Gyakori sejtes és molekuláris mechanizmusok az elhízásban és a kábítószer-függőségben (2011)

Természet vélemények Neurotudomány 12, 638-651 (November 2011) | két: 10.1038 / nrn3105

Paul J. Kenny1  A szerzőről

Az étel hedonikus tulajdonságai ösztönözhetik a táplálkozási viselkedést, még akkor is, ha az energiaszükséglet teljesül, hozzájárulva a súlygyarapodáshoz és az elhízáshoz. Hasonlóképpen, a kábítószerek elleni védekezéssel járó hedonikus hatások motiválhatják a túlzott bevitelét, ami a függőséghez vezet. A közönséges agyi szubsztrátok szabályozzák az ízletes ételek és az addiktív gyógyszerek hedonikus tulajdonságait, és a közelmúltbeli jelentések azt sugallják, hogy az élelmiszerek vagy a kábítószerek túlzott mértékű fogyasztása hasonló neuroadaptív válaszokat indukál az agy jutalmakban. Itt áttekintjük azokat a bizonyítékokat, amelyek arra utalnak, hogy az elhízás és a kábítószer-függőség közös molekuláris, celluláris és rendszerszintű mechanizmusokkal rendelkezhet.

Az agy egyik fő funkciója a negatív energiamérleg periódusaiban a viselkedési teljesítmény prioritásainak prioritása az élelmiszerek beszerzése és fogyasztása céljából, ezáltal feltöltve az energiatárolókat, amelyek kimerültek a kalóriafelhasználás miatt. Sokat ismertek azokban a hipotalamikus és hátsó agyi áramkörökben, amelyek szabályozzák az energia homeosztázisát, valamint az éhség és a telítettség hormonális szabályozói, például leptin, ghrelin (étvágyat szabályozó hormonként is ismert) és inzulin ezen áramkörökön (Ábra 1). Ezen homeosztatikus energiarendszereken túl a jutalmazási rendszereknek kulcsszerepük van a táplálkozási magatartás szabályozásában. Különösen az agyi jutalmazási rendszerek szabályozzák az élelmiszer hedonikus tulajdonságainak megismerését, a figyelmet és az erőfeszítéseket az élelmiszer-jutalmak megszerzése felé irányítják, és az ételek ösztönző értékét vagy az olyan ösztönző értéket szabályozzák, amelyek előrejelzik az élelmiszer-jutalom elérhetőségét. Az energia homeosztázisának hormonális szabályozói az agy jutalmazási áramlásaira is hatással lehetnek, leginkább a mezoakkumbens dopamin rendszerre1, hogy növelje vagy csökkentse az élelmiszerek ösztönző értékét az energiaigénytől függően. Az agyterületek elektromos vagy kémiai stimulálása, amelyek az étkezési jutalmat szabályozzák, a túlzott túlélést kiválthatja még az utóbbi időben táplált állatokban is, amelyekben homeosztatikus telítettség jelek vannak jelen2, 3. Ez azt sugallja, hogy az ételek kellemes hatásainak elérése olyan erőteljes motiváló erő, amely felülbírálhatja a homeosztatikus telítettség jeleit, és ezzel egyetértésben az ízletes ételeket tartalmazó ételeket általában nagyobb gyakorisággal és nagyobb adagban fogyasztják, mint a kevésbé ízletes ételeket. élelmiszer4. Mivel egy megnövelt adag étkezés egyetlen étkezés több nap alatt megnövekedett étel-bevitelt válthat ki5, az ilyen hedonikus túlzás valószínűleg fontos szerepet játszik a súlygyarapodásban és az elhízás kialakulásában.

ábra 1 | A homeosztatikus táplálkozási körök áttekintése.

1 ábra: A homeosztatikus táplálási áramkörök áttekintése. Sajnos erre nem tudunk hozzáférhető alternatív szöveget biztosítani. Ha segítségre van szüksége a kép eléréséhez vagy szöveges leírás megszerzéséhez, kérjük, vegye fel a kapcsolatot az npg@nature.com címena | Az éhség, a telítettség és az adipozitás hormonális szabályozói felszabadulnak a perifériáról. Ide tartoznak a leptin és más adipokinek, valamint a zsírszövetből származó gyulladásos citokinek. Az inzulin és a hasnyálmirigy polipeptid (PP) a hasnyálmirigyből választódik ki. Ezenkívül a ghrelin (étvágy-szabályozó hormonként is ismert), YY hasnyálmirigy peptid3-36 (PYY3-36), a glükagonszerű 1 peptid (GLP1, a glukagon hasítási terméke) és a kolecisztokinin (CCK) szabadul fel a gyomor-bélrendszerből. Az energia egyensúly ezen hormonális szabályozói hatással vannak a hátsó agy és a hypotalamus agyhelyeire, hogy befolyásolják az éhséget és a telítettséget. b | A zsigerekből származó hormonális jelek, amelyek szabályozzák az energiaegyensúlyt, és a hüvelyi idegbemenetek, amelyek a táplálékfelvétel után a gyomor dissztenciájához kapcsolódnak, megváltoztatják a neuronális aktivitást a magban a traktus solitariusban (NTS). Az NTS az energiamérleggel kapcsolatos információkat továbbítja a hypothalamus homeosztatikus táplálkozási köréhez. c| A mediobázisos hipotalamusz ívelt magjában az úgynevezett elsőrendű neuronokat, amelyek agouti-rokon peptidet (AgRP) és Y neuropeptidet (NPY) tartalmaznak, orexigenikus szignálok aktiválják, és gátolják az úgynevezett második rendű neuronokat, amelyek melanokortint 4 expresszálnak. receptor (MC4R), és ez tonikusan gátolja az etetés viselkedését. Ezzel szemben az anorexigén szignálok aktiválják az elsőrendű neuronokat, amelyek kokain- és amfetamin-szabályozott transzkriptumot (CART) és proopiomelanokortint (POMC) tartalmaznak, amely serkenti az α-melanocitákat stimuláló hormon (αMSH) felszabadulását, amely a POMC hasítási terméke. Ennek eredményeként az MC4R neuronok aktiválódnak és gátolják a táplálkozási viselkedést.


Mivel a közös agyi áramlások szabályozzák az ízletes ételek és a visszaélés elleni gyógyszerek hedonikus tulajdonságait, és mivel szembeszökő fenomenológiai hasonlóságok mutatkoznak az elhízásban történő túllépés és a túlzott kábítószer-függőség között, talán nem meglepő, hogy ezeket a rendellenességeket javasolták a közös neurobiológiai mechanizmusok1. Mindazonáltal fontos kiemelni, hogy jelenleg is sok vita folyik arról az elképzelésről, hogy az étel ugyanolyan értelemben „addiktív” lehet, mint a visszaélések6, 7. Itt áttekintést nyújtunk az agyi rendszerekről, amelyek az ízletes ételek hedonikus tulajdonságaihoz és ösztönző értékéhez kapcsolódó információkat dolgoznak fel, és megvitatjuk, hogy az addiktív szerek hogyan „eltéríthetik” ezeket a rendszereket. Ezenkívül kiemeljük ezekben az áramkörökben a közös celluláris és molekuláris mechanizmusokat, amelyek hozzájárulhatnak mind az elhízáshoz, mind a kábítószer-függőséghez.

Az étel ízletességét kódoló agyrendszerek

A genetikai tényezők nagy szerepet játszanak az elhízással szembeni sebezhetőség szabályozásában, és az adipozitás szintje kimutathatóan nagyon örökölhető tulajdonság (Box 1). Sok esetben a túlzott testtömeghez kapcsolódó gének hozzájárulnak az elhízáshoz azáltal, hogy egyre inkább kedvelik az ízletes ételeket. Jól bebizonyosodott, hogy a zsírban és finomított cukrokban gazdag ízletes ételek provokálhatnak falánkság. Az ízletes, magas zsírtartalmú ételek elősegítik a nagyobb étkezésméretet, kevesebb étkezés utáni telítettséget és nagyobb kalóriabevitelt, mint a magas szénhidráttartalmú, de alacsony zsírtartalmú étrend8. Ezért az ételek észlelt ízletessége jelentősen hozzájárul a túlfogyasztáshoz és a súlygyarapodáshoz. Az élelmiszer érzékszervi jellemzői, nevezetesen íze, illata, textúrája és megjelenése kulcsszerepet játszanak az ízlés meghatározásában. Az ízletes ételek elnyelésével nyert érzékszervi információk beépülnek az elsődleges és a másodlagos ízkortúrába (Ábra 2). A szájüregben működő, kemoterápiás idegsejtek, amelyek részt vesznek az agytörzsmag-traktus solitarius (NTS) ízének kimutatásában9. Az NTS viszont az ízléses talamuszra (ventroposteromedialis (VPM) talamuszmag) terjed ki10, amely beindítja az elsődleges íztüregét (PGC) az izolátumban és az operculumban10. Ahogy a neve is sugallja, a PGC kritikusan részt vesz az élelmiszerek ízével és hedonikus értékelésével kapcsolatos információk feldolgozásában11. Azokat a PGC-projektet, amely a caudolateralis orbitofrontalis kéreg (OFC) egy régióját nevezi, másodlagos gátlókéregnek (SGC) nevezik. Az íz mellett a PGC-n és az SGC-n is konvergálnak az étel ízlésével kapcsolatos szenzoros bevitel más módjai (például szag, látás és textúra).10. A PGC és az SGC a striatumba, különösképpen a nucleus carrbens-be (NAc) jut, és ezáltal módosítja az idegsejtek aktivitását az etetéshez kapcsolódó striatohipotalamikus és striatopaldiális áramkörökben1. Ezeket a striatális táplálkozási köröket viszont a mezolimbikus és nigrostriatális dopaminerg bemenetek befolyásolják1. Jól bebizonyosodott, hogy a striatum szabályozza mind az ízletes ételek, mind a visszaélés elleni gyógyszerek fogyasztását1, 12. Amint azt az alábbiakban részletesen leírjuk, a legfrissebb bizonyítékok arra utalnak, hogy az agyi áramkör más olyan elemei, amelyek részt vesznek az élelmiszer ízletességének feldolgozásában - különösen az NTS, az insula és az OFC - szintén szabályozzák az addiktív gyógyszerek fogyasztását.

ábra 2 | Az ízletes ételek és gyógyszerek fogyasztását ellenőrző idegrendszer.

2 ábra: Az ízletes ételek és gyógyszerek fogyasztását ellenőrző idegrendszer. Sajnos erre nem tudunk hozzáférhető alternatív szöveget biztosítani. Ha segítségre van szüksége a kép eléréséhez vagy szöveges leírás megszerzéséhez, kérjük, vegye fel a kapcsolatot az npg@nature.com címenAz étel ízletességéhez kapcsolódik annak tapintása és hőmérséklete, és főként a szájüregben működő mechanoreceptorok dolgozzák fel, amelyek a tápláló talamuszhoz vezetnek. A textúra is hozzájárul az ízléshez, és fontos szerepet játszhat az élelmiszerek zsírtartalmának kimutatásában. Az íz kulcsszerepet játszik az ételek ízlésében, olyan kemoreceptorokkal, amelyek kimutatják a nyelv ízléseit, és a mag felé fordulnak. Az ételek szaga a szaglóhagymán (OB) és a piriformkéregön keresztül kerül feldolgozásra. Az ízletes ételek megjelenését a vizuális kéreg (V1, V2 és V4), majd a belső időbeli vizuális kéreg (ITVc) segítségével dolgozzák fel. Az étel ízletességével kapcsolatos információk az érzékszervi bemenetek ezen különféle módjai alapján az amygdala, az izolált kéreg és az orbitofrontalis kéreg (OFC) konvergálódnak, onnan a striatumban és az oldalsó hipotalamuszban (LH) lévő táplálkozási körökbe. A visszaélés elleni gyógyszerek szenzoros tulajdonságai ugyanolyan agyi rendszereket aktiválhatnak, mint az ízletes ételek. Ezenkívül a bántalmazó szerek behatolnak a központi idegrendszerbe és közvetlenül hatnak ezekre az agyi rendszerekre. Az addiktív gyógyszerek legtöbb fő osztályának a helyét az élelmiszer ízletességét szabályozó idegrendszerben jelzik (szaggatott nyilak mutatják). Ezen túlmenően az NTS kiemelkedő szerepet játszik az opiát jutalom szabályozásában és a függőség kialakulásában.


Nucleustraktus solitarius az élelmiszer- és gyógyszerjutalomban

A katecholamin neurotranszmittereket termelő neuronok az NTS egyik fő osztálya, amely részt vesz az etetés viselkedésének szabályozásában (Ábra 3). Az NTS információt kap a szájüregben működő kemoszenzoros neuronoktól, amelyek feldolgozzák az étel ízét, és a növekvő előrejelzések továbbítják ezt az információt a thalamikus agyi helyekre. Ezen túlmenően az NTS katecholamin idegsejteket a gyomor-bél traktus afferensei aktiválják, amelyek jelzik az étkezés lenyelését vagy a gyomor megfeszülését, és olyan keringő telítettség jelek, mint a kolecisztokinin (CCK).13. Az NTS továbbítja ezt a zsigeri információt a hypothalamus homeosztatikus táplálkozási központjaihoz. Érdekes módon azok a patkányok vagy egerek, akiket magas zsírtartalmú étrendben tartanak, vagy egerek, amelyek genetikailag hajlamosak az elhízás kialakulására, az NTS-katecholamin neuronok alacsonyabb reakcióképességére mutatnak a lipidek fogyasztására14, 15. Ez arra utal, hogy az ízletes, nagy zsírtartalmú ételek fogyasztásával járó hiperfágia kapcsolódhat az NTS adaptív válaszaihoz, csökkent érzékenységet eredményezve a telítettséget jelző bélhormonokra.

ábra 3 | A magmag traktus solitarius az élelmiszerek és a gyógyszerek fogyasztásában.

3. Ábra: A magmag traktus Solitarius az élelmiszerek és a gyógyszerek fogyasztásában. Sajnos erre nem tudunk hozzáférhető alternatív szöveget biztosítani. Ha segítségre van szüksége a kép eléréséhez vagy szöveges leírás megszerzéséhez, kérjük, vegye fel a kapcsolatot az npg@nature.com címenA magmag traktus solitarius (NTS) a gasztrointesztinális traktusból érkezik be a hüvelyi idegből, és viszont a középső agy, a thalamikus, a hypotalamus, a limbikus és agykéreg agyi régióira terjed ki, amelyek részt vesznek az élelmiszer-ízlés feldolgozásában, az ételek hedonikus szempontjaiban és a visszaélés elleni gyógyszerekben , valamint a stressz hatása az élelmiszer- és gyógyszerfogyasztásra. Az NTS az idegsejtek különböző populációit fejezi ki, amelyek részt vesznek az ételek és a gyógyszerek bevitelének szabályozásában, ideértve a katecholaminerg neuronokat, amelyek a tirozin-hidroxiláz enzimet (TH+), amelyek expresszálják a proopiomelanokortint (POMC), és azok, amelyek expresszálják a glukagonszerű peptid 1-et (GLP1, a glukagon hasítási terméke). BNST, a stria terminalis ágymagja.


A talamikus és a hipotalamikus táplálkozási központokon kívül az NTS katecholaminerg idegsejtjei - különösképpen az NTS A2 régiójában, amelyek noradrenalint termelnek - sűrűen vetik ki a stressz és a jutalom feldolgozása során részt vevő limbikus agyrégiókat, ideértve a NAc héjrégiót, a központi az amygdala (CeA) és a stria terminalis (BNST) ágymaga16 (Ábra 3). Ugyanazon agyrégiók, amelyek együttesen egy funkcionálisan, szerkezetileg és kémiailag összefüggő agyi struktúrák nagyobb kiterjedésű klaszterének részét képezik, amelyet kiterjesztett amygdalanak neveznek, kulcsszerepet játszanak a visszaélés elleni gyógyszerek akut erősítő tulajdonságainak szabályozásában és a drogfüggőség kialakulásában a krónikus gyógyszeres expozíció során.17 (Lásd: Box 2 a stressz elhízásban és függőségben játszott szerepének megvitatására). Érdekes módon a patkányok nyelvére alkalmazott nikotin gerjeszti az NTS enzim idegsejtjeit, és ezzel egyidejűleg csökkenti az ízlés széles skálájára adott reakcióképességüket18. Ez arra utal, hogy a nikotin és más drogok perifériás szenzoros rendszerekre gyakorolt ​​hatása konvergál az NTS idegsejtekre.19, 20, vagy ezeknek a kábítószereknek az NTS-en belüli közvetlen hatása hozzájárulhat a visszaélés potenciáljához. Ezzel a lehetőséggel összhangban a morfin jutalmazó tulajdonságai teljes mértékben eltűnnek a dopamin β-hidroxiláz (DBH) knockout egerekben, amelyek nem képesek szintetizálni a noradrenalint21. Ugyanakkor a DBH vírus által közvetített újra kifejeződése a kieséses egerek NTS-jében helyreállította érzékenységüket a morfin jutalomra21. A kábítószer-jutalom mellett az NTS fontos szerepet játszik a kábítószer-függőség kialakulásában és a kábítószer-megvonás riasztó következményeinek kialakításában is. Az NTS aktivitás fokozódik az opiát-megvonáson átesett patkányoknál, ami magasabb noradrenalin átviteli szintet eredményez a kiterjesztett amygdalaban22, amely hozzájárul a visszavonás riasztó szempontjainak kifejezéséhez22. Az NTS tartós aktiválása a elhúzódó kábítószer-absztinencia függő patkányokban fokozza az addiktív gyógyszerek motivációs tulajdonságai iránti érzékenységet és növeli a stressz által kiváltott kábítószer-kereső magatartás visszaállítással szembeni érzékenységét (azaz visszaesést)16. Az elhúzódó absztinencia időszakában átesett patkányok fokozott érzékenysége a gyógyszer-jutalomhoz az élelmezési jutalom csökkent érzékenységéhez kapcsolódik23. Mint ilyen, az NTS funkció hosszú távú változásai hozzájárulhatnak az addiktív gyógyszerek fokozott motivációs tulajdonságaihoz, valamint az ételek és más természetes megerősítők ami nyilvánvaló a kábítószer-függõ egyénekben23.

Kezdenek betekintést nyerni az NTS molekuláris jelátviteli eseményei, amelyek hozzájárulnak az elhízáshoz és a drogfüggőséghez. Például a hüvelyideg a NTS-hez továbbítja a gyomor-disztenzióval kapcsolatos információkat24, és a vagális ideg aktiválás elnyomja a táplálékfelvételt patkányokban25 és az emberek26. Az emberi agy képalkotó vizsgálata kimutatta, hogy egy beültethető eszköz, amely a vagális ideg stimulációra reagálva gyomorbõvülést idéz elő, növeli az anyagcserét azokban az agyi területeken, amelyek részt vesznek az élelmezésben és az ízlésben, ideértve az OFC-t, a striatumot és a hippokampust27. Érdekes módon a túlsúlyos egyéneknél végzett bariatric műtét fokozhatja az alkoholfogyasztást28. Ezek az eredmények alátámasztják azt az elképzelést, hogy az NTS befolyásolja az agyi jutalmazási körök aktivitását, és ezáltal szabályozza az ételek és gyógyszerek bevitelét. Patkányokban az ismételt vagalis idegstimuláció növeli az ΔFOSB transzkripciós faktor expresszióját NTS-ben29. Hasonlóképpen, az opiát-függőség kialakulása patkányokban az ΔFOSB NTS expressziójának fokozódásával jár30. Az ΔFOSB a teljes hosszúságú FOSB géntermék összekapcsolt változata31 és ismert, hogy felhalmozódik a striatumban és más, a jutalomhoz kapcsolódó agyi területeken patkányokban és egerekben a függőséget elősegítő szerek különféle osztályainak krónikus expozíciója során, és sokáig fennmarad, miután a gyógyszeres expozíció megszűnt. Ezenkívül az ΔFOSB növeli a addiktív gyógyszerek motivációs tulajdonságait, valószínűleg azáltal, hogy strukturális és funkcionális változásokat vált ki a jutalomáramlásokban, amelyek növelik a gyógyszerekre és a gyógyszerrel összefüggő ingerekre adott reakcióképességüket32. Ennélfogva lehetséges, hogy az NTS-ben az ΔFOSB jelzés hozzájárulhat az elhízás kialakulásához. Ezenkívül az ΔFOSB felhalmozódása az NTS-ben figyelembe veheti a gyógyszer-jutalom érzékenységének egyidejű növekedését és az élelmezési jutalomra való érzékenység csökkentését, amint azt fentebb leírtuk, azokban az állatokban, amelyeknél a krónikus gyógyszer-expozíció elhúzódó absztinenciát mutat.

Nucleus traktus solitarius neuropeptidek gyógyszerjutalomban. Az NTS-ben található katekolaminerg idegsejteken kívül különféle neuronpopulációk neuropeptideket termelnek, például proopiomelanokortint (POMC) vagy glukagon-szerű 1 peptidet (GLP1, a glukagon hasítási terméke). A noradrenalin-tartalmú idegsejtekhez hasonlóan az NTS POMC idegsejteket a gyomor-bél traktusból származó vagális afferensek és a keringő telítettség jelek aktiválják, és hozzájárulnak az ételbevitel korlátozásához33. A POMC átvitelének fokozása az NTS-ben súlycsökkenést indukálhat és védelmet nyújthat az étrend által okozott elhízás ellen34. Érdekes módon az opiátok NTS-infúziója, amelyről ismert, hogy növeli az ételbevitelt, gátolja a POMC idegsejteket33, ami arra utal, hogy ezek a sejtek szerepet játszhatnak az opiát jutalomban és a függőségben. A GLP1-et elsősorban bél L-sejtek szintetizálják, és ez szolgál a vér glükózszintjének csökkentésére és az inzulin szekréció stimulálására.35. A GLP1-et az NTS-ben csak kis számú neuron termeli, amelyek gátolják az ételbevitelt36, főként a gyomor disztenzióval szemben37, stressz és betegség38. Az agyban a NPS vagy a GLP1 receptor jelátvitel során a GLP1 termelésének megszakadása patkányokban hiperfágia eredményez38, arra utalva, hogy a túladagolás olyan hiányokat idézhet elő a központi GLP1 receptor jelátvitelben, amelyek hozzájárulnak az elhízáshoz. A GLP1 receptorok aktiválása az NTS-ben valószínűleg csökkenti az ételek bevitelét egy olyan mechanizmus révén, amely magában foglalja a protein kináz C (PKC) -közvetített egyidejű gátlását az AMP-aktivált protein-kináz (AMPK) és a mitogén-aktivált protein-kináz (MAPK) kaszkádok stimulálása révén.39. Eddig a GLP1 receptorok szerepét az agyban, valamint az AMPK és a MAPK az NTS-ben a gyógyszerjutalom és -függőség szabályozásában nem vizsgálták.

Izolált kéreg elhízásban és drogfüggőségben

Az insula és operculum elsősorban az ízletes ételek valenciájával (étvágygerjesztő vagy ártalmas) és hedonikus tulajdonságaival kapcsolatos információt kódolja és tárolja.1, 10 (Ábra 2). Az íz-emlékezetben betöltött szerepe mellett az izolák szabályozhatják a tudatos késztetések és vágyak tapasztalatait is40. Az ízletes ételekhez hozzáférő emberek vagy rágcsálók a fogyasztás jelentős csökkenését mutatják, amikor a vártnál kevésbé ízletes ételeket tesznek elérhetővé, ezt a jelenséget negatív kontrasztnak nevezik.41, 42. A rendelkezésre álló leghétonikusabb ételek iránti elmozdulás és a kevésbé ízléses lehetőségek elutasítása kulcsszerepet játszhat az elhízás kialakulásában azáltal, hogy hozzájárul az ízletes, energia-sűrű ételek tartós túlfogyasztásához.41, 42. Fontos szempont, hogy az szigetek sérülései megszüntetik az étrenddel összefüggő negatív kontraszthatásokat43. Hasonlóképpen, a táplálékkal összefüggő negatív kontrasztot megszünteti az ízléses talamusz elváltozása is, amelyet az NTS internalizál, és amely viszont az izolára terjed ki.44. Az elhízott emberi alanyok nyugalmi körülmények között csökkent funkcionális kapcsolódási képességet mutatnak az izolált kéregben45, amely valószínűleg az izolált aktiváció feletti csökkent ellenőrzést tükrözi. Ezen értelmezésnek megfelelően az elhízott egyének fokozott szigetbeli aktiválódást mutatnak az ízletes ételekre adott válaszként46. Ezenkívül az elhízás kialakulásának kockázatát kitevő fiatal felnőttek (mindkét szülő testtömeg-indexe (BMI) pontszáma ≥27 volt) fokozott insula- és operkulum-aktivációt mutattak a monetáris vagy étkezési jutalmakra reagálva, összehasonlítva azokkal a serdülőkkel, akiknél alacsony a kialakulásuk kockázata elhízás (mindkét szülő testtömeg-indexe <25)47. Ez azt sugallja, hogy az szigetek belsőleg fokozott érzékenysége, ami hozzájárulhat az ízletes ételek ízének fokozott érzékenységéhez és az ilyen ételekkel szembeni étkezési preferenciaváltáshoz, növeli az elhízás sérülékenységét.1.

Az íz-emlékezetben és az élelmezési preferenciákban betöltött szerepe mellett az insula kulcsszerepet játszik a drogfüggőségben is. Az absztinencia által kiváltott cigaretta iránti vágy a dohányosokban szorosan korrelál az izolált kéreg aktiválásával48. Pontosabban, az emberi dohányzók insulájának stroke által okozott károsodása a dohányzás függőségének megszakításához vezethet, amelyet a dohányzási szokás spontán abbahagyása és az ezt követő csekély dohányzási vágy jellemez.49. Patkányokban az insula kémiai inaktiválása vagy az 1 típusú hypocretin receptor (1 típusú orexin receptor receptornak is nevezett) jelzés megszakadása ebben a struktúrában csökkenti az intravénás nikotin önbeadási viselkedést50 és amfetamin-kereső magatartás51. Az izolált idegsejteken belül kokainkezelés52 vagy olyan környezeti útmutatásoknak való kitettség, amelyek előrejelzik az ízletes ételek elérhetőségét53 fokozza az azonnali korai gén és a transzkripciós szabályozó korai növekedési válaszprotein 1 expresszióját (más néven ZIF268 transzkripciós faktor), amely kulcsszerepet játszik az neuronok plaszticitásában és a hosszú távú memória kialakulásában. Ez arra enged következtetni, hogy az ízletes ételek és a visszaélés elleni gyógyszerek hasonló adaptív reakciókat indukálhatnak a szigetkéregben. Azoknak az egereknek, akiknek megengedett a nagyon ízléses ételek fogyasztása, a szigetelő kéregben a MAPK jelátvitelének megnövekedett szintje mutatkozik54. Ezenkívül az izolált MAPK jelátvitel növekedése, valószínűleg az NMDA és a metabotróp glutamát 5 receptor aktiválásának következményeként55, szabályozza a hosszú távú ízmemória indukcióját56. Kevés ismeretes van a visszaélés elleni drogoknak a MAPK jelátviteléről az szigeten és a kábítószer-kereső magatartásban való részvételéről.

Orbitofrontalis kéreg elhízásban és függőségben

Ellentétben az izolával, amely az élelmiszer hedonikus tulajdonságainak valenciájával és nagyságával kapcsolatos információkat kódolja, úgy tűnik, hogy az OFC folyamatosan frissíti az ízletes ételek relatív motivációs értékével kapcsolatos információkat, az agy anyagcseréjéből vagy hedonikus áramlásából származó információk alapján57. Mint ilyen, az OFC valószínűleg kulcsszerepet játszik az étkezések során tapasztalható érzékenység kialakulásában az adott élelmiszer-elem csökkent ösztönző értéke alapján, függetlenül az ízletesség észlelésének változásaitól57. Egy nemrégiben elvégzett tanulmányban az önkéntesek, akiket arra kértek, hogy képzeljék el egy adott típusú kívánatos étel (csokoládé vagy sajt) ismételt evését, később sokkal kevesebbet fogyasztottak az ételből, amikor valójában rendelkezésre álltak, összehasonlítva azokkal az egyénekkel, akik elképzelik, hogy kevesebbet fogyasztanak. , azok, akik más típusú ízletes ételeket gondoltak el, vagy azok, akik egyáltalán nem gondolkodtak az ételekről58. A csökkent ételfogyasztás nem volt összefüggésben a szubjektív hedonikus érték változásával, a résztvevők egyszerűen csak kevésbé vágytak rá (azaz a képzeletbeli fogyasztás után szenzoros-specifikus telítettséget tapasztalták).58. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az élelmezés ösztönző értéke mennyire könnyen elválasztható abszolút hedonikus tulajdonságaitól58, és megmutatják a mentális reprezentációkban részt vevő magasabb rendű kortikális agyközpontok fontosságát az adott élelmiszer-elem relatív motivációs értékének hozzárendelésében. Figyelembe véve az OFC kulcsfontosságú szerepét az élelmiszer értékének hozzárendelésében59, ezek és a kapcsolódó megállapítások azt sugallják, hogy az OFC-funkció megzavarása az ösztönző érték helytelen hozzárendelését eredményezheti az ételhez, ami súlygyarapodást eredményezhet60. Ezzel összhangban a humán elhízás az OFC metabolizmusának jelentős hiányával jár60. Ezenkívül az OFD és az insula atrófiáját okozó frontotemporalis demencia az ízletes ételek túlzott túlélésének kialakulását váltja ki az emberekben61. Nemrégiben kimutatták, hogy a mu opioid receptorok aktiválása az OFC-ben hiperfagiát vált ki patkányokban62. Ez arra utal, hogy a helyi opioid receptor átvitel az OFC-ben62, amely befolyásolhatja a striatumban levő táplálkozási körök aktivitását (lásd alább), szabályozza az etetés viselkedését.

Az OFC kulcsszerepet játszhat a kokain és más visszaélés elleni drogok motivációs értékének tulajdonításában. Az OFC kémiai inaktiválása miatt az patkányok nem érzékenyek az intravénás önbeadásra rendelkezésre álló különböző kokain egységdózisok relatív megerősítő értékében bekövetkező változásokra.63. Az OFC károsodásai szintén blokkolják a kábítószerrel párosított környezeti útmutatások azon képességét, amelyek előrejelzik az ízletes ételek vagy gyógyszerek elérhetőségét a viselkedés keresésére64, 65, valószínűleg azzal, hogy megzavarja az élelmezéshez vagy gyógyszerrel párosított útmutatásokhoz fűződő látványosság hozzárendelését66. Patkányokon belüli intravénás kokain önbeadási viselkedés vagy az amfetamin ismételt expozíciója olyan patkányok OFC-jének szerkezeti és funkcionális változásait váltja ki, amelyek korreláltak az OFC-függő kognitív teljesítmény hiányosságaival.67, 68. Ezen és hasonló megállapítások alapján azt javasolták, hogy a gyógyszer-indukált OFC átalakítás hozzájárulhasson az átalakuláshoz az ellenőrzött és ellenőrizetlen droghasználathoz függőségben67, 69. A mögöttes molekuláris mechanizmusok, amelyek hozzájárulnak az OFC diszfunkcióhoz, kezdnek megjelenni. Patkányokban a kokain vagy alkohol önkéntes fogyasztása növeli az ΔFOSB transzkripciós faktor expresszióját az OFC-ben70. Az ΔFOSB expresszió ezen növekedése az OFC-ben súlyosbítja az impulzív-szerű viselkedés fokozódását, amelyet megfigyelnek a krónikus kokain önbeadásának megszakításakor.71. Mivel úgy gondolják, hogy az impulzív választás növekedése növeli a függőségre való sebezhetőséget, a drogok által kiváltott ΔFOSB növekedése az OFC-ben vezetheti a függőség kialakulását. Ezért fontos annak meghatározása, hogy az ízletes ételek túlzott fogyasztás megemeli-e az ΔFOSB expressziót az OFC-ben, és ez befolyásolja-e az elhízás sérülékenységét.

Mezosztriatális rendszer elhízás és függőség szempontjából

Az OFC-ben és más kortikális struktúrákban feldolgozott ízletes ételek szenzoros tulajdonságaira vonatkozó információkat továbbítják a striatum táplálkozással kapcsolatos áramköreihez, különösen az úgynevezett „hedonikus forró pontokhoz” az NAc héj régiójában. Az accumbensben található hedonikus forró pontok az oldalsó hipotalamusz és pallidális agyi helyek működését irányítják és szabályozzák. Ezek a striatohypothalamicus és striatopallidális rendszerek, amelyeket helyileg opioid és endokannabinoid jelátvitel, valamint a mezoaccumbenek és a nigrostriatalis bemenet eredményeként létrejövő dopamin átvitel szabályoz, kontrollálják az élelmiszerek elérhetőségét és ízét megjósló környezeti ingerekre való reagálást, a magatartás megközelítését és az ízletes ételek ösztönző értékének tulajdonítását.1.

Az ízletes ételek szenzoros tulajdonságai mellett a striatum fontos szerepet játszik az ételek anyagcseréjének étkezés utáni hatásainak reagálásában is.72. Pontosabban, a makroelemek felszabadítása az energia-sűrű táplálékból aktiválhatja a metabolikus jelátviteli útvonalakat a zsigerekben, és ezáltal serkenti a dopamin bejuttatását a striatum táplálkozási körébe, függetlenül az élelmiszer szenzoros tulajdonságaitól73, 74. Az funkcionális tranziens receptor potenciális csatorna alcsalád M tagja, az 5 (TRPM5) szükséges az édes, keserű és aminosav (umami) ízek kimutatásához75. Íz-vak Trpm5 A knockout egerek nem mutatják a szacharóz előnyben részesítését a víz felett, ha röviden bemutatják, mindkét oldat közül választva73, 74, megerősítve, hogy képtelenek felfedezni az édeskóstoló megoldásokat. Azonban amikor a Trpm5 A knockout egereknek többször is hosszabb ideig lehetett hozzáférni a vízhez vagy a szacharózhígításokhoz a tesztkörnyezet diszkrét helyein, ezért képesek voltak a víz vagy szacharóz étkezés utáni hatásait táplálkozási viselkedésükhöz társítani, egyértelmű preferenciát mutatva a szacharóz oldatok számára. Fontos, hogy a Trpm5 A knockout egerek nem alakították ki a preferenciát a nem kalorikus édesítőszer szukralózra ugyanazon teszt körülmények között, bemutatva, hogy a szacharóz étkezés utáni kalorikus hatásai felelősek a knockout egerekben a szacharóz preferenciájának növekedéséért73, 74. A szacharóz megnövekedett dopaminszintet mutatott a NAc-ban és a hátsó striatumban Trpm5 egerek73, 74, arra utalva, hogy a kieséses egerek nem ízletes anyagcsere-jelei elégségesek voltak a középsó agyi dopamin idegsejtek stimulálásához, amelyek előnyben részesítik a kalória sűrű oldatokat. Érdekes módon, Trpm5 A nyelvi csatornák szabályozzák a nikotinra és az alkoholra vonatkozó ízválaszokat, és hozzájárulnak azok önkéntes fogyasztásához76, 77. Ez azt sugallja, hogy a közvetlen agyi tevékenységükön túl, az érzékeny információk, amelyek a belélegzett vagy szájon át elfogyasztott kábítószerekkel kapcsolatosak, hozzájárulnak azok beviteléhez.

Jelző események a dopamin receptorok után. Ízletes ételek vagy kábítószer-visszaélések, valamint a kiszállításukat előrejelző környezeti utalások növelik a dopamin transzmisszióját a striatumban, ezáltal befolyásolják a striatohipotalamikus és striatopaldiális áramköröket, amelyek szabályozzák az ételek és a visszaéléshez használt gyógyszerek hedonikus és ösztönző tulajdonságait1. A striatális dopamin transzmisszió szerepét az elhízásban, ideértve a konstitutív és étrend által kiváltott változások hozzájárulását a dopamin receptor funkciójában, másutt részletesen áttekintettük1, 12, 78. Itt a hangsúly a feltörekvő bizonyítékokra összpontosít, amelyek arra utalnak, hogy a visszaélésszerű drogok és az ízletes ételek a sztriatumban és a középső agyban lévő dopamin idegsejtekben lévő közös intracelluláris jelátviteli kaszkádokban konvergálnak, amelyek hozzájárulnak a kábítószer-függőséghez és az elhízáshoz (Ábra 4). A kokain és más visszaélésszerű gyógyszerek növelik az ΔFOSB expresszióját a striatumban, különösen a D1 dopamin receptorban és a dynorphint expresszáló közepes tüskés idegsejtekben. közvetlen út79. Ezenkívül az ΔFOSB fokozatos felhalmozódása a striatumban a kábítószer-fogyasztás hatására növeli motivációs tulajdonságaikat, amelyről úgy gondolják, hogy hozzájárul a kábítószer-függőség kialakulásához80. Érdekes, hogy azoknál az egereknél, akiknek korai szülés utáni fejlődése (21 – 28) 1 héten nagy zsírtartalmú étrendnek volt kitéve, felnőttkorban növelték az étrendi zsírtartalom előnyben részesítését.81, és a kalóriatartalmú ételek fokozott preferenciája a dopaminreceptor jelátvitelének intracelluláris molekuláris transzduktorainak megváltozásával társult.81. Különösen az ΔFOSB szint emelkedett ezen egerek NAc-jében81. Hasonlóképpen megnövekedett ΔFOSB expresszió a striatumban felnőtt egerekben is kimutatható, akiknek engedték enni ízletes, magas zsírtartalmú vagy szacharózos étrendet.82, 83, 84, és ez a hatás fokozott motivációval társult az ízletes étrend fogyasztására. Ezen túlmenően azokon az egereken, akiknek korlátozott hozzáférése van az ételhez, és amelyek ezért éhesek és nagyon motiváltak ételfogyasztásra, megnövekedett striatális ΔFOSB expresszió85.

ábra 4 | Intracelluláris jelátviteli kaszkádok a striatumban és a mezoaccumbens dopamin útjában, amelyek szabályozzák az ételek bevitelét és a gyógyszerek használatát.

4 ábra: Intracelluláris jelátviteli kaszkádok a striatumban és a mezoakkumbensek dopamin útjában, amelyek szabályozzák az ételek bevitelét és a gyógyszerek használatát. Sajnos erre nem tudunk hozzáférhető alternatív szöveget biztosítani. Ha segítségre van szüksége a kép eléréséhez vagy szöveges leírás megszerzéséhez, kérjük, vegye fel a kapcsolatot az npg@nature.com címenA leptin, az inzulin és az agyból származó neurotrofikus faktor (TRKB) receptorai a ventrális tegmental terület (VTA) dopamin neuronokban expresszálódnak, ahol szabályozzák az 3-kináz (PI3K) –szerin / treonin-kináz foszfinositid – AKT – AKT – rapamicin emlős célpontját ( mTOR) jelzőrendszer. A Leptin szintén szabályozhatja a JAK – STAT (Janus kináz – jelátvivő és a transzkripció aktivátora) jelátviteli útját. A leptin, az inzulin és a BDNF jelátvitelre van szükség a dopamin homeosztázisának fenntartásához, valószínűleg a PI3K jelátviteli kaszkád bevonásával. Az olyan visszaélésszerű gyógyszerek, mint például a kokain, szintén fokozhatják a PI3K – AKT – mTOR jelátvitelt az agy középső részének dopamin neuronokban. Az inzulinreceptorok valószínűleg preszinaptikusan is expresszálódnak a felhalmozódott magban lévő dopamin terminálisokon és posztszinaptikusan közepes tüskés idegsejteken, amelyek vagy a dopamin D1, vagy a D2 receptorokat expresszálják, az úgynevezett direkt és indirekt út neuronokat. A felhalmozódott inzulinreceptorok elősegítik a dopamin felszabadulását és fokozzák a dopamin transzporter (DAT) aktivitását, és így fontos szerepet játszanak a felhalmozódott dopamin homeosztázisában. Ez a hatás valószínűleg hozzájárul az inzulin telítettséggel kapcsolatos hatásaihoz és annak képességéhez, hogy csökkentse az ízletes ételek bevitelét. Ezzel szemben az összes főbb kábítószer serkenti a dopamin felszabadulását a akumulánokba, ezt a motivációs tulajdonságaik szempontjából kritikus fontosságúnak tekintik. A felhalmozódott dopamin jelátvitel modulálja az ΔFOSB, a ciklikus AMP-reagáló elemet kötő fehérje (CREB), a protein foszfatáz 1 szabályozó alegység (DARPP1) és a ciklin-függő kináz 32 (CDK5) aktivitását, ezáltal a közepes tüske idegsejtekre hatással. az ételek és addiktív gyógyszerek motivációs tulajdonságai. Az oldalsó hipotalamuszban (LH) előállított neuropeptidek szintén modulálhatják a VTA dopamin és a striatális neuronok aktivitását. A hypocretin (más néven orexin néven ismert) LH idegsejtek prognosztizálják a VTA-t, és szabályozzák a VTA dopamin neuronokat, valamint az ízletes ételekkel és addiktív gyógyszerekkel szembeni reakcióképességüket. Az LH idegsejtek, amelyek melanin-koncentráló hormont (MCH) termelnek, felhalmozódnak az akkumulánsokon, és ellenőrzik az ezen a területen expresszált MCH receptorok révén az ételek és addiktív gyógyszerek motivációs tulajdonságait, valamint a közepes tüskés idegsejtek reagálóképességét. Az addiktív gyógyszerek legtöbb fő osztályának fő működési helyét megjelöltük (piros négyzetekkel jelölve). IRS, inzulin receptor szubsztrát; HCRTR5, hipokretin receptor 1 típus; S1K, riboszómális protein S6 kináz β6.


Az ΔFOSB transzgenikus túlzott expressziója a striatumban, különös tekintettel a közvetlen út neuronjaira, nagyobb választ eredményezett az élelmezés szempontjából. rögzített és progresszív arány ütemtervek megerősítését, ami arra utal, hogy ΔFOSB növeli az élelmiszer motivációs tulajdonságait86. Ezek az eredmények feltűnően hasonlóak a kokainra adott fokozott válaszokhoz rögzített és progresszív arányos megerősítési ütemterv mellett, amelyet az ΔFOSB striatális túlzott expressziója vált ki.87. Az ízletes, nagy zsírtartalmú étrend fogyasztása normalizálhatja a dopamin receptorral társított jelző kaszkád sok hiányát az ΔFOSB-t túltermelő egerek striatumában88. Ezek a hiányok tartalmazzák a transzkripciós faktor ciklikus AMP-reagáló elemet kötő fehérje (CREB), a protein foszfatáz 1 szabályozó alegység 1B (DARPP32) és az agyból származó neurotróf faktor (BDNF) csökkenését.88. Ezen túlmenően a dopamin termelés és felszabadulás markerei, különösen a tirozin-hidroxiláz, a dopamin előállításánál fellépő sebességkorlátozó enzim és a dopamin transzporter fehérje (DAT) csökkentek az ΔFOSB ventrális tegmentalis területén (VTA) - a sztiatum tengelyen. egerek túlexpresszálása88, ami arra utal, hogy az ΔFOSB-t túltermelő egerek csökkent a dopamintermelés a középső agyi rendszerekben és csökkentették a dopamin felszabadulását a striatumba. Az ΔFOSB-t túltermelő egerekben a zavaros striatális dopamin átvitel bizonyítékait javította a nagy zsírtartalmú étrend 6 héten keresztüli elérése.88. Ez arra utal, hogy az ízletes ételeknek megnövekedett motivációs értéke lehet ezen egerekben, mivel normalizálhatják a dopamin jelátvitel hiányát. Összefoglalva, ezek az adatok erősen azt sugallják, hogy a striatális ΔFOSB jelátvitel szabályozza az ételek és a visszaélés elleni gyógyszerek motivációs tulajdonságait. Fontos azonban megjegyezni, hogy a súlygyarapodás hasonló a vad típusú és ΔFOSB-t túltermelő egerekben, akik hozzáférnek a normál táplálékhoz vagy a magas zsírtartalmú étrendhez.88. Ezért érdekes lehetőség, hogy a kalóriafelhasználás vagy az anyagcserének más szempontjai megnőhetnek az ΔFOSB-t túltermelő egerekben annak érdekében, hogy kompenzálják fokozott motivációjukat élelmet keresni - ez a lehetőség még nem tesztelt.

A dopamin receptor egyéb, a striatumban jelezõ komponensei szintén szabályozzák mind a visszaélés elleni gyógyszerek, mind az ételek motivációs tulajdonságait. Például a ciklin-függő 5 kináz (CDK5) expresszióját a striatumban ΔFOSB és kokain szabályozza89, 90. A striatumban a CDK5 jelátvitel farmakológiai vagy genetikai zavara növeli az egerek kokain-jutalmát91, 92. Ez arra utal, hogy a kábítószer által kiváltott CDK5 expresszió növekedése a striatumban adaptív válasz lehet az agyi jutalmazási körökben a kokain hatásainak ellensúlyozására és ezáltal a függőség elleni védekezésre.93. Az agyban a CDK5 jelátvitel megzavarása szintén növeli az étel ösztönző motivációs tulajdonságait92, ismét arra utalva, hogy a striatumban alkalmazott általános biokémiai mechanizmusok szabályozzák az addiktív gyógyszerek és ételek motivációs tulajdonságait. Végül, a D1 dopamin receptor jelátvitel aktiválása a striatumban ismert, hogy a DARPP32 defoszforilációját okozza az 97 szerin maradéknál. A 97 szerin helyettesítése alanin maradékkal, ezáltal megakadályozva a DARPP32 foszforiláció által közvetített szabályozását ezen a helyen keresztül, és a kokain motivációs tulajdonságai iránti érzékenység és az élelmezési juttatások alapos csökkenése eredményezi.94. Összefoglalva, ezek a megfigyelések meggyőző bizonyítékokat szolgáltatnak arról, hogy a hasonló dopaminnal aktivált jelző kaszkádok a striatumban szabályozzák a visszaélés elleni gyógyszerek és az ételek motivációs tulajdonságait, és hogy ezeknek a kaszkádoknak a megzavarása hozzájárulhat az elhízás vagy függőség kialakulásához.

Neuropeptid és hormonális jelátvitel

A dopamin-receptor aktiválódással összefüggő downstream jelző események mellett az ízletes ételek és a visszaélés elleni gyógyszerek kiválthatják a striatális táplálkozási körök neuroplaszticitását az energetikai egyensúly hormonális és neuropeptid-szabályozói révén. Két fő neuropeptid, amelyek az oldalsó hipotalamuszban termelődnek, és amelyekről ismert, hogy modulálják a striatális táplálkozási köröket és a dopamin bejuttatását ezekre az utakra, a melanin-koncentráló hormon (MCH) és a hypocretin (más néven orexin). Az MCH és a hypocretin az oldalsó hipotalamuszban képződik95 - egy olyan agyrégió, amely részt vesz mind a táplálkozási magatartás, mind a jutalomfeldolgozás szabályozásában - és az MCH vagy a hypocretin jelátvitel növekedése serkenti az etetési magatartást96, 97. Érdekes módon a hypocretin idegsejtek genetikai ablációja az oldalsó hipotalamuszban evezésnél túladagoláshoz, súlygyarapodáshoz és elhízáshoz vezet98, arra utalva, hogy a hypocretin átvitel komplex szerepet játszik az étkezés és a súlygyarapodás szabályozásában. Az MCH receptorokat NAc expresszálja, ezek aktiválása stimulálja a táplálkozási viselkedést99 és gátolja a NAc neuronális égetést100. Ezeknek a hatásoknak valószínűleg az adenilil-cikláz-aktivitás csökkenése és ennek következtében a CREB-aktivitás csökkentése, valamint az AMPA glutamát receptor 1 alegység (GluR1) felszíni expressziójának csökkenése van.100. Az MCH receptor jelátvitel megszakadása a NAc-ben blokkolja a kokain stimuláló és kondicionált jutalomhatásait egerekben101. Ezenkívül az MCH receptor jelátvitelének csökkentése a NAc-ban szintén csökkenti az intravénás kokain önadását és blokkolja a visszaesés-szerű viselkedést101. A hypocretin-tartalmú idegsejtek az oldalsó hipotalamustól a VTA-ig terjednek, ahol az 1 típusú hypocretin receptor (HCRTR1; más néven orexin receptor típusú 1) kulcsfontosságú szerepet játszik a mezolimbikus dopamin átvitel és a különféle kábítószer- és élelmezési szerek jutalmazó tulajdonságainak szabályozásában. valószínűleg a PKC-függő jelző kaszkádok szabályozásával102, 103, 104. Összefoglalva: a táplálkozással kapcsolatos neuropeptidek, mint például az MCH és a hypocretin, kulcsszerepet játszanak az étkezés és a gyógyszerhasználat ellenőrzésében a jutalmazási rendszer aktivitásának módosítása révén, és valószínűleg hozzájárulnak az elhízás és a függőség kialakulásához.

Leptin jelzés a ventrális tegmental területén. A hipotalamusz neuropeptidek mellett a zsigerekben termelődő étvágy hormonális szabályozói modulálhatják az agy jutalmazási funkcióját. Például a gyomorban és a hasnyálmirigyben termelődő ghrelin növeli az étvágyat és az étkezés mennyiségét. A Ghrelin részben az agy középső agyában lévő dopamin átvitel serkentésével hat, és ezáltal növeli az ételekkel vagy kábítószerrel való visszaélések motivációját105. Az energia egyensúly egyik fő hormonális szabályozója, amely az agy jutalmazási aktivitását modulálja, a leptin. A veleszületett leptinhiány megnövekedett striatális aktivációt eredményez az ételekről készített képek alapján106, és a leptinpótló terápia enyhíti ezekben az egyénekben az önként bejelentett étkezés striatális aktiválását106. A leptin a mezolimbikus dopamin útvonalak szabályozásával modulálhatja az ételek striatális válaszát. A leptin receptorokat a középső agy dopamin idegsejtjeiben expresszálják107, 108, 109és a leptin infúzió a VTA-ba gátolja a dopamin neuronok aktivitását109, csökkenti az élelmiszer-bevitelt109, 110, 111 és indukálja a jutalom érzékenységének általános csökkenését patkányokban111. Ezzel szemben, a patkányokban a VTA-ban levő leptin receptorok lebontása növeli az ízletes ételek preferenciáját109 és javítja az ételek motivációs tulajdonságait112. A hipotalamikus áramkörökben a JAK – STAT (Janus kináz – jelátvivő és a transzkripció aktivátora) kaszkád fontos út, amelyen keresztül a leptin jelzi anorexiás hatások113. A leptin infúziója a VTA-ba olyan adagokban, amelyek csökkentik az etetés viselkedését, aktiválja a JAK – STAT kaszkádot109, 110, és a JAK – STAT szignalizáció gátlása a VTA-ban enyhíti a leptin anorexigén hatásait110. Kimutatták, hogy a krónikus kokain kezelés fokozza a JAK – STAT jelátvitelt a VTA-ban114. Ezért azt javasolták, hogy a JAK-STAT jelzés kokain által kiváltott amplifikációja a VTA-ban hozzájáruljon a kokainfüggőség mögött álló agyi jutalmazási áramkörök tartós alkalmazkodásához. Ezenkívül, leptin-szerű módon cselekedve lehetséges, hogy a kokain által kiváltott JAK – STAT jelátvitel fokozódása a VTA-ban hozzájárulhat a gyógyszer anorexigén tulajdonságaihoz.

Inzulinjelzés a ventrális tegmental területén. Az inzulin az energia egyensúly egy másik hormonális szabályozója, amely befolyásolhatja az ételfelvételt azáltal, hogy modulálja a striatális táplálkozási köröket és a középső agy dopamin bemenetet ezekre az áramlásokra. Az inzulin aktiválja az inzulin-receptort és egy jelző kaszkádot, amely magában foglalja az inzulinreceptor-szubsztrát (IRS) -közvetített foszfoinositid 3-kináz (PI3K) aktivációját. A PI3K ezt követően aktiválja a BTK tirozin-protein kinázt (más néven ATK), ezután aktiválja a rapamicin emlős célpontját (mTOR) és az downstream effektor riboszómális protein S6 kináz β1-et (S6K1). Az inzulin receptorok a striatumban expresszálódnak115 és a középső agy dopamin neuronokon107. Az inzulin infúziója a VTA-ba csökkenti a táplálékfelvételt patkányokban111, 116és fordítva, az egerek középső agyának dopamin idegsejtjeiben az inzulinreceptorok szelektív deléciója hiperfágia és fokozott súlygyarapodást jelent a kontroll egerekhez képest.117. Ezek a hatások az inzulin stimulált PI3K jelátvitel elvesztésével kapcsolatosak a dopamin idegsejtekben117. A diabéteszes patkányok jelentősen csökkent a dopamin szintjével az agy középső részében és a striatális agyi helyekben, és kevésbé érzékenyek a metamfetamin jutalmazó tulajdonságaira, mint a kontroll patkányok, akiknek fiziológiás inzulinszintje van.118, 119, megmutatva, hogy az inzulinjelzés szükséges a dopamin átvitel fenntartásához. Ezek az adatok arra utalnak, hogy az inzulinreceptorok akut aktiválása a VTA-ban csökkentheti a dopamint tartalmazó neuronok aktivitását ezen agyi helyen. Úgy tűnik azonban, hogy az inzulin neurotróf módon hat a VTA-ban, mivel az inzulin jelátvitel megszakítása a dopamin transzmisszió hiányát eredményezi.

A BDNF expressziójának az egész agyban vagy kifejezetten a VTA-ban történő megszakadása hiperfágiát és súlygyarapodást eredményez az egerekben, különösen akkor, ha engedélyezik az ízletes, nagy zsírtartalmú étrend hozzáférését.120, hasonlóan az inzulinreceptorok VTA-ban történő kiesésének hatásához. Ezenkívül a BDNF központi kimerülése a NAc dopamin-jelátvitelének súlyos hiányával jár, ami arra utal, hogy az inzulinhoz hasonlóan a BDNF elengedhetetlen a mezolimbikus dopamin jelátvitel megfelelő szintjének fenntartásához.120. Érdekes módon a leptin VTA dopamint tartalmazó idegsejtekre gyakorolt ​​akut gátló hatásain és a fent leírt táplálkozási viselkedésen túl109, 121, hiperfagikus ob / ob egerekben, amelyekben a leptin jelátvitel zavart, alacsonyabb a tirozin-hidroxiláz szintje a középsó agyban lévő dopamin neuronokban, amelyek a dopamin bioszintézisében kulcsfontosságú enzim108. ob / ob az egereknek szintén csökkent a kiváltott dopamin felszabadulása a NAc-be108 és csökkent dopamin szomatodendritikus vezikuláris raktárak a VTA-ban122. Ezeket a dopamin-jelátviteli hiányokat az exogén leptin kezelése normalizálja108. Ezek a megállapítások együttesen arra utalnak, hogy az inzulin, a BDNF és a leptin, amelyek mind a PI3K – szerin / treonin kináz AKT – mTOR kaszkádon keresztül képesek jelezni, szükségesek a megfelelő dopamin termeléshez és a jelátvitelhez. A cselekvés hiányosságai megzavarják a mezoaccumbens dopaminrendszert, és növelik az állat hajlandóságát az ízletes, magas zsírtartalmú étel túlzott fogyasztására és az elhízás kialakulására. Az ízletes táplálék motivációs tulajdonságaival és a VTA-ban megszakadt inzulin-, BDNF- vagy leptin-jelátvitellel rendelkező egerek súlygyarapodásával szemben ezek az egerek csökkent érzékenységet mutatnak a kokain és az amfetamin motivációs és pszichomotoros stimuláló hatásaival szemben108, 117. Ezenkívül a PI3K – AKT – mTOR jelátviteli kaszkád megszakadása a VTA-ban, egy domináns negatív inzulinreceptor-szubsztrát 2 (IRS2) protein vírusközvetített expressziójának eredményeként, enyhíti a kokain és a morfin jutalmazó tulajdonságait egerekben123, 124. Így lehetséges, hogy az inzulin, a BDNF és a leptin jelátvitel megszakadása a VTA-ban nem csak növeli az elhízás hajlandóságát, ami tükrözi a hedonikus túlmelegedést, hogy legyőzzék az agy középső agyának dopamin szignalizációjával járó negatív érzelmi állapotot.1, de csökkenti az addiktív gyógyszerek, mint például a kokain vagy a morfin, jutalmazó tulajdonságainak érzékenységét is.

Inzulinjelzés a striatumban. Az inzulin növeli a DAT expresszióját és működését a striatumban a kanonikus IRS – PI3K útvonalon125. Ezenkívül az inzulin fokozza a kokain gátló hatásait a striatális szeletek dopamin felszabadulására, ezt a hatást a PI3K gátlása blokkolja.125. Érdekes módon az inzulin közvetlen infúziója a NAc-be súlyosbítja az impulzív-szerű viselkedés kialakulását patkányoknál, akiket kokainnal kezeltek125, öt választott soros reakcióidő-feladat alapján mérve. Ismert, hogy e feladat magas szintű impulzivitása előrejelzi a sebezhetőséget a patkányoknál kényszerszerű kokain kereső magatartás kialakulásához126, valamint az állampolgárságú, magas szintű impulzivitású embereknél nagyobb a kockázata a kábítószer-függőség vagy elhízás kialakulásának127. Ezért az inzulinjelzés a striatumban az IRS – PI3K – AKT – mTOR kaszkádon keresztül befolyásolhatja a függőségre való sebezhetőséget. Az a gondolat, hogy a PI3K-AKT-mTOR kaszkád szerepet játszik az addikcióban, szintén alátámasztja azt a megállapítást, hogy az mTOR szignál farmakológiai gátlása rapamicinnel, különösen a NAc-ban, csökkenti a kokain motivációs tulajdonságait patkányokban és egerekben128. Végül ismert, hogy a PI3K – AKT – mTOR út fontos szerepet játszik a hosszú távú depresszióban (LTD).129, az a folyamat, amelynek során a neuronok közötti szinaptikus erő tartósan csökken. A Striatal LTD függ az endokannabinoid és metabolitrop glutamát receptor jelátviteltől és a tranziens receptor potenciál kationcsatorna alcsalád V tagjának 1 (TRPV1) csatornájától, amelyekről ismert, hogy szabályozzák az addiktív gyógyszerek jutalmazó tulajdonságait és az ízletes ételek fogyasztásának motivációját. Érdekes módon a kokain önbeadásától való megvonás hiányt idézhet elő az LTD indukciójának a striatumban130 és ezzel párhuzamosan csökken a PI3K – AKT – mTOR jelző kaszkád alapkomponenseinek striatális expressziója131. Ez a LTD hiánya fokozatosan visszatér a patkányok kokain önbevallásának viselkedésétől való tartós absztinencia időtartamára130. Azonban a kokainhoz való kiterjesztett hozzáférés után a striatata LTD visszaszerzésének hiánya függőségi viselkedés kialakulásával jár130. Végül, az úgynevezett nyugati étrend, amely finomított cukrokban és zsírokban gazdag, hiányos az omega 3 zsírsavakban, és ennek eredményeként az elhízott egyének gyakran hiányosak ezen alapvető tápanyagban.132. Az egerekben az Omega 3 hiány feltűnő hiányt idéz elő a sztriatumban lévő LTD-ben132, arra utalva, hogy az étrendi hiányokból eredő striatalis LTD hiányok hozzájárulhatnak a kábítószer-függőség és az elhízás kialakulásához.

Elhízás és kábítószer-függőség gyulladása

A felmerülő új bizonyítékok arra utalnak, hogy a PI3K – AKT – mTOR-függő LTD indukciója az agyban kritikusan függ a kaszpáz 3-től, egy jelző molekulától, amely részt vesz a gyulladásban és az apoptózisban. Pontosabban, az NMDA receptorok aktiválása a szinaptikus aktivitásra adott válaszként növeli az intracelluláris kalciumszintet, ami aktiválja a kalciumfüggő foszfatáz kalcineurint133. Ez viszont növeli a citokróm felszabadulását c a mitokondriumokból egy olyan mechanizmuson keresztül, amely a BCL-XL (BCL2 antagonista sejthalál antagonista), az XIAP (bakulovirális IAP ismétlődő protein 4 protein) és az apoptózis-szabályozó BAX propo-apotikus tényezőktől függ.133, 134. A citokróm c viszont aktiválja a kaszpáz 3-et, amely ezután szabályozza az AMPA receptor alegységek felszíni expresszióját és indukálja a LTD-t az AKT-útvonalon keresztül133, 134. Fontos szempont, hogy a kaszpáz 3 kulcsszerepet játszik az agyi gyulladásos jelátvitelben, ideértve a striatális és a középső agy dopamin helyeit135, 136, arra utalva, hogy az agy gyulladásos útjai hozzájárulhatnak a kábítószer-függőséghez és az elhízáshoz.

Nukleáris faktor-κB jelzés az elhízásban és a függőségben. A gyulladásos jelző kaszkádok megindítása a nukleáris faktor-κB (NF-κB) aktiválását váltja ki, amely transzkripciós faktor növeli a proinflammatorikus citokinek és más gének transzkripcióját, amelyek részt vesznek a sejtek válaszában a károsodásokra, fertőzésekre és stresszre (Ábra 5). Az adipociták számos gyulladásos citokint termelnek, és az elhízás általában a perifériás szövetekben a gyulladás krónikus állapotával jár.137. A táplálékfelvétel szabályozásában részt vevő agyi helyek gyulladása kulcsszerepet játszhat az elhízás kialakulásában. Egerekben, akiknek megengedett a magas zsírtartalmú étrend és a túlsúly ob / ob egerek, az NF-κB kináz-alegység-β (IKKB) –NF-κB jelátvitel abnormálisan emelkedett a mediobasal hypotalamus (MBH) idegsejtjeiben138. Ezen túlmenően, az MbK-ban, és ezen a helyen az agouti-rokon peptid (AgRP) idegsejtekben az IKKB – NF-κB jelátvitel genetikai zavara (Ábra 1), megvédi az egereket az elhízástól, ha megengedett a magas zsírtartalmú étrend fogyasztása138, mivel az IKKB – NF-κB jelátvitel méhen kívüli aktiválása az MBH-ban központi inzulin- és leptinrezisztenciát vált ki (az elhízás legfontosabb fiziológiai jellemzői)138. A MYD88, egy fontos adapterfehérje agy-specifikus deléciója, amelyen keresztül az útdíjas receptorok (a veleszületett immunrendszer központi alkotóelemei) aktiválják az NF-κB jelátvitelt, megvédik az egereket a súlygyarapodástól és a leptinrezisztencia kialakulásától, ha a zsírtartalmú étrend139, tovább támogatva az agy gyulladásos jelátvitelének szerepét az elhízásban. A túlzás mellett a fokozott NF-κB jelátvitel a hipotalamusban, különösen az MBH POMC neuronjain belül, más elhízással összefüggő rendellenességeket, például hipertóniát válthat ki.140. Az elhízást az extrahypothalamicus agyi helyek gyulladásaival is összefüggésbe hozták, amelyek részt vesznek a táplálkozási viselkedés hedonikus aspektusaiban. Az MRI alkalmazásával kimutatták, hogy az elhízott emberi alanyok krónikus gyulladása van az OFC-ben, amely egy fontos agyhely, amely részt vesz az ösztönző értéknek az ízletes ételekhez való hozzárendelésében (lásd fent)141. Ennek a megállapításnak a alapján azt javasolták, hogy a kortikális agyi helyek, esetleg a limbikus, striatális és agyi középső helyek gyulladása, amelyek részt vesznek az ízletes ételfogyasztás szabályozásában, hozzájárulhatnak az elhízás kialakulásához.

ábra 5 | Nukleáris faktor-κB jelátvitel és szabályozása a SIRT1 segítségével.

5 ábra: Nukleáris faktor-κB jelátvitel és szabályozása a SIRT1 segítségével. Sajnos erre nem tudunk hozzáférhető alternatív szöveget biztosítani. Ha segítségre van szüksége a kép eléréséhez vagy szöveges leírás megszerzéséhez, kérjük, vegye fel a kapcsolatot az npg@nature.com címenA striatum immun-, gyulladás- és stresszjei konvergálnak a nukleáris faktor-κB (NF-κB) kináz-β alegység (IKKB) gátlójára. A kokain, neurotrophinok vagy glutamát átvitelre adott válaszként kiváltott neuronális aktivitás szintén aktiválja az IKKB-t. Az IKKB ezután az IBB-t foszforilálja. Az IκB a legfontosabb gátló tényező, amely megtartja az NF-κB-t (általában a p65 és p50 alegységeket tartalmazó dimer komplexet) a citoplazmában, és megakadályozza annak aktiválását és a magba történő transzlokációját. Az IKB foszforilezése az IKKB-vel az IκB ubiquitilációjához és proteolíziséhez vezet, lehetővé téve az NF-κB transzlokációját a magba. Az IκB-t más kinázok is foszforilálhatják, amelyek szerepet játszanak a szinaptikus plaszticitásban, a drogfüggőségben és a táplálkozási viselkedésben, ideértve az RAF proto-onkogén szerin / treonin protein-kinázt (RAF1), protein-kinázt A (PKA), kazein-kinázt 2 (CK2), fehérjét kináz C (PKC) és kalcium / kalmodulin-függő II. típusú kináz (CaMKII). A sejtmagban az aktivált NF-κB az NF-κB-reagáló gének promótereiben található válaszelemekhez kötődik, mint például a hiszton-dezacetilázok (HDAC-k), a CREB-kötő protein (CBP) és a p300. A peroxiszóma proliferátorral aktivált receptor-y (PPARγ) gyulladásgátló hatással rendelkezik az NF-κB aktivitást gátló hatás révén, valószínűleg azáltal, hogy a transzkripciós kulcsfontosságú koativátorokat, például a p300-t és a CBP-t elkülöníti. Hasonlóképpen, a NAD-függő dezacetiláz-sirtuin 1 (SIRT1) gyulladáscsökkentő hatású, mivel képes az NF-κB p65 alegységének dezacilezésére és aktivitásának gátlására. Ac, acetil; NEMO, NF-KB alapvető modulátor; Ub, ubiquitin.


A kokain és más kábítószer-kábítószer szintén kiválthatja az agy gyulladásos reakcióit. Egerekben a kokain az NF-κB jelátvitelt aktiválja a NAc-ben142, 143, ami növeli a BDNF szintet és fokozza a kokain jutalom iránti érzékenységet142. A kokain-indukált NF-κB jelátvitel strukturális átalakulást is okozott a NAc-ban, ami megnövekedett dendritikus tüskék számát okozza a NAc neuronokban142, amely adaptív válasz lehet, amely növeli a függőségre való sebezhetőséget142. A kokain mellett az alkoholfogyasztás aktiválja az agyban az NF-κB jelátvitelt is, és azt sugallják, hogy ez hozzájárul az alkoholizmus kialakulásához.144.

SIRT1 az elhízás és a függőség szempontjából. Tekintettel az NF-κB jelátvitel fontosságára a súlygyarapodásban és a gyógyszer-jutalomban, talán nem meglepő, hogy az NF-κB jelátvitelt szabályozó proteinek - mint például a NAD-függő dezacetiláz-sirtuin 1 (SIRT1) - szintén szerepet játszanak az elhízásban és a drogfüggőségben. . A SIRT1 gyulladáscsökkentő hatású, elsősorban a p65 NF-κB alegység dezacetilezésével és gátlásával145. Genetikai variáció a SIRT1 A gén az emberek alacsonyabb BMI-értékével jár145, és a SIRT1 genetikai ablációja a hipotalamikus POMC idegsejtekben növeli az egerek sebezhetőségét az étrend által okozott elhízás szempontjából azáltal, hogy csökkenti az energiafelhasználást146. A kokain növeli a SIRT1 expresszióját a striatumban147 és a resveratrol által kiváltott SIRT1 aktivitás fokozza a kokain motivációs tulajdonságait147. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy a hipotalamuszban és a striatumban található SIRT1 szabályozza az ételek és a gyógyszerek bevitelét. Érdekes lesz megvizsgálni, hogy ezek a tevékenységek kapcsolódnak-e az NF-κB jelátvitelhez, és hogy a striatumban a SIRT1 aktivitása szabályozza-e az ízletes ételek hedonikus tulajdonságait is.

Új elképzelések az elhízás és a függőség kutatásában

Az új megfigyelések bosszantó felfedezése új rendszerek és biológiai folyamatok bepillantását fedezi fel, amelyek szintén részt vehetnek az elhízásban és a függőségben. Például a cirkadián ritmusok befolyásolhatják az agyi jutalmazási áramlások érzékenységét, és ezáltal szabályozhatják a táplálkozási viselkedést és a drogfogyasztást. A CLOCK és a BMAL1 transzkripciós tényezők a cirkadián alapóra alapkomponensei, amelyek a hipotalamusz szuprachiasmatikus magjában (SCN) találhatók. A CLOCK mutáns egerek elhízottak148, érzékenyebbek a kokain jutalomra, mint a vad típusú egerek, és fokozott ingerlékenységet mutatnak a középsó agy dopamin idegsejteknél149. Ezért érdekes lesz meghatározni, hogy a CLOCK – BMAL által szabályozott gének hogyan befolyásolják az ételek és gyógyszerek bevitelét.

Az RNS-szerkesztés egy poszt-transzkripciós folyamat, amelynek során az adenozin-maradványokat inosinná alakítják az érett mRNS-átírások sorozatában, ami megváltoztathatja a transzlált fehérje aminosavkódját150. Az RNS szerkesztését kettős szálú RNS-specifikus adenozin deaminázok (ADAR) katalizálják, és talán a legismertebb mRNS transzkriptum, amelyet az agyban RNS szerkesztésnek vetnek alá, az 2C (5-HT) szerotonin2C) receptor151. Az ADAR2 aktivitás megszakadása egerekben (az ADAR2 ismert módon módosítja az AMPA és a kainát-glutamát receptor alegységeket) hiperfagiát és elhízást okoz egerekben. Ezenkívül a kis nukleáris RNS HBII 52 vezérli az 5HT szerkesztését2C receptorok152, és a HBII 85 kromoszómális mikrodeletációi hozzájárulnak a neurodevelopmental rendellenesség jellegzetességeihez, a Prader – Willi szindrómához153, amelynek egyik fő tünete az elhízás. A mikroRNS-ek szintén részt vesznek a génexpresszió poszt-transzkripciós szabályozásában, és kialakul a kulcsfontosságú szerepe a mikroRNS-eknek a kokain motivációs tulajdonságainak szabályozásában patkányokban és egerekben154. Súlyosan befolyásolják az adipogenezist, a glükóz metabolizmust és az inzulin jelátvitelt is. Az etetés viselkedésében játszott szerepről azonban nagyon keveset tudunk.

A peroxiszóma proliferátorral aktivált γ (PPARγ) agonistáit, mint például a rosiglitazon (Avandia; GlaxoSmithKline plc), inzulin-szenzibilizáló szerekként használják az 2 típusú cukorbetegség kezelésére. A PPARγ az adipogenezist is szabályozza, és a PPARγ agonisták egyik legfontosabb mellékhatása a súlygyarapodás, különösen az agyban expresszált PPARγ célzása révén155, 156. A PPARγ kölcsönhatásba lép a gyógyszerbevitel ismert szabályozóival, ideértve az NF-κB-t (Ábra 5), SIRT1 és CDK5, valamint a PPARγ agonisták csökkentik az alkoholfogyasztást és enyhítik a visszaesés-szerű viselkedést157. Ezért fontos megérteni azokat a pontos mechanizmusokat, amelyek révén a PPARy és más nukleáris hormon receptorok szabályozzák az élelmiszer- és gyógyszerfogyasztást, és meg kell határozni, hogy ugyanazon jelátviteli utakon hatnak-e.

Végül, a visszaélés elleni gyógyszerek csökkentik a neurogenezist, az új neuronok megszületésének és érett folyamatának a felnőtt rágcsálók agyában158. Hasonlóképpen, az újonnan született idegsejtek apoptózisa a szagahagymában - ez egy olyan eljárás, amely szabályozhatja a szaggal kapcsolatos emlékezetet - egerekben fokozódik a premendiális időszakban159. Ez arra utal, hogy a szagahagymában és az agy más régióiban a neurogenezis hozzájárulhat a táplálkozási viselkedés és a kábítószer-használat szempontjaihoz. Ezért fontos lesz megvizsgálni az agyban kialakuló neuroplaszticitás és génszabályozás új mechanizmusai hozzájárulását a táplálkozási viselkedés hedonikus szempontjaihoz és az addiktív gyógyszerek jutalmazó tulajdonságaihoz.

Összegzésként

Amint azt a jelen áttekintés tárgyalja, sok ugyanaz agyi rendszer szabályozza az étel-bevitelt és a kábítószer-használatot, és hasonló adaptív reakciókat válthat ki az agyi jutalmazási rendszerekben az erőszakos kábítószerek és az ízletes ételek. Ennek eredményeként az elhízást manapság gyakran úgy fogalmazják meg, mint a kényszeres étvágygerjesztő viselkedés formáját, hasonlóan a kábítószer-függőséghez. Így a kábítószer-függőség neurobiológiai mechanizmusainak megértése heurisztikus keretet nyújthat az elhízás motivációs mozgatórugóinak megfejtéséhez. Végül, nagy hangsúlyt fektetnek arra, hogy meghatározza az ízletes ételeknek az agyi jutalmazási körökre gyakorolt ​​hatásait, amelyek a kábítószer-függőséggel kapcsolatosak. Az addiktív gyógyszerek fogyasztásának szabályozásakor azonban érdemes figyelembe venni a hipotalamusz és az agytörzs homeosztatikus táplálkozási áramkörei közötti fordított kapcsolatot is. A nikotin és más szexuális szerek stimulálhatják a hypothalamus táplálkozási körét, és ezáltal befolyásolhatják a súlygyarapodást160. Érdekes lehetőség, hogy ezek a hipotalamusz táplálkozási körök szabályozhatják a gyógyszer jutalmát is, és hozzájárulhatnak a kábítószer-használat feletti ellenőrzés elvesztéséhez, amely jellemzi a függőséget.

felső

Köszönetnyilvánítás

A szerzőt az USA Nemzeti Kábítószer-visszaélési Intézete (NIDA) támogatja. Ez a The Scripps Research Institute 21309 kéziratszáma.

Versenyes érdekeltségi nyilatkozat

A szerző kijelenti, hogy nincsenek versengő pénzügyi érdekek.

felső

Referenciák

  1. Kenny, PJ Az elhízás jutalmazási mechanizmusai: új ismeretek és jövőbeli irányok. Neuron 69, 664 – 679 (2011).

  2. Wyrwicka, W., Dobrzecka, C. & Tarnecki, R. A hipotalamusz elektromos stimulációja által kiváltott instrumentális kondicionált reakción. Tudomány 130, 336 – 337 (1959).

  3. Will, MJ, Pratt, WE és Kelley, AE A ventrális striatum opioid stimulációjával kiváltott magas zsírtartalmú táplálkozás farmakológiai jellemzése. Physiol. Behav. 89, 226 – 234 (2006).

  4. McCrory, MA, Suen, VM és Roberts, SB A biológiai viselkedés befolyásolja az energiafelvételt és a felnőtt testtömegét. J. Nutr. 132, 3830S – 3834S (2002).

  5. Kelly, MT et al. A megnövelt adagméret az 4 d feletti energiafelvétel tartós növekedéséhez vezet normál és túlsúlyos férfiak és nők esetén. Br. J. Nutr. 102, 470 – 477 (2009).

  6. Benton, D. A cukorfüggőség valószínűsége és szerepe az elhízásban és étkezési rendellenességekben. Clin. Nutr. 29, 288 – 303 (2010).

  7. Korzika, JA és Pelchat, ML Élelmiszer-függőség: igaz vagy hamis? Akt. Opin. Gastroenterol. 26, 165 – 169 (2010).

  8. Warwick, ZS A magas zsírtartalmú étrend hiperfágia okának kimutatása: mechanikus és viselkedési boncolás. Neurosci. Biobehav. Fordulat. 20, 155 – 161 (1996).

  9. Schwartz, GJ A gyomor-bél traktus afferensek szerepe az étkezés szabályozásában: jelenlegi kilátások. Táplálás 16, 866 – 873 (2000).

  10. Rolls, ET Az íz és étvágy alapjául szolgáló agyi mechanizmusok. Phil. Trans. R Soc. Lond. B sorozat 361, 1123 – 1136 (2006).
    Kiváló áttekintés az idegrendszerről, amelyek szabályozzák az ételek ízét.

  11. Kicsi, DM, Zatorre, RJ, Dagher, A., Evans, AC és Jones-Gotman, M. Az agyi tevékenység változásai a csokoládé evésével kapcsolatban: az örömtől a vonzódásig. Agy 124, 1720 – 1733 (2001).
    Fontos tanulmány, amely meghatározza a telítettség kialakulásában részt vevő agyi rendszereket és a további fogyasztás korlátozása érdekében toborzott helyszíneket.

  12. Volkow, ND, Wang, GJ és Baler, RD Jutalom, dopamin és az ételbevitel ellenőrzése: az elhízás következményei. Trendek Cogn. Sci. 15, 37 – 46 (2011).

  13. Appleyard, SM et al. A zsigeri afferensek közvetlenül aktiválják a katecholamin neuronokat a magzati traktus magjában. J. Neurosci. 27, 13292 – 13302 (2007).

  14. Covasa, M. & Ritter, RC Csökkent érzékenység a bél-oleát telítőhatására a patkányokban, a magas zsírtartalmú étrendhez alkalmazkodva. Am. J. Physiol. 277, R279 – R285 (1999).

  15. Donovan, MJ, Paulino, G. & Raybould, HE A hátsó agy idegsejtjeinek a gastrointestinalis lipidre adott válaszát a magas zsírtartalmú, nagy energiájú étrend csökkenti azokban az egerekben, amelyek hajlamosak az étrend által okozott elhízásra.. Brain Res. 1248, 136 – 140 (2009).

  16. Smith, RJ és Aston-Jones, G. Noradrenerg transzmisszió a kiterjesztett amygdalaban: szerepe a fokozott drogkeresésben és a visszaesésben az elhúzódó drog absztinencia során. Agy struktúra. Funct. 213, 43 – 61 (2008).

  17. Koob, G. & Kreek, MJ A stressz, a kábítószer-jutalmazási útvonalak szabályozása és a kábítószer-függőségre való áttérés. Am. J. Pszichiátria 164, 1149 – 1159 (2007).

  18. Simons, CT, Boucher, Y., Carstens, MI és Carstens, E. Az idegsejtek ízválaszának nikotinelnyomása a magzati magban. J. Neurophysiol. 96, 1877 – 1886 (2006).

  19. Wise, RA és Kiyatkin, EA A kokain gyors hatásainak megkülönböztetése. Nature Rev. Neurosci. 12, 479 – 484 (2011).

  20. Lenoir, M. & Kiyatkin, EA Az intravénás nikotin perifériás hatásának kritikus szerepe annak központi hatásainak közvetítésében. Neuropsychop 36, 2125 – 2138 (2011).
    Fontos dokumentum, amely bemutatja, hogy a nikotin nem agyi tevékenységei hozzájárulhatnak a megerősítő tulajdonságainak javításához. Arra utal, hogy az addiktív gyógyszerek perifériás mechanizmusok útján hathatnak a függőség kiváltására.

  21. Olson, VG et al. A noradrenerg jelátvitel szerepe a magban a traktus solitarius-ban az opiát jutalom közvetítésében. Tudomány 311, 1017 – 1020 (2006).

  22. Delfs, JM, Zhu, Y., Druhan, JP és Aston-Jones, G. A ventrális elülső agyban a noradrenalin kritikus az opiát-elvonás által kiváltott ellenállás szempontjából. Természet 403, 430 – 434 (2000).

  23. Harris, GC és Aston-Jones, G. A meghosszabbított amygdala-ban történő aktiválás megfelel a megváltozott hedonikus feldolgozásnak az elhúzódó morfinkivonás során. Behav. Brain Res. 176, 251 – 258 (2007).

  24. Garcia-Diaz, DE, Jimenez-Montufar, LL, Guevara-Aguilar, R., Wayner, MJ & Armstrong, DL Szappan és zsigeri vetületek a magzati traktus magjához. Physiol. Behav. 44, 619 – 624 (1988).

  25. Ziomber, A. et al. Mágnesesen indukált hüvelyi ideg stimuláció és táplálkozási viselkedés patkányokban. J. Physiol. Pharmacol. 60, 71 – 77 (2009).

  26. Burneo, JG, Faught, E., Knowlton, R., Morawetz, R. & Kuzniecky, R. A hüvelyideg stimulációjával járó fogyás. Ideggyógyászat 59, 463 – 464 (2002).

  27. Wang, GJ et al. Az elhízott betegek gyomor stimulálása aktiválja a hippokampust és az agyi jutalomáramlásban részt vevő egyéb régiókat. Proc. Natl Acad. Sci. USA 103, 15641 – 15645 (2006).

  28. Ertelt, TW et al. Alkoholfogyasztás és függőség a bariatric műtét előtt és után: az irodalom áttekintése és egy új adatkészlet jelentése. Surg. Obes. RELAT. Dis. 4, 647 – 650 (2008).

  29. Cunningham, JT, Mifflin, SW, Gould, GG & Frazer, A. CFos és ΔFosB immunreaktivitás indukálása patkány agyban Vagal idegstimulációval. Neuropsychop 33, 1884 – 1895 (2008).

  30. Nunez, C. et al. A FosB / ΔFosB indukció az agyi stresszrendszerrel kapcsolatos struktúrákban morfinfüggőség és megvonás során. J. Neurochem. 114, 475 – 487 (2010).

  31. Mumberg, D., Lucibello, FC, Schuermann, M. & Muller, R. A fosB-transzkripciók alternatív illesztése egymástól függően expresszált mRNS-eket eredményez, amelyek funkcionálisan antagonista fehérjéket kódolnak. Genes Dev. 5, 1212 – 1223 (1991).

  32. McClung, Kalifornia és Nestler, EJ A génexpresszió és a kokain jutalom szabályozása a CREB és ΔFosB segítségével. Nature Neurosci. 6, 1208 – 1215 (2003).

  33. Appleyard, SM et al. A magban a traktus solitariusban lévő proopiomelanocortin idegsejteket visceralis afferensek aktiválják: kolecisztokinin és opioidok általi szabályozás. J. Neurosci. 25, 3578 – 3585 (2005).

  34. Zhang, Y. et al. A pro-opiomelanokortin gén transzfer a magányos pálya magjába, de nem az íves mag javítja a krónikus étrend által kiváltott elhízást. Neuroscience 169, 1662 – 1671 (2010).

  35. Holst, JJ A glukagon-szerű 1 peptid élettana. Physiol. Fordulat. 87, 1409 – 1439 (2007).

  36. Turton, MD et al. A glukagon-szerű peptid 1 szerepe az etetés központi szabályozásában. Természet 379, 69 – 72 (1996).
    Egy fontos dokumentum, amely bemutatja, hogy az NTS-ben előállított GLP1 képes ellenőrizni az ételek bevitelét. További vizsgálatokra lesz szükség annak meghatározásához, hogy a GLP1 szabályozza-e a gyógyszerbevitelt is.

  37. Hayes, MR, Bradley, L. & Grill, HJ Az endogén hátsó agy glükagonszerű peptid1 receptor aktiválása hozzájárul a táplálékfelvétel szabályozásához azáltal, hogy közvetíti a gyomor-telítési jelzéseket. Endokrinológia 150, 2654 – 2659 (2009).

  38. Barrera, JG et al. Hyperphagia és fokozott zsírfelhalmozódás krónikus központi idegrendszeri glükagonszerű peptid két modelljében 1 funkcióvesztés. J. Neurosci. 31, 3904 – 3913 (2011).

  39. Hayes, MR et al. A hátsó agyi glükagonszerű peptid1 receptor aktiválásának élelmezés-szuppresszív hatásait közvetítő intracelluláris szignálok. Cell Metab. 13, 320 – 330 (2011).

  40. Paulus, képviselő A jutalom és a vágy idegi alapja - homeosztatikus szempont. Dialógusok Clin. Neurosci. 9, 379 – 387 (2007).

  41. Johnson, PM és Kenny, PJ Dopamin D2 receptorok függőség-szerű jutalmi diszfunkcióban és kényszeres étkezésben az elhízott patkányokban. Nature Neurosci. 13, 635 – 641 (2010).
    Ez a cikk bemutatja, hogy az ízletes ételek fogyasztása kényszeresé válhat ugyanúgy, mint az addiktív gyógyszerek fogyasztása kényszerítő lehet. Támogatja azt a hipotézist, miszerint az elhízás és a függőség közös mögöttes mechanizmusokkal rendelkezik.

  42. Cottone, P., Sabino, V., Steardo, L. & Zorrilla, EP Opioidfüggő megelőző negatív kontraszt és zsíros étkezés patkányokban, korlátozott hozzáféréssel az erősen előnyben részesített ételekhez. Neuropsychop 33, 524 – 535 (2008).
    Ez a cikk megmutatja, hogy a patkányok átveszik étkezési preferenciájukat a rendelkezésre álló legízletesebb termékekre, és elutasítanak egy kevésbé ízléses alternatívát, még azt is, amelyet korábban már könnyen fogyasztottak, miután egy ideig tartózkodtak az ízletesebb tárgyakkal. A szerzők azt mutatják, hogy ezt az úgynevezett negatív kontraszthatást opioid receptorok szabályozzák.

  43. Lin, JY, Roman, C. és Reilly, S. Izolált kéreg és egymást követő negatív kontraszt patkányokban. Behav. Neurosci. 123, 810 – 814 (2009).

  44. Reilly, S., Bornovalova, M. és Trifunovic, R. A thalamusz izgató toxikus elváltozásai egyidejűleg kontraszthatást eredményeznek, de kiküszöbölik a megelőző negatív kontrasztot: bizonyíték a memóriahiányra. Behav. Neurosci. 118, 365 – 376 (2004).

  45. Kullmann, S. et al. Az elhízott agy: a testtömeg-index és az inzulinérzékenység asszociációja a nyugalmi állapotú hálózat funkcionális kapcsolatával. Zümmögés. Mapp agy. 21 április 2011 (doi: 10.1002 / hbm.21268).

  46. Stice, E., Spoor, S., Bohon, C., Veldhuizen, MG & Small, DM Az ételek bevételének és a várt élelem bevételének aránya az elhízással: funkcionális mágneses rezonancia képalkotó vizsgálat. J. Abnorm. Psychol. 117, 924 – 935 (2008).

  47. Stice, E., Yokum, S., Burger, KS, Epstein, LH & Small, DM Az elhízás kockázatának kitett fiatalok azt mutatják, hogy a striatális és szomatoszenzoros régiók nagyobb mértékben aktiválódnak az étkezéshez. J. Neurosci. 31, 4360 – 4366 (2011).
    Egy kulcsfontosságú dokumentum, amely bemutatja, hogy az agyjelzés belső különbségei hajlamosak az emberekre az elhízás szempontjából.

  48. Wang, Z. et al. A tartózkodás okozta cigaretta iránti idegszubsztrátjai krónikus dohányosokban. J. Neurosci. 27, 14035 – 14040 (2007).

  49. Naqvi, NH, Rudrauf, D., Damasio, H. & Bechara, A. Az inzulin károsodása megzavarja a dohányzás függését. Tudomány 315, 531 – 534 (2007).
    Egy fontos dokumentum, amely arra utal, hogy az szigetek részt vehetnek a kábítószer-függőségben.

  50. Hollander, JA, Lu, Q., Cameron, MD, Kamenecka, TM és Kenny, PJ Az izolált hypocretin átvitel szabályozza a nikotin jutalmat. Proc. Natl Acad. Sci. USA 105, 19480 – 19485 (2008).

  51. Contreras, M., Ceric, F. és Torrealba, F. Az intercepciós szigetelőanyag inaktiválása megzavarja a lítium által kiváltott gyógyszeres vágyat és rossz közérzetet. Tudomány 318, 655 – 658 (2007).

  52. Unal, CT, Beverley, JA, Willuhn, I. és Steiner, H. A gén expressziójának tartós diszregulációja a kortikosztriatális áramkörökben ismételt kokainkezelés után felnőtt patkányokban: hatások a zif 268-re és a 1a-homerre. Eur. J. Neurosci. 29, 1615 – 1626 (2009).

  53. Schiltz, Kalifornia, Bremer, QZ, Landry, CF és Kelley, AE Az étellel kapcsolatos jelzések megváltoztatják az előagy funkcionális kapcsolatát, a közvetlen korai gén- és proenkefalin expresszióval értékelve. BMC Biol. 5, 16 (2007).

  54. Swank, MW és Sweatt, JD Megnövekedett hiszton-acetil-transzferáz és lizin-acetil-transzferáz aktivitás, valamint az ERK / RSK kaszkád kétfázisú aktiválása az izolált kéregben az új íztanulás során. J. Neurosci. 21, 3383 – 3391 (2001).

  55. Simonyi, A., Serfozo, P., Parker, KE, Ramsey, AK és Schachtman, TR Metabotróp glutamát-receptor 5 a kondicionált ízellenesség tanulásában. Neurobiol. Tanul. Mem. 92, 460 – 463 (2009).

  56. Berman, DE, Hazvi, S., Rosenblum, K., Seger, R. & Dudai, Y. A mitogén-aktivált protein-kináz kaszkádok specifikus és differenciális aktiválása ismeretlen íz által a viselkedő patkányok izolált kéregében. J. Neurosci. 18, 10037 – 10044 (1998).

  57. Rolls, ET Az umami íz funkcionális neuroképezése: mi teszi az umamit kellemessé? Am. J. Clin. Nutr. 90, 804S – 813S (2009).

  58. Morewedge, CK, Huh, YE és Vosgerau, J. Élelemre gondolva: az elképzelt fogyasztás csökkenti a tényleges fogyasztást. Tudomány 330, 1530 – 1533 (2010).
    Egy érdekes megállapítás, amely arra utal, hogy egy adott ételfogyasztás mentális reprezentációi elegendőek lehetnek a telítettség kiváltásához abban az esetben, ha az élelmiszert ténylegesen nem eszik. A cikk kiemeli a magasabb rendű kortikális agyhelyek fontosságát az egyes élelmiszerek relatív ösztönző értékének szabályozásában.

  59. Salzman, CD és Fusi, S. Érzelem, megismerés és mentális állapot reprezentáció az amygdala és a prefrontális kéregben. Annu. Rev. Neurosci. 33, 173 – 202 (2010).

  60. Volkow, ND et al. Alacsony dopamin striatális D2 receptorok az elhízott betegeknél a prefrontális metabolizmushoz kapcsolódnak: lehetséges járulékos tényezők. Neuroimage 42, 1537 – 1543 (2008).
    Egy fontos tanulmány, amely bemutatja, hogy a megváltozott D2 receptor sűrűség a striatumban elhízott egyének megváltozott kortikális aktivitásával jár, ami befolyásolhatja képességüket az étkezés betartására.

  61. Woolley, JD et al. A túlsúlyos étkezés a jobb orbitofrontalinsularstriatalis atrófiával jár frontotemporalis demenciában. Ideggyógyászat 69, 1424 – 1433 (2007).

  62. Mena, JD, Sadeghian, K. és Baldo, BA A hiperfágia és a szénhidrátbevitel indukálása mu-opioid receptor stimulációval az elülső cortex körülhatárolt területein. J. Neurosci. 31, 3249 – 3260 (2011).

  63. Kantak, KM, Mashhoon, Y., Silverman, DN, Janes, AC és Goodrich, CM Az orbitofrontalis kéreg és a hátsó striatum szerepe az önmagában alkalmazott kokain dózisfüggő hatásainak szabályozásában. Behav. Brain Res. 201, 128 – 136 (2009).

  64. Burke, KA, Franz, TM, Miller, DN és Schoenbaum, G. Az orbitofrontalis kéreg szerepe a boldogság és a konkrétabb jutalmak elérésében. Természet 454, 340 – 344 (2008).

  65. Körte, A., Parkinson, JA, Hopewell, L., Everitt, BJ és Roberts, AC Az orbitofrontalis elváltozások, de nem a mediális prefrontalis kéreg megsemmisítik a főemlősök kondicionált megerősítését. J. Neurosci. 23, 11189 – 11201 (2003).

  66. Hutcheson, DM és Everitt, BJ A szelektív orbitofrontalis cortex sérülések hatása a patkányok által dátumozottan kontrollált kokain megszerzésére és teljesítésére. Ann. NY Acad. Sci. 1003, 410 – 411 (2003).

  67. George, O., Mandyam, CD, Wee, S. és Koob, GF A kokain önadminisztrációhoz való hosszabb hozzáférés hosszú ideig tartó prefrontális kéregfüggő munkamemória-károsodásokat okoz. Neuropsychop 33, 2474 – 2482 (2008).

  68. Homayoun, H. & Moghaddam, B. A sejtes adaptációk progressziója a mediális prefrontális és orbitofrontális kéregben az ismételt amfetamin hatására. J. Neurosci. 26, 8025 – 8039 (2006).

  69. Schoenbaum, G. & Shaham, Y. Az orbitofrontalis kéreg szerepe a kábítószer-függőségben: a preklinikai vizsgálatok áttekintése. Biol. Pszichiátria 63, 256 – 262 (2008).

  70. Winstanley, Kalifornia et al. Az ΔFosB indukció az orbitofrontalis kéregben a kokain által kiváltott kognitív diszfunkció toleranciáját közvetíti. J. Neurosci. 27, 10497 – 10507 (2007).

  71. Winstanley, Kalifornia et al. Megnövelt impulzivitás a kokain önbeadásától való megvonás során: az ΔFosB szerepe az orbitofrontalis kéregben. Cereb. Cortex 19, 435 – 444 (2009).
    Elegáns demonstráció, hogy az OFC adaptív reakciói a visszaélés elleni kábítószerekre reagálva befolyásolhatják a komplex viselkedési állapotokat, ami viszont befolyásolhatja a kábítószer-kereső magatartás kialakulásának kiszolgáltatottságát.

  72. Sclafani, A. Lenyelés utáni pozitív kontrollok a nyelési viselkedésről. Étvágy 36, 79 – 83 (2001).

  73. Ren, X. et al. Tápanyag-választás íz-receptor jelzés hiányában. J. Neurosci. 30, 8012 – 8023 (2010).

  74. de Araujo, IE et al. Élelmi jutalom az íz-receptor jelzés hiányában. Neuron 57, 930 – 941 (2008).
    Egy olyan alapvető cikk, amely bemutatja, hogy az ízletes ételek ízétől független, étkezés utáni hatása támogathatja az élelmezés jutalmát, és elősegítheti az olyan ételek preferenciáját, amelyek magas a makroelemekben, például a zsírokban és a cukrokban.

  75. Perez, Kalifornia et al. Ízreceptor-sejtekben kifejezett átmeneti receptor-potenciálcsatorna. Nature Neurosci. 5, 1169 – 1176 (2002).

  76. Oliveira-Maia, AJ et al. A nikotin aktiválja a TRPM5-függő és független ízpályákat. Proc. Natl Acad. Sci. USA 106, 1596 – 1601 (2009).

  77. Blednov, YA et al. Az édes íz észlelése fontos az egerek önkéntes alkoholfogyasztása szempontjából. Genes Behav Brain. 7, 1 – 13 (2008).

  78. Vucetic, Z. & Reyes, TM Központi dopaminerg áramkör, amely szabályozza az ételek bevitelét és jutalmát: kihatások az elhízás szabályozására. Wiley Interdiscip. Rev. Syst. Biol. Med. 2, 577 – 593 (2010).

  79. Muller, DL és Unterwald, EM A D1 dopamin receptorok modulálják az ΔFosB indukcióját patkány striatumban szakaszos morfin beadás után. J. Pharmacol. Exp. Ther. 314, 148 – 154 (2005).

  80. Nestler, EJ Felülvizsgálat. A függőség transzkripciós mechanizmusai: ΔFosB szerepe. Phil. Trans. R Soc. Lond. B 363, 3245 – 3255 (2008).

  81. Teegarden, SL, Scott, AN és Bale, TL A magas zsírtartalmú étrend korai expozíciója elősegíti az étrendi preferenciák hosszú távú változásait és a központi jutalomjelzést. Neuroscience 162, 924 – 932 (2009).

  82. Christiansen, AM, Dekloet, AD, Ulrich-Lai, YM & Herman, JP A „snack” a HPA tengely stresszválaszának hosszú távú csillapítását és az agy FosB / ΔFosB expressziójának fokozását okozza patkányokban. Physiol. Behav. 103, 111 – 116 (2011).

  83. Wallace, DL et al. Az ΔFosB hatása a magvagyonban a természetes jutalomhoz kapcsolódó viselkedésre. J. Neurosci. 28, 10272 – 10277 (2008).
    Ez a cikk bemutatja, hogy a függőséggel kapcsolatos transzkripciós tényező befolyásolhatja a természetes haszon fogyasztását is, például az étel.

  84. Teegarden, SL és Bale, TL A táplálkozási preferenciák csökkenése fokozott érzékenységet és étrend-visszaesés kockázatát eredményezi. Biol. Pszichiátria 61, 1021 – 1029 (2007).

  85. Stamp, JA, Mashoodh, R., van Kampen, JM és Robertson, HA Az élelmezés-korlátozás növeli a kortikoszteron csúcsszintet, a kokain által kiváltott mozgásszervi aktivitást és az ΔFosB expressziót a patkány magfoltokjában. Brain Res. 1204, 94 – 101 (2008).

  86. Olausson, P. et al. Az ΔFosB a magban az akumbolban szabályozza az élelmiszer-megerősített hangszeres viselkedést és motivációt. J. Neurosci. 26, 9196 – 9204 (2006).

  87. Colby, CR, Whisler, K., Steffen, C., Nestler, EJ & Self, DW Az ΔFosB striatális sejtspecifikus túlexpressziója fokozza a kokain ösztönzését. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493 (2003).

  88. Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL A dopamin jelátvitel Delta FosB által közvetített változásait ízletes, nagy zsírtartalmú étrend normalizálja. Biol. Pszichiátria 64, 941 – 950 (2008).

  89. Bibb, JA et al. A krónikus kokain-expozíció hatásait a Cdk5 neuronális fehérje szabályozza. Természet 410, 376 – 380 (2001).

  90. Kumar, A. et al. A kromatin-átalakítás a kokain által kiváltott plaszticitás egyik legfontosabb mechanizmusa a striatumban. Neuron 48, 303 – 314 (2005).

  91. Taylor, JR et al. A Cdk5 sejtmagban történő gátlása fokozza a kokain lokomotor-aktiváló és ösztönző-motiváló hatását. Proc. Natl Acad. Sci. USA 104, 4147 – 4152 (2007).

  92. Benavides, DR et al. A Cdk5 modulálja a kokain jutalmat, a motivációt és a striatális idegsejtek ingerlékenységét. J. Neurosci. 27, 12967 – 12976 (2007).

  93. Gupta, A. és Tsai, LH Neuroscience. Kináz a kokain hatásának tompításához? Tudomány 292, 236 – 237 (2001).

  94. Stipanovich, A. et al. Foszfatáz kaszkád, amelyben a jutalmazó ingerek szabályozzák a nukleoszómális választ. Természet 453, 879 – 884 (2008).

  95. Skofitsch, G., Jacobowitz, DM és Zamir, N. A melanint koncentráló hormonszerű peptid immunhisztokémiai lokalizációja a patkány agyában. Brain Res. Bika. 15, 635 – 649 (1985).

  96. de Lecea, L. et al. A hypocretin-k: hipotalamusz-specifikus peptidek, amelyek neuroexcitator aktivitással rendelkeznek. Proc. Natl Acad. Sci. USA 95, 322 – 327 (1998).

  97. Qu, D. et al. A melanint koncentráló hormon szerepe az etetés viselkedésének központi szabályozásában. Természet 380, 243 – 247 (1996).

  98. Hara, J. et al. Az egerek orexin idegsejtjeinek genetikai ablációja narkolepszia, hypophagia és elhízáshoz vezet. Neuron 30, 345 – 354 (2001).
    Egy fontos dokumentum, amely bemutatja, hogy a hypocretin átvitel szabályozza az ételek bevitelét.

  99. Georgescu, D. et al. A hipotalamiás neuropeptid melanint koncentráló hormon a felhalmozódásban rejlik a magban a táplálkozási viselkedés és az erőszakos úszás teljesítményének módosítására. J. Neurosci. 25, 2933 – 2940 (2005).

  100. Sears, RM et al. A maggyûjtõ aktivitás szabályozása a hipotalamikus neuropeptid melanint koncentráló hormon segítségével. J. Neurosci. 30, 8263 – 8273 (2010).

  101. Chung, S. et al. A melanint koncentráló hormonrendszer modulálja a kokain jutalmát. Proc. Natl Acad. Sci. USA 106, 6772 – 6777 (2009).

  102. Zheng, H., Patterson, LM és Berthoud, HR Az orexin jelzésére a ventrális tegmentális területen szükség van a magas zsírtartalmú étvágyra, amelyet a nucleus carrén opioid stimulációja vált ki.. J. Neurosci. 27, 11075 – 11082 (2007).

  103. Uramura, K. et al. Az Orexina aktiválja a foszfolipáz C-t és a protein kináz által mediált Ca-t2+ jelzés a ventrális tegmental terület dopamin neuronjaiban. Neuroreport 12, 1885 – 1889 (2001).

  104. Cason, AM et al. Az orexin / hypocretin szerepe jutalomkeresésben és függőségben: az elhízás következményei. Physiol. Behav. 100, 419 – 428 (2010).

  105. Skibicka, KP, Hansson, C., Alvarez-Crespo, M., Friberg, PA és Dickson, SL A Ghrelin közvetlenül a ventrális tegmentális területre irányítja az élelmiszer-motivációt. Neuroscience 180, 129 – 137 (2011).

  106. Farooqi, IS et al. A Leptin szabályozza a striatális régiókat és az emberi étkezési viselkedést. Tudomány 317, 1355 (2007).
    Elegáns demonstráció arról, hogy a leptin befolyásolhatja az agyi jutalmazási rendszerek aktivitását, és ezáltal szabályozhatja az ételbevitelt.

  107. Figlewicz, DP, Evans, SB, Murphy, J., Hoen, M. és Baskin, Főigazgatóság Az inzulin és a leptin receptorok expresszálása a patkányok ventrális testmentális területén / Essu nigra (VTA / SN). Brain Res. 964, 107 – 115 (2003).

  108. Fulton, S. et al. A mezoakkumbensek dopamin útjának leptin szabályozása. Neuron 51, 811 – 822 (2006).

  109. Hommel, JD et al. A leptin receptor jelzése a középső dopamin neuronokban szabályozza a táplálást. Neuron 51, 801 – 810 (2006).

  110. Morton, GJ, Blevins, JE, Kim, F., Matsen, M. & Figlewicz, DP A leptinnek a ventrális tegmentális területen az étkezés csökkentésére gyakorolt ​​hatása a Jak2 jelátviteltől függ. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 297, e202 – e210 (2009).

  111. Bruijnzeel, AW, Corrie, LW, Rogers, JA és Yamada, H. Az inzulin és a leptin hatása a ventrális testmentalumban és az íves hipotalamuszmagban az étkezés és az agyi jutalom működésére nőstény patkányokban. Behav. Brain Res. 219, 254 – 264 (2011).

  112. Davis, JF et al. A Leptin az energia egyensúlyát és a motivációt különféle idegi körökben történő fellépés révén szabályozza. Biol. Pszichiátria 69, 668 – 674 (2011).

  113. Vaisse, C. et al. A Stat3 leptin általi aktiválása vad típusú és ob / ob egerek hipotalamuszában, de nem db / db egerekben. Nature Genet. 14, 95 – 97 (1996).

  114. Berhow, MT, Hiroi, N., Kobierski, LA, Hyman, SE és Nestler, EJ A kokain hatása a JAK-STAT útvonalra a mezolimbikus dopamin rendszerben. J. Neurosci. 16, 8019 – 8026 (1996).

  115. Zahniser, NR, Goens, MB, Hanaway, PJ & Vinych, JV Patkány agyban az inzulin receptorok jellemzése és szabályozása. J. Neurochem. 42, 1354 – 1362 (1984).

  116. Figlewicz, DP, Bennett, JL, Aliakbari, S., Zavosh, A. & Sipols, AJ Az inzulin a különböző központi idegrendszeri helyekben csökkenti az akut szacharózbevitelt és a szacharóz önbeadását patkányokban. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 295, R388 – R394 (2008).

  117. Konner, AC et al. Az inzulinjelzés szerepe a kateholaminerg idegsejtekben az energia homeosztázis szabályozásában. Cell Metab. 13, 720 – 728 (2011).

  118. Kamei, J. & Ohsawa, M. A cukorbetegség hatása a metamfetamin által indukált helypreferenciára egerekben. Eur. J. Pharmacol. 318, 251 – 256 (1996).

  119. Murzi, E. et al. A cukorbetegség csökkenti a limbikus extracelluláris dopamint patkányokban. Neurosci. Lett. 202, 141 – 144 (1996).

  120. Cordeira, JW, Frank, L., Sena-Esteves, M., Pothos, EN és Rios, M. Az agyból származó neurotróf faktor a mezolimbikus dopamin rendszerre hatással szabályozza a hedonikus táplálkozást. J. Neurosci. 30, 2533 – 2541 (2010).

  121. Krugel, U., Schraft, T., Kittner, H., Kiess, W. & Illes, P. A leptin gátolja a bazális és táplálás által kiváltott dopamin felszabadulást a patkányok magjában. Eur. J. Pharmacol. 482, 185 – 187 (2003).

  122. Roseberry, AG, festő, T., Mark, GP és Williams, JT Csökkent vezikuláris szomatodendritikus dopamin-raktárak leptinhiányos egerekben. J. Neurosci. 27, 7021 – 7027 (2007).

  123. Iniguez, SD et al. Az inzulinreceptor-szubsztrát2 a ventrális testmental területén szabályozza a kokain viselkedésbeli reakcióit. Behav. Neurosci. 122, 1172 – 1177 (2008).

  124. Russo, SJ et al. Az IRS2-Akt útvonal a középső agy dopamin neuronokban szabályozza az opiátok viselkedésbeli és celluláris válaszát. Nature Neurosci. 10, 93 – 99 (2007).

  125. Schoffelmeer, AN et al. Az inzulin modulálja a kokain-érzékeny monoamin transzporter funkciót és az impulzív viselkedést. J. Neurosci. 31, 1284 – 1291 (2011).

  126. Belin, D., március, AC, Dalley, JW, Robbins, TW & Everitt, BJ A nagy impulzivitás előrejelzi a kényszeres kokain bevételre való áttérést. Tudomány 320, 1352 – 1355 (2008).

  127. Sörfőzde, JA & Potenza, MN Az impulzusszabályozó rendellenességek neurobiológiája és genetikája: kapcsolat a drogfüggőséggel. Biochem. Pharmacol. 75, 63 – 75 (2008).

  128. Wang, X. et al. A rapamicin jelátviteli útvonal emlősmagban lévő Nucleus carrbens alapvető célpontja kritikus fontosságú patkányokban keresett kokain dózis-indukált visszaállításához. J. Neurosci. 30, 12632 – 12641 (2010).

  129. Hou, L. & Klann, E. A metabotróp glutamát receptor-függő hosszú távú depresszióhoz a rapamicin jelátviteli út foszfoinozitid 3kinaseAkt emlős célpontjának aktiválására van szükség. J. Neurosci. 24, 6352 – 6361 (2004).

  130. Kasanetz, F. et al. A függőségre való áttérés a szinaptikus plaszticitás tartós károsodásával jár. Tudomány 328, 1709 – 1712 (2010).

  131. Brown, AL, Flynn, JR, Smith, DW & Dayas, CV A szinaptikus plaszticitással kapcsolatos fehérjék csökkent szabályozott striatális gén expressziója függőségi és relapszus veszélyeztetett állatokban. Int. J. Neuropsychopharmacol. 14, 1099 – 1110 (2010).

  132. Lafourcade, M. et al. A táplálkozási omega3 hiány megszünteti az endokannabinoid mediált idegrendszeri funkciókat. Nature Neurosci. 14, 345 – 350 (2011).
    Ez a cikk megmutatja, hogy az olajos halakban jellemző zsírsav befolyásolhatja az endokannabinoid jelátvitelt - az agyi jutalmazási rendszerek fontos alkotóelemeit.

  133. Jiao, S. & Li, Z. A BAD és a BAX nemapoptotikus funkciója a szinaptikus átvitel hosszú távú depressziójában. Neuron 70, 758 – 772 (2011).

  134. Li, Z. et al. A Caspase3 mitokondriumokon keresztül történő aktiválására van szükség a hosszú távú depresszióhoz és az AMPA receptor internalizálásához. Sejt 141, 859 – 871 (2010).

  135. Burguillos, MA et al. A Caspase jelátvitel szabályozza a mikroglia aktivációját és a neurotoxicitást. Természet 472, 319 – 324 (2011).

  136. Bishnoi, M., Chopra, K. & Kulkarni, SK A striatális gyulladásos mediátorok és a caspase3 aktiválása központi szerepet játszik a haloperidol által indukált orofacialis dyskinesiaban. Eur. J. Pharmacol. 590, 241 – 245 (2008).

  137. Hotamisligil, GS Gyulladás és anyagcsere-rendellenességek. Természet 444, 860 – 867 (2006).

  138. Zhang, X. et al. A hypothalamic IKKβ / NF-κB és ER stresszt a táplálkozás összekapcsolja az energia egyensúlyhiányával és az elhízással. Sejt 135, 61 – 73 (2008).
    Bevezető cikk, amely bemutatja, hogy a keringő gyulladásos citokinek hatással lehetnek a hipotalamusz funkciójára, és ezáltal befolyásolhatják az ételek bevitelét.

  139. Kleinridders, A. et al. A MyD88 jelátvitel a központi idegrendszerben szükséges a zsírsav-indukált leptinrezisztencia és az étrend által okozott elhízás kialakulásához. Cell Metab. 10, 249 – 259 (2009).

  140. Purkayastha, S., Zhang, G. & Cai, D. Az elhízás és a magas vérnyomás mechanizmusainak leválasztása a hipotalamusz IKK-β és NFκB célzásával. Természetgyógyászat 17, 883 – 887 (2011).

  141. Cazettes, F., Cohen, JI, Yau, PL, Talbot, H. & Convit, A. Az elhízás által mediált gyulladás károsíthatja az agyi áramlást, amely szabályozza az ételeket. Brain Res. 1373, 101 – 109 (2011).

  142. Russo, SJ et al. A κB nukleáris faktor jelátvitel szabályozza az idegsejtek morfológiáját és a kokain jutalmát. J. Neurosci. 29, 3529 – 3537 (2009).
    Egy fontos dokumentum, amely bemutatja, hogy az agyi jutalmazási rendszerekben a gyulladás hozzájárulhat a kábítószer-függőséghez.

  143. Ang, E. et al. A κB nukleáris faktor indukciója a magvagyonban krónikus kokain beadással. J. Neurochem. 79, 221 – 224 (2001).

  144. Crews, FT, Zou, J. & Qin, L. A veleszületett immungének indukálása az agyban létrehozza a függőség neurobiológiáját. Behav agy. Immun. 25, S4 – S12 (2011).

  145. Yeung, F. et al. Az NFkB-függő transzkripció és a sejtek túlélésének modulálása a SIRT1 deacetiláz segítségével. EMBO J. 23, 2369 – 2380 (2004).

  146. Ramadori, G. et al. A POMC idegsejtekben a SIRT1 deacetiláz szükséges az étrend által okozott elhízás elleni homeosztatikus védekezéshez.. Cell Metab. 12, 78 – 87 (2010).

  147. Renthal, W. et al. A kokain által végzett kromatin szabályozás genom-kiterjedt elemzése rávilágít a sirtuinok szerepére. Neuron 62, 335 – 348 (2009).

  148. Turek, FW et al. Elhízás és metabolikus szindróma cirkadián Clock mutáns egerekben. Tudomány 308, 1043 – 1045 (2005).

  149. McClung, Kalifornia et al. A dopaminerg átvitel és a kokain jutalom szabályozása a Clock gén által. Proc. Natl Acad. Sci. USA 102, 9377 – 9381 (2005).

  150. Maas, S. Génszabályozás az RNS szerkesztésen keresztül. Discov. Med. 10, 379 – 386 (2010).

  151. Burns, CM et al. A szerotonin-2C receptor Gprotein kapcsolásának szabályozása RNS szerkesztéssel. Természet 387, 303 – 308 (1997).

  152. Kishore, S. & Stamm, S. A HBII52 snoRNS szabályozza az 2C szerotonin receptor alternatív illesztését. Tudomány 311, 230 – 232 (2006).

  153. Sahoo, T. et al. Apder hiány okozta Prader-Willi fenotípus a HBII85 C / D doboz kis nukleáris RNS klaszteréhez. Nature Genet. 40, 719 – 721 (2008).

  154. Hollander, JA et al. A striatalis mikroRNS a CREB jelátvitel útján szabályozza a kokainbevitelt. Természet 466, 197 – 202 (2010).

  155. Ryan, KK et al. A központi idegrendszer PPAR-γ szerepe az energiaegyensúly szabályozásában. Nature Med. 17, 623 – 626 (2011).

  156. Lu, M. et al. Az agy PPAR-γ elősegíti az elhízást és a tiazolidindionok inzulin-szenzibilizáló hatásához szükséges. Nature Med. 17, 618 – 622 (2011).
    Ez a cikk és az 156 hivatkozás is kimutatja, hogy az agyban a PPARγ szabályozhatja az étkezés bevitelét.

  157. Stopponi, S. et al. A nukleáris PPARγ receptorok aktiválása a pioglitazon antidiabetikus szer által elnyomja az alkoholfogyasztást és az alkoholkeresést. Biol. Pszichiátria 69, 642 – 649 (2011).

  158. Noonan, MA, Bulin, SE, Fuller, DC és Eisch, AJ A felnőttkori hippokampusz neurogenezis csökkentése kiszolgáltatottságot eredményez a kokainfüggőség állatmodelljeiben. J. Neurosci. 30, 304 – 315 (2010).

  159. Yokoyama, TK, Mochimaru, D., Murata, K., Manabe, H., Kobayakawa, K., Kobayakawa, R., Sakano, H., Mori, K., Yamaguchi, M. A felnőttkorban született idegsejtek kiküszöbölését a szagahagymában elősegítik az étkezés utáni időszakban. Neuron 71, 883 – 897 (2011).

  160. Mineur, YS et al. A nikotin a POMC idegsejtek aktiválása révén csökkenti az élelmiszer-bevitelt. Tudomány 332, 1330 – 1332 (2011).

  161. Church, C. et al. Az Fto túlzott expressziója megnövekedett táplálékfelvételt és elhízást eredményez. Nature Genet. 42, 1086 – 1092 (2010).

  162. Vucetic, Z., Kimmel, J., Totoki, K., Hollenbeck, E. & Reyes, TM Az anya magas zsírtartalmú étrendje megváltoztatja a dopamin és az opioidhoz kapcsolódó gének metilációját és génexpresszióját. Endokrinológia 151, 4756 – 4764 (2010).

  163. Vucetic, Z., Kimmel, J. & Reyes, TM A krónikus, magas zsírtartalmú étrend elősegíti az agy mu-opioid receptorok postnatális epigenetikus szabályozását. Neuropsychop 36, 1199 – 1206 (2011).
    Nagyon fontos megállapítás, amely arra utal, hogy a DNS-metilezés változásai befolyásolhatják a függőségre való sebezhetőséget.

  164. Dunn, GA és Bale, TL Az anyai zsírtartalmú étrend az apai vonal révén befolyásolja a harmadik generációs női test méretét. Endokrinológia 152, 2228 – 2236 (2011).
    Ez a fontos tanulmány azt sugallja, hogy az étrend olyan epigenetikus változásokat válthat ki, amelyek befolyásolhatják az étrendi preferenciákat, és generációkon át terjedhetnek.

  165. Dallman, MF et al. Krónikus stressz és elhízás: a „kényelmi étel” új nézete. Proc. Natl Acad. Sci. USA 100, 11696 – 11701 (2003).

  166. Cottone, P. et al. A CRF rendszer toborzása közvetíti a kényszeres evés sötét oldalát. Proc. Natl Acad. Sci. USA 106, 20016 – 20020 (2009).

  167. Koob, GF A CRF és a CRF-hez kapcsolódó peptidek szerepe a függőség sötét oldalán. Brain Res. 1314, 3 – 14 (2010).

  168. Macht, M. A magas és alacsony energiatartalmú ételek hatása az éhezésre, a fiziológiai folyamatokra és az érzelmi stresszreakciókra. Étvágy 26, 71 – 88 (1996).

  169. Oswald, KD, Murdaugh, DL, King, VL és Boggiano, MM Az ízletes ételek motivációja a túlzott étkezés állati modelljének következményei ellenére. Int. J. Eat Disord. 44, 203 – 211 (2010).

  170. Hagan, MM et al. A zsíros étkezés új állati modellje: a múltbeli kalória korlátozás és a stressz kulcsfontosságú szinergetikus szerepe. Physiol. Behav. 77, 45 – 54 (2002).

felső

Szerzői kapcsolatok

  1. A viselkedési és molekuláris idegtudományi laboratórium, a Molekuláris Terápiás Tanszék és az Idegtudományi Tanszék, a Scripps Research Institute Florida, 130 Scripps Way, Jupiter, Florida 33458, USA.
    E-mail: [e-mail védett]

Megjelent online 20 október 2011