggőség jeleit szerezzük be azáltal, hogy olyan táplálkozási ütemtervet vezetünk be, amely többszöri böjtölést okoz a böjt után. A cukor bingeing állatmodelljében a „binge” -et egyszerűen szokatlanul nagy étkezésként definiáljuk, összehasonlítva az ugyanolyan étrendet fogyasztó állatokkal, mint az ad libitum. Az időszakos, 12 órás élelmiszer-korlátozás az éhség és az evés előrejelzésére szolgál. Ezután az állatoknak 25% glükózt (vagy 10% szacharózt adnak az üdítőital cukortartalmának szimulálására) együtt rágcsálókkal. A nap első étkezésének megkezdésének lehetősége késlelteti az 4 órákat azon az időn túl, amikor szokásosan sötét kezdetben eszik.19 3 hét alatt ez a napi táplálékkorlátozás és a késleltetett etetés azt eredményezi, hogy a patkány kalóriabevitelének 32% -a cukorból származik. A napi 12 órás cukor- és chow-napirenden szereplő patkányok növelik teljes napi cukorfogyasztásukat a hozzáférés heteiben. Érdekes megjegyezni, hogy egyes patkányok, akiknek 12 órás cukor-hozzáférésük van, nem csak egy nagy ételt fogyasztanak a hozzáférés kezdetén, hanem spontán is falnak az etetési időszak alatt.11
A cukoroldathoz való hozzáféréssel rendelkező patkányok értékes kontrollcsoport. A cukrot még az inaktív, könnyű fázisban iszik. Ezek az állatok ugyanolyan nagy mennyiségű cukoroldatot fogyasztanak, mint a bingeing patkányok; azonban az 24 órák során terjed. Nem látunk bizonyítékot a binge-étkezési viselkedésre ad libitum cukor-hozzáféréssel.11 Ennek eredményeként nem mutatnak függőség jeleit. Így az időszakos táplálkozási ütemezés kritikusnak tűnik a bingeing és a későbbi függőség jeleinek kiváltásában. Ban ben ábra 1A függőség előrehaladásának első szakaszaként a bingeing jelzés jelenik meg.
MIÉRT SZÜKSÉGES A CUKOR A FELHASZNÁLHATÓ TEVÉKENYSÉGEK ESETÉN?
A bingeing ismétlődő, túlzott dopamin (DA) felszabadulást és opioid stimulációt okoz, amelyet az absztinencia során progresszív változások követnek, amelyek fokozzák a visszaesés valószínűségét.
Opioid adaptációk és visszavonási jelek
A cukorfüggőség és a kábítószer-függőség összehasonlítását részletesen áttekintették.20,11 Az időszakos, 12-órás cukor-chow táplálkozási ütemezés után néhány héttel a patkányok a naloxonra (3 mg / kg sc) válaszul opiát-szerű „visszavonás” jeleit mutatják, ami opioid-részvételre utal és opioid-függőségre utal .”21 A kivonás naloxon nélkül is megfigyelhető, amikor az élelmiszer és a cukor 24 órákban is megtagadható.11,21,24 Kvantitatív polimeráz-láncreakciónk (qPCR) és autoradiográfiai bizonyítékaink a cukorbevonó patkányokban lefelé szabályozott enkefalin mRNS-t mutatnak22 és a szabályozott mureceptor-kötődés a nukleáris accumbensben (NAc).23 Ezt úgy értelmezzük, hogy az ismétlődő cukorbetegség felszabadítja az opioidokat, mint például az enkefalin vagy a béta-endorfin, és az agy kompenzálja ezeket az opioid peptideket kevésbé kifejezve bizonyos régiókban. Talán a posztszinaptikus sejtek kevésbé reagálnak ezekre a peptidekre, több mu-opioid receptor expresszálásával vagy expozíciójával. Ha a receptorokat ezután blokkolja a naloxon, vagy ha a patkányok táplálékhiányosak, az állatok szorongást mutatnak egy emelkedett plusz-labirintusban24,21 és depresszió úszás tesztben (Kim et al, nem publikált). Ezek a viselkedési és neurokémiai változások az opiát-szerű „visszavonás” jelzései az állatmodellekben.25
Dopaminerg adaptáció és szenzibilizáció jelei
A ventrális középső agyban lévő opioid rendszer részben felelős a DA sejtek stimulálásáért a nagyon ízletes ételek fogyasztása során.26,27 A striatum különböző részein a cukorrépa a D1 receptorokhoz való DA kötődés növekedését eredményezi a D2-receptor kötődés csökkenésével párosítva.23 Ez azért fordulhat elő, mert mindegyik behatolás a DA-t eléggé oldja fel, hogy az extracelluláris szinteket az alapvonal kb.28,29 A tipikus táplálkozási mintáktól eltérően a DA-felszabadulás a kényes táplálkozásra adott válaszként nem csökken az ismétlődő étkezéssel, ahogy az általában nem újszerű élelmiszereknél látható.30,27 Mint látható ábra 2, a laboratóriumi modellünk által alkalmazott korlátozás-visszafejtés feltételei a DA-t még a napi expozíció 21 napja után is felgyorsítják. A DA ismételt túlfeszültségei megváltoztathatják a posztszinaptikus neuronok géntermelését és intracelluláris jelátviteli mechanizmusait, ami feltehetően olyan neurális adaptációkhoz vezet, amelyek kompenzálják a túlzott DA stimulációt.31
A mesolimbikus DA rendszer ismételt pszichostimuláns aktiválása viselkedési érzékenységet okoz.32-36 A bizonyítékok arra engednek következtetni, hogy a mesolimbikus DA-rendszert a cukorrépa is megváltoztatja. Az amfetamin-kihívás patkányokban lokomotoros hiperaktivitást okoz, melynek előzménye a cukor bejutása volt.37 A hatás 9 napokban következett be, miután a patkányok megálltak, ami arra utal, hogy a DA funkció változásai tartósak. Ezzel ellentétben, ha a patkányokat az amfetamin napi injekciójával szenzibilizálják, hiperaktivitást mutatnak 10 nappal később, amikor cukrot fogyasztanak.38 Ezt úgy értelmezzük, hogy a cukorrépa és az amfetamin injekció ugyanazokat a DA-rendszereket érzékenyíti, ami viselkedési keresztérzékenységet eredményez.
Absztinencia által kiváltott jelek a fokozott motivációnak
A cukorrépa más tartós hatásai közé tartozik a) a fokozott kar a cukor megnyomása után 2 hetek absztinenciája után,39 b) fokozott önkéntes alkoholfogyasztás patkányokban, akiknek előzménye a cukorbetegség;40 és c) fokozott válasz a cukorhoz kapcsolódó jelzésekre.41 Ezeket a jelenségeket cukor „deprivációs hatásnak”, az alkohol „átjáró-hatásának” és a „cubák„ inkubációs hatásának ”nevezzük. Ezek mind az absztinencia idején fordulnak elő, hetek a napi cukorrépa megállása után. Mivel az absztinencia alatt látják, kísértés, hogy „vágy” jeleinek minősítsék őket. Konzervatív módon ezek a fokozott motiváció jeleinek tekinthetők, amelyek szerves részét képezik a visszaélésnek az anyaggal való visszaélésnek.15,42,43
Összefoglalva, a cukornak mind a pszichostimuláns, mind az opiát függőségi tulajdonságai vannak. Az amfetaminnal való keresztérzékenység egyértelműen dopaminerg és fontos a függőség egyes szakaszaiban. A naloxon által kiváltott kivonás21 és a cukorhoz kapcsolódó jelzésekre adott válaszok absztinencia által indukált inkubációja opioid komponenseket tartalmaz.44 Ez arra enged következtetni, hogy a cukorrépa a túlzott dopaminerg és opioid stimuláció viselkedési és neurokémiai jeleit eredményezi, amelyek hozzájárulnak a motivációs viselkedés hosszú távú változásához (Ábra 1).
A kényszer és az életet károsító következmények nyilvánvalóak azokban az emberekben, akik szenvednek étkezési zavarok, bulimia nervosa vagy elhízás; így egyesek „függhetnek” a mentális zavarok diagnosztikai és statisztikai kézikönyvétől. Ez nyilvánvaló kérdést vet fel: van-e élelmiszer-függőségük? A fentiekben tárgyalt állatmodell azt sugallja, hogy lehetséges, hogy egyes hízelgő táplálkozók és bulimák függhetnek a cukorról, de ez nem magyarázza meg az összes étkezési zavart vagy elhízást, bár sokan megjelentek ebben a rendkívül spekulatív témában.45-50
MIVEL AZ ÉLELMISZEREK FELTÉTELEN TÁMOGATÓ? KÜLÖNLEGES KÜLÖNLEGES CUKOR
Cukor
Sokkal inkább az élelmiszer-függőség, mint az élelmiszer-korlátozás és a bingeing. Fontos az is, hogy milyen tápanyagot tartalmaz az állat. Élelmiszer-függőségi tanulmányaink nagyrészt a cukorra (szacharózra vagy glükózra) összpontosítottak. A pozitív eredmények a cukorra, mint speciális tápanyagra vonatkozhatnak. Saját nyelvű receptorrendszere van,51,52 a belek,53,54 a máj,55 hasnyálmirigy,55 és az agy.56 A glükoreceptorok életmentő információkat szolgáltatnak a lenyűgöző viselkedési rendszerhez és az ahhoz kapcsolódó tanulási, érzelmi és motivációs rendszerekhez. Valószínű, hogy a patkányok cukorbetegségét az átható cukorérzékelő rendszer túlzott, ismételt aktiválása okozza.
Szacharin és édes íz
Érdekes lenne vizsgálni a mesterséges édesítőszereket annak megállapítására, hogy az édesség orális összetevője elegendő-e a függőség kialakításához. 12 órás időszakos hozzáférést alkalmaztunk a chow és az 0.1% szacharin oldathoz, hogy szimuláljuk az „étrend-üdítőital” ízét. Az étrend 8 napja után az állatokat megfosztották az ételektől és szacharintól 36 órákig, szomatikus jelekkel, a szorongás minden 12 órát ért. A patkányok tápláléktól és szacharintól való megfosztása a fogak feldarabolódásához, a fejrázáshoz és az 36-órás időszakban előrehaladott remegésekhez vezetett. Ezt az averzív állapotot könnyen ellensúlyozta az 5 mg / kg morfin vagy a szacharinoldathoz való hozzáférés (Hoebel és McCarthy, nem publikált). Ezért feltételezzük, hogy a tervezett szacharin bingek stimulálhatják a dopamin és az opioid által kiváltott függőséget, hasonlóan a szacharózhoz. Ez nem meglepő, mivel a Carroll laboratóriumban végzett széles körű kutatások arra utalnak, hogy a szacharin a kokain helyettesítője lehet, és a szacharin preferencia a függőségi felelősség jelzője.57,58 Ahhoz és munkatársainak további támogatása a szacharin extrém erősítő értékének és a függőséghez való viszonyának.59 akik kimutatták, hogy egyes patkányok a kokain önadagolását részesítik előnyben.
A cukor édességének az egyidejű kalória nélkül történő tesztelésének másik módja az, hogy a gyomorot gyomor-fisztula megnyitásával megtisztítjuk, míg a patkányok 10% -os szacharózt fogyasztanak. Ahogy elvárható, a szégyenlők túlzott mennyiségű cukrot fogyasztanak a telítettség relatív hiánya miatt.60 Az 3 hétszáz héttel eltelt étkezés után a szacharóz szelíd étkezésének íze továbbra is növeli az extracelluláris DA-értéket az alapvonal 131% -ára.61
Utánpótló szénhidrátok
Valódi szacharózbevitel valószínűleg addiktívabb, mint a szacharin vagy a szégyen bevitel, mivel a kiterjedt bizonyítékok azt mutatják, hogy a bél glükóz receptorok és más utóhatás tényezők fontosak a cukor jutalomhoz, amely a kondicionált íz preferenciában nyilvánul meg.62 Előnyösek az intragasztikus táplálkozáshoz kapcsolódó ízek,63 és elengedik az accumbens DA-t.64-67 E kondicionáló vizsgálatok alapján arra a következtetésre jutunk, hogy a szénhidrát utáni nyomok hozzájárulhatnak a cukor által kiváltott DA vagy opioid felszabaduláshoz, melyet a megkötés, karbantartás és újbóli beiktatás során vált ki.
A zsír meglepő jellemzője
Meglepődtünk, hogy nem tudtunk naloxon által kiváltott szorongást elérni a plusz-labirintus teszt alkalmazásával, ami a magas zsírtartalmú étrendben lévő patkányok elvonási állapotának jelzésére utal. A visszavonás nem jelentkezett a növényi zsírt (Crisco) tartalmazó patkányoknál, valamint a standard chow pelletekkel, vagy táplálkozással teljes táplálékot kaptak magas szacharóz, magas zsírtartalmú pelletekkel. Mind a tiszta növényi zsírt, mind a magas zsírtartalmú pelleteket bőségesen indukáló ütemezéssel fogyasztották.68 Vagy az állatok nem függtek a zsírtól, vagy olyanfajta függőség, amely nem okozza az opiát-szerű kivonást. A visszavonás szempontjából a zsír a cukorhoz vezethet, mivel a kokain a heroin; Ez azt jelenti, hogy kevesebb a megfigyelhető viselkedési megnyilvánulása a kokainhoz képest, mint a heroin és hasonlóképpen a zsír a cukorhoz képest. Emiatt a cukorra szoruló patkányokban az opiát-szerű kivonás jeleit keresjük. Ha az opioid rendszer nem zavarja jelentős mértékben a zsírra szoruló patkányokat, akkor az opiátszerű kivonási jelek nem jelennek meg. Bár egyértelmű, hogy a cukor felszabadítja az étkezést meghosszabbító opioidokat,69,70 így a zsír nem hatékony. A zsír kevésbé telítődik, mint a szénhidrát, a kalória kalória, de a cukor valójában elnyomhatja a feszültséget, ugyanúgy, mint általában elnyomja a fájdalmat és a kényelmetlenséget.71,72 Azt is feltételeztük, hogy a zsírstimulált peptidek, mint a galanin, amelyek fokozott mRNS-expressziót mutatnak a magas zsírtartalmú ételekre válaszul, és bizonyos opioid-rendszereket is gátolnak,73 így csökkentheti a cukor-stimulált opioid alapú kivonást.68 Így, bár a zsír nem tűnik opioid alapú függőségnek, még mindig függőséget okozhat, de olyan módon, hogy még nem mértünk.
A BINGE EINGING és az OBESITY KÖZÖTTI KAPCSOLAT? Ez a diétán kívül esik
Szacharóz vagy glükóz bingeing, egyedül, nem okoz elhízást
A teljes testtömeg tekintetében egyes tanulmányok azt találták, hogy a zsír vagy a cukor elterjedése nem eredményez súlycsökkenést,23,74-76 míg mások a testtömeg növekedését mutatják.77-79 Laboratóriumunkban a glükózt vagy szacharózt fogyasztó patkányok ugyanazokat a jeleket mutatják, mint a fentiekben leírtak szerint visszaélésszerű gyógyszereket szedő állatok, és a cukorfüggőség állati modelljei, de kevésbé chow fogyasztásával kompenzálják a cukor kalóriát, szabályozzák testtömegüket.24,21 A cukorhoz való ad libitumhoz való hozzáférést biztosító kontrollcsoport kompenzálja a kalóriabevitelüket is úgy, hogy ne legyen elhízott.
Édes-zsíros Bingeing növeli a testtömeget
Bár az 10% cukoroldatban szenvedő állatok bizonyítják, hogy képesek testtömegüket szabályozni, ugyanolyan éles táplálkozáson, de édes, magas zsírtartalmú táplálékkal fenntartottak esetében súlygyarapodást mutatnak.80 Azoknak az állatoknak, akiknek 2-órás hozzáférést kaptak az ízletes táplálkozáshoz, bőséges mintázatokat mutattak, még akkor is, ha a nap hátralévő részére táplálkozással teljes étrendhez jutottak. A testtömeg a nagy binge-ét miatt növekedett, majd a bordák között csökkent a standard chow önmagában korlátozott bevitele következtében. Azonban a napi testsúly-ingadozások ellenére az édes zsírtartalmú állatokhoz naponta hozzáférhető állatok szignifikánsan nagyobb súlyt szereztek, mint a kontroll csoport, és ad libitum hozzáférést biztosít a standard chow-hoz. Ez betekintést nyújthat az étkezés és az elhízás közötti kapcsolatba.81
Alacsony bazális dopamin
Annak teszteléséhez, hogy néhány elhízott ember élelmiszerfüggők, elhízott patkányokra van szükségünk. A Pothos-laboratóriumban végzett kiterjedt munka azt mutatja, hogy a beltenyésztett elhízásfüggő patkányok és az elhízott kávézó-táplálkozási patkányok alacsony bazális DA-értékkel rendelkeznek és csökkentett DA-kibocsátásuk van.82 Úgy vélik, hogy ennek oka az oka, hogy részben az inzulin és a leptin érzékenységének a DA-sejtek égetésének szabályozásában bekövetkező változásaival kapcsolatos.83,84 Tudjuk, hogy a korlátozott étrendben lévő súlyú patkányoknak alacsony a bazális DA értéke is.85 Úgy tűnik tehát, hogy mind a magas, mind a kis súlyú állatok hiperfagikusak lehetnek, mint az extracelluláris DA szintjének helyreállítása. Ez analóg a patkányok önmagát beadó patkányokkal oly módon, hogy a DA megemelkedett.86 Tény, hogy a cukorrépa patkányok, amelyek a fogyás helyére korlátozódnak, több DA-t engednek ki, mint amennyit megengednek, hogy ismét lehessen belemenni, és így saját DA-szintjüket emelik.28
A FOGLALKOZÓ FUNKCIÓ EGYSZERŰSÍTETT NEURÁLIS KÖRNYEZETI MODELL
Tekintettel arra, hogy a cukorfüggőség, mint az elhízás, mind a bazális DA-szintekhez, mind a DA élelmiszer-indukált felszabadulásához kapcsolódik, szükségünk van egy modellre, amely a DA-áramkör szerepét ábrázolja a viselkedési motivációban. Elképzelhető, hogy ez az áramkör kölcsönhatásba lép az opioid rendszerekkel. Olyan modellt javasoltunk, amelyben a NAc különféle GABA kimenetekkel rendelkezik a motivációhoz, amelyek hasonlítanak a jól dokumentált kimenetekre a dorzális striatumban a mozgáshoz.87 Ahogy a neurotranszmitter egyensúlyhiánya a motorrendszerben Huntington Chorea és Parkinson betegséghez vezet,88,89 a neurotranszmitter egyensúlyhiánya az akumbensekben általános motivációs hiperaktivitással és depresszióval függ össze. Bizonyos esetekben hiperfágia és anorexia lehet. A kiterjedt Parkinson-kóros irodalomból származó nyomai90 javasoljuk, hogy létezzen egy pozitív, „go” motivációra („megközelítés”) szakosodott accumbens GABA kimeneti út, beleértve a tanult megközelítést és az étvágygerjesztő magatartást, a másik pedig negatív, „nem-go” motivációt („elkerülést”), beleértve a tanult elrettentést.91,87 A héjra fókuszálva a megközelítési út a „direkt út” lenne a dinamorinnal és a P anyaggal, mint közvetítőkkel. Az elkerülő út valószínűleg az enkefalint cotransmitterként használja, és „közvetett utat” visz a thalamus és a ventrális középső agyba. A Cortex-striatum-pallidum-thalamus-cortex hurkok spirálban többször is körbe tudnak fordulni, ami a kognitív folyamatoktól a motoros aktivitáshoz vezet.92 A striatum-midrain utakat spirálnak is nevezték, a héj befolyásolja a magot, ami befolyásolja a mediális striatumot, majd a dorsallateralis striatumot.93 Ez a ventrális középső agyat a felemelkedő DA és GABA neuronjaival a kogníció sémájává alakítja át, amely átalakulhat a cselekvésre. Közvetlenül vagy közvetve az accumbens kimenetek is elérik a hypothalamusot.94 Az oldalsó hipotalamuszban a glutamát bevitel megkezdi az evést, és a GABA megállítja. Ezt mind a mikroinjekció, mind a mikrodialízis vizsgálatok igazolták.95,96
Ahogy látható ábra 3A DA-bemenet a középső agyból a NAc-be ösztönözheti a megközelítést és gátolja az elkerülést, ezáltal elősegítve a viselkedés ismétlődését. A gerjesztést D1 receptorokon keresztül látjuk a GABA-dinorfin „közeledő” neuronjain, és a GABA-enkefalin „elkerülési” neuronokon D2 típusokon keresztül történő gátlást. Valójában a helyi D2 stimuláció az elriasztás jeleit okozhatja, mint pl.97 A D2 receptorokon keresztül ható DA csökkenti a GABA striatum-pallidum neuron válaszreakcióját a glutamátra, és elősegíti a glutamaterg transzmisszió hosszú távú depresszióját.98 A D1-receptorokról azt jelentették, hogy elősegítik az erősen koordinált gluta-mate-bemenetre és a hosszú távú potencírozásra adott válaszokat, legalábbis a GIGA neuronoknál, amelyek a nigra-ra irányulnak.99,100 A caudatában a D1 receptorok erősítették a jutalomhoz kapcsolódó szemmozgásokat, és ismét a D2-receptor funkció volt az ellenkezője.101 Ez támogatja az itt látható sémát ábra 3 olyan mértékben, hogy az akkordok héja a dorsalis striatumhoz hasonló vonalak mentén szerveződik. A szakirodalomban különböző nézetek állnak rendelkezésre, amelyek leírják az accumbensektől a pallidumig, a nigráig és a hipotalamuszig terjedő utakat. Mindegyiknek különböző funkciói lehetnek a kondicionált válaszok és az instrumentális teljesítmény megszerzése és kifejezése tekintetében.102-104 Az accumbensen belül a héjat és a magot megkülönböztetni kell mind a funkcióik, mind a cselekvési sorrend tekintetében.105-109 Ezen túlmenően az in vivo voltaméteres mérések alapján az aknák „mikro-környezetében” történő DA-kibocsátása változhat a DA-bemenetek funkcionálisan specifikus alpopulációitól függően.110
A kábítószerrel való visszaélés hatására fellépő DA-hullámok a későbbi változásokat, például a posztszinaptikus, a Delta FosB intracelluláris felhalmozódását okozzák, ami kompenzáció formájában megváltoztathatja a receptorok és más sejtkomponensek géntermelését; ez elősegítheti a kábítószer-bevétel helyreállítását az absztinencia során.31 Azt javasoljuk, hogy ha az intracelluláris változások kaszkádja a visszaélésszerű gyógyszerekre válaszolva fordulhat elő, akkor előfordulhat, ha a DA ismételt emelkedését a cukorbetegség okozza.11,61 Ezt a hipotézist alátámasztják a legújabb bizonyítékok, amelyek azt mutatják, hogy a természetes erősítők, például a szacharóz és a szexuális viselkedés megváltoztatják a Delta FosB kifejezést a NAc-ben.111
Az acetil-kolin interneuronok ellenállási folyamatként működhetnek, hogy megállítsák a viselkedést, ha a DA-val ellentétes cselekményt hajtanak végre néhány accumbens szinapszisban, amint azt az ábra 3. Az ACh elméletileg gátolja az étvágyas megközelítést és serkenti az elkerülés-elkerülési utat; ez a muszkarin M2 és M1 receptorok szinaptikus hatásainak következménye lehet (Ábra 3). A patkányokon végzett számos tanulmány alátámasztja azt a nézetet, hogy az ACh interneuronok gátolják a viselkedést, beleértve a táplálkozási viselkedés gátlását és a kokain bevitelét.61,91,112,113 A muskarin agonista, amely lokálisan alkalmazva van az accumbensre, viselkedési depressziót okozhat az úszás tesztben, és egy viszonylag specifikus M1 antagonista enyhíti a depressziót.114 A Dynorphin és más távadók is a depresszióval rendelkező rendszer kontrolljába lépnek, mint az egyik eredmény.115 A kondicionált ízérzékenység az ACh-t kibocsátja116 és a helyi ACh-szintek emelésére használt neostigmin elegendő ahhoz, hogy a kolinerg injekcióval előzőleg párosított ízt idézzék elő.117 Ez azt sugallja, hogy a túlzott ACh okozhat averzív állapotot, amely a kondicionált ízérzékelésként nyilvánul meg. A többi muszkarin és nikotin gyógyszer hatóanyagaiban az esetleges hatások nem felelnek meg a modellünknek94,118,119 és máshol megvitatják annak lehetőségét, hogy néhány muszkarin agonista felszabadítja a DA-t, és néhány muszkarin antagonisták az M2 receptorokon keresztül hathatnak az ACh felszabadítására.87,120 Az ACh interneuronokat a DA a D2 receptorokon keresztül gátolja, amint azt Surmeier et al.98 Ez a javaslat megfelel ábra 3, ami azt jelzi, hogy a kevesebb ACh-kibocsátás csökkentené az „elkerülési útvonal” tevékenységét és elősegíti a „megközelítést”.
Miután azt javasolta, hogy a cukorbénulás által okozott DA túlfeszültségek ismert mechanizmusokkal hatnak a függőség előmozdítására, meg kell jegyezni, hogy a szégyen táplálás, amely csökkentheti az ACh-féle telítettségi jeleket,61 az összevont akumbens válasz még inkább hasonlít a DA-válaszra, amit egy olyan kábítószerrel, mint az opiátok látnak121 és alkohol.122 Kísértés, hogy spekuláljunk, hogy ez a humán binge-purge rendellenességre utal, mint a bulimia. A patkány-kísérletek szerint a cukor beáramlása és tisztítása DA felszabadulást eredményezne, amit az ACh nem gátol.
Az accumbens GABA kimenetek a DA és az ACh ellentétes hatása alatt részt vesznek a laterális hipotalamusz glutamát és a GABA felszabadulásának ellenőrzésében. Rada csoportjának új adatai azt mutatják, hogy az accumbens GABA kimenő sejtek muszkarinreceptorokkal rendelkeznek, és hogy az NAc-be injektált muszkarin agonista jelentős változásokat okoz a glutamát és a GABA felszabadulásában az laterális hipotalamuszban (Rada és mtsai, publikálatlan). Ez összhangban áll a mikrodialízissel és a helyi injekciós bizonyítékokkal, amelyek szerint az laterális hipotalamusz-glutamát részt vesz az étkezés megkezdésében, a GABA pedig az abbahagyásában.95,123,124 Így a modellt alátámasztja az a bizonyíték, hogy az accumbens kimenetek részt vesznek a hipotalamikus táplálkozási és telítettségi rendszerek szabályozásában. Az accumbensben a DA és az ACh megkezdheti és megállíthatja az evés motivációját, a glutamát és a GABA felszabadulása révén a hipotalamuszban. Nyilvánvaló, hogy ez egy túlzott egyszerűsítés, de az elmélet az, hogy adataink jelenleg támogatják, és ezért részei lehetnek a nagyobb képnek, amely végül megjelenik.
Következtetések
Ez a cikk összefoglalja azokat az adatokat, amelyek arra utalnak, hogy az ismétlődő, túlzott cukorbevitel az agy és a viselkedés változásaihoz vezethet, amelyek jelentősen hasonlítanak a kábítószer-hatásokhoz. Így a cukor függőséget okozhat különleges körülmények között. Másrészről, a zsírra vagy akár édes zsírra való áttérés negatív eredményeket adott a visszavonás tekintetében, ami arra utal, hogy különböző idegrendszeri rendszerek vannak jelen. A magas zsírtartalmú étrend, ha a patkányok naponta behatolnak, extra súlygyarapodáshoz vezethet. A magas zsírtartalmú étrendben elhízáshoz hajlamos patkányok alacsony dózisú DA-szinteket mutatnak az NAc-ben, mint az alsúlyú patkányok, ami azt sugallja, hogy mindkettő túlélheti az oportunista módon olyan módon, amely helyreállítja a DA szinteket. A binge-indukált DA sebek részben felelősek a mozgásszervi szenzibilizációnak és a táplálkozás motivációjának fokozott fokozódását okozó neurális adaptációkért. A kép másik fontos része az opioidok, de a pontos rendszer nem ismert, mivel az opioidok sok agyi régióban táplálkozhatnak. Úgy tűnik, hogy az opioidok felelősek az elvonási jelekért és a cue-indukált relapszus absztinencia által kiváltott inkubálásáért. Az ACh az NAc-ben egyike a kiegyenlítő erőknek ebben a folyamatban. Úgy tűnik, hogy a cukor binging elhalasztja az ACh felszabadulását, és a lándzsás etetés nagymértékben gyengíti azt. Mindez összhangban van azzal a modellel, amelyben a DA stimulálja a megközelítést, és gátolja az elkerülési kimeneteket az NAc-ben. Az ACh ellenkezője, hacsak nem kerülik meg a visszaélés, a cukor bingeing vagy a tisztítás.
Köszönetnyilvánítás
Támogatja a DAPNUMX, az MH10608 és az AA65024 (a BGH-hoz) és a DK-12882 (az NMA-hoz) támogatást.
REFERENCIÁK
;
