A dopamin receptorok aktiválása a magban Accumbens elősegíti a szacharóz-megerősített cued megközelítés viselkedését (2016)

Állatok

Nyolc, 275 – 300 g súlyú Long-Evanst vásároltak a Harlan cégtől, és külön-külön 12 h világos / sötét cikluson helyezték el őket. Az összes kísérletet könnyű fázisban végeztük. Az állatok gondozása megegyezett a korábban közzétett beszámolókkal (Nicola, 2010; du Hoffmann és munkatársai, 2011; McGinty et al. 2013; du Hoffmann és Nicola, 2014; Morrison és Nicola, 2014). Megérkezéskor a patkányoknak 1 heti pihenőidőt adtak, majd a szokásuk szerint a kísérletvezető kezeli őket. A szokás után az állatokat az etetés kezdeti szakaszának megkezdése előtt az étkezés a szabad táplálék testtömegének ~ 90% -ára korlátozta. A képzés korai szakaszát követően az állatok szabadon hozzáférést kaptak a szokásos laboratóriumi chow-hoz otthoni ketrecükben. Az összes állati eljárás összhangban volt az Egyesült Államok Nemzeti Egészségügyi Intézetével Útmutató a laboratóriumi állatok gondozásához és használatához és jóváhagyta az Albert Einstein Orvostudományi Főiskola Állatgondozási és Használási Bizottsága.

Üzemeltető kamrák

A viselkedési tréningre a Med Associates-től beszerzett operátorkamrákban (30 × 25 cm) került sor. A kísérleteket hangcsillapító szekrényekben végeztük, ahol kék házvilágítással világítottak. Állandó fehér zajt (65 dB) játszottunk a kamrában a külső zajtól való zavarás korlátozása érdekében. A műtéti kamrákat jutalmazó tartályokkal szerelték fel az egyik falon. A tartály elején elhelyezkedő fénynyaláb mérte a tartály be- és kilépési idejét. A kamrán kívül található fecskendőszivattyút használták a folyékony szacharóz juttatásának a jutalmazó edénybe történő bejuttatásához. A viselkedési időbélyegeket 1 ms felbontással rögzítettük.

2CS feladatképzés

Az állatokat a kezdeti képzési szakaszokban élelemkorlátozással látták el. A kiképzés első szakaszában meg kellett követelni, hogy az állatok bejussanak az edénybe, ami 10% folyékony szacharóz szállítását váltotta ki. A jutalomfogyasztás 10 másodperces késleltetése után az állatoknak el kellett hagyniuk a tartályt, és újra be kell adniuk, hogy további jutalmat keressenek. A következő képzési szakaszokban 20, majd 30 másodperces késéseket vezettek be a jutalom elérhetősége között. A kritérium teljesítményét 100 jutalom alatt megszerzett 1 jutalomban határozták meg. Miután a kritérium teljesítményét a jutalom rendelkezésre állása között 30 másodperces késéssel állapították meg, két hallási jelet vezettek be, amelyek kicsi vagy nagy jutalmat (150 vagy 250 μl 10% -os szacharóz-oldat vízben) jósoltak. A hallási jelek egy szirénahangból álltak (amelynek frekvenciája 4 és 8 kHz között változott 400 ms-on) és egy szakaszos hangból (6 kHz-es hang be van kapcsolva 40 ms-ig, kikapcsolva 50 ms-ig); jeleket nagy és kicsi jutalomhoz rendeltek véletlenszerűen minden patkánynál, és a jel és jutalom nagyságrendje állandó maradt egy adott patkány edzése és kísérlete során. A jutalom átadása attól függött, hogy a patkány belépett-e a jutalomtartályba a jelzés bemutatása során, ekkor a jel megszűnt. A jelzések legfeljebb 5 másodpercig tartottak. Az inter-próba intervallumot pszeudorandomálisan választottuk ki egy csonka exponenciális eloszlásból, 30 másodperces átlaggal. Miután az állatok reagáltak a jelzések> 80% -ára, az állatokat etették ad libitum otthoni ketrecükben attól a ponttól a kísérletek végéig. Miután a feladat teljesítménye stabilizálódott, a folyadék juttatásának szacharóz-koncentrációja 10% -ról 3% -ra csökkent; a kötetek nem változtak. A viselkedést minden nap figyelni kell, amíg az aszimptotikus feladat teljesítését el nem érik.

Sebészet

Miután a viselkedési teljesítmény stabilizálódott, az NAc magot célzó kétoldalú vezető kanülöket krónikusan implantáltuk a korábban leírtak szerint (Nicola, 2010; Lardeux és munkatársai, 2015). Röviden: az állatokat izofluoránnal érzéstelenítettük és sztereotaxikus keretbe helyeztük, lapos fejjel. Kisebb lyukakat fúrtak kétoldalúan a koponyában 1.4 mm elöl és ± 1.5 mm oldalirányban Bregmától. A sztereotaxikus karot arra használtuk, hogy pontosan behelyezzük a kanülöket ezekbe a lyukakba, majd az agyba engedjük a koponya tetejétől 6 mm végső mélységig (2 mm a NAc felett). A kanülöket csontcsavarokkal és fogászati ​​cementtel tartottuk a helyükön. Két menetes oszlopot vertikálisan helyeztek a koponyára és beágyazták a fogászati ​​cementbe. Ezek az oszlopok csavarokkal kapcsolódtak egy fejléchez, amely két LED-et tartalmaz, amely lehetővé tette az automatikus videókövetést a kísérletek során. Az állatok az enrofloxacin antibiotikumot kapják a műtét előtt és az 1 nappal. A műtét után a patkányoknak 1 hetet kaptak a gyógyuláshoz, mielőtt megkezdődött egy rövid műtét utáni átképzési időszak az 2CS feladaton.

Kábítószer

A gyógyszereket a Sigma cégtől vásárolták, és frissen feloldották 0.9% steril sóoldatban a felhasználásuk napján. A gyógyszeradagok oldalanként: „D1 agonista alacsony”, 0.1 μg SKF81297; „D1 agonista magas”, 0.4 μg SKF81297; „D1 antagonista”, 1.1 μg Schering 23390; „Alacsony D2 agonista”, 1 μg kinpirol; „D2 agonista magas”, 10 μg kinpirol; „D2 antagonista”, 2.2 μg racloprid.

Mikroinjekciós eljárás

Ahogy korábban leírtuk (Nicola, 2010; Lardeux és munkatársai, 2015), a patkányokat óvatosan megfeszítették egy törülközővel, miközben az 33 ga injektorokat behelyezték a vezetőkanülökbe oly módon, hogy az injektor az 2 mm-rel további ventrálisan kinyúlik a vezető aljától, elérve az NAc mag közepét. Az 1 perc eltelte után az 0.5 μL hatóanyag-oldatot injektálták egy 2 perc alatt precíziós fecskendőszivattyúval. A gyógyszereket 1 min adták a diffúzióhoz, majd az állatokat azonnal behelyezték az operatív kamrába. A gyógyszeres injekciók sorrendjét randomizáltuk patkányokon. Az injekciókat hetente kétszer (kedden és csütörtökön vagy pénteken) hajtották végre, az egyes injekciókat megelőző napon egy beavatkozás nélküli befecskendezés nélküli üléssel, annak biztosítása érdekében, hogy a viselkedés helyreálljon az előző injekciót követően.

Videókövetés

A tesztnapokon a patkány helyzetét rögzítettük egy felső kamera (30 kép / s) és egy automatikus nyomkövető rendszer (akár Plexon Cineplex, akár Noldus Ethovision) segítségével. Ez a rendszer nyomon követte a patkány fejéhez erősített piros és zöld LED-ek x és y helyzetét. Amint azt korábban leírtuk (Nicola, 2010; McGinty et al. 2013; du Hoffmann és Nicola, 2014; Morrison és Nicola, 2014), hogy meghatározzuk a patkány helyzetét az operáns kamrában, kiszámítottunk egy centroidot (a középpontot) az egyes videoképek LED-jei között. A hiányzó pozíciók legfeljebb 10 egymást követő képkockát lineárisan interpoláltak; ha> 10 egymást követő keret hiányzik, az adatokat eldobjuk. Ezután minden képkockához kiszámítottuk a centroid pozíciók távolságainak SD-jét egy 200 ms-os időbeli ablakon belül. A log transzformálásakor ezeket az SD értékeket bimodálisan osztották el, az alsó csúcs a nem mozgás és a felső csúcs mozgásának korszakait képviselte. Ezután két Gauss-függvényt illesztettünk ezekhez az eloszlásokhoz, és meghatároztuk a mozgási küszöböt, mint azt a pontot, ahol a felső és az alsó eloszlás átfedésben van a legkevésbé. A mozgást 8 egymást követő képkockaként határozták meg a küszöb felett.

Az adatok elemzése

Egy patkányban a kanül beültetése után nem sikerült elérni a műtét előtti teljesítményszintet, ezért nem tettek rá mikroinjekciókat. A második patkányból származó kanül eltömődött, és ezért néhány mikroinjekciót nem hajtottak végre. Így adatokat szereztünk egyes kísérletekhez az 7 mikroinjekciókból, másokhoz az 6 mikroinjekciókból. A viselkedési időbélyegzőket és a nyers videokövetési helyadatokat exportáltuk, és az elemzést egyéni rutinokkal végeztük az R statisztikai számítási környezetben (R Core Team, 2013).

Az ábrákban 1B-E, kiszámítottuk a dákó válasz arányát azáltal, hogy a válaszadott jelzések számát elosztjuk az 15 min vagy az 1 h tálcákban bemutatott jelzések számával, és keresztszeres átlagként ábrázoltuk őket. Az egyes gyógyszerek teljesítményét befolyásoló feladatváltozók becslésére az ANOVA ismételt méréseit alkalmaztuk, a válaszarányt függő változóként két tényezővel, az időintervallummal (1 és 2 h) és a cue típusával (nagy és kicsi). A post-hoc kétirányú párosítva t-teszteket alkalmaztunk az egyes gyógyszerállapotokon belül annak tesztelésére, hogy a munkamenet ideje és a jelzés típusa (nagy és kicsi) befolyásolja-e a válaszarányt. Kétfarkú Welché t- teszteket használtunk az egyes gyógyszerek és a sóoldatok válaszarányának összehasonlításához. P értékek post-hoc t-tesztek korrigálása a Sidak többszörös összehasonlítás korrekciós eljárással történt. Az összes statisztikai vizsgálat szignifikanciaküszöbét 10% -on határozták meg p <0.05. Az összes statisztikai teszt eredményei a táblázatban találhatók Table11.

  

ábra 1

A D1 és a D2 receptor agonisták, illetve antagonisták elősegítik és csökkentik a jutalom megkötött megközelítését. (A) 2CS + feladat sematikus. Az idő nem méretezhető. (IDŐSZÁMÍTÁSUNK ELŐTT) Egyetlen munkamenet átlagos válaszarány (a válaszadott utalások% -ában) az 15 perc időtábláiban a jelzésekhez ...

  

Táblázat 1

Statisztikai eredmények.

Az ábrákban 2F, G, a válasz nélküli válaszjelek először meg vannak jelölve, és a „szünetek” meghatározása a következő: ≥2 egymást követő, válasz nélküli kísérletek. A szünet hosszát úgy határozták meg, hogy a válaszokkal ellátott útmutatások közötti időintervallumot meg lehessen határozni. A szünetekben eltöltött összesített időt a szünet szünet számával (bal oldali panelek) ábrázoljuk, és a szünetekben az ülés végéig a szünetekben eltöltött átlagos halmozott időt a sávdiagramok (jobb oldali panelek) mutatják. Az egyirányú ANOVA-k, amelyek tényezője a gyógyszer típusa volt, annak felmérésére szolgáltak, hogy a szünetek száma vagy a szünetekben eltöltött összes idő különbözik-e a drogok között. A post-hoc kétfarkú Sidak javította Welchét t- teszteket használtunk a szünet számának és a szünetekben eltöltött összes időnek az egyes gyógyszerek és sóoldatok összehasonlításához.

  

ábra 2

A D1 és a D2 receptor agonisták csökkentik a nem reagáló állapotban töltött időt. (A-E) A raszterek öt példamenetet mutatnak, egy-egy gyógyszerre (csak nagy adagokban). Minden sor azt az időpontot jelöli, amikor egy nagy (fekete) vagy kis jutalmat (narancssárga) előrejelző dátum ...

In 4A, C, F, H ábra, minden próba t kódolták, hogy egy választ kiváltó (R +), vagy nem képes a választ kiváltani (R−). Ezután kiszámítottuk az R + vagy R− előfordulásának empirikus valószínűségét t+ 1. Ez az eljárás 4 valószínűségi méréseket eredményez, amelyek mindegyike egyedi válaszmintával társul, és nincs válasz a két egymást követő vizsgálat során, t és a t+ 1: P_{(R + R +)}, P_{(R + R-)}, P_(R-R-), P_{(R-R +)}. Ha ezeket a valószínűségeket úgy rendezzük el, hogy minden, azonos választípussal (R + vagy R−) kezdődő páros az 2 × 2 mátrix ugyanazon sorában legyen, minden sor összegezzen; Vagyis a mátrix megfelelő sztochasztikus. Ban ben 4A, C, F, H ábra, ábrázoltuk (az egyes gyógyszerekre külön-külön) az egyes kupletták átlag valószínűségeit, ezen mátrixok sorértékeivel ugyanazon a tengelyen. Például, P_{(R + R +)}, P_{(R + R-)} a függőleges tengelyen vannak, mert minden kuplet R + -nel kezdődik. Mivel az egyes mátrixok minden egyes sora egyre növekszik, a mátrix értékei mind pozitívak, és a patkány szabadon átválthat egy érzékeny (R +) és nem reagáló (R−) állapotokra, és fordítva, a sztochasztikus mátrix leírja a Markovot. lánc, amelyre kiszámítható egy π valószínűségi vektor. Ezek a valószínűségi vektorok annak a valószínűségének becslése, hogy a patkány reaktív és nem reagáló állapotban találja meg a Markov-lánc egyensúlyi állapotát (ábra) (Figure3) .3). A π összetevőinek kiszámításához az egyes mátrixokat átültettük, megtaláltuk az átültetett mátrixok bal oldali sajátértékét, majd ezeket az értékeket megosztottuk az összegükkel (ami biztosítja, hogy a π összetevői összegezzék az 1-t). Az egyes kezelési csoportok átlagos valószínűségi vektorát az ábrákon ábrázoljuk 4B, D, G, I. Így a viselkedés jellemzésére két különféle módszer van: a sztochasztikus mátrix segítségével, amely grafikusan ábrázolja az átmeneti valószínűségeket, és az álló helyzetű valószínűségek vektorával, amely becslést ad arra a valószínűségre, hogy a patkány reagáló vagy nem reagáló állapot. A valószínűségi vektorok összehasonlítására a gyógyszerek és az idő függvényében kivontuk a π két összetevőjét, egy megközelítést, amely megőrzi az információkat a valószínűségi becslések párjának relatív irányáról. Az ábrákban 4E, J, külön-külön minden egyes kezelési órára ábrázoltuk ezeknek a különbségeknek a keresztmenetek közötti medián és középső kvartiljét az egyes gyógyszereken belül. Annak meghatározására, hogy az egyes gyógyszerek esetében különböznek-e ezek a valószínűségi vektorok az ülés első és második órája között, összehasonlítottuk különbségeiket a párosított Wilcoxon által aláírt rangségi tesztekkel. Ezután nem párosított Wilcoxon-féle aláírt rangú teszteket (fiziológiás sóoldat vagy gyógyszer) végeztünk minden órán belül, és Sidak-korrekcióval korrigáltuk az 6 p értékeket (minden egyes gyógyszerhez és a fiziológiás sóoldathoz).

  

ábra 3

Két állambeli Markov-modell vázlata. Egy adott kísérletben a patkány vagy reagáló (bal kör és hurok nyíl), vagy nem reagáló állapotban marad (jobb kör és hurok nyíl), vagy átállhat a másik állapotba (a körök közötti nyilak). Minden egyes ...

  

ábra 4

A D1 és a D2 receptor agonisták elősegítik a nem-reaktív és a reagáló állapot közötti átmenetet. (A, C, F, H). Ezek a grafikonok mutatják a kapcsolódó átmeneti valószínűségeket az összes lehetséges 4 válasz / nincs válaszpár esetén, kiszámítva a ...

Az ábrákban 5A, B, a jelzéseket, amelyekre az állat reagált, először izoláltuk. Ábrán Figure5A, 5AAz állat késését a tartály (bal oldali rudak) felé történő mozgás megkezdése és a jutalmazási tartály (jobb oldali rudak) elérése érdekében kiszámítottuk és ábrázoltuk az ülések keresztmetszetének átlagaként. Ábrán Figure5B, 5B, minden kísérlethez kiszámoltuk annak az útnak a hosszát (cm-ben), amelyet az állat a jel kezdetekor a helyéről a tartályba vezetett. Ezután kiszámítottuk két érték arányát: (A) a patkány jelzés kezdete és a tartály közötti egyenes távolság, és (B) a befogadáshoz vezető tényleges út hossza. Ezeket az A: B arányokat „úthatékonyság” értékeknek nevezzük; 0-tól 1-ig terjednek, az 1-hez közeli értékek hatékonyabb (kevésbé körkörös) utakat jeleznek. Az út hatékonyságát kereszt-munkamenetként ábrázoltuk az egyes gyógyszertípusokhoz. Annak felmérésére, hogy ezek a késleltetési értékek vagy az út hatékonyságának mértéke különbözik-e a gyógyszerek között, egyirányú ANOVA-kat hajtottunk végre a gyógyszerrel mint faktorral. Ábrán Figure5C, 5C, minden jutalmazott edénybejáratú próba esetében megszámoltuk a tartályba lépések számát az 5-okkal a dákó megkezdése előtt és az 5-kkel a dátum megjelenése után. Ezeket a számadatokat ezután átszámítottuk tarifákba (bejegyzések per s), összeadva őket az összes jutalmazott próba során az ülésen, és ezt az értéket elosztva a jutalmazott kísérletek számával, szorozva az 5-kel (a lehető leghosszabb próbaidőszak). Az egyes gyógyszerek szekciókon keresztüli átlagértékeit az ábra ábra oszlopdiagramjai mutatják Figure5C.5C. E két arány összehasonlításához az egyes gyógyszerek esetében az ANOVA ismételt mértékét alkalmaztuk időintervallummal (pre és post cue intervallummal), mint független változót. A sóoldat és a gyógyszer befogadási arányának összehasonlításához minden időintervallumban elvégeztük a Sidak-korrigált Welch-eket t-tests. Ábrán Figure5D, 5D, a kísérleteket az előző próbaközi intervallum (ITI) hossza alapján osztályoztuk, és ezeket az értékeket 10 tálcákba csoportosítottuk. Ezután kiszámoltuk a válaszarányokat az ITI-kkel végzett vizsgálatokhoz, amelyek az egyes tartályokba estek, és kiszámítottuk az egyes gyógyszerek keresztmetszet-középértékét. Az ITI bin számát használtuk tényezőként az ANOVA ismételt mérésekor annak felmérésére, hogy az egyes gyógyszerek esetében a válasz valószínűsége változik-e az ITI időtartamai között. Ábrán Figure5E, 5E, minden próba esetében kiszámoltuk a teljes megtett távolságot (cm-ben) az ITI alatt a dákó kezdete előtt. Ezután kiszámítottuk a munkameneten belüli átlagos távolságot az ITI-kben, mielőtt a jelzésekre reagáltak, és amelyekre az állat reagált, és hasonlóan a jelzésekre, amelyekre az állat nem reagált. Annak felmérése érdekében, hogy a teljes megtett távolság különbözik-e a kísérletek között egy későbbi válaszreakcióval vagy anélkül, az egyes gyógyszereken belül ismételt ANOVA-méréseket alkalmaztunk, válaszfaktorral. Ezután felléptünk post-hoc Sidak kijavította Welchét t- az egyes válasz típusok (gyógyszer vs. sóoldat) megtett átlagos útvonal-összehasonlításának vizsgálata.

  

ábra 5

A dopamin agonisták növelik a mozgást, de a megnövekedett dózisválasz nem tulajdonítható a megnövekedett mozgásnak. (A) A bal oldali oszlopcsoport mutatja a fiziológiás sóoldat, a D1 és a D2 agonisták injektálásának hatását az átlagos késleltetési időre, hogy a mozgás megindulása után ...

Szövettan

Az állatokat mélyen érzéstelenítették euthasollal, majd giljotinnal dekapitálták. Az agyokat gyorsan eltávolítottuk a koponyából, majd formalinnal rögzítettük. A kriosztáttal való szeletelés előtt az agyokat több napon át kromatografáltuk oly módon, hogy 30% szacharózba merítettük. A metszeteket (50 μm) megfestettük a Nissl anyaggal a kanül és az injektor nyomvonalainak megjelenítéséhez. Az egyes állatok beadási helyének becsléseit az 1. ábra mutatja Figure66.

  

ábra 6

Az injekciós helyek szövettani rekonstrukciója. Az ábra a patkány agy két koronális metszetét ábrázolja, amelyek a NAc elülső-hátsó részének nagy részét lefedik (0.8 – 2.8 mm anterior Bregmától). A fekete pontok a hely becsléseit mutatják ...

Válasz valószínűsége

8 patkányokat kiképeztünk arra, hogy reagáljon különálló hallójelre, amely akár kis, akár nagy szacharóz jutalmat jelez (ábra (Figure1A) .1A). Annak ellenére, hogy az állatok nem voltak élelmezési korlátozottak, szinte minden jelre reagáltak az 10% -os folyékony szacharózra (ábra) 1B, C, fekete vonalak), miközben nem különbözteti meg lényegesen a nagyokat (4. ábra) (Figure1B) 1B) és kicsi (5. ábra) (Figure1C) 1C) jutalmazza a rendelkezésre állást. Ezzel szemben az első naptól kezdve, amikor a szacharóz jutalomkoncentrációja 10% -ról 3% -ra csökkent, a tesztek 2 órájában kifejezett kimutatott reakciók figyelmét figyelték meg (ábra 1B, C, szürke vonalak). Ennek a hatásnak legalább két lehetséges magyarázata van. Először annak oka lehet a telített állapot, mivel az állatok tápanyagot halmoznak el egymást követő válaszreakciókkal. Ez azonban nem valószínű, mert a tápanyag gyorsabban halmozódik fel 10% -kal, mint az 3% szacharóz jutalmak ugyanolyan térfogat mellett, mégis a kimerülés sokkal kifejezettebb volt az 3% szacharóz esetén. A második lehetőség, amelyet támogatunk, az, hogy míg az 10% szacharóz elég erősíti a reakció fenntartását az ülés során, az 3% szacharóz ekvivalens mennyisége nem. Bármi is legyen az oka, a fékező hatás lehetővé tette számunkra, hogy megkérdezzük, vajon a dopamin receptorok aktiválása exogén agonistákkal növeli-e a válaszarányt. Erre a kérdésre nem lehet megválaszolni az 10% szacharóz jutalmakat, vagy az élelmezéshez korlátozott állatoknál, mivel a kiindulási válasz ezekben a körülmények között közel az 100% -hoz, ezért nem növelhető.

Az idő stabilizálódásakor, az 4 nappal az 3% szacharóz jutalomra váltás után, a munkamenet kezdete felé egyértelmű volt a különbség a nagy és a kis jutalomra adott válaszokban (lásd az ábrát) Figure1B1B ábrával Figure1C); 1C); ez a különbség csökkent a munkamenet előrehaladtával, és a válaszok mindkét dátumtípusra csökkent. Ez a szignifikáns különbség a nagy és a kis cue-válaszok között egyértelműen megjelenik az NAc-ban a fiziológiás sóoldat (vivőanyag-kontroll) injekciók utáni ülés első órájának átlagos válaszarányában: az alanyok a nagy jutalomhoz kapcsolódó váladékok 54 ± 5% -ára reagáltak, és 33 ± 3 a kis jutalomhoz kapcsolódó jelzések% -a (6. ábra) 1D, E, bal fekete körök). A második órára mindkét jelre való reagálás valószínűsége alacsonyabb volt; emellett a nagy és a kis cues válaszaránya statisztikailag sem volt megkülönböztethető ebben az időszakban (5. ábra) 1D, E, jobb fekete körök; lásd a táblázatot Table11 statisztikai eredmények). Ezért az állatok csak az ülés első felében reagáltak jobban olyan jelzésekre, amelyek nagyobb, mint kicsi haszonra számítanak.

A válaszadás időbeli mintázatának részletesebb vizsgálatához raszteres grafikákat készítettünk, amelyek megmutatják az egyes dákók megjelenítésének idejét és azt, hogy az állat reagált-e (felső raszter, ábra Figure2A) 2A) vagy sem (alsó raszter). Amint azt egy példakénti munkamenet mutatja, amely előtt a fiziológiás sóoldatot befecskendezték, mind a válaszok, mind a reagálás elmulasztása tipikusan több egymást követő jelzőcsoportban fordultak elő (ábra) (Figure2A) .2A). Ez arra utal, hogy kétféle állapot diktálja a válasz valószínűségét: reagáló és nem reagáló. Ezenkívül, a munkamenet előrehaladtával, a válasz valószínűségének csökkenését a nem reagáló állapotban töltött hosszabb időtartamok okozták (ábra (Figure2A, 2A, felső raszter). A nem reagáló állapotok változó időtartamának számszerűsítéséhez minden egyes munkamenetre ábrázoltuk a szüneteltetett (nem reagáló) állapotban eltöltött összesített időt a szekvenciális szünet számához viszonyítva. Alapvetően az összes sóoldat-injektálási szakaszban ezek a vonalak egyre meredekebbek voltak a munkamenet vége felé, jelezve, hogy az egyes nem reagáló állapotok hosszabbak lettek a szekciók előrehaladtával (ábra 2F, G, fekete vonalak).

Az NAc magdopamin hozzájárulásának megítéléséhez a jutalom-prediktív útmutatásokra való válaszadáshoz farmakológiai szempontból megnöveljük vagy csökkentjük a D1 vagy D2 dopaminreceptor jelátvitelt a D1 receptor agonista SKF 81297 vagy antagonista SCH 23390, vagy a D2 receptor agonista kinopin mikroinjektálásával. antagonista racloprid. Megállapítottuk, hogy mind a D1, mind a D2 agonisták jelentősen megnövelték a válaszadást a jelzésekre (5. ábra) (Figure1D, 1D, világos piros négyzetek; Ábra Figure1E, 1E, világoskék négyzetek); különösen az egyes agonisták alacsony adagja csak a második órában reagált jobban, míg a nagy adagok az egész munkamenet során növelték a válaszadást (ábra) (Figure1D, 1D, világos, nyitott piros négyzetek; Ábra Figure1E, 1E, világos, nyitott kék négyzetek). Általában a nagy és a kis jutalomra adott válaszok nagyjából egyenértékű mértékben növekedtek, és ez volt a helyzet mind a D1, mind a D2 receptor agonisták esetében (ábra 1D, E és Táblázat Table11).

A válaszarány ezen növekedéseit a válaszadás eltérő mintázata kísérte a sóoldattal kezelt állatokhoz képest (5. ábra) 2B, C). A kontroll körülményekkel ellentétben, amikor a nem reagáló állapotban töltött idő növekedett a szekció előrehaladtával, az agonistával kezelt állatok reakciói viszonylag tartósan fennmaradtak a teljes munkamenet során, rövid, de viszonylag gyakori átmenetekkel a nem reagáló állapotba. (Ábra (Figure2F, 2F, D1 agonista, világos piros vonalak; Ábra Figure2G, 2G, D2 agonista, világoskék vonalak). Mindkét agonista jelentősen csökkentette a nem reagáló szünet állapotban töltött összesített időt, és nagymértékben megakadályozta a szünetekben eltöltött összesített idő meredeken történő növekedését, amely a szekció második órájában történt a sós kezelt állatoknál.

A D1 és a D2 receptorok antagonistáinak ellentétes hatása volt az agonistáknak. Az antagonisták erősen csökkentették a válaszokat a jelzésekre az ülés első felében, miközben a válaszadások a második felében változatlanok maradtak (valószínűleg egy padlóhatás miatt) (ábra) (Figure1D), 1D), sötétvörös háromszögek; (Ábra (Figure1E, 1E, sötétkék háromszögek). Mindkét antagonista szignifikánsan meghosszabbította a nem reagáló állapotban töltött összesített időt (5. ábra) 2D, E, F, G).

Átmeneti valószínűségek

A D1 és D2 agonisták által kiváltott dózisválaszok növekedése, valamint a nagyobb válaszidőben töltött idő, mint a nem reagáló állapot, megmagyarázható azzal, hogy megnő a valószínűsége annak, hogy a nem válaszolókról reagáló állapotba kerülnek, vagy fordítva, csökken a valószínűsége annak, hogy áttér az érzékenyről a nem reagáló állapotra (vagy mindkettőre). Annak meghatározására, hogy ezek közül melyik volt a helyzet, egy egyszerű kétállapotú Markov-modellt hajtottunk végre (2. ábra) (Figure3) 3) az empirikus átmeneti valószínűségi mátrixok kiszámításával az egymást követő események lehetséges 4 párjaira: két egymást követő várt válasz (R + R +), válasz egy dátumra, amelyet nem válasz a következő dátumra (R + R−), nem -válasz, amelyet egy válasz (R – R +) követ, és egy válasz, amelyet egy válasz (R – R –) követ. Vegye figyelembe, hogy R + R + és R − R – megfelel a reagáló és nem reagáló állapotokban maradásnak; és hogy R + R – és R – R + megfelel az egyik államról a másikra történő átmenetre. A kimenetelek mindegyikének valószínűségét úgy számítottuk ki, hogy elosztottuk a hányszor a pár adott időablakban (pl. A munkamenet első órája) az a hányszor történt a pár első tagja (pl. P_{(R + R-)} = N_{(R + R-)} / N_{(R +)}; lásd: Módszerek szakasz Adatelemzés). Vegye figyelembe, hogy az állapotból való kilépés valószínűsége tehát 1, mínusz az állapotban maradás valószínűsége (pl. P_{(R + R-)} = 1 - P_{(R + R +)}). Így az ábrákon 4A, C, F, H, a bal oldali grafikonok függőleges tengelyére vonatkozó adatok megmutatják az átlagos (patkányokon átnyúló) valószínűségét, hogy fenntartsák vagy átalakuljanak a reagáló állapotból, míg a vízszintes tengelyen lévő adatok azt mutatják, hogy valószínű-e fenntartani vagy áttérni a nem reagáló állapotból .

A viselkedésvizsgálat első órájában a sóoldattal kezelt patkányok hajlamosak csoportosítani a válaszadást: ha egy dátumra válaszoltak, akkor a következő dátumra adott válasz valószínűsége nagyobb volt, mint a nem válaszadás esetén (P_{(R + R +)} > P_{(R + R-)}; Ábra Figure4A, 4A, függőleges tengely); fordítva, ha nem válaszoltak egy dákóra, akkor a következő dátumra adott válasz elmaradásának valószínűsége nagyobb volt, mint a válaszéval (P_(R-R-) > P_{(R-R +)}; Ábra Figure4A, 4A, vízszintes tengely). A D1 vagy a D2 agonistával végzett kezelés nem változtatta meg erősen a reagáló állapotban maradás valószínűségét (R + R +) [, vagy ennek megfelelően a nem reagáló állapotba való átállás valószínűségét (R + R−)] a sóoldathoz viszonyítva. injekciók (5. ábra) (Figure4A, 4A, függőleges tengely). Az agonistával kezelt állatok azonban szignifikánsan gyakrabban váltak át a nem reagáló állapotból a reagáló állapotba (és hasonlóképpen, ritkábban nem reagáltak állapotban; ábra) Figure4A, 4A, vízszintes tengely).

Az ülés második órájában a sóoldattal kezelt patkányok jelentősen csökkent annak valószínűségén, hogy a nem reagáló állapotból a reagáló állapotba kerülnek az első órához képest (ábra). (Figure4C4C vs. ábra Figure4A, 4A, vízszintes tengely). Ezenkívül valószínűbb, hogy a reagáló állapotból a nem reagáló állapotba a második órában váltak át, mint az első (2. ábra) (Figure4C4C vs. ábra Figure4A, 4A, függőleges tengely). Ezért az ülés előrehaladtával, ellenőrzési feltételek mellett, a válaszadás visszaesése (6. Ábra) 1B, D) mind a hosszabb nem reagáló állapotok, mind a rövidebb reakcióképes állapotok miatt. A D1 vagy D2 agonistákkal történő kezelés mindkét tengely mentén eltolta a válasz valószínűségét a második órában (ábra) (Figure4C) .4C). Ezért, miközben az első órában az agonisták növelték a nem reagáló állapotból való átmenet valószínűségét anélkül, hogy befolyásolnák a reagáló állapotból való átmenetet, a második órában az agonisták mind megnövelték a nem reagáló állapotból történő átmenetet, és csökkentették az átmeneteket. a reagáló állapotból - ami azt jelenti, hogy az agonisták növelték a reagáló állapotok hosszát és csökkentik a nem reagáló állapotok hosszát. Nevezetesen, az agonisták ezek a hatások a második órás átmeneti valószínűségekhez hasonlóak voltak, mint a kontroll körülmények között az első órában. Vagyis az agonisták megakadályozták a válaszadások csökkenését a második órában azáltal, hogy megakadályozták a normál elmozdulást az átmeneti valószínűségek felé, amelyek a nem reagáló állapotot részesítették előnyben.

Mind a D1, mind a D2 antagonista a válaszadást az első órában mindkét tengely mentén elmozdította, jelezve, hogy ösztönözték a nem reagáló állapotba történő átmenetet, és megakadályozták a reagáló állapotba történő átállást (ábra). (Figure4F) .4F). Érdekes módon a második órában az antagonista és a fiziológiás sóoldat átmeneti valószínűsége közel azonos volt (2. ábra) (Figure4H), 4Hábra), és az antagonistával kezelt állatokban az átmeneti valószínűség nem volt szignifikáns különbség az első és a második órában (2. ábra) (Figure4F4F vs. ábra Figure4H) .4H). Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a D1 és a D2 antagonisták az első órában egy olyan átmeneti valószínűségi sorozatot indukálnak, amely majdnem megegyezik azzal, ami általában az ülés második felében fordul elő kontroll körülmények között, ami megfelel a hosszú ideig tartó válaszadásoknak, amelyek a mutatókra nem reagálnak. .

A gyógyszer és a fiziológiás sóoldat ezen átmeneti valószínűségeinek statisztikai összehasonlításához minden mátrixot valószínűségi vektorokba osztottuk; Vagyis az átmeneti mátrixok alapján becsüljük meg annak valószínűségét, hogy az egyes patkányok minden helyzetben reagáló és nem reagáló állapotban legyenek egy Markov-lánc egyensúlyi állapotában (lásd: Módszerek, Adatelemzés, szakasz és ábra) Figure3) .3). Az ábrákban 4B, D, nyilvánvaló, hogy kontroll (sóoldat) állapotban a reagáló és nem reagáló állapot valószínűségi eloszlása ​​a második órában erősen a nem reagáló állapot felé tolódik el. Ezzel szemben ezek a valószínűségek viszonylag stabilak mindkét agonistában a teljes munkamenet során. Antagonistaként (ábra) 4G, I), az egyes állapotok valószínűségének eloszlása ​​mindkét órában erősen elmozdul a nem reagáló állapot felé, és ezek a valószínűségek majdnem megegyeznek a sóval kezelt állatok második órájával. Az ábrákban 4E, J az egyes órákban és minden gyógyszer esetében kivontuk az ábrákon bemutatott valószínűségi vektorok összetevőit 4B, D, G, I. Így a nulla feletti és alatti értékek nagyobb valószínűséget mutatnak, hogy reagáló és nem reagáló állapotban vannak. Az első órában a sóoldatban közel azonos eséllyel volt reagáló és nem reagáló állapotban. A második órában az állapot valószínűségeinek ez a megoszlása ​​jelentősen elmozdult a nem válaszadó állapot felé (4. Ábra) (Figure4E, 4E, bal fekete pontok és jobb oldali fekete pontok). Bármelyik agonista nagy adagja esetén az első órában jelentősen megnőtt annak a valószínűsége, hogy reagáló állapotban van, mint a sóoldat (ábra). (Figure4E, 4E, bal oldali pontok), és ezt megtartottuk a munkamenet második órájában (5. ábra) (Figure4E, 4E, jobb pontok). Tehát a dopaminreceptorok konstitutív aktiválása elegendő ahhoz, hogy elősegítsék és fenntarthassák a reagáló állapotot normatív teltség körülmények között. Az antagonistáknak ellentétes hatásuk volt; erősen és szignifikánsan elmozdították az állapot valószínűség-eloszlásait a nem reagáló állapot felé mind az első, mind a második munkaóraban. Ezenkívül statisztikailag nem volt különbség az antagonista és a fiziológiás sóoldat állapot-valószínűség-eloszlása ​​között az ülés második órájában. Így a dopamin receptor aktiválásának blokkolása nem reagáló állapotot vált ki ugyanolyan hatékonysággal, mint a feladat tapasztalata az idővel a kontroll körülmények között. Ezen túlmenően, ugyanazon receptorok aktiválása erőteljesen elősegíti a reagáló állapotba való átállást olyan jelzésekre, amelyek előrejelzik az élelmezés jutalmát még kalóriaigény hiányában is.

Végzett és nem vésett mozgás

Lehetséges, hogy az agonista hatások a nagyobb nem irányított tartálybejutásoknak a mozgás nem-specifikus növekedése, nem pedig a tartály-orientált megközelítési válaszok növekedése miatt vezettek be. E hipotézisek összehasonlításához videókövetési adatokat használtunk a dákás utáni mozgás paramétereinek vizsgálatához olyan kísérletekben, ahol az állat reagált a dákóra. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a kontroll és az agonistával kezelt szekciók között a latencia idején, hogy a mozgást a dózis kezdete után megindítsák (ábra) (Figure5A, 5A, bal oldali oszlopok) vagy a tartály elérésének késleltetése (4. ábra) (Figure5A, 5A, jobb oldali rudak). Ezenkívül a becsapott mozgás hatékonyságát (az állat és az edény közötti egyenes vonal hosszának és az állat által ténylegesen megtett útnak a hányadosát) az agonista kezelések nem változtattak meg (ábra (Figure5B) .5B). Mivel a nem irányított, véletlenszerű mozgások, amelyek a tartályba való belépést eredményeznék, várhatóan kevésbé direkt (és ennélfogva kevésbé hatékony), és / vagy hosszabb latencia alatt fordulnak elő, ezek a megfigyelések azt sugallják, hogy az agonistával kezelt állatok a jutalmazási tartály felé irányított mozgásokat hajtottak végre a dákás kezdete hasonló módon történik, mint a sós oldatban elvégzett közelített mozgásokhoz.

Ezután megvizsgáltuk, hogy az agonista által kiváltott beváltott bevételek növekedése oka lehet-e egy nem-specifikus növekedés. Kizárólag a válaszokkal végzett kísérleteket vizsgálva összehasonlítottuk az 5-ekben lévő tartályok bevitelének sebességét a dátum megjelenése előtt az 5-kbe történő bejutás sebességével a dátum megjelenése után. Az agonisták nem növelték szignifikánsan sem a spontán, sem a beoltott bevitel átlagos sebességét (4. Ábra) (Figure5C) 5C), amely azt sugallja, hogy az edénybe való belépés folyamatos ellenőrzés alatt áll az agonistában. Együtt az eredmények az ábrákban 5A-C bizonyítani, hogy az agonisták által kiváltott megközelítés valószínűségének növekedése nem tulajdonítható olyan nem-specifikus tényezőknek, mint például a nem irányított mozgás növekedése vagy a nem begyűjtött edénybejutás sebessége.

Mozgás az ITI-k alatt

Noha az agonista által kiváltott válaszreakció növekedése nem tulajdonítható a nem irányított mozgás növekedésének, ez a következtetés nem zárja ki annak lehetőségét, hogy az agonisták ennek ellenére a mozgás egyidejű növekedését indukálták, és nem az edény felé. A mozgás számszerűsítéséhez az ITI során először azt kérdeztük, hogy a dákó válasz valószínűsége változik-e az ITI hosszának függvényében. Amint az az ábrán látható Figure5D, 5D, a válaszarány (a nagy és a kis csekken összeomlott) meglehetősen állandó volt az ITI hosszúságának teljes tartományában, mind az agonistában, mind a sóoldatban. Ezután kiszámoltuk az ITI per s megtett átlagos távolságát az egyes kezelési csoportokhoz, és összehasonlítottuk ezt a mozgási sebességet azon kísérletek között, ahol a patkányok válaszoltak, és nem válaszoltak a következő jelre. Érdekes módon a kontroll (sós) állapotban az ITI-k alatt szignifikánsan több mozgás volt tapasztalható, amelyet egy rejtett tartály megközelítés követ (lásd az 1. ábrát). (Figure5E, 5E, jobb oldali fekete sáv), mint amikor az állatok nem tudtak újabb megkötött tartály megközelítést alkalmazni (4. ábra) (Figure5E, 5E, bal fekete sáv). Ezek az eredmények azt sugallják, hogy a nem tervezett mozgás nagyobb gyakorisággal fordul elő, amikor az állat reagáló állapotban van.

Annak meghatározására, hogy ez a folyamat magában foglalja-e a dopamin receptor aktiválását a NAc-ban, megvizsgáltuk a dopamin agonisták mozgásra gyakorolt ​​hatását az ITI alatt. A D1 agonista szignifikánsan növelte a mozgást az ITI-k során, egy későbbi válasz mellett, és anélkül; hasonlóképpen, a D2 agonista vagy szignifikáns növekedést (válasz nélküli vizsgálatok), vagy növekedési tendenciát váltott ki (válasz kísérletek) (ábra) (Figure5E) .5E). Így a dopamin agonisták általánosan növelték a mozgást az ITI-k alatt. Agonisták jelenlétében ez a mozgás hasonlóan magas szinten fordult elő, függetlenül attól, hogy az állat később reagált-e vagy sem, ami arra utal, hogy az ITI mozgatása érzékenyebb a dopamin-receptor aktiválásra, mint a cue-válaszra. Összegezve, az 1. ábrán látható eredmények Figure55 arra utalnak, hogy egy NAc mechanizmusán keresztül a dopamin receptor aktiválás elmozdítja az állatokat mind a válaszokra való nagyobb válasz valószínűség, mind a spontán mozgás magasabb aránya felé, és hogy bár a dopaminnak mindkét hatása van, a dopamin által okozott nagyobb válasz valószínűség nem a spontán mozgás magasabb arányának hamis következménye.

Az NAc-dopamin szükséges és elegendő a rejtett adózáshoz

A dákó által kiváltott megközelítés csak nagyon különleges körülmények között határozottan függ a VTA-tól a NAc-ig terjedő mezolimbikus dopamin-kivetéstől: azokban, amelyekben a válaszadás „rugalmas megközelítést” jelent (Nicola, 2010) [adózásnak is nevezik (Petrosini et al., 1996) vagy „útmutatás” (O'keefe és Nadel, 1978) megközelítés; itt a „taxikus megközelítés” kifejezést fogjuk használni]. A taktikás megközelítés olyan mozgást jelent, amely egy látható tárgy felé irányul a kiindulási helyektől eltérő megközelítési alkalmakon. Fontos, hogy a taxonikus megközelítés megköveteli az agytól, hogy minden megközelítési eseményhez új mozgási utat számoljon ki (ellentétben a „praxikus”, „orientáció” vagy „rugalmatlan” megközelítéssel, amely akkor következik be, amikor a kezdő és a befejező hely állandó a megközelítési események között (O'keefe és Nadel, 1978; Petrosini és munkatársai, 1996; Nicola, 2010)]. Ez a tanulmány négyféle módon meghosszabbítja azt a következtetést, hogy az NAc dopaminra szükség van az adózáshoz. Először, mivel a taxikus megközelítés függőségét a mezolimbikus dopaminról először egy diszkriminatív inger (DS) feladat alkalmazásával állapították meg, amely megköveteli az állatnak, hogy megközelítse az operandumot (kar vagy orrdugó), hogy a szomszédos jutalmat a közeli tartályba juttassa (Yun et al. , 2004a,b; Ambroggi és munkatársai, 2008; Nicola, 2010), ebben a feladatban az állatoknak egyszerűen magához a jutalomhoz kellett közelíteniük. A DS-feladathoz hasonlóan, a jelzéseket is hosszú és változó időközönként mutatták be, ennek eredményeként a kezdési helyek különbözőek voltak a jel kezdetén, mivel az állat intertrial intervallum alatt mozgott a kamrában (nincs ábrázolva) - olyan feltételek, amelyek mellett a megközelítési viselkedés szükségszerűen taxikus. Megfigyelésünk, hogy a D1 és D2 dopamin receptor antagonista injekciója az NAc magba csökkentette azoknak a jeleknek az arányát, amelyekre az állat válaszolt, a korábbi megfigyelésekkel párhuzamosan a DS feladattal (Yun és mtsai. 2004a,b; Ambroggi és munkatársai, 2008; Nicola, 2010). Hasonló a korábbi eredményekhez, amelyek progresszív késleltetési feladatot mutatnak (Wakabayashi et al., 2004), eredményeink egy sokkal egyszerűbb feladatban megerősítik, hogy egy kifejezett operatív esemény bevonása a jutalom átadásától eltérő helyre nem olyan kritikus feladat, amely a NAc dopamintól függővé teszi az adóügyi megközelítés viselkedését.

Másodszor, miközben korábbi vizsgálatokat végeztek élelmezéshez korlátozott állatokon, a jelen munka kimutatja, hogy a NAc dopamin antagonista injekcióval az adózás megközelítését még az állatokban is befolyásolja ad libitum hozzáférés a chow-hoz. Az adózási megközelítés függése a mezolimbikus dopamintól tehát nem a tápanyaghiánytól vagy az alany éhség állapotától függ. A jelen eredmények valóban alátámasztják a mezolimbikus dopamin szerepét a magas kalóriatartalmú ételek elősegített megközelítésének előmozdításában, még akkor is, ha nincs homeosztatikus kalóriaigény, támogatva azt a hipotézist, hogy ez az áramkör hozzájárul a túlevéshez és az elhízáshoz (Berridge et al., 2010; Kenny, 2011; Stice és mtsai. 2013; Meye és Adan, 2014).

Harmadszor, míg a korábbi tanulmányok dopamin antagonistákat alkalmaztak annak kimutatására, hogy a NAc dopamin szükséges a szoros taxikus megközelítéshez, a jelen munkában azt mutatjuk be, hogy a NAc D1 vagy D2 dopamin receptor aktiválásának növelése ezen receptorok agonistáinak injektálásával elegendő annak valószínűségéhez, hogy A cue adóügyi megközelítést vált ki. Ez a kísérlet a legtöbb korábbi vizsgálatban nem volt lehetséges, mivel az élelmezéshez korlátozott patkányok olyan válaszok közel 100% -ára reagálnak, amelyek megbízhatóan megjósolják a tápanyagot, és felső határt szabnak a lehetséges agonista hatásokra. Amikor azonban a szacharóz becslését kevésbé megbízhatóvá tették egy „valószínű stimulus” (PS) feladat során, amelyben a PS csak a vizsgálatok 10% -ában jósolta meg az 15% szacharóz jutalmat, a válasz valószínűsége alacsonyabb volt, és a dopamin újrafelvétel farmakológiai blokádja növelte ezt a valószínűséget. (Nicola et al., 2005). A jelen vizsgálatban patkányokat tálaltak ad libitum és a dózisért a válaszadásért az 3% volt az 10% szacharóz helyett. Ilyen körülmények között, bár a jelzések megbízhatóan megjósolták a jutalmat, az állatok kisebb arányban reagáltak a jelzésekre, mint az élelmezéshez kötött vagy az 10% szacharóz körülmények között, kiküszöbölve a mennyezeti hatást, és lehetővé téve az agonisták hatásának értékelését az áhított adózás szempontjából. A PS-feladat eredményeivel összhangban a dopamin-agonista injekció a NAc-magban erőteljes növekedést eredményezett a válaszreakcióban. A jelen eredmények tehát megállapítják, hogy az NAc mag dopamin receptor aktiválása egyaránt szükséges és elegendő a cued taxikus megközelítés előmozdításához, alátámasztva korábbi következtetésünket, miszerint a mezolimbikus dopamin része az adózás megközelítésének okozati mechanizmusának (du Hoffmann és Nicola, 2014).

Negyedszer, annak a megfigyelésünknek, hogy a D1 és D2 agonisták nagyon hasonló hatással bírnak, és ellentétesek a D1 és D2 antagonisták hatásával, fontos következményei vannak a gyógyszerek hatásának specifitására vonatkozó következtetésekre. A legtöbb korábbi vizsgálatban a mikroinjektált D1 és D2 antagonisták viselkedése nagyon hasonló volt (Hiroi és White, 1991; Ozer és munkatársai, 1997; Koch és mtsai. 2000; Yun és munkatársai, 2004b; Eiler és mtsai. 2006; Pezze és munkatársai, 2007; Lex és Hauber, 2008; Liao, 2008; Nicola, 2010; Shin és munkatársai, 2010; Haghparast et al., 2012; Steinberg és munkatársai, 2014) és elektrofiziológiai (du Hoffmann és Nicola, 2014) hatások. Mivel a befecskendezett antagonisták koncentrációja, amely a hatások megfigyeléséhez szükséges, sokkal nagyobb, mint ezeknek a gyógyszereknek a célreceptorokhoz való kötődésének állandói, a D1 és a D2 antagonista hatások hasonlósága megkérdőjelezi azok specifikusságát: lehetséges, hogy a gyógyszerek vagy ugyanazonhoz kötnek dopamin receptor, vagy egy olyan harmadik osztályba, amely egyáltalán nem tartozik a dopamin receptorhoz. Az első esetben az egyik receptor aktiválása nem okozhat viselkedésbeli hatást; utóbbi esetben egyik receptor aktiválása viselkedésbeli hatást sem eredményezhet. Megállapítottuk azonban, hogy a D1 és a D2 agonisták egyaránt viselkedési hatásokat idéznek elő, és hogy ezek hatása azonos és egymással pontosan ellentétes az antagonistákkal. Figyelemre méltó lenne, ha az 4 különféle gyógyszerei mind ugyanazon a célpont nélküli receptoron működjenek. Ezért a valószínűbb forgatókönyv az, hogy az összes gyógyszer kifejezetten a célreceptokon működik.

A dopamin-agonisták hatásai nem a mozgás általános növekedésének következményei

A dopamin agonisták által a válaszreakciót elősegítő értelmezés egyik lehetséges komplikációja az lehet, hogy a hatás a mozgás általános növekedésének tudható be, ami hamis tartálybejutásokhoz vezethet, amelyek akkor fordulnak elő, ha dátumot mutatnak be vagy sem. Valójában, a kontroll körülmények között, az ülés során megszerzett videókövetési adatok azt mutatták, hogy az intertialis intervallum ideje alatt a mozgás sebessége korrelációban van egy próbamenetenként a tartályba való belépés valószínűségével a következő cue bemutatása során. Ezenkívül az agonisták növelték mind a mozgást a vizsgálatok közötti időközönként, mind a dákó válasz valószínűségét. Az általános motoros hatás kizárásának egyik módja egy nem jutalmazó prediktív stimulus (NS) használata annak bemutatására, hogy az agonisták nem növelik az NS megjelenítésre adott választ. Nem vettünk be NS-t a tervezésbe. Feltételezzük, hogy ha ezt megtennénk, akkor észlelhetjük volna a mozgás fokozódását az NS alatt (amint az az interrial intervallum alatt történt), de nem emelkedett a tartályba való belépés. Ez a hipotézis számos megfigyelésen alapszik, amelyek azt mutatják, hogy a dák bemutatása utáni megnövekedett belépési valószínűség nem a megnövekedett általános mozgás eredménye. Először, az agonisták által a vizsgálatok közötti időszakban elért mozgásnövekedést elválasztották a dózisválasz növekedésétől, még olyan időközönként is, amely után a válasza nem reagált (ábra) (Figure5E) .5E). Másodszor, az agonisták nem növelték a nem bevitt edénybe való belépés valószínűségét az ITI során (4. Ábra) (Figure5C) .5C). Végül, az irányított bevitelhez viszonyítva, a mozgás általános növekedéséből adódó bevételek várhatóan hosszabb késéssel fordulnak elő a dákó megkezdése után, és az állattól várható, hogy egy körözött úton halad a helyétől a dákó kezdőpontjától a tartályig; azonban az agonisták nem növelték a dátum-belépési késleltetést (2. ábra) (Figure5A) 5A), sem a mozgási út hatékonyságának csökkenése (4. ábra) (Figure5B) .5B). Ezek az eredmények együttesen azt jelzik, hogy az agonisták által kiváltott befogadott edénybejutás növekedése nem a mozgás egyidejű növekedésének oka. Valószínűbb magyarázat az, hogy néhány spontán mozgásszervi esemény taxikus megközelítés volt a kamrán belüli tárgyak felé, és az ilyen megközelítések valószínűségét az agonisták növelték, ugyanúgy, ahogy az taxikus megközelítés valószínűsége a kifejezetten bemutatott jelzéseinkre reagálva növekedett.

Jelentős különbség hiánya a nagy és a kis jutalmat előrejelző jelzésekre adott válaszokban

Egy másik különbség a jelenlegi feladat és a DS és PS feladatokat használó korábbi tanulmányaink között az, hogy két jutalom-prediktív jelet mutattunk be, amelyek nagy és kis szacharózmennyiségeket jósoltak, nem pedig egy jutalom-prediktív dést és egy nem-jutalom-prediktív ingert ( NS). Kettős jutalom-prediktív jeleket is beépítettünk a feladat megtervezésébe annak felmérése érdekében, hogy a NAc dopamin receptorok manipulációi eltérő módon befolyásolják-e a viselkedést, amelyet különböző jutalom-mértékeket előrejelző jelek váltanak ki. Ilyen elemzést azonban nem tudtunk elvégezni, mert az állatok nem különböztettek meg erősen a két dátum között. Amikor a jutalom 10% szacharóz volt, nem volt szignifikáns különbség a válaszarányban a nagy és a kis jutalom prediktív jelei között; és amikor a jutalom 3% szacharóz volt, kis különbséget (~ 20%) csak az ülés első órájában figyeltünk meg (ábra (Figure1) .1). Ezek a megfigyelések ellentétben állnak a DS feladat tipikus viselkedésével, pontosan ugyanazokat a hallási ingereket alkalmazva, amikor az állatok a DS prezentációk> 80% -ára és az NS prezentációk <10% -ára reagálnak (Nicola, 2010). Újabban azt tapasztaltuk, hogy a mostanihoz hasonló feladatban, ugyanazon két hallási inger használatával, de egy, a tartályba való belépéstől függő jutalmat előrejelző jelzéssel, az NS-re adott válasz elég magas volt (> 20%; nem látható ). Ez a magas válaszadás (szemben a kifejezett operáns követelményt támasztó DS-feladatok alacsony NS-válaszarányával) valószínűleg a prediktív és a nem prediktív jelek bizonyos fokú általánosításának, valamint az operáns válasz-kontingencia hiányának tudható be. Egy ilyen kontingencia hiánya azt jelenti, hogy a jelzésre adott válasz kevésbé nehéz és kevesebb erőfeszítést igényel, mint a DS feladatban adott válasz, ami megmagyarázza az NS válasz valószínűségének különbségét. Ha az NS-hez> 20% -os válaszarány gyakoriak, akkor azoknak még magasabbnak kell lenniük, ha a jel kis jutalomra számít, pontosan a jelen tanulmányban megfigyeltek szerint.

Az idővel történő reagálás hanyatlása kihaláshoz hasonló hatás lehet

A mi viselkedésünk meglepő tulajdonsága ad libitum a chow-val táplált állatok esetében a dákás válasz valószínűsége csökkent az 2 h munkamenet során, ami sokkal kifejezettebb volt, ha a jutalom 3% szacharóz volt, mint amikor 10% szacharóz volt. A szacharózhoz szabadon hozzáférhető patkányok a nyakarány hasonló csökkenését mutatják a szekció kezdetétől, ami a szaticitásnak tulajdonítható: az étkezés utáni tápanyag-észlelési mechanizmusok az agynak jelzik, ami csökkenti a fogyasztást (Smith, 2001). A telítettség azonban nem valószínű, hogy figyelembe veszi az itt megfigyelt dákóválasz-csökkenést, mivel ha nagyobb 10% szacharóz esetén lenne nagyobb tápanyag-bevitel, akkor várhatóan gyorsabb reakciócsökkenést eredményez, mint amikor az 3% szacharózt szállították, ám ellentétben történt. (Ábra (Figure1) .1). További lehetséges magyarázat az, hogy a hanyatlás kihaltáshoz hasonló hatás, amelyet olyan erősítők szállítása okoz, amelyek nem elég nagyok ahhoz, hogy továbbra is reagáljanak a későbbi kísérletekben szereplő utalásokra. Noha nincs közvetlen bizonyítékunk arra, hogy ez a helyzet, a szacharóz szállításának abbahagyása a reagálás csökkenését is eredményezi (nem látható). Bár ez a valódi kihalási hatás gyorsabb, mint az itt megfigyelt, jelen esetben a lassabb kihalási idő várható, mivel kis mennyiségű szacharózt szállítottak be. Sőt, amikor magasabb szacharózkoncentrációt (10%) adtak be, szinte semmiféle csökkenést nem figyeltünk meg, összhangban azzal az elképzeléssel, hogy az 3% szacharózerősítők nem voltak elegendő nagyságúak a válasz fenntartásához.

Aligha meglepő, hogy az 3% szacharóz kevésbé erősíti, mint az 10%, mivel nem csak az az, hogy az 3% szacharóz kevésbé előnyös a víznél, mint az 10% (Sclafani, 1987), hanem az is, hogy az 10% szacharóz valószínűleg erőteljesebben aktiválja az étkezés utáni folyamatokat, amelyek észlelik a tápanyag-felvételt, ami hozzájárulhat a megerősítéshez íz hiányában is (de Araujo et al., 2012; Sclafani és Ackroff, 2012; Sclafani 2013; de Araujo, 2016). Ezek a folyamatok elősegítik a dopamin jelátvitelt, és valójában úgy tűnik, hogy felelősek a tápláló szacharóz-erősítők azon képességéért, hogy sokkal nagyobb mértékben fenntartják a progresszív arányos feladatok teljesítését, mint az édes, nem tápláló erősítők (Beeler et al., 2012). A szacharózra prediktív utalások valóban több dopamin-felszabadulást idéznek elő a NAc-ban, mint a nem tápláló édesítőkre prediktív utalások (McCutcheon et al. 2012), és bizonyos körülmények között a szacharóz magasabb dopamin-felszabadulást idéz elő, mint az édesítő (Beeler et al., 2012). Ezek az eredmények azt sugallják, hogy az 3% szacharóz-szekvenciák során befolyásolt dopamin szignál (az 10% -hoz viszonyítva) felelős lehet a kioltáshoz hasonló válaszcsökkenésért, amikor alacsonyabb szacharóz-koncentrációt alkalmaznak.

Ezzel a hipotézissel összhangban a dopamin receptorok aktiválása és gátlása kölcsönhatásba léptek a kihaláshoz hasonló hatással. A D1 vagy a D2 dopamin receptor agonista injekció egyaránt növelte a kezdeti (első óra) válaszadási sebességet, és jelentősen csökkentette a válasz normál csökkenésének mértékét az elsőtől a második óráig a kontroll körülményekhez képest (ábra 1D, E), lényegében megakadályozva a kihaláshoz hasonló hatást. Ezzel szemben a D1 vagy a D2 antagonista injekció csökkentette a válaszadási sebességet az ülés első órájában olyan értékekre, amelyek nem különböznek a második órában általában megfigyelt értékektől, lényegében utánozva és / vagy felgyorsítva a kihalást. Az egyik lehetőség az, hogy a NAc mag dopamin része a megerősítő mechanizmusnak, amely megakadályozza a kihalást. Ez az ötlet összhangban áll a dopamin, mint jutalombecslés-hibajel jelölt szerepével, amelyről feltételezhető, hogy az inger stimulálása által előrejelzett érték neurális reprezentációjának megtanult változásainak alapja (Montague et al. 1996; Schultz és munkatársai: 1997; Schultz, 1998). Összhangban van a dopamin szerepével az ilyen értékek reprezentációjának „újraindításában” (Berridge, 2012). Másrészt várhatóan a dopamin agonisták konstitutív módon aktiválják a dopamin receptorokat, ezáltal utólag utólagosan dopamint utánozva; bár az agonisták a dopamin receptorokat aktiválnák abban az időben, amikor a jutalmat átadják, ugyanúgy aktiválják a receptorokat is, minden máskor. Nehéz elképzelni, hogy egy ilyen állandó jelet hogyan lehet értelmezni előrejelzési hibának vagy „reboosting” jelnek, amely arra utal, hogy diszkrét megerősítő esemény történt.

Alternatív hipotézis az, hogy a dopamin gyógyszerek nem zavarják a megerősítést, hanem egy olyan idegi mechanizmust, amely közvetlenül aktiválja a megfigyelt megközelítés viselkedését. Ezt a javaslatot támogatják korábbi tanulmányaink is, amelyek kimutatták, hogy a NAc idegsejtek nagy részét (csaknem felét) gerjesztik a DS-feladatokban szereplő dákók (Ambroggi et al., 2008; McGinty et al. 2013; du Hoffmann és Nicola, 2014; Morrison és Nicola, 2014); emellett az itt alkalmazotthoz hasonló, illesztett tartály megközelítési feladatban (azaz operatív válasz-kontingencia nélkül) hasonló arányban jelennek meg a NAc neuronok (Caref és Nicola, 2014). A videókövetés segítségével megállapítottuk, hogy ezek a gerjesztések megelőzik a megközelítés mozgásának megkezdését, és megjósolhatjuk a késleltetési idejét, amelyen ez fellép (McGinty et al., 2013; du Hoffmann és Nicola, 2014; Morrison és Nicola, 2014). Ezenkívül a dopamin antagonisták NAc-ba történő injektálása csökkentette ezeknek a gerjesztéseknek a nagyságát, miközben rontotta a képesség megindításának képességét (du Hoffmann és Nicola, 2014). Ezek az eredmények azt sugallják, hogy a dopamin közvetlenül megkönnyíti a megközelítést vezérlő NAc idegsejtek által kiváltott gerjesztéseket, valószínűleg azáltal, hogy ingerlékenyebbé teszik őket a glutamatergikus bemenetre adott válaszként (Nicola et al., 2000, 2004; Hopf és munkatársai, 2003). Így az NAc neuronok dopaminreceptor-agonistákkal történő kezelése növelhette a kimenetelű megközelítés viselkedésének valószínűségét az endogén dopamin ingerlő neuromoduláló hatásának utánozása révén, és ezáltal megnövelheti a dákó által kiváltott gerjesztések nagyságát.

A csoportos válaszmintázat oka a tonikus dopamin szint ingadozása

Az állatok feladatellátásának másik jellemzője, hogy a válaszok és a jelekre adott válaszok nem véletlenszerűen oszlottak el, hanem több egymást követő válasz vagy nem válasz sorozataiba tömörültek. A kontroll (jármű injektálás vagy injektálás nélküli) körülmények között a válaszfürtök a munkamenet kezdete felé hosszabbak és gyakoribbak voltak, rövidebbek és ritkábbak voltak a munkamenet vége felé; és szükségképpen fordítva a nem reagáló klaszterek esetében. Ez a minta arra enged következtetni, hogy két állapot létezik: reagál és nem reagál (XNUMX (Figure3), 3), amelyek ingadoznak egy percig tartó időtartammal, és amelyek a kezdeti torzítástól a reagáló állapot felé egy későbbi torzításig mozognak, a nem reagáló állapot felé. A dopamin agonista injekció elősegítette a reagáló állapotot azáltal, hogy csökkenti a nem reagáló állapotba való áttérés valószínűségét (meghosszabbítja a válaszcsoportokat), és növeli a reagáló állapotba való áttérés valószínűségét (rövidíti a nem válaszcsoportokat), míg az antagonisták ellentétes hatással bírtak. Az agonista hatások legszembetűnőbb következményei az ülés második órájában fordultak elő, amikor a gyógyszerek úgy tűnik, hogy megakadályozták a normál fokozott torzítást a nem reagáló állapot felé: a második óra átmeneti valószínűségei továbbra is az első óráéhoz hasonlóak, nem pedig az első órában. elmozdulás a nem reagáló állam támogatása felé. Ezzel szemben az antagonisták a legnagyobb hatással voltak az első órában, amikor az átmeneti valószínűségeket a nem reagáló állapot előnyben részesítésére készítették el, hasonlóan a második órában általában előforduló átmeneti valószínűségekhez.

A dopamin agonisták és antagonisták átmeneti valószínűségre gyakorolt ​​hatása összhangban van azzal a hipotézissel, hogy a válaszállapot a dopamin receptor foglaltságának függvénye. Így, amikor a NAc dopamin szint eléri és meghaladja a küszöböt, az állat reagáló állapotban van; e küszöb alatt az állat nem reagál. Ennek a hipotézisnek a teszteléséhez szükség lenne a tonikus dopamin szint mérésére, mivel az állatok ezt vagy hasonló feladatot hajtják végre; a hipotézis azt jósolja, hogy a dopamin-szintnek magasabbnak kell lennie a válaszcsoportok során, mint a nem válaszcsoportok esetében. Bár tudomásunk szerint a korábbi mikrodialízis-vizsgálatok nem vizsgálták, hogy a dopamin szint ingadozása összefügg-e a helyi taxikus megközelítés valószínűségével, egy korábbi vizsgálat azt találta, hogy az NAc dopamin szint magasabb volt, amikor az élelmiszer-labdacsot az 45 vagy 4 perc intervallumokban dobták az edényekbe (mindkét feltétel valószínű az adózás megközelítését szükségessé kell tenni az étel elkészítéséhez minden kísérletnél), mint amikor az élelmiszer szabadon hozzáférhető volt (olyan helyzet, amely minimalizálja az adózás megközelítésének szükségességét) (McCullough és Salamone, 1992). Az operatív válaszaránytól eltérő tanulmányok kissé ellentmondásos eredményeket hoztak, néhányukban pozitív korrelációt tapasztaltak az operáns reagálási sebessége és a dopamin szint között (McCullough et al. 1993; Sokolowski és munkatársai, 1998; Cousins ​​és munkatársai, 1999) és mások, amelyek kivételeket találnak a javasolt kapcsolat alól (Salamone et al., 1994; Unokatestvérek és Salamone, 1996; Ahn és Phillips, 2007; Ostlund és munkatársai, 2011). Ennek az eltérésnek az egyik lehetséges magyarázata, hogy a különféle operatív feladatok eltérő fokú adóügyi megközelítést igényelnek (Nicola, 2010); a dopaminszinttel való korreláció robusztusabb lehet az adózás megközelítésének valószínűsége, mint az operatív válaszarány esetén.

Kapcsolódó javaslat az, hogy a tonikus dopamin-szintek nemcsak a válaszadási sebességet (vagy talán a taxikus megközelítés nagyobb valószínűségét) vezetik, hanem azt is, hogy a dopaminszintet a megerősítés sebessége határozza meg (Niv et al., 2005, 2007), egy olyan ötlet, amely a közelmúltban kísérleti támogatást kapott (Hamid et al., 2016). Ennek megfelelően a tápláló erősítőként dolgozó állatok dopamin-szintjének alacsonyabbnak kell lennie ad libitum- etetve, mint éhes állatokban [mint valójában ez a helyzet (Ostlund et al., 2011)], és alacsonyabb, ha az erősítő 3% szacharóz, mint amikor ekvivalens mennyiségű 10% szacharóz. A javasolt alacsony dopamin-szintek az 3% szacharózban láncreakciót eredményezhetnek, alacsony dopamin esetén alacsony valószínűséggel reagálnak bármely adott dátumra; A válaszok elmulasztása viszont csökkenti a megerősítési sebességet, és így a dopamin szintje még mindig alacsonyabb, és így a válasz valószínűsége a következő dátum bemutatásánál is alacsonyabb lesz. Az eredmény a válaszarány fokozatos csökkentése lenne, mint az itt megfigyelt.

Következtetések: A cued taxikus megközelítés egy modell a mezolimbikus dopamin tápanyag-állapotbeli szabályozásának vizsgálatára

Az alacsony dopaminfüggő válasz valószínűsége ad libitumAz itt megfigyelt takarmány-állatok összhangban vannak a közelmúltban végzett dopaminneuronok szabályozásával foglalkozó számos olyan tanulmányban, mint például a kolecisztokinin, az orexin, a ghrelin, a leptin, az inzulin és a glukagon-szerű peptid 1, amelyek jelzik a szervezet tápanyag-állapotát, különféle mechanizmusok segítségével. A tápanyaghiányról beszámoló jelek általában növelik a dopamin neuronaktivitását, míg a jóllakottságról vagy a tápanyaghiányról beszámoló jelek csökkentik (Ladurelle és mtsai. 1997; Helm és munkatársai, 2003; Krügel és munkatársai, 2003; Abizaid és munkatársai, 2006; Fulton és munkatársai, 2006; Hommel és munkatársai, 2006; Narita és munkatársai, 2006; Kawahara és mtsai. 2009; Leinninger et al. 2009; Quarta et al. 2009, 2011; Jerlhag et al. 2010; Perry és munkatársai, 2010; Domingos és mtsai. 2011; España et al., 2011; Skibicka és munkatársai, 2011, 2012a,b, 2013; Davis és mtsai. 2011a,b; Mebel és munkatársai, 2012; Patyal és munkatársai, 2012; Egecioglu és munkatársai, 2013; Cone et al. 2014, 2015; Mietlicki-Baase és munkatársai, 2014). A mezolimbikus dopamin tápanyag-állapotra utaló finom érzékenysége összhangban áll azzal a javaslattal, miszerint a mezolimbikus dopaminfüggő viselkedés valószínűsége azonnal megváltozhat az erősítő tápanyag állapotához viszonyított értékének eredményeként (Berridge, 2012). Megfigyeltük, hogy az alacsony értékű erősítők, amelyeket viszonylag zsíros állatoknak szállítanak, ingadozó válasz valószínűségeket eredményeznek, amelyek a válasz valószínűségének általános csökkenésére vannak felvetve. Ezek a megfigyelések, a dopamin-agonisták és antagonisták NAc-ba történő injektálásával előidézett drámai válaszváltozásokkal és átmeneti valószínűséggel együtt azt sugallják, hogy körülményeink között a dopaminszintet alacsonyan tartják a tápanyag-érzékelő mechanizmusok. A dopaminszintek ezen és más paraméterekkel történő szabályozása (például a közelmúltbeli megerősítési sebesség) olyan dopaminszintet eredményezhet, amely a válasz kiváltásának küszöbértékén ingadozik, és cue válaszok és nem válaszok előfordulását eredményezheti klaszterekben. Az itt alkalmazott viselkedési paradigma - mezolimbikus dopamin-függő szacharóz-megerősített cated taxikus megközelítés ad libitum- takarmányozott állatok - tehát ideális a dopamin-dinamika tápanyagállapot, az erősödési sebesség és egyéb paraméterek szerinti szabályozásának, valamint annak a mechanizmusnak a további vizsgálatához, amellyel ezek a változók befolyásolják a NAc dopaminfüggő viselkedését.

Érdekütközési nyilatkozat

A szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában hajtották végre, amelyek potenciális összeférhetetlenségnek tekinthetők.

Ezt a munkát az NIH (DA019473, DA038412, DA041725), a Klarman Család Alapítvány és a NARSAD az SN-nek nyújtott támogatások támogatták.

1. Abizaid A., Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M., Borok E., Elsworth JD, et al. . (2006). A Ghrelin modulálja a középsó agy dopamin idegsejtjeinek aktivitását és szinaptikus bemeneti szervezetét, miközben elősegíti az étvágyat. J. Clin. Invest. 116, 3229 – 3239. 10.1172 / JCI29867 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
2. Ahn S., Phillips AG (2007). A magban lévő dopamin efflux az ülésen belüli kihalás során felhalmozódik, eredményfüggő és szokás-alapú instrumentális válaszként szolgál az élelmezési jutalomra. Pszichofarmakológia (Berl.) 191, 641 – 651. 10.1007 / s00213-006-0526-9 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
3. Ambroggi F., Ishikawa A., HL mezők, Nicola SM (2008). A bazolaterális amygdala-idegsejtek megkönnyítik a jutalom-kereső viselkedést az izgalmas nucleus activum neuronok révén. Neuron 59, 648 – 661. 10.1016 / j.neuron.2008.07.004 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
4. Beeler JA, Mccutcheon JE, Cao ZF, Murakami M., Alexander E., Roitman MF, et al. . (2012). A táplálékból leválasztott íz nem képes fenntartani az étel megerősítő tulajdonságait. Eur. J. Neurosci. 36, 2533 – 2546. 10.1111 / j.1460-9568.2012.08167.x [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
5. Berridge KC (2012). Az előrejelzési hibától az ösztönző kényelemig: a jutalom motivációjának mezolimbikus kiszámítása. Eur. J. Neurosci. 35, 1124 – 1143. 10.1111 / j.1460-9568.2012.07990.x [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
6. Berridge KC, Ho CY, Richard JM, Difeliceantonio AG (2010). A kísértett agy eszik: az elhízás és az étkezési rendellenességek öröm- és vágykörök. Brain Res. 1350, 43 – 64. 10.1016 / j.brainres.2010.04.003 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
7. Boulos R., Vikre EK, Oppenheimer S., Chang H., Kanarek RB (2012). ObesiTV: hogyan befolyásolja a televízió az elhízásos járványt. Physiol. Behav. 107, 146 – 153. 10.1016 / j.physbeh.2012.05.022 [PubMed] [Cross Ref]
8. Boyland EJ, Halford JC (2013). Televíziós reklám és márkaépítés. A gyermekek étkezési magatartására és étkezési preferenciáira gyakorolt ​​hatások. Étvágy 62, 236 – 241. 10.1016 / j.appet.2012.01.032 [PubMed] [Cross Ref]
9. Branch SY, Goertz RB, Sharpe AL, Pierce J., Roy S., Ko D., et al. . (2013). Az étel korlátozása növeli a glutamát receptor által mediált dopamin idegsejtek robbanásveszélyét. J. Neurosci. 33, 13861 – 13872. 10.1523 / JNEUROSCI.5099-12.2013 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
10. Caref K., Nicola SM (2014). A Nucleus akumbens opioidok csak a homeosztatikus meghajtás hiányában mozgatják a magas kalóriatartalom kondicionált megközelítését az Idegtudományi Társaság éves találkozóján (Washington, DC).
11. JJ kúp, Mccutcheon JE, Roitman MF (2014). A Ghrelin interfészként működik a fiziológiai állapot és a fázisos dopamin jelátvitel között. J. Neurosci. 34, 4905 – 4913. 10.1523 / JNEUROSCI.4404-13.2014 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
12. JJ kúp, Roitman JD, Roitman MF (2015). A Ghrelin szabályozza a fázisos dopamint és a nucleus akumulbens jeleket, amelyeket az élelmiszer-prediktív stimulus kivált. J. Neurochem. 133, 844 – 856. 10.1111 / jnc.13080 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
13. Unokatestvérek, Salamone JD (1996). A ventrolaterális striatális dopamin bevonása a mozgás kezdeményezésébe és végrehajtásába: mikrodialízis és viselkedésvizsgálat. Idegtudomány 70, 849 – 859. 10.1016 / 0306-4522 (95) 00407-6 [PubMed] [Cross Ref]
14. Cousins ​​MS, Trevitt J., Atherton A., Salamone JD (1999). A dopamin eltérő viselkedési funkciói a nucleus activum és a ventrolaterális striatumban: mikrodialízis és viselkedésvizsgálat. Idegtudomány 91, 925 – 934. 10.1016 / S0306-4522 (98) 00617-4 [PubMed] [Cross Ref]
15. Davis JF, Choi DL, Schurdak JD, Fitzgerald MF, Clegg DJ, Lipton JW, et al. . (2011a). A Leptin az energia egyensúlyát és a motivációt különféle idegi körökben történő fellépés révén szabályozza. Biol. Pszichiátria 69, 668 – 674. 10.1016 / j.biopsych.2010.08.028 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
16. Davis JF, Choi DL, Shurdak JD, Krause EG, Fitzgerald MF, Lipton JW, et al. . (2011b). A központi melanokortinok módosítják a mezokortikolimbikus aktivitást és az étkezési viselkedést patkányokban. Physiol. Behav. 102, 491 – 495. 10.1016 / j.physbeh.2010.12.017 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
17. de Araujo IE (2016). A cukor megerősítésének áramköri szervezése. Physiol. Behav. [Epub a nyomtatás előtt]. 10.1016 / j.physbeh.2016.04.041 [PubMed] [Cross Ref]
18. de Araujo IE, Ferreira JG, Tellez LA, Ren X., Yeckel CW (2012). A bél-agy dopamin tengely: a kalóriabevitel szabályozó rendszere. Physiol. Behav. 106, 394 – 399. 10.1016 / j.physbeh.2012.02.026 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
19. Domingos AI, Vaynshteyn J., Voss HU, Ren X., Gradinaru V., Zang F., et al. . (2011). A leptin szabályozza a tápanyag jutalom értékét. Nat. Neurosci. 14, 1562 – 1568. 10.1038 / nn.2977 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
20. du Hoffmann J., Kim JJ, Nicola SM (2011). Olcsó meghajtható, kanülált mikroelektród-elrendezés egyidejű egység rögzítéshez és gyógyszer-infúzióhoz a viselkedő patkányok ugyanazon agymagjában. J. Neurophysiol. 106, 1054 – 1064. 10.1152 / jn.00349.2011 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
21. du Hoffmann J., Nicola SM (2014). A dopamin stimulálja a jutalomkeresést azáltal, hogy elősegíti a dákó által kiváltott gerjesztést a felhalmozódásban. J. Neurosci. 34, 14349 – 14364. 10.1523 / JNEUROSCI.3492-14.2014 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
22. Egecioglu E., Engel JA, Jerlhag E. (2013). A glukagonszerű 1 peptid, az Exendin-4 analóg enyhíti a nikotin által kiváltott mozgásszervi stimulációt, a felhalmozódott dopamin felszabadulást, a kondicionált helypreferenciát, valamint az egerekben a mozgásszervi szenzibilizáció kifejeződését. PLOS ONE 8: e77284. 10.1371 / journal.pone.0077284 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
23. Eiler WJ II, Masters, J., Mckay PF, Hardy L., III, Goergen J., Mensah-Zoe B., et al. . (2006). Az amfetamin csökkenti az agyi stimulációs jutalom (BSR) küszöböt az alkoholt előnyben részesítő (P) és az nem preferáló (NP) patkányokban: a D-sub-1 és a D-sub-2 receptorok általi szabályozás a nucleus activumban. Exp. Clin. Psychopharmacol. 14, 361 – 376. 10.1037 / 1064-1297.14.3.361 [PubMed] [Cross Ref]
24. España RA, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR (2011). A Hypocretin 1 / orexin A a ventrális tegmental területén fokozza a kokain dopaminválaszát, és elősegíti a kokain önadását. Pszichofarmakológia (Berl.) 214, 415 – 426. 10.1007 / s00213-010-2048-8 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
25. Fulton S., Pissios P., Manchon RP, Stiles L., Frank L., Pothos EN et al. . (2006). A mezoakkumbensek dopamin útjának leptin szabályozása. Neuron 51, 811 – 822. 10.1016 / j.neuron.2006.09.006 [PubMed] [Cross Ref]
26. Haghparast A., Ghalandari-Shamami M., Hassanpour-Ezatti M. (2012). A D1 / D2 dopamin receptorok blokkolása a magfoltokban enyhítette a kannabinoid receptor agonista antinociceptív hatását a bazolaterális amygdalaban. Brain Res. 1471, 23 – 32. 10.1016 / j.brainres.2012.06.023 [PubMed] [Cross Ref]
27. Hamid A. A., Pettibone JR, Mabrouk OS, Hetrick V. L., Schmidt R., Vander Weele CM és munkatársai. . (2016). A mezolimbikus dopamin jelzi a munka értékét. Nat. Neurosci. 19, 117 – 126. 10.1038 / nn.4173 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
28. Helm KA, Rada P., Hoebel BG (2003). A kolecisztokinin és a szerotoninnal kombinálva a hipotalamuszban korlátozza a dopamin felszabadulását, miközben növeli az acetilkolint: ez egy lehetséges telítési mechanizmus. Brain Res. 963, 290 – 297. 10.1016 / S0006-8993 (02) 04051-9 [PubMed] [Cross Ref]
29. Hiroi N., Fehér NM (1991). Az amfetamin-kondicionált helypreferencia: a dopamin receptor altípusok és a két dopaminerg terminális terület eltérő bevonása. Brain Res. 552, 141 – 152. 10.1016 / 0006-8993 (91) 90672-I [PubMed] [Cross Ref]
30. Hommel JD, Trinko R., Sears RM, Georgescu D., Liu ZW, Gao XB, et al. . (2006). A középső agy dopamin idegsejtjeiben a leptin receptor jelzése szabályozza az etetést. Neuron 51, 801 – 810. 10.1016 / j.neuron.2006.08.023 [PubMed] [Cross Ref]
31. Hopf FW, Cascini MG, Gordon AS, Diamond I., Bonci A. (2003). A dopamin D1 és D2 receptorok kooperatív aktiválása növeli a nucleus akumulsens neuronok tüske-tüzelését a G-protein βγ alegységeken keresztül. J. Neurosci. 23, 5079 – 5087. Elérhető online: http://www.jneurosci.org/content/23/12/5079.long [PubMed]
32. Jerlhag E., Egecioglu E., Dickson SL, Engel JA (2010). A Ghrelin receptor antagonizmus enyhíti a kokain és amfetamin által kiváltott mozgásszervi stimulációt, a akumulációs dopamin felszabadulást és a kondicionált helypreferenciát. Pszichofarmakológia (Berl.) 211, 415 – 422. 10.1007 / s00213-010-1907-7 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
33. Kawahara Y., Kawahara H., Kaneko F., Yamada M., Nishi Y., Tanaka E. et al. . (2009). A perifériásan beadott grelin bimodális hatásokat vált ki a mezolimbikus dopamin rendszerre, attól függően, hogy milyen táplálékot fogyasztanak. Idegtudomány 161, 855 – 864. 10.1016 / j.neuroscience.2009.03.086 [PubMed] [Cross Ref]
34. Kenny PJ (2011). Jutalmazási mechanizmusok az elhízásban: új betekintés és jövőbeli irányok. Neuron 69, 664 – 679. 10.1016 / j.neuron.2011.02.016 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
35. Koch M., Schmid A., Schnitzler HU (2000). Az izmok szerepe a dopamin D1 és D2 receptorok felhalmozódásában a kondicionált jutalom instrumentális és pavloviai paradigmáiban. Pszichofarmakológia (Berl.) 152, 67 – 73. 10.1007 / s002130000505 [PubMed] [Cross Ref]
36. Krügel U., Schraft T., Kittner H., Kiess W., Illes P. (2003). A leptin gátolja a bazális és táplálás által kiváltott dopamin felszabadulást a patkányok magjában. Eur. J. Pharmacol. 482, 185 – 187. 10.1016 / j.ejphar.2003.09.047 [PubMed] [Cross Ref]
37. Ladurelle N., Keller G., Blommaert A., Roques BP, Daugé V. (1997). A CCK-B agonista, a BC264 növeli a dopamint a felhalmozódásban és megkönnyíti a motivációt és a figyelmet patkányokon belüli intraperitoneális injekció után. Eur. J. Neurosci. 9, 1804 – 1814. 10.1111 / j.1460-9568.1997.tb00747.x [PubMed] [Cross Ref]
38. Lardeux S., Kim JJ, Nicola SM (2015). Az édes, magas zsírtartalmú folyadék időszakos hozzáférésű túlzott fogyasztásához nincs szükség opioid- vagy dopaminreceptorok kialakulására a akumulációs magokban. Behav. Brain Res. 292, 194 – 208. 10.1016 / j.bbr.2015.06.015 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
39. Leinninger GM, Jo YH, Leshan R. L., Louis GW, Yang H., Barrera JG, et al. . (2009). A leptin a leptin receptorokat expresszáló oldalsó hipotalamusz neuronokon keresztül hat a mezolimbikus dopamin rendszer modulálására és az etetés elnyomására. Cell Metab. 10, 89 – 98. 10.1016 / j.cmet.2009.06.011 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
40. Lex A., Hauber W. (2008). A dopamin D1 és D2 receptorok a magban a felhalmozódásban és a héjában a Pavlovian-instrumentális transzfert közvetítik. Tanul. Mem. 15, 483 – 491. 10.1101 / lm.978708 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
41. Liao RM (2008). Az amfetamin infúzió által indukált kondicionált helypreferencia kialakulását a D1 és a D2 receptor antagonisták együttes infúziója gyengíti. Pharmacol. Biochem. Behav. 89, 367 – 373. 10.1016 / j.pbb.2008.01.009 [PubMed] [Cross Ref]
42. McCullough LD, Cousins ​​MS, Salamone JD (1993). A felhalmozódott dopamin atommag szerepe a folyamatos megerősítési műveleti ütemtervre adott válaszokban: egy neurokémiai és viselkedési vizsgálat. Pharmacol. Biochem. Behav. 46, 581 – 586. 10.1016 / 0091-3057 (93) 90547-7 [PubMed] [Cross Ref]
43. McCullough LD, Salamone JD (1992). A nucleus activum dopamin bevonása a periodikus táplálékkiadás által indukált motoros aktivitásba: mikrodialízis és viselkedésvizsgálat. Brain Res. 592, 29 – 36. 10.1016 / 0006-8993 (92) 91654-W [PubMed] [Cross Ref]
44. McCutcheon JE, Beeler JA, Roitman MF (2012). A szacharóz-prediktív jelek nagyobb fázisú dopamin-felszabadulást idéznek elő, mint a szacharin-prediktív jelek. 66, 346 – 351 szinapszis. 10.1002 / syn.21519 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
45. McGinty VB, Lardeux S., Taha SA, Kim JJ, Nicola SM (2013). A jutalom-keresés élénkítése dákó és közelségi kódolással a nucleus activumban. Neuron 78, 910 – 922. 10.1016 / j.neuron.2013.04.010 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
46. Mebel DM, Wong JC, Dong YJ, Borgland SL (2012). A ventrális tegmentális területen található inzulin csökkenti a hedonikus táplálkozást és a fokozott újrafelvétel révén elnyomja a dopamin koncentrációját. Eur. J. Neurosci. 36, 2336 – 2346. 10.1111 / j.1460-9568.2012.08168.x [PubMed] [Cross Ref]
47. Meye FJ, Adan RA (2014). Élelmezés az életről: a ventrális tegmental terület az élelmezés és az érzelmi táplálkozás szempontjából. Trends Pharmacol. Sci. 35, 31 – 40. 10.1016 / j.tips.2013.11.003 [PubMed] [Cross Ref]
48. Mietlicki-Baase EG, Reiner DJ, Cone JJ, Olivos DR, Mcgrath LE, Zimmer DJ és társai. . (2014). Az amilin modulálja a mezolimbikus dopamin rendszert az energiaegyensúly szabályozására. Neuropszichofarmakológia 40, 372 – 385. 10.1038 / npp.2014.18 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
49. Montague PR, Dayan P., Sejnowski TJ (1996). A mezencephalic dopamin rendszerek kerete prediktív hébi tanuláson alapul. J. Neurosci. 16, 1936 – 1947. [PubMed]
50. Morrison SE, Nicola SM (2014). A atommagban lévő neuronok elősegítik a közelebbi objektumok szelekciós torzítását. J. Neurosci. 34, 14147 – 14162. 10.1523 / JNEUROSCI.2197-14.2014 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
51. Narita M., Nagumo Y., Hashimoto S., Narita M., Khotib J., Miyatake M., et al. . (2006). Az orexinerg rendszerek közvetlen részvétele a mezolimbikus dopamin út aktiválásában és a morfin által indukált rokon viselkedésekben. J. Neurosci. 26, 398 – 405. 10.1523 / JNEUROSCI.2761-05.2006 [PubMed] [Cross Ref]
52. Nicola SM (2010). A rugalmas megközelítés hipotézise: az erőfeszítések egyesítése és a válaszreakciókra reagáló hipotézisek a nucleus activumben dopamin szerepéről a jutalomkereső viselkedés aktiválásában. J. Neurosci. 30, 16585 – 16600. 10.1523 / JNEUROSCI.3958-10.2010 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
53. Nicola SM, Hopf FW, Hjelmstad GO (2004). Kontrasztjavítás: a striatális dopamin fiziológiai hatása? Cell Tissue Res. 318, 93 – 106. 10.1007 / s00441-004-0929-z [PubMed] [Cross Ref]
54. Nicola SM, Surmeier J., Malenka RC (2000). Az idegsejt ingerlékenységének dopaminerg modulációja a striatumban és a nucleus activbensben. Annu. Neurosci. 23, 185 – 215. 10.1146 / annurev.neuro.23.1.185 [PubMed] [Cross Ref]
55. Nicola SM, Taha SA, Kim SW, HL mezők (2005). A nukleusz akumulánsok dopamin felszabadulása szükséges és elegendő ahhoz, hogy elősegítse a jutalom-prediktív útmutatásokra adott viselkedési reakciót. Idegtudomány 135, 1025 – 1033. 10.1016 / j.neuroscience.2005.06.088 [PubMed] [Cross Ref]
56. Y. Niv, Daw N., Dayan P. (2005). Mennyire gyors a munka: válaszreakció, motiváció és tonizáló dopamin a neurális információfeldolgozó rendszerekben 18, szerk. Weiss Y., Scholkopf B., Platt J., szerkesztők. (Cambridge, MA: MIT Press;), 1019 – 1026.
57. Y. Niv, Daw N., Joel D., Dayan P. (2007). Tonikus dopamin: alternatív költségek és a reagálás élességének ellenőrzése. Pszichofarmakológia 191, 507 – 520. 10.1007 / s00213-006-0502-4 [PubMed] [Cross Ref]
58. O'keefe J., Nadel L. (1978). A Hippocampus mint kognitív térkép. Oxford: Clarendon.
59. Ostlund SB, Wassum KM, Murphy NP, Balleine BW, Maidment NT (2011). Az extracelluláris dopamin szint a striatális alrégiókban követi a motiváció és a válasz költségeinek változásait az instrumentális kondicionálás során. J. Neurosci. 31, 200 – 207. 10.1523 / JNEUROSCI.4759-10.2011 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
60. Ozer H., Ekinci AC, Starr MS (1997). A dopamin D1- és D2-függő katalepszia patkányokban funkcionális NMDA-receptorokat igényel a corpus striatumban, a nucleus akumulbensben és az pagrindia nigra pars reticulata-ban. Brain Res. 777, 51 – 59. 10.1016 / S0006-8993 (97) 00706-3 [PubMed] [Cross Ref]
61. Patyal R., Woo EY, Borgland SL (2012). A lokális hypocretin-1 modulálja a terminális dopamin koncentrációt a nucleus carrbens héjában. Elülső. Behav. Neurosci. 6: 82. 10.3389 / fnbeh.2012.00082 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
62. Perry ML, Leinninger GM, Chen R., Luderman KD, Yang H., Gnegy ME, et al. . (2010). A leptin elősegíti a dopamin transzporter és tirozin-hidroxiláz aktivitást a Sprague-Dawley patkányok magmag-akumulációjában. J. Neurochem. 114, 666 – 674. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06757.x [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
63. Petrosini L., Molinari M., Dell'anna ME (1996). A kisagy hozzájárulása a térbeli események feldolgozásához: morris vízlabirintus és T-labirintus. Eur. J. Neurosci. 8, 1882–1896. 10.1111 / j.1460-9568.1996.tb01332.x [PubMed] [Cross Ref]
64. Pezze MA, Dalley JW, Robbins TW (2007). A dopamin D1 és D2 receptorok differenciált szerepe a sejtmagban felhalmozódik a figyelemfelkeltés során az öt választási sorozatú reakcióidő feladat során. Neuropszichofarmakológia 32, 273 – 283. 10.1038 / sj.npp.1301073 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
65. Quarta D., Di Francesco C., Melotto S., Mangiarini L., Heidbreder C., Hedou G. (2009). A ghrelin szisztémás adagolása növeli az extracelluláris dopamint a héjában, de nem a mag felosztásából, a nucleus akumuliból. Neurochem. Int. 54, 89 – 94. 10.1016 / j.neuint.2008.12.006 [PubMed] [Cross Ref]
66. Quarta D., Leslie CP, Carletti R., Valerio E., Caberlotto L. (2011). Az NPY vagy az NPY-Y5 szelektív agonista központi adagolása in vivo extracelluláris monoamin-szintek a mezokortikolimbikus kiálló területeken. Neurofarmakológia 60, 328 – 335. 10.1016 / j.neuropharm.2010.09.016 [PubMed] [Cross Ref]
67. R Core Team (2013). R: A statisztikai számítástechnika nyelve és környezete. Statisztikai Számítástechnika Alapítvány. Elérhető online: http://www.R-project.org/ (Hozzáférés az 2016-hez).
68. Salamone JD, Cousins ​​MS, McCullough LD, Carriero DL, Berkowitz RJ (1994). A nukleusz akumulánsok dopamin-felszabadulása növekszik az instrumentális kar megnyomásával, de nem ingyen fogyasztja el. Pharmacol. Biochem. Behav. 49, 25 – 31. 10.1016 / 0091-3057 (94) 90452-9 [PubMed] [Cross Ref]
69. Schultz W. (1998). A dopamin neuronok prediktív jutalomjelzése. J. Neurophysiol. 80, 1 – 27. [PubMed]
70. Schultz W., Dayan P., Montague PR (1997). A predikció és a juttatás idegi szubsztrátja. Science 275, 1593 – 1599. 10.1126 / science.275.5306.1593 [PubMed] [Cross Ref]
71. Sclafani A. (1987). Szénhidrát íz, étvágy és elhízás: áttekintés. Neurosci. Biobehav. Rev. 11, 131 – 153. 10.1016 / S0149-7634 (87) 80019-2 [PubMed] [Cross Ref]
72. Sclafani A. (2013). A bél-agy tápanyagjelzése. Az étvágy vs a telítettség. Étvágy 71, 454 – 458. 10.1016 / j.appet.2012.05.024 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
73. Sclafani A., Ackroff K. (2012). A bél tápanyag-érzékelésének szerepe az étvágy stimulálásában és az étkezési preferenciák kondicionálásában. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 302, R1119 – R1133. 10.1152 / ajpregu.00038.2012 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
74. Shin R., Cao J., Webb SM, Ikemoto S. (2010). Az amfetamin beadása a ventrális striatumba megkönnyíti a viselkedéses kölcsönhatást a feltétel nélküli vizuális jelekkel patkányokban. PLOS ONE 5: e8741. 10.1371 / journal.pone.0008741 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
75. Skibicka KP, Hansson C., Alvarez-Crespo M., Friberg PA, Dickson SL (2011). Ghrelin közvetlenül a ventrális alapvető területet célozza meg, hogy növelje az étkezési motivációt. Idegtudomány 180, 129 – 137. 10.1016 / j.neuroscience.2011.02.016 [PubMed] [Cross Ref]
76. Skibicka KP, Hansson C., Egecioglu E., Dickson SL (2012a). A ghrelin szerepe az élelmezésben: a ghrelin hatása a szacharóz önbeadására, valamint a mezolimbikus dopamin és acetilkolin receptor gén expressziójára. Rabja. Biol. 17, 95 – 107. 10.1111 / j.1369-1600.2010.00294.x [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
77. Skibicka KP, Shirazi RH, Hansson C., Dickson SL (2012b). A Ghrelin kölcsönhatásba lép az Y Y1 neuropeptiddel és az opioid receptorokkal, hogy növelje az élelmezési haszon. Endokrinológia 153, 1194 – 1205. 10.1210 / hu.2011-1606 [PubMed] [Cross Ref]
78. Skibicka KP, Shirazi RH, Rabasa-Papio C., Alvarez-Crespo M., Neuber C., Vogel H. és mtsai. . (2013). A ghrelin táplálék-jutalmának és bevitelének alapjául szolgáló divergens áramkörök: a dopaminerg VTA-accumbens vetület közvetíti a ghrelin hatását az élelmiszer-jutalomra, de nem az élelmiszer-bevitelre. Neuropharmacology 73, 274–283. 10.1016 / j.neuropharm.2013.06.004 [PubMed] [Cross Ref]
79. Smith GP (2001). John Davis és a nyalás jelentése. Étvágy 36, 84 – 92. 10.1006 / appe.2000.0371 [PubMed] [Cross Ref]
80. Sokolowski JD, Conlan AN, Salamone JD (1998). Patkányban az operáns reagálás során felhalmozódó magvakat és a héjú dopamint tartalmazó mikrodialízis vizsgálata. Idegtudomány 86, 1001 – 1009. 10.1016 / S0306-4522 (98) 00066-9 [PubMed] [Cross Ref]
81. Steinberg EE, Boivin JR, Saunders BT, Witten IB, Deisseroth K., Janak PH (2014). A középsó agyi dopamin idegsejtek által közvetített pozitív megerősítéshez D1 és D2 receptor aktiválódásra van szükség a nucleus akumulánsokban. PLOS ONE 9: e94771. 10.1371 / journal.pone.0094771 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
82. Stice E., Figlewicz DP, Gosnell BA, Levine AS, Pratt WE (2013). Az agyi jutalmazási körök hozzájárulása az elhízásos járványhoz. Neurosci. Biobehav. Rev. 37, 2047 – 2058. 10.1016 / j.neubiorev.2012.12.001 [PMC ingyenes cikk] [PubMed] [Cross Ref]
83. Wakabayashi KT, HL mezők, Nicola SM (2004). A dopamin-felhalmozódásban részt vevő atommag szerepének disszociációja a jutalom-prediktív útmutatásokra adott válaszokban és a jutalom várakozásában. Behav. Brain Res. 154, 19 – 30. 10.1016 / j.bbr.2004.01.013 [PubMed] [Cross Ref]
84. Yun IA, Nicola SM, HL mezők (2004a). A dopamin és a glutamát receptor antagonista injekció ellentmondásos hatásai a nucleus carrbens-ben arra utalnak, hogy egy neurális mechanizmus alapja a cue-kiváltott cél-irányú viselkedés. Eur. J. Neurosci. 20, 249 – 263. 10.1111 / j.1460-9568.2004.03476.x [PubMed] [Cross Ref]
85. Yun IA, Wakabayashi KT, HL mezők, Nicola SM (2004b). A ventrális tegmentális területre szükség van a viselkedési viselkedés és a nucleus accumbens idegsejtjeinek válaszadására az ösztönző jelekre. J. Neurosci. 24, 2923 – 2933. 10.1523 / JNEUROSCI.5282-03.2004 [PubMed] [Cross Ref]