A D2 Receptor-specifikus kötődés összehasonlítása az elhízott és normális testsúlyú egyénekkel, akik PET-t használnak (N- [11C] -metil) benperidollal (2013)

Szinapszis. Szerzői kézirat; elérhető a PMC 2014 Nov 1.

Szinapszis. 2013 Nov; 67 (11): 748 – 756.

Megjelent online 2013 május 30. doi: 10.1002 / syn.21680

PMCID: PMC3778147

NIHMSID: NIHMS511440

Sarah A. Eisenstein,¹ Jo Ann V. Antenor-Dorsey,¹ Danuta M. Gredysa,¹ Jonathan M. Koller,¹ Emily C. Bihun,¹ Samantha A. Ranck,¹ Ana Maria Arbeláez,² Samuel Klein,³ Joel S. Perlmutter,^4,^5,^6,^7,⁸ Stephen M. Moerlein,^5,⁹ Kevin J. Black,^1,^4,^5,⁶ és a Tamara Hershey^1,^4,⁵

Absztrakt

Korábbi PET-képalkotó vizsgálatok kimutatták, hogy a dopamin D2 / D3 receptorok kapcsán elhízottan találtak vegyes eredményeket a nem elhízott emberekkel szemben. A nem specifikus D2 / D3 radioligandumok nem teszik lehetővé a D2 receptor család D2 receptor (D3R) és D3 receptor (D2R) altípusainak külön becslését, amelyek különböző szerepeket játszhatnak a viselkedésben, és különböző módon oszlanak el az agyban. Ezek a radioligandumok az endogén dopaminnal is eltolódnak, és zavaróan értelmezik a receptorok rendelkezésre állásának különbségeit a dopamin különböző szintjeivel. A jelen tanulmány PET-képalkotást használt a D2R szelektív radioligandummal (N-[¹¹C] metil) benperidol ([¹¹C] NMB), amely endogén dopaminnal nem helyettesíthető, a D2R specifikus kötődésének \ t_ND) és a testtömeg-indexhez (BMI) és az életkorhoz való viszonyát 15 normál tömegben (átlagos BMI = 22.6 kg / m²) és 15 elhízott (átlagos BMI = 40.3 kg / m.)²) férfi és nő. A betegek vagy a dopamin jelátvitelt befolyásoló gyógyszereket szedő betegek kizártak. Striatal D2R BP_ND a Logan grafikus módszerrel számítottuk ki, a kisagy mint referencia régió. D2R BP_ND a becslések magasabbak voltak a putamenben és a caudatában, mint a nukleáris accumbens esetében, de nem különböztek a normál és az elhízott csoportok között. A BMI értékek nem korreláltak a D2R BP-vel_ND. Az életkor negatívan korrelált a putamen D2R BP-vel_ND mindkét csoportban. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a megváltozott D2R specifikus kötődés önmagában nem vesz részt az elhízás patogenezisében, és hangsúlyozza, hogy további vizsgálatokra van szükség a D3R, a dopamin újrafelvétel vagy az endogén dopamin felszabadulás és az emberi elhízás közötti összefüggés értékelésére.

Kulcsszavak: dopamin, elhízás, NMB

Ugrás:

BEVEZETÉS

Az elhízás az egész világon jelentős egészségügyi probléma, és súlyos orvosi társbetegségekhez és gazdasági következményekhez kapcsolódik (Shamseddeen és munkatársai, 2011). Az elhízás neurobiológiai és viselkedési szempontból hasonló lehet a kábítószer-függőséghez, mivel mindkettő a dopaminerg transzmisszióban hasonlóan változik a rágcsáló modellekben (de Jong és munkatársai, 2012). A humán vizsgálatok azt mutatják, hogy a kábítószer-függőség a csökkent striatális D2 / D3 dopamin receptor elérhetőségével függ össze, amint azt in vivo PET-képalkotással értékelik (Hietala és munkatársai, 1994; Volkow és munkatársai, 1996; Volkow és munkatársai, 2001; Wang és munkatársai, 1997). Azonban az elhízás és az emberek közötti dopaminerg rendszer közötti összefüggés nem tisztázott a PET-vizsgálatok eredményei miatt. Különösen több csoport (de Weijer és munkatársai, 2011; Haltia et al. 2007; Wang és munkatársai, 2001) megállapította, hogy az elhízás a csökkenéshez kapcsolódik Dunn et al. (2012) a striatális D2 / D3 receptor rendelkezésre állásának növekedését észlelte.

A striatális dopaminerg jelátvitel értékelésének bonyolultsága hozzájárulhat a normál súlyú és elhízott emberek vizsgálatában tapasztalt eltérésekhez. A D2 / D3 receptorok elhízásban való rendelkezésre állását vizsgáló PET és SPECT képalkotó vizsgálatok [¹¹C] raclopride (Haltia és munkatársai, 2007; Wang és munkatársai, 2001), [¹⁸F] fallypride (Dunn és munkatársai, 2012) és [¹²³I] IBZM (de Weijer és munkatársai, 2011). Ezek a radioligandumok fontos korlátozásokkal rendelkeznek. Először is, ezek a radioligandumok nem különböztetik meg a D2 (D2R) és a D3 (D3R) D2 dopamin receptor család altípusait (Elsinga és munkatársai, 2006; Mukherjee és munkatársai, 1999; Videbaek és munkatársai, 2000). A D2R és a D3R különböző, bár kissé átfedő eloszlásokkal rendelkezik az emberi agyban (Beaulieu és Gainetdinov, 2011), és így különféle funkcionális szerepe lehet a jutalomhoz kapcsolódó magatartásban. Másodszor, az endogén dopamin felszabadulás csökkenti a [¹¹C] raclopride, [¹⁸F] fallypride, vagy [¹²³I] IBZM (Dewey és munkatársai, 1993; Laruelle és munkatársai, 1995; Riccardi és munkatársai, 2006), így ezek a radioligandumok hasznosak az endogén dopamin felszabadulás mérésére, de a D2 / D3 receptorok rendelkezésre állásának zavaró értelmezése a korábbi vizsgálatokban.

A csökkent striatális D2R-specifikus kötődés és a csökkent D2 / D3-receptor elérhetőségére alapozott bizonyítékok alapján az elhízott rágcsálókban (de Jong és munkatársai, 2012) és csökkent D2 / D3 receptor elérhetőség az elhízott emberekben (\ tde Weijer és munkatársai, 2011; Haltia és munkatársai, 2007; Wang és munkatársai, 2001) feltételeztük, hogy a striatális D2R specifikus kötődés az elhízottnál csökkent a normál tömegű férfiak és nők esetében. Gondosan ellenőriztük az életkorot, és kizártuk azokat, akik pszichiátriai és diabéteszes állapotban voltak, amelyek dopaminerg diszfunkcióval kapcsolatosak.Blum és munkatársai, 2012; DeFronzo, 2011). A radioligandot használtuk (N-[¹¹C] metil) benperidol ([¹¹C] NMB), amely egyedi receptor-kötő tulajdonságokkal rendelkezik. Az NMB több mint 200-szerese a D2R-hez képest szelektívebbnek, mint a D3R (Karimi és munkatársai, 2011), és specifikus a D2R-re más típusú agyi receptorokkal szemben (Arnett és munkatársai, 1985; Moerlein és munkatársai, 1995, 1997; Suehiro és munkatársai, 1990). Emellett az NMB nem helyettesíthető az endogén dopamin felszabadításával (Moerlein és munkatársai, 1997), amely lehetővé teszi a D2R specifikus kötődésének értékelését, amelyet a szinaptikus dopamin koncentráció nem köt össze. Ne feledje, hogy az NMB is feliratozható ¹¹C vagy ¹⁸F a D2 ligandum molekulaszerkezetének megváltoztatása nélkül (Moerlein és munkatársai, 1992; Moerlein és munkatársai, 2004). És így, [¹¹C] NMB és [¹⁸F] NMB nem analógok, hanem kémiailag (és ezért farmakológiailag) azonosak, és csak a címkézéssel azonosak ¹¹C vagy ¹⁸F.

Ugrás:

ANYAGOK ÉS METÓDUSOK

A résztvevők

Tizenöt normál súly (BMI 18.9 - 27.7 kg / m.)²; 22.4 - 39.9 év; 4 férfiak) és 15 elhízott (BMI 33.2 - 47 kg / m²; 25.4 - 40.9 év; 3 férfiak) férfiak és nők vettek részt ebben a tanulmányban (Táblázat 1). Minden potenciális résztvevő átfogó orvosi értékelést végzett, beleértve a kórtörténetet és a fizikai vizsgálatot, a rutin vérvizsgálatokat, a hemoglobin A1C-t és az orális glükóz tolerancia tesztet (OGTT). Azok, akiknek önmagukban jelentettek cukorbetegséget, A1C ≥ 6.5% (48 mmol / mol), vagy az OGTT eredményei, amelyek csökkent glükózszintet, csökkent orális glükóz toleranciát vagy cukorbetegséget (≥ 200 mg / dl, (Amerikai Diabétesz Egyesület, 2010)). A résztvevőket neurológiai és pszichiátriai állapotokra is megvizsgáltuk neurológiai vizsgálat, pszichiátriai interjú (strukturált klinikai interjú DSM-IV-re (SCID, Steiner és munkatársai, 1995), Beck Depression Inventory (BDI-II, Beck et al., 1996), a Wechsler rövidített intelligencia skálája (WASI, Wechsler, 1999), és a felnőtt ADHD önjelentés skálájának tünetellenőrzőlista (ASRS-v1.1, Kessler és munkatársai, 2005). Azok a személyek, akiknek élettartama során pszichózis, mánia, szerfüggőség, súlyos depresszió, szociális fóbia, étkezési rendellenességek és pánikbetegség, parkinsonizmus, IQ <80 vagy bármilyen pszichiátriai vagy neurológiai betegségben szenvedtek (pl. Kábítószerrel való visszaélés, Parkinson-kór, Tourette-szindróma, stroke) befolyásolják az adatok értelmezését, kizárták a vizsgálatból. Kizárták azokat a személyeket, akik dohányoztak, terhesek vagy szoptattak, posztmenopauzában voltak, olyan gyógyszereket szedtek, amelyek befolyásolhatták a vizsgálati eredményeket, például dopamin agonista vagy antagonista kezelést (pl. Antipszichotikumok vagy metoklopramid). Minden résztvevő tájékozott beleegyezéseket írt alá, mielőtt részt vett volna a tanulmányban, amelyet a Washingtoni Egyetem Humán Kutatási Védelmi Irodája hagyott jóvá.

Táblázat 1

A résztvevő jellemzői

Radiofarmakológiai készítmény

A [¹¹C] NMB egy közzétett módszer automatikus módosítása (Moerlein és munkatársai, 2004, 2010). [¹¹HÍRADÓ FŐNÖK₂ a ¹⁴N (p, α)¹¹C reakció a Washington Egyetemen, a JSW BC-16 / 8 ciklotronon, és átalakítva [¹¹C] CH₃Én egy GE PETtrace MeI MicroLab-ot használok (Sandell és munkatársai, 2000). [¹¹C] CH₃I, benperidolt és bázist 90 ° C-ra melegítettünk 10 percig, és [¹¹C] NMB izolált fordított fázisú preparatív HPLC-vel. A kábítószer-átalakítás során szilárd fázisú extrakciós technológiát alkalmaztak a [¹¹C] NMB 10% etanolban nátrium-kloridban injekcióhoz, USP. A terméket terminálisan sterilizáltuk (0.2 μm-es szűrő), és a radiokémiai tisztaság ≥ 95% és a specifikus aktivitás ≥ 1066 Ci / mmol (39 TBq / mmol).

PET megszerzése

[¹¹A C] NMB-t (6.4-18.1 mCi) intravénásán adtuk be 20 másodperc alatt egy kar vénába helyezett műanyag katéteren keresztül. Minden alanynál <7.3 μg jelöletlen NMB-t injektáltunk. A PET-vizsgálatokat a Siemens / CTI ECAT EXACT HR + készülékkel végeztük, amely 32 gyűrűnyi BGO detektorelemmel rendelkezik, és egyidejűleg 63 szeletet szerez 2.4 mm-es távolsággal, 15.5 cm-es axiális FOV-val. Három behúzható ⁶⁸Az egyedi csillapítási tényezők mérésére szolgáló átviteli szkenneléshez a Ge rúdforrásokat használják. Transaxiális és axiális térbeli felbontás a szelet középpontjában 4.3 mm és 4.1 mm teljes szélességű fél maximum (FWHM) 3D módban (Brix és munkatársai, 1997). A kibocsátási adatokat 3D üzemmódban gyűjtöttük össze 2 órákra összesen 30 keretekkel: 3 @ 1 min, 4 @ 2 min, 3 @ 3 min, 20 @ 5 min. A PET-beolvasásokat a Nyquist frekvencián levő rámpa-szűrővel szűrt visszafelé vetítették, és a csillapítást, a szórást és a random-korrekciót tartalmazzák.

MRI megszerzése

Az összes résztvevő MRI szkennelésen ment keresztül a Siemens MAGNETOM Tim Trio 3T szkennerben 3-D MPRAGE szekvenciával (TR = 2400 ms, TE = 3.16 ms, flip szög = 8, 176 sagittálisan orientált keretek, FOV = 256 mm; voxels = 1 mm; × 1 × 1 mm).

ROI-alapú elemzés

Minden résztvevő esetében a dinamikus PET képkereteket együtt regisztrálták egymásnak és a résztvevő MPRAGE képének a leírás szerint (Eisenstein és munkatársai, 2012). Az MR által definiált ROI-kat és a PET-adatokat Talairach atlaszterületen újra (2 mm)³ (Hershey és munkatársai, 2003).

Három kétoldalú érdekes sztriatális régiót (ROI) (putamen, caudate és nucleus accumbens) és a kisagyat (referencia régió) azonosítottunk minden partcipant MPRAGE-ján a FreeSurfer segítségével (elérhető http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu). A részleges térfogathatások minimalizálása érdekében a putamen és a caudate régiókat egy felületi voxel erodálta egy gausz sima szűrővel, küszöbértékkel kombinálva, ami az 2 mm eltávolítását eredményezte ezeknek a régióknak a felületeiből.Eisenstein és munkatársai, 2012). A Nucleus accumbens nem volt elég nagy ahhoz, hogy erodáljon.

A ROI-kat ugyanabban a Talairach-atlasz térben újraszámítottuk, mint a PET-képeket. Ezután az egyes résztvevők dinamikus PET-adatából kivontuk a lecsökkent korrigált szöveti aktivitási görbéket. D2R specifikus kötési potenciál (BP_ND) minden ROI-re kiszámították a Logan grafikus módszerével, ahol a kisagy mint referencia régió volt.Logan és munkatársai, 1996) a korábban érvényesített [¹⁸F] NMB 3-rekesz nyomjelző kinetikai modelljével és egy artériás bemenetet igénylő grafikus módszerrel (Antenor-Dorsey és munkatársai, 2008; Eisenstein és munkatársai, 2012). A Logan-módszer alkalmas erre az elemzésre, mivel a kisagynak elhanyagolható specifikus kötődése az NMB-hez egészséges személyeknél (Antenor-Dorsey és munkatársai, 2008), és nem valószínű, hogy az elhízott személyek specifikus kötőhelyeket alakítanak ki a kisagyban. Továbbá, még akkor is, ha az elhízott csoportban különbségek vannak a [¹¹C] NMB a cerebellumba, mint például a helyi véráramlás változásai, a vér-agy gát permeabilitása vagy a nem-specfic kötés, a Logan referencia régió megközelítésének alapfeltevése feltételezi, hogy ezek a változások, hasonlóak a nem specifikus kötődéshez is, előfordulnak a a célcsoport ROI-ját célozza meg. Így a számított BP_ND figyelembe veszi ezt a változatot. A (z) 60 – 120 min.¹¹C] NMB injekció. BP_NDátlagoltuk a bal és jobb oldali caudate, putamen és nucleus accumbens esetében a regionális összehasonlítás minimalizálása érdekében, és mivel egyetlen bizonyíték sem utal arra, hogy ezek a megállapítások aszimmetrikusak lennének.

Voxel-alapú elemzés

A D2R specifikus kötés lehetséges különbségeinek kimutatására a normál súlyú és elhízott csoportok között a ROI-alapú elemzésekkel nem észlelt voxel-alapú analízist végeztük el (Haltia és munkatársai, 2007). A szabadon elérhető PVEOUT szoftver (https://nru.dk/pveout/index.php) és az egyes tantárgyak esetében regisztrált strukturális MR-képeket használtunk a részleges térfogathatások (PVE) korrigálására publikált módszerrel (Quarentelli és munkatársai, 2004; Harri és munkatársai, 2007). [¹¹C] NMB PET képek, amelyeket a PVE-hez korrigáltak minden egyes személy esetében. BP_ND az egyes témákhoz voxel térképeket készítettünk, ezeket a képeket használtuk, és összehasonlítottuk a normál és az elhízott csoportok között a voxel szinten SPM8 használatával (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm).

statisztikai elemzések

A folyamatos változók eloszlási normalitását D'Agostino és Pearson omnibus normalitási tesztekkel értékeltük a normál testsúlyú és az elhízott csoportokban külön. A normál testsúlyú és az elhízott csoportok etnikai hovatartozását és nemi megoszlását Chi-négyzet tesztekkel értékeltük. Annak kizárása, hogy az etnikum eltérő megoszlása a normál testsúlyú és az elhízott csoportokban befolyásolja az eredményeket, a résztvevők jellemzőit és a sztriatális BP-t_ND becsléseket hasonlítottak össze a kaukázusi és az afro-amerikai elhízott alanyok és az alanyok közötti Student-k között t-tesztek vagy egyváltozós általános lineáris modellek (GLM), amelyek életkorát kovarianciaként használják. A BMI-t, az életkorot, az oktatási szintet, a BDI-t és az ASRS-t tartalmazó A-pontszámot összehasonlítottuk az egyének közötti csoportok között t-tesztek, vagy nem normális eloszlások esetén nem-parametrikus Mann-Whitney U-tests. BP_ND A putamen, a caudate és a nucleus accumbens becslését a csoportok között összehasonlítottuk a GLM-et, melynek életkora kovariancia volt. Annak érdekében, hogy összhangban legyen a hasonló tanulmányok \ tVolkow és munkatársai, 2008; Wang és munkatársai, 2001) összehasonlítottunk egy kombinált striatális BP-t is_ND ROI (a putamen és a caudate BP átlaga)_ND értékek) az egyváltozós GLM-sel rendelkező csoportok között, \ t A BMI, az életkor és a D2R BP közötti kapcsolatok_ND Pearson-féle módszerrel számoltuk r vagy Spearmané Rho minden egyes megtérüléshez. A voxel-alapú SPM8 elemzéshez a csoportokat összehasonlítottuk a Student csoportjaival t-tesztekkoriát használnak. Az eredményeket szignifikánsnak találtuk α ≤ 0.05 értéken.

Teljesítményelemzések

Tanulmányunk ereje a D2R BP különbségeinek kimutatására_ND a normál és az elhízott csoportok közötti becslések, valamint a D2R BP közötti korrelációk kimutatása_ND az elhízott csoportban a becslések és a BMI a D2 / D3 receptor rendelkezésre állásának korábbi vizsgálatainak eredményei alapján számították ki.de Weijer és munkatársai, 2011; Dunn és munkatársai, 2012; Wang és munkatársai, 2001) és a miénk a G * Power 3 használatával http://www.psycho.uni-duesseldorf.de/abteilungen/aap/gpower3 (Faul és mtsai., 2007). A striatális D2 / D3 receptor elérhetőségének különbségei a nem elhízott és elhízott csoportok között a [¹¹C] raclopride (Wang és munkatársai, 2001) és [¹²³I] IBZM (de Weijer és munkatársai, 2011) becslése szerint 1.35 és 1.13 (Cohen's d). Hasonló eredményeket feltételezve a vizsgálatunkban az 15 egyének csoportonkénti mintamérete az 0.85 és az 0.95 között volt, hogy kimutassák ezeknek a hatásoknak a különbségeit a normál és az elhízott csoportok között. A striatális D2 / D3 receptor rendelkezésre állása és az elhízott csoportban a BMI közötti korreláció a -0.84 értéket használja a [¹¹C] raclopride (Wang és munkatársai, 2001) és 0.5 – 0.6 a [¹⁸F] fallypride (Dunn és munkatársai, 2012). A minta mérete az 0.5 – 0.97 erejével rendelkezik a közepes és nagy hatások észlelésére.

Ugrás:

EREDMÉNYEK

A normalitás értékelése

Minden folyamatos függő intézkedés normál eloszlása volt mindkét csoportban (p ≥ 0.07 minden vizsgálatnál) a BDI kivételévelp = 0.01) és az ASRS A rész (p <0.05) pontszám a normál testsúlyú csoportban és az életkor az elhízott csoportban (p = 0.05). Ezeket a változókat ezért a későbbi elemzések során nem szokásos módon osztották el.

A résztvevő jellemzői és a striatális BP_ND etnikai és nemi alapú becslések

A normál és az elhízott csoportok közötti etnikai eloszlás jelentősen különbözött (χ²(2) = 6.2, p = 0.05, Táblázat 1), míg a nemi megoszlás nem (²(1) = 0.19, p = 0.67). A BMI, az életkor és az oktatás évei nem különböztek az elhízott kaukázusi és afro-amerikai tantárgyak között (p ≥ 0.2). Az életkor ellenőrzésénél egy olyan tényező, amely negatívan korrelál a striatális dopamin receptor elérhetőségével és specifikus kötődésével (Antonini és Leenders, 1993; Brucke és munkatársai, 1993; Eisenstein és munkatársai, 2012; Wang és munkatársai, 2001), striatális BP_ND nem különbözött az elhízott csoportban a kaukázusi és az afroamerikai \ tp ≥ 0.14 minden összehasonlításhoz). Annak meghatározása érdekében, hogy a nemi és etnikai különbségek maszkolták-e az elhízás és a striatum BP közötti kapcsolatot_NDAz egyváltozós GLM elemzést a csípő korszak minden egyes striatális régiójában végezték el a női kaukázusokban. A normál súlyú és elhízott kaukázusi nők nem különböztek a striatális BP-ben_ND bármely régió számárap ≥ 0.19 minden elemzéshez). Továbbá a BMI nem korrelált a BP-vel_ND bármely normál súlyú régió esetében (p ≥ 0.29, az életkor szabályozása) vagy elhízott (p ≥ 0.11, az életkorot ellenőrző kaukázusi nők. Ezért a nemi és etnikai hovatartozást nem vizsgálták a többi elemzés során.

A résztvevő jellemzői

Az elhízott és a normál súlyú résztvevők életkorban nem különböztek meg (U₂₈ = 78, p = 0.16), oktatási szint (t₂₈ = −1.58, p = 0.13), BDI (U₂₈ = 78, p = 0.16), WASI IQ (t₂₈ = −1.82, p = 0.08), vagy ASRS A rész (U₂₈ = 93.5, p = 0.44) pontszámok.

[¹¹C] NMB BP_ND

A normál és az elhízott csoportok nem különböztek meg a D2R BP-ben_ND becslések (a csoport fő hatása, F_1,27 = 0.12, p = 0.73; 1A, C, Táblázat 2). Ahogy az várható volt (Eisenstein és munkatársai, 2012), a régió fő hatása volt (F_2,54 = 30.88, p <0.0001), amelyben a putamen BP_ND A becslések magasabbak voltak, mint a \ tp <0.05) és a nucleus accumbens (p <0.0001). Caudate BP_ND A becslések magasabbak voltak, mint ap <0.0001, 1A). Nem volt kölcsönhatás a csoport és a régió között (csoport × régió interakció, F_{2, 54} = 0.86, p = 0.43, 1A, C). Kombinált striatális átlagos BP_ND A D2R rendelkezésre állásának becslése nem különbözött a normál és az elhízott \ tF_1,27 = 0.23, p = 0.63; 1B, C, Táblázat 2). A putamen és a striatum BP_NDS egy elhízott résztvevő esetében az 2.42 és az 2.24 standard eltérések az átlag felett voltak. Ezért a fent leírt elemzéseket ezen alany kivételével hajtottuk végre, és hasonlóan nem mutattak ki különbségeket a striatális BP-ben_ND normál és elhízott csoportok között (a csoport fő hatása, F_1,26 = 0.05, p = 0.82 ismételt mérések esetén GLM; F_1,26 = 0, p = 0.98 egyváltozós GLM esetén).

ábra 1

A striatális D2R specifikus kötődés nem különbözik az elhízott és a normál súlyú egyének között

Táblázat 2

Striatális BP_ND becslések

Voxel-alapú elemzés

A D2R BP csoportok között nem volt különbség_ND többszörös összehasonlítások után, függetlenül attól, hogy a potenciális outlier szerepel-e az elemzésben (p > 0.05 az összes klaszterhez).

[¹¹C] NMB BP_ND a BMI-n keresztül

A BMI nem korrelált a D2R BP-vel_ND a normál tömegcsoporton belüli bármely striatum ROI vagy kombinált striatum becslésep ≥ 0.46) vagy az elhízott csoport (p ≥ 0.27; 2, A – D, Táblázat 3). Kivéve a potenciális outlier-t, a caudate BP_ND pozitívan korrelált az elhízott csoport BMI-jével (r₁₁ = 0.58, p <0.05, 95% konfidenciaintervallum, 0.08-0.85), de a BMI és más striatális régiók között nem volt szignifikáns kapcsolat (p ≥ 0.1).

ábra 2

A striatális D2R specifikus kötődés nem kötődik az elhízott vagy normális testsúlyú egyének BMI-hez

Táblázat 3

Részleges Pearson-összefüggések (r) A BMI és a Striatal BP között_ND, Az életkor irányítása

[¹¹C] NMB BP_ND egész életkorban

Normál súlyú és elhízott betegeknél az életkor negatívan korrelált a D2R BP-vel_ND becslések a putamenre (p <0.05 minden korrelációra), de nem caudate, nucleus accumbens vagy kombinált striatum (p ≥ 0.09, 3A – D, Táblázat 4). Eltekintve az elhízott alanyról, amelyet az előző szakaszban potenciális kimenetelnek írtak le, az életkor nem volt szignifikáns összefüggésben a striatális BP-vel_ND az elhízott csoportban (p ≥ 0.07).

ábra 3

A striatális D2R specifikus kötődés a normál és az elhízott egyének életkorával függ össze

Táblázat 4

Spearman korrelációi (Rho) Életkor és Striatus BP között_ND

Ugrás:

VITA

Nem találtunk különbséget a striatális D2R specifikus kötésben, amint azt [¹¹C] NMB BP_ND, a normál és az elhízott emberek között. Az egyedi PET radioligandot használtuk [¹¹C] NMB, így ezek a mérések nem zavartak D3R kötéssel vagy endogén dopamin felszabadulással (Karimi és munkatársai, 2011; Moerlein és munkatársai, 1997). Továbbá, az eredményeinket nem zavarták a kizárt, összefüggő állapotok, amelyek befolyásolhatják a dopaminreceptor specifikus kötődését, mint például a cukorbetegség, a neurológiai betegség vagy a pszichiátriai és a kábítószerrel kapcsolatos rendellenességek (Blum és munkatársai, 2012, DeFronzo, 2011).

Nem valószínű, hogy nem találtunk különbséget a D2R specifikus kötődésében a normál és az elhízott csoportok között a nem megfelelő minta nagysága miatt. A korábbi vizsgálatok eredményei alapján (de Weijer és munkatársai, 2011; Dunn és munkatársai, 2012; Wang és munkatársai, 2001), a vizsgálatunkba bevont személyek száma elegendő ahhoz, hogy a közepes és nagy hatású méreteket mind a csoportok közötti összehasonlítás, mind a BMI-vel való D2R specifikus kötődés korrelációinak kimutatásához elegendő. Meg kell jegyezni, hogy csoportos méreteink nagyobbak, vagy megegyeznek a korábbi D2 / D3 PET elhízás vizsgálatokkal.de Weijer és munkatársai, 2011: n = 15 / csoport; Dunn és munkatársai, 2012: n = 8 – 14 / csoport; Wang és munkatársai, 2001: n = 10 / csoport). Eredményeink arra utalnak, hogy ha a releváns társbetegségek kizárásra kerülnek, a D2 receptor specifikus kötődése nem felelős az elhízásban előforduló D2 / D3 rendelkezésre álló különbségekért.de Weijer és munkatársai, 2011; Dunn és munkatársai, 2012; Haltia és munkatársai, 2007; Wang és munkatársai, 2001). Meg kell vizsgálni a dopamin jelátvitel egyéb aspektusait, mint például a D3R receptorokat, az endogén dopamin felszabadulást, a dopamin transzporteren keresztül történő visszavételt vagy a második hírvivő rendszert.

A [¹¹C] NMB a D2 receptor család D2R-jére D3R fölött (Karimi és munkatársai, 2011) magyarázhatja az eredmények és a korábbi tanulmányok közötti különbségeket. A korábbi elhízás-vizsgálatokban használt PET radioligandumok, mint pl.¹¹C] raclopride (Haltia és munkatársai, 2007; Wang és munkatársai, 2001) és [¹⁸F] fallypride (Dunn és munkatársai, 2012) és az SPECT radioligand [¹²³I] IBZM (de Weijer és munkatársai, 2011) nem különböznek jól a D2 és a D3 altípusok között (Elsinga és munkatársai, 2006; Mukherjee és munkatársai, 1999; Videbaek és munkatársai, 2000). Ha az elhízásban megváltozik a D3R specifikus kötődése, akkor megmagyarázható a különbség a nem specifikus D2 / D3 radioligandumokkal végzett vizsgálataink és más vizsgálatok között. A D2R a dorsalis striatumban, a nucleus accumbens-ben, az extrastrialis szubkortikális és a kortikális régiókban magas szinten fordul elő, míg a D3R magas a ventrális (szemben az oldalsó) caudate és putamen, a mag accumbens és más limbikus régiók héjában (Beaulieu és Gainetdinov, 2011), és így nagyobb szerepet játszhat a jutalomfunkcióban. Míg a D3R egyértelműen a rágcsálók és a nem humán főemlősök kábítószer-keresési és függőségi tényezője (Newman és munkatársai, 2012) néhány, az emberekre utaló bizonyítékkal (Boileau és munkatársai, 2012) vegyes és korlátozott bizonyíték van a striatális D3R rágcsáló szerepére (Thanos és munkatársai, 2008) és emberi (Dodds és munkatársai, 2012; Nathan és munkatársai, 2012) elhízás. A tanulmányunkban és a korábbi jelentésekben szereplő adatok rámutatnak a D3R potenciális jelentőségére az elhízásban és a D3R szelektív PET radioligandum alkalmazásával kapcsolatos további vizsgálatok szükségességére.

A PET radioligandumok endogén dopaminnal való eltolódása szintén hozzájárulhat az eredmények és a korábbi vizsgálatok eredményei közötti különbségekhez. [¹¹C] NMB nem váltható fel endogén dopamin (Moerlein és munkatársai, 1997), de [¹¹C] raclopride, [¹⁸F] fallypride és [¹²³I] Az IBZM (Dewey és munkatársai, 1993; Laruelle és munkatársai, 1995; Riccardi és munkatársai, 2006). Tehát, ha az elhízás a fokozott striatális extracelluláris dopamin-tartalomhoz kapcsolódik, a megnövekedett dopamin-felszabadulás vagy a csökkent felvétel következtében [¹¹C] raclopride, [¹⁸F] fallypride, és [¹²³I] Az IBZM vizsgálatok csökkentett D2 / D3 receptor elérhetőséggel rendelkeznek a striatumban az elmozdulás miatt, míg [¹¹C] Az NMB nem. Az elhízásban az extracelluláris dopamin szintek megváltozását közvetetten vizsgálták emberben. Az emberben végzett fMRI-vizsgálatokból származó adatok azt mutatják, hogy az élelmezési szempontból nagyobb striatum aktiválódást mutatnak jelzések (pl. magas kalóriatartalmú élelmiszerek vizuális képei) az elhízottaknál, mint a \ tStoeckel és munkatársai, 2008), de tompa striatális aktiválódás válaszul fogyasztás egy nagyon ízletes étel, amely negatívan korrelált az elhízott egyedek BMI-jével (Stice és munkatársai, 2010). Ezért a humán vizsgálatokból származó adatok azt mutatják, hogy a striatális rendszer túlzsúfolt és elhízott emberekben túlzott mértékben aktiválódik az élelmiszer-ingerekre reagálva, de az ízletes ételfogyasztás során aluljárva. A [¹¹C] NMB a PET-ben a D2R mérésére az, hogy nem érzékeny a szinaptikus dopamin koncentráció átmeneti változására. Ezek a változások azonban relevánsak lehetnek az elhízás szempontjából. Tekintettel arra, hogy a striatális aktiválás rendkívül dinamikus és az egyén viselkedésétől függ (pl. Az élelmiszerre adott válasz) ingerek az élelmiszerrel szemben nyugta), a jövőbeni tanulmányoknak ezeket a lehetőségeket az endogén dopamin felszabadulás különböző feszültségfeltételekben történő mérésével kell megvizsgálniuk, az endogén dopamin által eltolódó .ligandokkal (pl.¹¹C] rakloprid)] ..

Ennek a tanulmánynak a lehetséges korlátozása az, hogy a több nemzetiségű férfiak és nők is szerepeltek. Lehetséges, hogy ezeknek a tényezőknek köszönhető változékonyság befolyásolta az itt közölt eredményeket. A vizsgálatot nem tervezték meg, és nem határozták meg annak megállapítását, hogy statisztikailag szignifikáns különbségek vannak-e a D2R specifikus kötődési szintjeiben a férfiak és nők között, vagy a különböző etnikumok között. Azonban a D2R specifikus kötődési szintjei nem különböztek az kaukázusi és afro-amerikaiak között az elhízott csoportban vagy a normál és az elhízott kaukázusi nők között. A nemi különbségeket a kiindulási állapotban nem jelentették be a korábbi, D2 / D3 receptorok rendelkezésre állására vonatkozó PET-vizsgálatokban az elhízásban (Haltia és munkatársai, 2007; Wang és munkatársai, 2001) vagy nagyobb [¹¹C] NMB PET tanulmány egészséges férfiakról és nőkről (Eisenstein és munkatársai, 2012). Ezért nem valószínű, hogy az etnikai hovatartozás és a nemek közötti különbségek hozzájárultak eredményeinkhez. Továbbá nem valószínű, hogy a vizsgálati és más, az alanyok jellemzői közötti különbségek (pl. BMI, nem vagy életkor) magyarázzák az eredmények különbségeit. Vizsgálataink az 30 - 50 kg / m BMI tartományba eső elhízott személyeket célozták²annak biztosítása érdekében, hogy az egyének megfeleljenek az elhízás kritériumainak, de elkerülik a súlyos egészségügyi és életkori társbetegségeket, és még mindig illeszkednek a szkennerek körébe (átlagos elhízott BMI = 40.3 kg / m²; tartomány = 33.2 - 47 kg / m²). A többi tanulmány hasonló személyeket célzott meg (Dunn és munkatársai, 2012: átlagos elhízott BMI = 40 kg / m², tartomány nem áll rendelkezésre) vagy alacsonyabb BMI (Haltia és munkatársai, 2007: átlagos túlsúly / elhízott BMI = 33 kg / m², tartomány nem áll rendelkezésre), de az egyik vizsgálatban a BMI magasabb és csak részben átfedő \ tde Weijer és munkatársai, 2011: átlagos elhízott BMI = 46.8 kg / m^2, tartomány = 38.7 - 61.3 kg / m²; Wang és munkatársai, 2001: átlagos elhízott BMI = 51 kg / m², tartomány = 42 – 60 kg / m²). A D2R specifikus kötődésének különbségei csak súlyosabb elhízott egyedekben detektálhatók. Azonban az eredmények Haltia et al. (2007) és a Dunn et al. (2012) vitatja ezt a fogalmat. Érdekes, mint a Dunn et al. (2012) de ellentétben áll a Wang és mtsai. (2001)a caudate D2R specifikus kötődése pozitívan korrelált az elhízott csoport BMI-jével, amikor kontrolláltuk az életkorot és kizárták a potenciális kimenetelt. Lehetséges, hogy az elhízott alanyok endogén dopaminszintje és a megnövekedett BMI hozzájárul a DATNXXR emelkedéséhez caudatában, amint azt a \ t Dunn et al. (2012).

Végül normál súlyú és elhízott résztvevőink fiatalabbak voltak (normál súlyú korosztály: 22.4 - 39.9 év; elhízott: 25.4 - 40.9 év), mint Wang és munkatársai, (2001) (tartomány: 25 – 54 év), de Weijer és mtsai. (2011) (tartomány = 20 - 60 év) és Dunn et al. (2012) (átlagéletkor = 40 év, tartomány nem áll rendelkezésre). Az életkor negatívan függ a striatális D2 / D3 receptor elérhetőségétől [¹¹C] raclopride, [¹⁸F] fallypride és [¹²³I] IBZM (Antonini és Leenders, 1993; Brucke és munkatársai, 1993; Wang és munkatársai, 2001), és a D2R specifikus kötéssel [¹¹C] NMB (Eisenstein és munkatársai, 2012), amely a jelenlegi tanulmányban mindkét csoportban megtalálható a putamen esetében. Ezzel szemben nem találtunk szignifikáns kapcsolatot a D2R specifikus kötés és az életkor között a többi striatális régióban. Ez valószínűleg a vizsgált némileg szűk korosztály miatt következik be, amelyet szándékosan választottak ki, hogy kizárják az életkorot a BP-ben zavaró tényezőnek._ND becslése.

Eredményeink rávilágítottak a striatális dopaminerg jelzés szerepére az elhízásban, bizonyítva, hogy a D2 receptor család striatális D2 receptor altípusának specifikus specifikus kötődése nem különbözik a normál és az elhízott felnőttek között. Mivel a diabéteszes betegeket kizárták a vizsgálatból, még nem ismert, hogy a D2R szerepet játszhat-e a cukorbetegség és az elhízás közötti összefüggésben. További vizsgálatok szükségesek a kérdés megválaszolásához és a striatális dopaminerg transzmisszió és a D3R specifikus kötődésének a dopaminerg jelátvitelhez való hozzájárulásának jobb megértéséhez normális és elhízott egyénekben.

Ugrás:

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

Ezt a tanulmányt az Országos Egészségügyi Intézet - NIDDK GXR01 DK085575-03 (SAE, EKB, SAR, TH), T32 DA007261 (SAE, JVA-D., DMG), DK 37948, DK 56341 (Táplálkozási elhízás kutatóközpont) támogatta. ), NS41509, NS075321, NS058714 és UL1 TR000448 (klinikai és transzlációs tudományi díj).

A szerzők köszönetet mondanak Heather M. Lugarnak, MA-nak, Jerrel R. Rutlinnak, BA-nak és Johanna M. Hartleinnek, az MSN-nek a tanulmányhoz való hozzájárulásukért.

Ugrás:

Lábjegyzetek

A szerzők nem jelentenek összeférhetetlenséget.

Ugrás:

REFERENCIÁK

Amerikai cukorbetegségi társulási szabványok a cukorbetegségben - 2010. Diabéteszellátás. 2010; 33: S11-S61. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Antenor-Dorsey JA, Markham J, Moerlein SM, Videen TO, Perlmutter JS. A referencia szövetmodell validálása a dopaminerg D2-szerű receptor kötődésének becslésére az [18F] (N-metil) benperidollal emberben. Nucl Med Biol. 2008; 35: 335-341. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Antonini A, Leenders KL. Dopamin D2 receptorok normális emberi agyban: A korhatár pozitron emissziós tomográfiával (PET) és [11C] -raclopriddel mérve. Ann NY Acad Sci. 1993; 695: 81-85. [PubMed]
Arnett CD, Shiue CY, Wolf AP, Fowler JS, Logan J, Watanabe M. Három 18F-jelzett butirofenon neuroleptikus gyógyszer összehasonlítása a páviánban pozitron emissziós tomográfiával. J Neurochem. 1985; 44: 835-844. [PubMed]
Beaulieu JM, Gainetdinov RR. A dopamin receptorok fiziológiája, jelzése és farmakológiája. Pharmacol Rev. 2011, 63: 182 – 217. [PubMed]
Beck AT, Steer RA, Brown G. Kézikönyv a Beck Depresszió Készlet-II. Pszichológiai Társaság; San Antonio, TX: 1993.
Blum K, Chen AL, Giordano J, Borsten J, Chen TJ, Hauser M, Simpatico T, Femino J, Braverman ER, Barth D. Az addiktív agy: Minden út dopaminhoz vezet. J Pszichoaktív gyógyszerek. 2012; 44: 134-143. [PubMed]
Boileau I, Payer D, Houle S, Behzadi A, Rusjan PM, Tong J, Wilkins D, Selby P, George TP, Zack M, Furukawa Y, McCluskey T, Wilson AA, Kish SJ. A dopamin D3-receptor-preferáló ligandum [11C] - (+) - propil-hexahidro-nafto-oxazin nagyobb kötődése a metamfetamin polidrug-használókban: Pozitron-emissziós tomográfiai vizsgálat. J Neurosci. 2012; 32: 1353-1359. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Brix G, Zaers J, Adam LE, Bellemann ME, Ostertag H, Trojan H, Haberkorn U, Doll J, Oberdorfer F, Lorenz WJ. Teljes testű PET-szkenner teljesítményértékelése a NEMA protokoll segítségével. Nemzeti Elektromos Gyártók Szövetsége. J Nucl Med. 1997; 38: 1614-1623. [PubMed]
Brucke T, Wenger S, Asenbaum S, Fertl E, Pfafflmeyer N, Muller C, Podreka I, Angelberger P. Dopamin D2 receptor képalkotás és mérés SPECT segítségével. Adv Neurol. 1993; 60: 494-500. [PubMed]
DeFronzo RA. Bromokriptin: szimpatolitikus, D2-dopamin agonista 2 típusú diabétesz kezelésére. Diabéteszellátás. 2011; 34: 789-794. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
de Jong JW, Vanderschuren LJ, Adan RA. Az élelmiszer-függőség állati modellje felé. Obes tények. 2012; 5: 180-195. [PubMed]
de Weijer BA, van de Giessen, van Amelsvoort TA, Boot E, Braak B, Janssen IM, van de Laar A, Fliers E, Serlie MJ, Booij J. Alacsonyabb striatális dopamin D2 / D3 receptor elhízott, mint nem elhízott alanyok. EJNMMI Res. 2011; 1: 37. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Dewey SL, Smith GS, Logan J, Brodie JD, Fowler JS, Wolf AP. Az 11C-raclopride PET ligandum striatális kötődését a szinaptikus dopamin szinteket módosító gyógyszerek módosítják. Szinapszis. 1993; 13: 350-356. [PubMed]
Dodds CM, O'Neill B, Beaver J, Makwana A, Bani M, Merlo-Pich E, Fletcher PC, Koch A, Bullmore ET, Nathan PJ. A GSK3 dopamin D598809 receptor antagonista hatása az agy válaszaira a túlsúlyos és elhízott, sokat fogyasztók étkezési képeinek jutalmazására. Étvágy. 2012; 59: 27–33. [PubMed]
Dunn JP, Kessler RM, Feurer IK, Volkow ND, Patterson BW, Ansari MS, Li R, Marks-Shulman P, Abumrad NN. A dopamin típusú 2 receptor kötési potenciál összefüggése az éhgyomri neuroendokrin hormonokkal és az inzulinérzékenységgel az emberi elhízásban. Diabéteszellátás. 2012; 35: 1105-1111. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Eisenstein SA, Koller JM, Piccirillo M, Kim A, Antenor-Dorsey JA, Videen TO, Snyder AZ, Karimi M, Moerlein SM, Black KJ, Perlmutter JS, Hershey T. Az extrastriatal D2 in vivo specifikus kötődésének jellemzése [¹⁸F] (N-metil) benperidol PET alkalmazásával. Szinapszis. 2012; 66: 770-780. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Elsinga PH, Hatano K, Ishiwata K. PET nyomjelzők a dopaminerg rendszer képalkotására. Curr Med Chem. 2006; 13: 2139-2153. [PubMed]
Faul F, Erdfelder E, Lang AG, Buchner A. G * Teljesítmény 3: Rugalmas statisztikai teljesítményelemzési program a szociális, viselkedési és biomedicinos tudományok számára. Behav Res módszerei. 2007; 39: 175-191. [PubMed]
Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Nagren K, Kaasinen V. Az intravénás glükóz hatása a dopaminerg funkcióra az emberi agyban in vivo. Szinapszis. 2007; 61: 748-756. [PubMed]
Harri M, Mika T, Jussi H, Nevalainen OS, Jarmo H. Az agyi pozitron emissziós tomográfia részleges térfogathatás-korrekciós módszereinek értékelése: Mennyiségi meghatározás és reprodukálhatóság. J Med Phys. 2007; 32: 108-117. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Hershey T, Fekete KJ, Carl JL, McGee-Minnich L, Snyder AZ, Perlmutter JS. A hosszú távú kezelés és a betegség súlyossága megváltoztatja az agy válaszait a levodopára Parkinson-kórban. J Neurol Neurosurg Pszichiátria. 2003; 4: 844–851. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Hietala J, Nyugat C, Syvalahti E, Nagren K, Lehikoinen P, Sonninen P, Ruotsalainen U. Striatális D2 dopamin receptor kötődési jellemzői in vivo alkoholfüggőségben szenvedő betegeknél. Pszichofarmakológia (Berl) 1994: 116: 285 – 290. [PubMed]
Karimi M, Moerlein SM, Videen TO, Luedtke RR, Taylor M, Mach RH, Perlmutter JS. Csökkent striatális dopamin receptor kötődés az elsődleges fókuszban: D2 vagy D3 hiba? Mov disord. 2011; 26: 100-106. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Kessler RC, Adler L, Ames M, Demler O, Faraone S, Hiripi E, Howes MJ, Jin R, Secnik K, Spencer T, Ustun TB, Walters EE. Az Egészségügyi Világszervezet felnőtt ADHD-önértékelési skála (ASRS) Psychol Med. 2005; 35: 245-256. [PubMed]
Laruelle M, Abi-Dargham A, van Dyck CH, Rosenblatt W, Zea-Ponce Y, Zoghbi SS, Baldwin RM, Charney DS, Hoffer PB, Kung HF, Innis RB. A striatális dopamin felszabadulása az amfetamin kihívás után. J Nucl Med. 1995; 36: 1182-1190. [PubMed]
Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Eloszlási térfogat arányok vérmintavétel nélkül a PET adatok grafikus elemzéséből. J Cereb véráramlási metab. 1996; 16: 834-840. [PubMed]
Moerlein SM, bankok WR, Parkinson D. Fluor-18 jelzett (N-metil) benperidol előállítása agyi dopaminerg receptor kötődés PET vizsgálatához. Alkalmazás Radiat Isot. 1992; 43: 913-917. [PubMed]
Moerlein SM, LaVenture JP, Gaehle GG, Robben J, Perlmutter JS, Mach RH. N - ([¹¹C] metil) benperidol klinikai alkalmazásra. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010; 37: S366.
Moerlein SM, Perlmutter JS, Markham J, Welch MJ. In vivo kinetika az [18F] (N-metil) benperidol esetében: Új PET-jelölő a dopaminerg D2-szerű receptor kötődésének értékeléséhez. J Cereb véráramlási metab. 1997; 17: 833-845. [PubMed]
Moerlein SM, Perlmutter JS, Welch MJ. Az [18F] benperidol specifikus, reverzibilis kötődése a baboon D2 receptorokhoz: egy javított 18F-jelzett ligand PET vizsgálata. Nucl Med Biol. 1995; 22: 809-815. [PubMed]
Moerlein SM, Perlmutter JS, Welch MJ. (N- [¹¹C] metil) benperidol D2 receptor kötődésének PET vizsgálatához. Radiochem Acta. 2004; 92: 333-339.
Mukherjee J, Yang ZY, Brown T, Lew R, Wernick M, Ouyang X, Yasillo N, Chen CT, Mintzer R, Cooper M. Az extrasztriatális dopamin D-2 receptor kötődésének előzetes értékelése a rágcsáló és nem humán főemlős agyban a magas affinitás radioligand, 18F-fallypride. Nucl Med Biol. 1999; 26: 519-527. [PubMed]
Nathan PJ, O'Neill BV, Mogg K, Bradley BP, Beaver J, Bani M, Merlo-Pich E, Fletcher PC, Swirski B, Koch A, Dodds CM, Bullmore ET. A dopamin D hatásai₃ A GSK598809 receptor antagonista a túlsúlyos és elhízott alanyok ízletes ételekre vonatkozó figyelemfelkeltésén. Int. Neuropsychopharmacol. 2012; 15: 149-161. [PubMed]
Newman AH, Blaylock BL, Nader MA, Bergman J, Sibley DR, Skolnick P. Kábítószer-felfedezés függőséghez: A dopamin D3 receptor hipotézisének fordítása. Biochem Pharmacol. 2012; 84: 882-890. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Quarentelli M, Berkouk K, Prinster A, Landeau B, Svarer C, Balkay L, Alfano B, Brunetti A, JC báró, Salvatore M. Integrált szoftver az agyi PET / SPECT vizsgálatok elemzéséhez részleges térfogat-hatás korrekcióval. J Nucl Med. 2004; 45: 192-201. [PubMed]
Riccardi P, Li R, Ansari MS, Zald D, Park S, Dawant B, Anderson S, Doop M, Woodward N, Schoenberg E, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Amfetamin által indukált [18F] fallypride elmozdulása striatumban és extrasztriatív régiók az emberekben. Neuropsychop. 2006; 31: 1016-1026. [PubMed]
Sandell J, Langer O, Larsen P, Dolle F, Vaufrey F, Demphel S, Crouzel C, Halldin C. A PET radioligand specifikus aktivitása [¹¹C] FLB 457 a GE orvosi rendszerek PETtrace MeI mikrolab használatával. J Lab Comp Radiopharm. 2000; 43: 331-338.
Shamseddeen H, Getty JZ, Hamdallah IN, Ali MR. Az elhízás és a 2 típusú cukorbetegség epidemiológiája és gazdasági hatása. Surg Clin North Am. 2011; 91: 1163-1172. [PubMed]
Steiner JL, Tebes JK, Sledge W, Walker ML. A DSM-III-R és a klinikai diagnózisok strukturált klinikai interjújának összehasonlítása. J Nerv Ment Dis. 1995; 183: 365-369. [PubMed]
E, Yokum S, Blum K, Bohon C. Súlygyarapodás az ízletes ételre adott striatális válasz csökkenésével jár. J Neurosci. 2010; 30: 13105-13109. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW, 3rd, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE. A magas kalóriatartalmú élelmiszerek képeire adott válaszként elterjedt jutalmazási rendszer aktiválás az elhízott nőkben. Neuroimage. 2008; 41: 636-647. [PubMed]
Suehiro M, Dannals RF, Scheffel U, Stathis M, Wilson AA, Ravert HT, Villemagne VL, Sanchez-Roa PM, Wagner HN., Jr A dopamin D2 receptor N-11C-metil-benperidollal való jelölése in vivo. J Nucl Med. 1990; 31: 2015-2021. [PubMed]
Thanos PK, Michaelides M, Ho CW, Wang GJ, Newman AH, Heidbreider CA, Ashby CR, Jr, Gardner EL, Volkow ND. Két rendkívül szelektív dopamin D3 receptor antagonista (SB-277011A és NGB-2904) hatása az elhízás rágcsáló modelljében az élelmiszer-önadagolásra. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 89: 499-507. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Videbaek C, Toska K, Scheideler MA, Paulson OB, Moos Knudsen G. SPECT nyomjelző [(123) I] IBZM hasonló dopamin D2 és D3 receptorokkal. Szinapszis. 2000; 38: 338-342. [PubMed]
Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, Logan J, Franceschi D, Gatley J, Hitzemann R, Gifford A, Wong C, Pappas N. Alacsony agyi dopamin D szint₂ receptorok a metamfetamin-bántalmazókban: Szövetség az anyagcserével az orbitofrontális kéregben. J J Pszichiátria. 2001; 158: 2015-2021. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP. A dopamin D2 receptorok csökkenésének csökkenése a kokainbántalmazók csökkent frontális metabolizmusával függ össze. Szinapszis. 1993; 14: 169-177. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J, Alexoff D, Ding YS, Wong C, Ma Y, Pradhan K. Alacsony dopamin striatális D2 receptorok az elhízott betegekben a prefrontális metabolizmushoz kapcsolódnak. Neuroimage. 2008; 42: 1537-1543. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ, Pappas NS, Pascani K. Dopamin D2 receptor opiát-függő alanyoknál a naloxon kicsapódott kivonás előtt és után. Neuropsychop. 1997; 16: 174-182. [PubMed]
Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Agyi dopamin és elhízás. Lancet. 2001; 357: 354-357. [PubMed]
Wechsler D. Wechsler rövidített intelligenciaskála (WASI) Harcourt-értékelés; San Antonio, TX: 1999.

A D2 Receptor-specifikus kötődés összehasonlítása az elhízott és normál súlyú egyénekben A PET-et (N- [11C] -metil) benperidol (2013) felhasználásával

Absztrakt

BEVEZETÉS