Az alkohol és a kábítószerfüggőség állati modelljei (2013)

A kábítószer-függőség súlyos egészségügyi és társadalmi következményekkel jár. Az elmúlt 50 években számos technikát fejlesztettek ki a kábítószer-viselkedési szokások konkrét aspektusainak modellezésére, és nagymértékben hozzájárultak a kábítószerrel való visszaélés és a függőség neurobiológiai alapjának megértéséhez. Az elmúlt két évtizedben új modelleket javasoltak a laboratóriumi állatokban a függőség-szerű viselkedések valódiabb aspektusainak megragadása érdekében. A jelen áttekintés célja, hogy áttekintést adjon a preklinikai eljárásokról, amelyeket a kábítószerrel való visszaélés és a függőség tanulmányozására alkalmaztak, és leírja az állatokban az addiktív viselkedés specifikusabb aspektusainak tanulmányozásában elért haladást.

Bevezetés

A kábítószer-függőség hatalmas társadalmi kihívás, nemcsak az egészséggel kapcsolatos következmények miatt, hanem a társadalomra gyakorolt ​​társadalmi-gazdasági és jogi hatása miatt is. A függőség olyan emberi jelenség, amelyet laboratóriumi körülmények között nem lehet elkerülhetetlen korlátok nélkül reprodukálni. Azonban a szindróma néhány viselkedési jellemzője kielégítően modellezhető laboratóriumi állatokban. Ily módon számos technikát fejlesztettek ki a kábítószer-viselkedési szokások konkrét aspektusainak modellezésére. ^1,2 Ezeknek a viselkedéseknek az állatokban történő tanulmányozásának lehetősége hozzájárult a kábítószer-fogyasztás neurobiológiai alapjainak és a pszichoaktív anyagok jutalmazási tulajdonságaiban érintett agyrendszerek megértéséhez. A kábítószerrel való visszaélés kutatásának fő célja azonban a függőség mechanizmusainak feltárása; így az elmúlt két évtizedben új modelleket javasoltak a laboratóriumi állatokban a függőség-szerű viselkedések valódiabb aspektusainak megragadása érdekében. ²

A jelen áttekintés célja, hogy áttekintést adjon a preklinikai eljárásokról, amelyeket a kábítószerrel való visszaélés és a függőség tanulmányozására alkalmaztak, és leírja az állatokban az addiktív viselkedés specifikusabb aspektusainak tanulmányozásában elért haladást.

Szabadon választott palack modell

A szabadon választható üvegmodell egy nem operáns önadagolási módszer, amely az orális beadási módra korlátozódik, és a leggyakrabban az alkoholfüggőség-kutatásban használatos. Ez a módszer nem invazív, technikailag egyszerű, és az alkalmazás módját használja, amikor az emberek etanolt fogyasztanak. Az orális etanol önadagolási módszerek az arcot és az emberi alkoholfogyasztás modelljének megfelelő érvényességet mutatnak, mivel az alanyok választhatnak, hogy alkoholt isznak-e, valamint az expozíció idején lenyelt mennyiséget. Ez a modell az etanol expozíciójának rövid vagy hosszú távú következményeinek, valamint az alkohollal való visszaéléshez és a függőséghez kapcsolódó neurobiológiai mechanizmusok vizsgálatára használható. ¹ Ezen túlmenően ezek a módszerek hasznosak lehetnek a túlzott alkoholfogyasztás megelőzésére szolgáló farmakológiai kezelések feltárására is, ami a prediktív érvényességükre utal. ³

Richter és Campbell, ⁴ Az in1940-ban elsőként jelentették be, hogy a laboratóriumi patkányok önként fogyasztanak etanolt. Azt mutatták, hogy a patkányok ivóvizet kötnek egy vizes palack és egy híg etanolos oldatot tartalmazó palack között, amely a kétpalackos preferencia tesztet eredményezte. A rágcsálók általi alkoholfogyasztást általánosan értékelik ez a technika, amelyben az alkohol- és vízoldatok a házuk ketreceiben állnak rendelkezésre, a rendelkezésre álló élelmiszer ad libitum. Alternatív megoldásként az állatok egyidejűleg hozzáférhetnek a vízhez és számos más, különböző koncentrációjú etanolt tartalmazó palackhoz. Az önkéntes és spontán bevitel becslésére hasznos módszer a szabadon választott módszer, amely egy vagy több palackot kínál etanol előállítására, mivel az állat nem kényszeríti a folyadékot. ⁵ Általánosságban elmondható, hogy az alkoholfogyasztás akkor nő, ha nagyobb számú alternatív alkohololdatot mutatnak be. ⁶

Az etanolbevitel mérését általában a víz és az etanol palackok 24 óránként történő mérésével végezzük. Az alkohol-preferenciát az etanol / etanol / testtömeg kg / nap mennyiségben és az összes fogyasztott folyadék százalékában határozzák meg. ⁷ Az etanol hatásai azonban nemcsak attól függnek, hogy a patkány vagy az egér 24 órákban elfogyasztott teljes mennyisége mennyi, hanem az alkoholfogyasztás időszaka és mintája is, amelyet az etanolos oldat megközelítésének gyakorisága és az adagolás mértéke határoz meg. fogyasztásonként. ⁸ Mindkét kritérium alkalmazása az, hogy a kis testtömeg vagy a nagy folyadékbevitel miatt a nyilvánvalóan magas alkoholfogyasztással rendelkező állatok torzulását megszüntessék. ⁷

Az oldatokhoz való folyamatos hozzáférés mellett vizsgált rágcsálók általában nem igyekeznek elég ahhoz, hogy az etanol vérkoncentrációját elérjék az 80 mg / dL (patkányok) vagy az 100 mg / dL (egerek) felett, amelyek patkányokban és egerekben túlzott mértékű alkoholfogyasztásnak tekinthetők. . ^9,10 Kimutatták, hogy az etanol-fogyasztás az időszakos hozzáféréssel növekszik. A szakaszos hozzáférés (minden más 24-óra periódus) modellje a patkányok etanoljához magas etanolfogyasztást eredményezett (9 g / kg / nap). ¹¹ Sok bizonyíték arra enged következtetni, hogy az etanolhoz való hozzáférés megszakítása időszakonként módszertani eszköz lehet a bevitel fokozására. ¹²

Az alkohol koncentrációja egy másik kritikus kérdés ezekben az eljárásokban, mivel az alacsony koncentrációkat enyhén édes ízük és magas koncentrációjuk miatt el lehetett fogyasztani, mert elszívó ízük miatt elutasították. Így általában úgy vélik, hogy az 4% (v / v) alatti etanolkoncentráció nem hoz létre olyan magas koncentrációt, amely megfelelő farmakológiai hatásokat okozna, és hogy az 8-12% tartományban lévő koncentráció alkalmas a rágcsálók fogyasztására. . Mivel a legtöbb rágcsáló törzs általában nem iszik nagy koncentrációjú etanolos oldatokból, számos eljárást dolgoztak ki a rágcsálók képzésére a farmakológiailag releváns alkoholmennyiségek orális adagolására, beleértve az etanol növekvő koncentrációjának bemutatását és a kényszerített időszak korlátozását. etanolos expozíció. ^1,6

Az etanol-fogyasztás növelésének másik módja magában foglalja az oldat ösztönző értékének manipulálását az ízének növelésével; ezt úgy érhetjük el, hogy édes ízesítőszert, például szacharózt vagy szacharint adunk az etanol oldathoz. Az édesítőszer koncentrációja állandó vagy fokozatosan csökkenthető az expozíciós időszak alatt. ¹²

Fontos megjegyezni, hogy a késői 1940-ok óta a rágcsálótörzseket szelektív tenyésztéssel hozták létre a magas etanol-preferencia érdekében. Azóta több patkány és egér törzset választottak ki a magas és alacsony etanol-preferencia érdekében, és több száz publikációban használják az alkohol-függőség területén. ¹³

Folyadék diéta

A Lieber & DeCarli klasszikus tanulmányában ¹⁴ Az etanolt nagy koncentrációban hozzáadjuk egy olyan táplálékhoz, amely az egyetlen táplálékforrás volt, és a patkányokat vagy az egereket arra kényszerítette, hogy vegyék az étrendben lévő etanolt. A táplálékot úgy alakították ki, hogy táplálkozási értéke leküzdje az alkohol légköri tulajdonságait és az 14-16 g / kg / nap-ig terjedő alkoholfogyasztást eredményezett.

Egy újabb Gilpin et al. ¹⁵ a patkányok adnibitumhoz jutottak egy 9.2% (v / v) etanol-folyékony étrendhez, amelyben az étrend-kalória 41% -a etanolból származik. A szerzők kimutatták, hogy az 9.2% (v / v) alkoholtartalmú étrend napi átlagos bevitele 79.04 ± 3.64 ml volt a kísérlet minden napján, ami megegyezik az 9.52 ± 0.27 g / kg / nap etanolbevitelével. Az átlagos véralkohol-koncentráció 352 mg / dL volt, a sötét ciklus kezdete után két órával, és a 80 mg / dL 8 órák után a fényciklus kezdete után. Így, bár a folyékony étrend fogyasztása alacsonyabb a fényfázis alatt, a patkányok elegendő mennyiségben fogyasztották a farmakológiailag releváns véralkohol-koncentráció fenntartásához. Az etanol bevitele a folyadék-étrend expozíció során szintén képes volt növelni az operáns alkohol reagálását, amikor patkányokat teszteltek a folyékony étrendből való kivonás során.

Az egyébként egészséges állatokban a szomatikus megvonási tünetek specifikus konstellációjának kialakulása mellett ^16,17 és lehetővé teszi az etanol megerősítő és motiváló tulajdonságainak tanulmányozását, \ t ¹⁵ az alkoholnak a folyékony étrend részeként történő etetésének módja véralkoholszintet eredményez, amely utánozza a klinikai állapotokat, és lehetővé teszi számos alkoholos kóros szövődmény kísérleti megkettőzését, mint például az alkoholos zsírmáj betegség, a különböző alkohol által kiváltott metabolikus zavarok és a kölcsönhatás. etanolt ipari oldószerekkel, sok általánosan használt gyógyszerrel és tápanyaggal. ¹⁸

Alkohol gőz

Az alkoholos gőz inhalációs modellt úgy alakították ki, hogy az alkoholfüggőség állapotát indukálja. ^19,20 A protokoll alkoholtartalmú inhalációs rendszereket alkalmaz, amelyek kereskedelmi forgalomban kaphatók patkányok vagy egerek etanolgőzre való kitételére. Az alkoholgőz belélegzése nem invazív eljárás, amely lehetővé teszi az adagolás, az időtartam és az expozíció mintázatának a kísérletező által meghatározott módon történő szabályozását, és nem korlátozódik az állat hajlandóságára az önkéntes alkoholfogyasztásra. Az alkoholgőz-expozíció megszűnésekor az állatok a tolerancia és a fizikai függőség jeleit mutatják, és számos motivációs, akut megvonási és elhúzódó absztinenciával kapcsolatos viselkedést tesztelhetnek. ²¹

Gilpin és mtsai. ¹⁵ Az 4 órákban az 30-órákban és az 4-perces időközönként a farokvénából gyűjtött vérminták és az 8 órák az alkoholgőz-expozíció befejezését követő 208-órás időközönként. Megállapították, hogy a vérben és az agyban a gőz expozíció során elért maximális alkoholtartalom 15 ± 215 mg / dL és 25 ± 0 mg / dL volt. Nyolc órával az alkoholgőz-expozíció leállítása után a vér- és agy-alkohol-szint visszaállt a gőz előtti alapvonalra, körülbelül XNUMX% -ra.

Gilpin és mtsai. ¹⁵ a patkányokat krónikusan megszakító alkoholgőzökre is kitettük, hogy modellezzük az emberi állapotot, amelyben az alkohollal való expozíció egy hosszabb bevitelsorozatban következik be, amelyet az elvonási időszakok követnek. A gőzöket szakaszos ütemezéssel adták be (6: 00, 8: 00 am), 4 hétig. Az időszakos gőzök krónikus expozíciója nagyobb alkoholfogyasztást vált ki, mint a folyamatos gőz-expozíció. ²² A véralkoholszinteket farokvénás mintavételezéssel értékeltük, és a párologtatott etanol-értékeket (ml / h) a gőzkamrába úgy állítottuk be, hogy az szükséges legyen az alkohol vérszintjének fenntartásához az 125-250 mg / dL tartományban. A szerzők az alkoholfüggőség motivációs aspektusainak tesztelésére operáns eljárásokat alkalmaztak. Gőz expozíció növelte az operatív válaszreakciót az 10% w / v orális alkoholra, amikor patkányokat teszteltek 6-8 óra elteltével a reprezentatív gőz utáni tesztnapokon. A krónikus időszakos alkoholos gőzmodellt alkalmazó korábbi vizsgálatok azt mutatták, hogy a patkányoknál a függőségi motivációs tünetek akut megvonási időpontokban vannak jelen, amit a szorongás-szerű viselkedés, az alkoholfogyasztás fokozódása és az akut megvonás korai szakaszában az alkoholfogyasztás iránti fokozott hajlandóság bizonyítja, még akkor is, ha az állatok még mindig a vérben lévő alkoholt tartalmaznak gőzzel. ^21-25 Az alkoholfüggőség minden állatmodellje valójában az alkoholfüggőség összetevőinek modellje.

A gőz expozíciós modell gyenge arcképességgel rendelkezik, mivel az állatok etanolt fogyasztanak. Ennek a modellnek a legérdekesebb aspektusa a prediktív érvényesség (mennyire jósolja az állatmodell az emberi állapot mechanizmusait és lehetséges kezeléseit). Például az acamprosate, egy olyan gyógyszer, amely blokkolja a humán alkoholikusok alkoholfogyasztásának visszaszorítását a vágy elnyomásával, hatékonyan elnyomja az alkoholfogyasztást az alkohol által gőzzel belélegezve, de nem a nem függő kontrollokban, amelyek nem voltak kitéve alkoholgőznek. ²⁶

Operátor önigazgatása

Az anyag erősítő tulajdonságainak értékelésére a legközvetlenebb módszer az annak tesztelése, hogy az állatok működni fognak-e (általában ez azt jelenti, hogy kipréselik) az anyagot. A kábítószer-önadagolási modellek alkalmazása a függőség tanulmányozására azon a feltételezésen alapul, hogy a drogok megerősítőként működnek; vagyis növelik annak a viselkedésnek a valószínűségét, amely a szülést eredményezi. Így a gyógyszer önadagolását operáns válasznak tekintik, amelyet a gyógyszer hatásai erősítenek, és általános eljárás a laboratóriumi állatok önkéntes gyógyszerbevitelének tanulmányozása. Ebben az eljárásban egy állat reagál, például megnyom egy kart, amely beadja a gyógyszer adagját. Feltételezzük, hogy a gyógyszereknek funkcionális hasonlóságuk van más erősítőkkel - például az ételekkel - amelyeket Skinner az 1930-as években hagyományosan az operáns kondicionálás területén tanulmányozott. ²⁷

Az 1960-ek óta a kábítószer-függőség állatkísérleti modelljeként alkalmazzák az operátorok kondicionálását. Hetek ²⁸ az 1962-ben leírták a morfin intravénás önadagolásának technikáját a patkányokban. Azóta kimutatták, hogy a heroin operáns önigazgatását, ^29,30 kokain, ^31-33 amfetamin, ³⁴ nikotin, ^35-37 etanol, ^38-40 és delta-9-THC. ⁴¹

Az intravénás önadagolás a legmegbízhatóbb és legjellemzőbb kísérleti modell az állatokban hatóanyag-erősítő hatások értékelésére. ²⁷ Ez a módszer magas szín- és prediktív érvényességgel rendelkezik a gyógyszerek erősítő tulajdonságainak értékeléséhez. Azonban az önszabályozási modellek prediktív érvényességének értékelése a kábítószer-függőség kezelésében az anyagok potenciális terápiás hatásainak kimutatására korlátozza azt a tényt, hogy nagyon kevés gyógyszer áll rendelkezésre erre a célra, és jelenleg szinte teljesen az alkoholra vagy a cigarettázásra korlátozódik. ^1,27

Az operáns gyógyszer önadagolási eljárásának lefolytatására szolgáló berendezés kereskedelmi forgalomban kapható kamrákból áll, amelyek operáns dobozok vagy Skinner dobozok. A kamrában van egy, az állat által megnyomott karokkal ellátott panel, amely az infúziós pumpa aktiválására alkalmas reakciót továbbítja, és a gyógyszer adagját adja. Más rendszereken alapuló egyéb válaszok is alkalmazhatók, mint például az egerek orrdugása vagy a galambok lemezcsipedése. A gyógyszer bejuttatása programozható úgy, hogy megfeleljen más események, például fények vagy tónusok előfordulásának, mint diszkriminatív ingerek és / vagy másodlagos erősítők. A gyógyszert általában intravénás katéteren keresztül juttatjuk be, bár más utak is alkalmazhatók, mint például az etanol orális adagolása vagy a nikotin inhalálása. ^27,36

Az intravénás önadagolás magában foglalja a katéter műtéti beültetését a nyaki vénába. A katétert szubkután juttatják a patkány hátához, ahol egy kis bemetszésen keresztül kilép, és egy műanyag talapzathoz erősítik, amelyet a hámrendszerbe lehet felszerelni. A műtét után az állatokat a kondicionálási eljárás megkezdése előtt több napig gyógyulni lehet otthoni ketrecükben, szabad táplálékhoz és vízhez jutva. Az operáns kamra mennyezetén lévő lyuk lehetővé teszi az átkötött katéter áthaladását és szabad mozgását, amely egy ellensúlyozott forgattyúhoz és egy infúziós szivattyúhoz van csatlakoztatva. ^27,36

Ennek a modellnek az első fázisa az operáns viselkedés elsajátítása. Ebből a célból az állatokat folyamatos erősítésre oktatják, amelyben minden választ (a kar megnyomása) a gyógyszer infúziójának beadásával (intravénás önadagolás) vagy egy csepp oldattal (orális önadagolás) erősítenek. A gyógyszer önadagolásának megszerzése érzékeny a környezeti és farmakológiai manipulációkra. Például a Covington & Miczek ⁴² arról számoltak be, hogy a korábban a kokainnal (15.0 mg / kg intraperitoneálisan, naponta egyszer 10-nap) kitett patkányok jelentősen nagyobb arányban kaptak kokain-önadagolást, mint a kontrolloldatok, amelyek sóoldattal előkezeltek.

Az önadagolási paradigmában a progresszív arányú (PR) ütemezéseket használják a gyógyszer megszerzésének motivációjának felmérésére. A PR megerősítési ütemtervet a gyógyszerinfúzió leadásához szükséges válaszok számának növelésével valósítják meg. Például Richardson & Roberts ⁴³ algoritmust javasolt az egyes egymást követő kokain infúziókra annak érdekében, hogy egyre növekvő válaszigényeket állítson elő, amelyek egy arányban kezdődnek és elég gyorsan növekednek, hogy a patkány 60 órán belül ne feleljen meg az egymást követő válasz kritériumának 5 percen belül ülés. Az arány progressziója 1, 2, 4, 6, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50, 62, 77, 95, 118, 145, 178 volt. Az utolsó teljes arány, amely a végső infúzió, töréspontként definiálják. Az önadagolási protokollban a PR ütemtervek szerinti töréspont tükrözi az állat motivációját a gyógyszer önadagolására.

A közelmúltban a PR ütemtervet alkalmaztuk az intravénás nikotinellátás töréspontjának lehetséges emelkedésének felmérésére olyan állatoknál, akiket előzőleg változó stressznek tettek ki. Az elsajátítási és fenntartási szakasz után értékelték a gyógyszererősítés PR-ütemezése szerinti önadagolást. A válaszkövetelmények előrehaladása az 1., 2., 4., 6., 8., 10., 12., 14., 16., 18., 20., 22., 24., 26. algoritmust követte. A patkányoknak 60 perc állt rendelkezésükre az egyes arányok sikeres teljesítéséhez. A végső beadott infúziót töréspontként határoztuk meg. ^36,37 Vizsgálatunkban a PR-menetrendek kimutatták, hogy a kontrolloknál a stressz előtti expozíciós pontok szignifikánsan növekedtek a patkányoknál, ami arra utal, hogy a stressznek való kitettség növelheti a nikotin önadagolásának motivációját. Ezek az adatok összhangban vannak az egyéb megállapításokkal, amelyek azt mutatják, hogy négy ütközési stressz-epizódnak való kitettsége növeli a kokain törési pontját a PR-ütemezés során. ⁴² Hasonlóképpen bebizonyosodott, hogy a láb-ütés stressznek kitett patkányok a kontrollokhoz képest a heroin PR törési pontjait növelték. ⁴⁴

Az önadagolási protokollt is használhatjuk a gyógyszerek erősítő hatásainak mérésére hosszabb távú hozzáférési körülmények között (általában 24 óra) egy folyamatos megerősítési ütemtervben, amely binge néven ismert. Laboratóriumunk eredményei azt mutatták, hogy a kokainnal történő előkezelés növelte a nikotin bevitelét egy intravénás nikotin önadagolás 24 órás binge-szakaszában. ³⁷

Az önadagolási eljárások fő hátránya, hogy időigényes és viszonylag drága a többi módszerhez képest. Emellett a rágcsálókban az intravénás úton végzett hosszú távú vizsgálatokat az implantált katéterek időtartama korlátozza. ²⁷

Helyezzen kondicionálást

A kondicionált preferencia eljárásban a gyógyszer hatásai, amelyekről feltételezhető, hogy főként a feltétel nélküli inger (US) működnek, többször párosulnak egy korábban semleges ingerrel. Ebben a folyamatban, amely a Pavloviánus természetű, a semleges inger megszerzi a képességet, hogy kondicionált ingerként működjön. Ezután ez a CS képes lesz arra, hogy megközelítő viselkedést idézzen elő, ha a gyógyszer étvágygerjesztő tulajdonságokkal rendelkezik. A kondicionált preferencia vizsgálatára leggyakrabban alkalmazott módszerek környezetvédelmi ingereket alkalmaznak, mint CS-t, és feltételezett hely preferenciának (CPP) nevezik. A CPP-paradigmához tartozó vizsgálóberendezés általában két különálló rekeszből álló dobozokból áll, elválasztva guillotine ajtókkal, amelyek különböznek az inger méretétől. Például a rekeszek különbözhetnek a padló, a fal színe, a mintázat vagy a szaglás esetében. ⁴⁵ A készülékben általában egy harmadik (semleges) rekesz, amely nem lesz párosítva a gyógyszerrel. ⁴⁶

A tipikus CPP protokoll három fázisból áll: előkészítés, kondicionálás és utókezelés (teszt). Az előkészítő fázisban minden állatot (patkányt vagy egeret) a semleges rekeszbe helyezünk, ahol a guillotine ajtók eltávolításra kerülnek, hogy 15 napokon 3 percig hozzáférjen a teljes berendezéshez. Az 3 napon az állatot a készülékbe helyezzük, és az egyes rekeszekben eltöltött időt rögzítjük. A kondicionálási fázisban a rekeszeket a guillotine ajtók izolálják, és ugyanaz az állat a gyógyszer és a hordozó alternatív injekcióit kapja. A hatóanyag-injekciót egy adott rekesszel és a jármű injekciójával párosítjuk az alternatívával. Közvetlenül az egyes injekciók után az állatot 30-40 percekre korlátozzuk a megfelelő rekeszben. A kondicionálási vizsgálathoz az állatot a semleges rekeszbe helyezik, ahol a guillotine ajtók eltávolításra kerülnek, hogy hozzáférjenek a teljes készülékhez. Az egyes rekeszekben eltöltött időt 15 percig rögzítik az elő kondicionálási fázisban leírtak szerint; a vizsgálatot gyógyszermentes állapotban végezzük. ⁴⁶ A hatóanyag hatásával párosított rekeszben eltöltött idő növekedése jelzi a CPP fejlődését, és ezáltal a gyógyszer étvágygerjesztő hatását.

A CPP-t minden olyan gyógyszerről jelentették, amely az embertől függ; az eredmények azonban erősebbek az opiátok és a pszichostimulánsok esetében. ⁴⁵

Állatkísérletek az addiktív viselkedésről

A fent leírt modellek használata jelentősen megnövelte a drogfogyasztás neurobiológiai alapjainak megértését. A kábítószerrel való visszaélések kutatásának fő célja azonban a függőség mechanizmusainak összpontosítása. A függőség nem csak a kábítószer-fogyasztás, hanem a kényszeres kábítószer-használat fenntartása a kedvezőtlen következmények ellenére is. Az ellenőrzés elvesztése nagyobb drogfogyasztást, kényszeres kábítószer-keresést eredményez, és képtelenség tartózkodni attól, hogy a felhasználástól elzárkózzon. Így az utóbbi években nagy erőfeszítéseket tettek az önadagolási módszer alkalmazására az addiktív viselkedés specifikusabb elemeinek modellezésére, ellentétben a kábítószer-erősítés vizsgálatával. Különösen erőfeszítéseket tettek annak meghatározására, hogy a kábítószer-függőség diagnosztizálására vonatkozó DSM-IV kritériumok állatban modellezhetők-e. ²

Deroche-Gamonet et al. ⁴⁷ példa erre a kábítószer-függőség vizsgálatának új stratégiájára. A szerzők intravénásan alkalmazták a kokainot, hogy megvizsgálják, hogy a rágcsálókban megfigyelhető-e függőségi viselkedés. Megmutatták, hogy a függőség három alapvető diagnosztikai kritériumára hasonlító viselkedés (a kábítószer-bevitel megállítása vagy korlátozása, a kábítószer-fogyasztás rendkívül magas motivációja, a beszerzésre és fogyasztásra összpontosító tevékenységek, valamint a káros következmények ellenére folytatott anyaghasználat) a kokain önadagolására képzett patkányokból.

A kábítószer-használat fellendülése jellemző az alkalmi droghasználatról a függőségre való átmenetre. A hosszú, széles körű hozzáférést (lásd a fentieket) széles körben alkalmazták a kábítószer-bevitel, különösen a kokain és az etanol fokozódásának kimutatására. A kábítószer-önadagoláshoz kiterjesztett hozzáféréssel rendelkező patkányok fokozatosan növelik bevitelüket a nap folyamán, olyan módon, amely nem közvetlenül kapcsolódik a toleranciához. Például, a kokain önadagolására kiterjesztett hozzáféréssel (6 óra / nap) fokozott hozzáféréssel rendelkező patkányok fokozatosan növelték a kokain-bevitelt napokon keresztül, míg a korlátozott kábítószer-hozzáféréssel rendelkezők (1 óra / nap) a gyógyszer önadagolásának rendkívül stabil arányát tartották fenn még azután is, hogy több hónapos tesztelés. ^48,49 Számos jelentésben közölték a kokainbevitel fokozott hozzáférését az önállóan beadott gyógyszerhez. ^50-52 A növekvő kokain-önadagolású patkányok is fokozott motivációt mutattak a kábítószerre, amint azt a PR ütemtervek megnövekedett törési pontjai is bizonyítják, ⁵³ amely az addiktív viselkedés másik viselkedési jellemzőjét modellezi.

A preklinikai vizsgálatok során a kedvezőtlen következmények ellenére a kényszeres kábítószer-használatot is modellezték. Ezekben a vizsgálatokban a kábítószer-kereső vagy -vevő viselkedését negatív ingerrel párosították. Például, Vanderschuren et al. ⁵⁴ kimutatta, hogy az averzív CS (láb-sokk) párosítása a kokain önadagolásával elnyomta a kábítószer-kereső magatartást olyan patkányoknál, akik korlátozott kokain önadagolási tapasztalattal rendelkeztek, de nem olyan patkányokban, amelyek korábban hosszabb hozzáférést kaptak a kokain-bevitelhez.

A szájon át szedhető gyógyszerek, különösen az etanol, a keserű ízű kinint tartalmazó oldat bevitelét gyakran használják averzív ingerként. ⁵⁵ A kinin hozzáadása a patkányoknak az 3-4 hónapokban korábban rendelkezésre álló etanol oldatához nem csökkentette az etanol bevitelét a kinin keserű íze ellenére. ⁵⁶ Hasonlóképpen, Lesscher és mtsai. ⁵⁷ arról számolt be, hogy az egerek közömbösek voltak a kininnel azután, hogy hosszabb hozzáférést (8 hét) az etanollal kezeltek, mivel egyenlő mennyiségű etanolt ittak a palackokból, kinin nélkül és anélkül.

A drogfüggőségre is jellemző a kábítószer-használatból való tartózkodás nehézsége; ezt laboratóriumi állatokban is tanulmányozhatjuk úgy, hogy az önadagolási modellben vizsgáljuk a kábítószer-keresést, amikor a hatóanyagot már nem adják ki az állat karnyomására adott válaszként. Ezt a rezisztenciát az operáns viselkedés kipusztulásával szemben patkányokban figyelték meg, akiknek előzménye a heroin vagy a kokain önadagolása. ^47,58

A függőség krónikus relapszusos rendellenességgel rendelkezik. Valójában a szenvedélybetegek jelentős része visszaes a drogfogyasztásba, még hosszabb ideig tartó megvonás után is; így a relapszus preklinikai modellje is fontos az addikció mechanizmusainak vizsgálatában. Ebben az értelemben de Wit & Stewart ⁵⁹ arról számoltak be, hogy a kokain vagy a kokain-párosított jelek újbóli expozíciója nem függő priming injekciói visszahelyezték a karnyomásos viselkedést az operáns válasz kihalása után. Ezek alapján az eredmények azt sugallták, hogy visszaállítási modelljük felhasználható a kábítószer-használat visszaesésében szerepet játszó tényezők vizsgálatára.

Két állatmodell bizonyult különösen hasznosnak a relapszus vizsgálatára. ⁶⁰ Az egyik az önigazgatás visszaállítása. ^61,62 A második kísérleti modell az állatokban bekövetkező visszaesés vizsgálatára a CPP visszaállítása. ^46,63,64 Ezekben a modellekben az állatokat először kiképezték a kondicionált válasz megszerzésére, majd az ilyen viselkedés kihalásának folyamata. Amint a viselkedés megszűnik, kísérleti manipulációk (azaz a kábítószer vagy nem kábítószer-ingerek függő expozíciója) kerülnek bevezetésre, és a korábbi kábítószer-megerősített viselkedés folytatásához vezetnek. Ennek az eredménynek és a visszaesésnek a látszólagos hasonlósága miatt ez az eljárás a visszaesés mintaképe és a vágy értékelése. ⁶⁰

A visszaállítási modell lényeges aspektusa az a megfigyelés, hogy a visszaesést és a vágyat emberekben előidéző ​​tényezők is azt mutatják, hogy visszaállítják a laboratóriumi állatokban a kábítószer-keresést. Ezek a tényezők közé tartoznak a kábítószerrel vagy gyógyszerrel kapcsolatos jelzésekkel való újbóli expozíció és stresszhatások. ^65,66

A stresszes események expozíciója a kábítószer-visszaesés fő tényezője. ^67,68 A preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a stressz visszaállíthatja a nikotint, a kokainot, a heroint és az etanol önadagolását. ^69-71 Hasonlóképpen, számos tanulmány kimutatta, hogy a stressz-expozíció az opioid-, amfetamin-, kokain- és nikotin-indukált CPP visszaállítását váltja ki. ^64,71-74

Megalapozott bizonyíték van arra, hogy támogassa az újbóli beilleszkedési modell arca érvényességét, de sem a prediktív érvényesség, sem annak funkcionális egyenértékűsége nem teljesen megalapozott. ⁶⁰

Záró megjegyzések

Ez a felülvizsgálat összefoglalja a visszaélések és a függőségi felelősség értékeléséhez általánosan használt eljárásokat. Ezeket az állatmodelleket széles körben alkalmazzák a drogfogyasztás neurobiológiai és molekuláris mechanizmusainak tanulmányozására. Továbbá, a DSM-IV kritériumok alapján az állatkísérletekben a függőségi tünetek modellezésében a közelmúltban elért eredmények izgalmas lehetőséget kínálnak a drogfüggőség neurális és genetikai hátterének tanulmányozására. Ezek az új megközelítések kiváló eszközök a terápiás szerek vizsgálatára is, hogy javítsák a szenvedélybetegek kezelési stratégiáit.

Cleopatra S. Planeta a Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) kutatója.

Referenciák

1. Sanchis-Segura C, Spanagel R. A kábítószer-megerősítés és a rágcsálók addiktív tulajdonságainak viselkedési értékelése: áttekintés. Addict Biol. 2006; 11: 2-38. [ Linkek ]

2. Vanderschuren LJ, Ahmed SH. Állatkísérletek az addiktív viselkedésről. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013; 3: a011932. [ Linkek ]

3. Spanagel R, Zieglgansberger W. Etanollal szembeni vágyellenes vegyületek: új farmakológiai eszközök az addiktív folyamatok tanulmányozására. Trends Pharmacol Sci. 1997; 18: 54-9. [ Linkek ]

4. Richter CP, Campbell KH. Alkohol-íz küszöbértékek és a koncentráció koncentrációja a patkányoknál. Tudomány. 1940; 9: 507-8. [ Linkek ]

5. Tordoff MG, Bachmanov AA. Az alkohol és a vizes palackok száma az egér alkoholfogyasztására. Alkohol Clin Exp Res. 2003; 27: 600-6. [ Linkek ]

6. Boyle AE, Smith BR, Spivak K, Amit Z. Önkéntes etanol-fogyasztás patkányokban: az expozíciós paradigma fontossága a végső bevitel meghatározásában. Behav Pharmacol. 1994; 5: 502-12. [ Linkek ]

7. McBride WJ, Li TK. Az alkoholizmus állatmodelljei: a rágcsálók magas alkoholfogyasztási viselkedésének neurobiológiája. Crit Rev Neurobiol. 1998; 12: 339-69. [ Linkek ]

8. Leeman RF, Heilig M, Cunningham CL, Stephens DN, Duka T, O'Malley SS. Etanolfogyasztás: hogyan kell mérni? Az emberi és állati fenotípusok közötti konszolidáció elérése Addict Biol. 2010; 15: 109-24. [ Linkek ]

9. Bell RL, Rodd ZA, Lumeng L, Murphy JM, McBride WJ. Az alkohol-preferáló P patkány és a túlzott alkoholfogyasztás állati modelljei. Addict Biol. 2006; 11: 270-88. [ Linkek ]

10. Crabbe JC, Metten P, Rhodes JS, Yu CH, Brown LL, Phillips TJ és mtsai. A magas vér etanolkoncentrációra kiválasztott egerek egy sora a sötétben és a mérgezésben iszik. Biol Psychiatry. 2009; 65: 662-70. [ Linkek ]

11. Bölcs RA. Az önkéntes etanolbevitel patkányokon, különböző menetrendeken végzett etanolos expozíció után. Psycho. 1973; 29: 203-10. [ Linkek ]

12. Crabbe JC, Harris RA, Koob GF. Az alkoholfogyasztás preklinikai tanulmányai. Ann NY Acad Sci. 2011; 1216: 24-40. [ Linkek ]

13. Crabbe JC, Phillips TJ, Belknap JK. Az alkoholfogyasztás összetettsége: a rágcsáló genetikai modelljei. Behav Genet. 2010; 40: 737-50. [ Linkek ]

14. Lieber CS, De Carli LM. Etanolfüggőség és tolerancia: táplálkozással kontrollált kísérleti modell a patkányokban. Res Commun Chem. Pathol Pharmacol. 1973; 6: 983-91. [ Linkek ]

15. Gilpin NW, Smith AD, Cole M, Weiss F, Koob GF, Richardson HN. Az alkoholfüggő patkányok vérében és agyában lévő operátor viselkedés és alkoholszint. Alkohol Clin Exp Res. 2009; 33: 2113-23. [ Linkek ]

16. Frye GD, Chapin RE, Vogel RA, Mailman RB, Kilts CD, Mueller RA és mtsai. Az akut és krónikus 1,3-butándiol kezelés hatása a központi idegrendszer működésére: összehasonlítás etanollal. J Pharmacol Exp Ther. 1981; 216: 306-14. [ Linkek ]

17. Majchrowicz E. Az etanolból való fizikai függőség indukálása és az ahhoz kapcsolódó viselkedési változások patkányokban. Psycho. 1975; 43: 245-54. [ Linkek ]

18. Lieber CS, DeCarli LM. A tápanyagok ajánlott mennyisége nem csökkenti az alkohol dózisának toxikus hatását, amely fenntartja az etanol jelentős vérszintjét. J Nutr. 1989; 119: 2038-40. [ Linkek ]

19. Goldstein DB, Pal N. Alkoholfüggőség, amelyet egerekben termeltek etanol belélegzésével: az elvonási reakció besorolását. Tudomány. 1971; 172: 288-90. [ Linkek ]

20. Rogers J, Wiener SG, Bloom FE. Hosszú távú etanol-adagolási módszerek patkányok számára: az inhaláció intubáció vagy folyékony étrend előnyei. Behav Neural Biol. 1979; 27: 466-86. [ Linkek ]

21. Gilpin NW, Richardson HN, Cole M, Koob GF. Alkohol belélegzése patkányokban. Curr Protoc Neurosci. 2008: 9 fejezet: 9.29 egység. [ Linkek ]

22. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Az alkohol fokozott önadagolása időszakos vagy folyamatos alkoholgőz-expozíció után. Alcohol Clin Exp Res. 2004; 28: 1676-82. [ Linkek ]

23. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. A kortikotropin felszabadító faktor 1 antagonisták szelektíven csökkentik az etanol önadagolását etanolfüggő patkányokban. Biol Psychiatry. 2007; 61: 78-86. [ Linkek ]

24. Roberts AJ, Cole M, Koob GF. Az intra-amygdala muscimol csökkenti az operáns etanol önadagolását függő patkányokban. Alkohol Clin Exp Res. 1996; 20: 1289-98. [ Linkek ]

25. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP és mtsai. Fokozott etanol önadagolás és szorongásszerű viselkedés akut etanol visszavonás és elhúzódó absztinencia esetén: kortikotropin felszabadító faktor szabályozása. Alkohol Clin Exp Res. 2002; 26: 1494-501. [ Linkek ]

26. Le Magnen J, Tran G, Durlach J, Martin C. Dózisfüggő elnyomása a krónikusan mérgező patkányok magas alkoholtartalmának Ca-acetil homotaurinátjával. Alkohol. 1987; 4: 97-102. [ Linkek ]

27. Panlilio LV, Goldberg SR. Az állatok és az emberek gyógyszerek önadagolása mint modell és vizsgálati eszköz. Függőség. 2007; 102: 1863-70. [ Linkek ]

28. Hetek JR. Kísérleti morfin-függőség: az automatikus intravénás injekciót nem gátolt patkányokban. Tudomány. 1962; 138: 143-4. [ Linkek ]

29. Bonese KF, Wainer BH, Fitch FW, Rothberg RM, Schuster CR. A heroin önadagolásának változása rhesus majom után morfin immunizálás után. Természet. 1974; 252: 708-10. [ Linkek ]

30. Pattison LP, McIntosh S, Budygin EA, Hemby SE. A patkány dopamin átvitelének differenciális szabályozása patkányokon, a kokain, a heroin és a gyorslabda önadagolása után. J Neurochem. 2012; 122: 138-46. [ Linkek ]

31. Hill SY, Powell BJ. A kokain és a morfin önadagolása: a differenciált tenyésztés hatása. Pharmacol Biochem Behav. 1976; 5: 701-4. [ Linkek ]

32. Miczek KA, Mutschler NH. A társadalmi stressz aktivációs hatásai a IV kokain önadagolására patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl). 1996; 128: 256-64. [ Linkek ]

33. Cruz FC, Quadros IM, Hogenelst K, Planeta CS, Miczek KA. Társadalmi vereség stressz patkányokban: a kokain és a „speedball” fokozódása önmagában, de nem heroin. Pszichofarmakológia (Berl). 2011; 215: 165-75. [ Linkek ]

34. Pickens R, Harris WC. D-amfetamin önadagolása patkányok által. Psycho. 1968; 12: 158-63. [ Linkek ]

35. Goldberg SR, Spealman RD, Goldberg DM. A nikotin intravénás önadagolása által fenntartott, magas arányú viselkedés. Tudomány. 1981; 214: 573-5. [ Linkek ]

36. Leao RM, Cruz FC, Marin MT, Planeta Cda S. Stressz viselkedési érzékenységet vált ki, növeli a nikotin kereső viselkedést, és a CREB csökkenéséhez vezet a magban. Pharmacol Biochem Behav. 2012; 101: 434-42. [ Linkek ]

37. Leao RM, Cruz FC, Carneiro-de-Oliveira PE, Rossetto DB, Valentini SR, Zanelli CF és mtsai. Az ismétlődő kokain előzetes expozícióját követő fokozott nikotin-kereső viselkedést a patkányok magvakban bekövetkezett BDNF-változások kísérik. Pharmacol Biochem Behav. 2013; 104: 169-76. [ Linkek ]

38. Smith SG, Davis WM. Intravénás alkohol önadagolása patkányban. Pharmacol Res Commun. 1974; 6: 379-402. [ Linkek ]

39. Grant KA, Samson HH. Az etanol szájon át történő beadása szabad tápláló patkányokban. Alkohol. 1985; 2: 317-21. [ Linkek ]

40. Roberts AJ, Heyser CJ, Koob GF. Az édesített és édesítetlen etanol operátor önadagolása: hatással van a véralkoholszintre. Alkohol Clin Exp Res. 1999; 23: 1151-7. [ Linkek ]

41. Justinova Z, Tanda G, Redhi GH, Goldberg SR. A delta9-tetrahidrokannabinol (THC) önmagában történő beadása a gyógyszerrel nem kezelt mókus majmoknál. Pszichofarmakológia (Berl). 2003; 169: 135-40. [ Linkek ]

42. Covington 3rd HE, Miczek KA. Ismétlődő társadalmi-vereséges stressz, kokain vagy morfin. A viselkedési érzékenységre és az intravénás kokain önadagolásra gyakorolt ​​hatásai. Pszichofarmakológia (Berl). 2001; 158: 388-98. [ Linkek ]

43. Richardson NR, Roberts DC. Progresszív arányú menetrendek a patkányok önmagában történő alkalmazásával végzett vizsgálatokban: módszer a hatékonyság megerősítésére. J Neurosci módszerek. 1996; 66: 1-11. [ Linkek ]

44. Shaham Y, Stewart J. Az enyhe stressznek való kitettség növeli az intravénás heroin önadagolásának megerősítő hatékonyságát patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl). 1994; 114: 523-7. [ Linkek ]

45. Bardo MT, Bevins RA. Kondicionált helypreferencia: mit tesz hozzá a drog-jutalom preklinikai megértéséhez? Pszichofarmakológia (Berl). 2000; 153: 31-43. [ Linkek ]

46. Cruz FC, Leao RM, Marin MT, Planeta CS. A stressz által indukált amfetamin-kondicionált helypreferencia visszaállítása és a tirozin-hidroxiláz változásai a magvak accumbensben a serdülő patkányokban. Pharmacol Biochem Behav. 2010; 96: 160-5. [ Linkek ]

47. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bizonyíték a függőség-szerű viselkedésről a patkányokban. Tudomány. 2004; 305: 1014-7. [ Linkek ]

48. Ahmed SH, Koob GF. Átmenet a mérsékelt és a túlzott kábítószer-bevitel között: változás a hedonikus alapértékben. Tudomány. 1998; 282: 298-300. [ Linkek ]

49. Ahmed SH, Koob GF. A kokain önadagolásának alapértékének tartós növekedése patkányokban történt eszkaláció után. Pszichofarmakológia (Berl). 1999; 146: 303-12. [ Linkek ]

50. Ben-Shahar O, Posthumus EJ, Waldroup SA, Ettenberg A. Magasabb kábítószer-kereső motiváció az önállóan beadott kokainhoz való szélesebb körű napi hozzáféréssel. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008; 32: 863-9. [ Linkek ]

51. Quadros IM, Miczek KA. Az intenzív kokainfogyasztás két módja: megnövekedett tartósság a társadalmi vereség feszültsége és a megnövekedett bevitel aránya a patkányok kiterjesztett hozzáférési feltételei miatt. Pszichofarmakológia (Berl). 2009; 206: 109-20. [ Linkek ]

52. Hao Y, Martin-Fardon R, Weiss F. A metabotróp glutamát receptor 2 / 3 viselkedési és funkcionális bizonyítéka és a metabotróp glutamát receptor 5 diszregulációja a kokain-fokozott patkányokban: a függőségre való áttérés tényezője. Biol Psychiatry. 2010; 68: 240-8. [ Linkek ]

53. Liu Y, Roberts DC, Morgan D. Hosszabb hozzáférésű önadagolás és depriváció hatásai a kokain által patkányokban fenntartott töréspontokra. Pszichofarmakológia (Berl). 2005; 179: 644-51. [ Linkek ]

54. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. A kábítószer-keresés kényszerítővé válik a hosszabb ideig tartó kokain önadagolás után. Tudomány. 2004; 305: 1017-9. [ Linkek ]

55. Wolffgramm J. Etofarmakológiai megközelítés a drogfüggőség kialakulásához. Neurosci Biobehav Rev. 1991: 15: 515-9. [ Linkek ]

56. Hopf FW, Chang SJ, Sparta DR, Bowers MS, Bonci A. Az alkohol motivációja az 3 utáni 4 hónapokig ellenállóvá válik a kinin-hamisítással szemben az időnkénti alkoholfogyasztás során. Alkohol Clin Exp Res. 2010; 34: 1565-73. [ Linkek ]

57. Lesscher HMB, Van Kerkhof LWM, Vanderschuren LJMJ. Rugalmas és közömbös alkoholfogyasztás hím egerekben. Alkohol Clin Exp Res. 2010; 34: 1219-25. [ Linkek ]

58. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Folyamatosan növekvő motiváció a heroin bevételére patkányokban a kábítószer-eszkaláció történetében. Neuropsychop. 2000; 22: 413-21. [ Linkek ]

59. de Wit H, Stewart J. A patkányokban fellépő kokain-megerősített válasz visszaállítása. Pszichofarmakológia (Berl). 1981; 75: 134-43. [ Linkek ]

60. Katz J, Higgins S. A vágy és a visszaesés visszaállításának modelljének érvényessége a kábítószer-használatban. Pszichofarmakológia (Berl). 2003; 168: 21-30. [ Linkek ]

61. Shaham Y, Rajabi H, Stewart J. Relapszus a heroin-keresésre patkányokban opioid-karbantartás alatt: a stressz, a heroin alapozás és a kivonás hatásai. J Neurosci. 1996; 16: 1957-63. [ Linkek ]

62. Shaham Y, Adamson LK, Grocki S, Corrigall WA. A nikotin-kereső patkányokban történő helyreállítása és spontán helyreállítása. Pszichofarmakológia (Berl). 1997; 130: 396-403. [ Linkek ]

63. Mueller D, Stewart J. A kokain által indukált kondicionált helypreferencia: újrakezdés a kioltás után a kokain befecskendezésével. Behav Brain Res. 2000; 115: 39-47. [ Linkek ]

64. Ribeiro Do Couto B, Aguilar MA, Manzanedo C, Rodriguez-Arias M, Armario A, Minarro J. A szociális stressz ugyanolyan hatékony, mint a fizikai stressz az egerekben a morfin által indukált helypreferencia helyreállításában. Pszichofarmakológia (Berl). 2006; 185: 459-70. [ Linkek ]

65. Chiamulera C, Borgo C, Falchetto S, Valerio E, Tessari M. A nikotin önműködő beadása a hosszú távú kihalás után. Pszichofarmakológia (Berl). 1996; 127: 102-7. [ Linkek ]

66. Aguilar MA, Rodriguez-Arias M, Minarro J. A drogfüggő helypreferencia helyreállításának neurobiológiai mechanizmusai. Brain Res Rev. 2009; 59: 253-77. [ Linkek ]

67. Sinha R. Hogyan növeli a stressz a kábítószerrel való visszaélés és a visszaesés kockázatát? Pszichofarmakológia (Berl). 2001; 158: 343-59. [ Linkek ]

68. Sinha R, Garcia M, Paliwal P, Kreek MJ, Rounsaville BJ. A stressz által kiváltott kokain-vágy és a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese válasz előrejelzése a kokain relapszus kimenetelének. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63: 324-31. [ Linkek ]

69. Buczek Y, Le AD, Wang A, Stewart J, Shaham Y. stressz visszaállítja a nikotint kereső, de nem szacharózoldatot patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl). 1999; 144: 183-8. [ Linkek ]

70. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Stressz által kiváltott visszaesés a heroin és a kokain keresésére patkányokban: felülvizsgálat. Brain Res Brain Res Rev. 2000: 33: 13-33. [ Linkek ]

71. Schank JR, Pickens CL, Rowe KE, Cheng K, Thorsell A, Rice KC és mtsai. A stressz által indukált alkoholpótlás visszaállítása patkányokban szelektíven elnyomódik a neurokinin 1 (NK1) antagonista L822429. Pszichofarmakológia (Berl). 2011; 218: 111-9. [ Linkek ]

72. Cruz FC, Marin MT, Planeta CS. Az amfetamin által indukált hely preferencia visszaállítása tartós, és az AMPA receptorok expressziójának csökkenéséhez kapcsolódik a magban. Neuroscience. 2008; 151: 313-9. [ Linkek ]

73. Redila VA, Chavkin C. A stressz által okozott kokainkeresés visszaállítását a kappa opioid rendszer közvetíti. Pszichofarmakológia (Berl). 2008; 200: 59-70. [ Linkek ]

74. Leao RM, Cruz FC, Planeta CS. Az akut korlátozó stresszel való érintkezés visszaállítja a nikotin által kiváltott hely preferenciát patkányokban. Behav Pharmacol. 2009; 20: 109-13. [ Linkek ]

Levelezés: CleopatraS. Planeta, Rodovia Araraquara-Jaú, km 01, CEP 14801-902, Araraquara, SP, Brazília. Email: [e-mail védett]

Közzététel A szerzők nem jelentenek összeférhetetlenséget.