Etetés és jutalom: Perspektíva a 3-as patkánymodelltől (2012)

Rebecca L Cowin,¹ Nicole M. Avena,^2,3 és a Mary M. Boggiano⁴

A kutatások arra összpontosítottak, hogy megértsék, hogy az overeating hogyan befolyásolhatja az agy jutalmazási mechanizmusait és az azt követő viselkedéseket, mind a preklinikai, mind a klinikai kutatások során. Ezt a munkát részben a folyamatban lévő elhízás járványának etiológiájának és lehetséges kezelésének feltárása vezérli. Azonban az overeating vagy a nem homeosztatikus táplálkozási viselkedés az elhízástól függetlenül fordulhat elő. A megnövekedett testtömeg következményeiből való túlfúvás változójának izolálása nagyon hasznos, mivel jól ismert, hogy a megnövekedett testtömeg vagy az elhízás káros hatással lehet a fiziológiára, a neurális folyamatokra és a viselkedésre. Ebben a vizsgálatban három, a normál súlyú, nem homeosztatikus táplálkozási magatartásból álló állatmodell adatait mutatjuk be, amelyeket jelentős mértékben befolyásolt a Bart Hoebel 40 + -yr karrierje, amely a motiváció, a táplálás, a megerősítés és a neurális mechanizmusok tanulmányozásában vesz részt. ezeket a folyamatokat. Először ismertetjük a cukorrépa modelljét (Avena / Hoebel), amelyben az ismétlődő, szakaszos hozzáféréssel rendelkező cukoroldatokhoz tartozó állatok olyan viselkedéseket és agyi változásokat hoznak létre, amelyek hasonlóak az egyes visszaélésszerű gyógyszerek hatásaihoz, az első állatmodellként szolgálnak. az élelmiszer-függőség. Másodszor, egy másik modellt írnak le (Boggiano), amelyben a táplálkozás és a stressz története tovább táplálhatja az ízletes és nem ízletes ételeket. Ezenkívül egy modellt (Boggiano) írnak le, amely lehetővé teszi, hogy az állatokat binge-hajlamos és binge-rezisztens fenotípussal osztályozzák. Végül egy korlátozott hozzáférési modellt írnak le (Corwin), amelyben a nem élelmiszer-fogyasztású patkányok, akiknek csak ritkán van hozzáférése a magas zsírtartalmú élelmiszerekhez, binge típusú viselkedést alakítanak ki. Ezeket a modelleket az agy-jutalmazási rendszerekre gyakorolt ​​hatásuk összefüggésében vizsgáljuk, ideértve a dopamint, az opioidokat, a kolinerg rendszereket, a szerotonint és a GABA-t. Ezeknek a modelleknek az alkalmazásából származó adatok együttesen egyértelműen azt mutatják, hogy az ízletes ételre való hajlamosodás viselkedési és neuronális következményei, még akkor is, ha normál testtömegükön vannak, eltérnek attól, amit az ízletes ételek egyszerűen nem fogyasztanak. módon. Ezek az eredmények fontosak lehetnek abban, hogy megértsük, hogyan befolyásolhatja az overeating a viselkedést és az agykémia.

A cukorrépa függőség-függő viselkedést eredményez

Anekdotikus számlák vannak, amelyekben az emberek azt állítják, hogy bizonyos élelmiszerekhez „rabja”, és ez a függőség túlzott overeating, a szorongás érzése, amikor az ízletes étel nem áll rendelkezésre, és bizonyos élelmiszerek vágyai [9]. Ezek az élelmiszer-függőségek inkább az ízletes, energia-sűrű ételekre, vagy néhány emberre, finomított szénhidrátokra összpontosítanak. A drogoktól függő személyekhez hasonlóan azok, akik úgy érzik, hogy bizonyos élelmiszerektől függenek, nehezen tudják megállítani a túlhevülést, ami végső soron egyes személyek testtömegnövekedéséhez vezethet.

Bár a „táplálék-függőség” kifejezést gyakran beszélgetésen használják, a tudományos definíciója éppen most jön létre, és bizonyíték gyűlik össze, ami arra utal, hogy bizonyos élelmiszerek túlzott bevitele meghatározott körülmények között valóban olyan viselkedést és változásokat eredményezhet az agyban, amelyek egy függőséghez hasonlítanak -szerű állapot. Az önmeghatározott, kifinomult élelmiszer-függők önellátásra használják az ételt; eszik, amikor fáradtnak, szorongónak, depressziósnak vagy ingerlékenynek érzik magukat, hogy elkerüljék a negatív hangulatállapotot [9]. Az ilyen személyek azonosítására vonatkozó iránymutatások kidolgozására a Yale Élelmiszer-függőség skála került kidolgozásra. Ez az eszköz az első olyan pszichometriai validált skála, amely az élelmiszerfüggőség kritériumait határozza meg, a DSM-IV anyag-függőségi kritériumok módosítása alapján [10]. Az agyi és genetikai vizsgálatok az egyértelmű viselkedési kritériumok meghatározása mellett azt is alátámasztják, hogy az ízletes ételek túlzott fogyasztása párhuzamosan függ a függőségtől. A Yale Élelmiszer-függőség skála értékei korrelálnak az elülső cinguláris kéreg nagyobb aktivációjával, a mediális orbitofrontális kéreggel és az amygdalával, a motivációval összefüggő régiókkal, válaszolva az ízletes ételek várakozására [11]. Különösen ízletes élelmiszerek fogyasztása aktiválhatja ugyanazokat az agyi régiókat [11, 12], amely alátámasztja az élelmezés kognitív szempontjait. Továbbá a PET-vizsgálatok azt mutatják, hogy az elhízott alanyok a striatális D csökkenését mutatják₂ az adott személy testtömegével összefüggő receptor elérhetősége [13] és nagyságrendileg hasonló a drogfüggő betegeknél jelentett csökkenésekhez [14]. Ezen túlmenően ezek a változások szorosabban kapcsolódnak az étkezési szokásokhoz, mint a testtömeghez [15]. Az is, akik enni fogyasztanak, szintén kimutatták, hogy a mu-opioid receptor génjének „nyeresége” van, ami korrelál a magasabb pontszámokkal a hedonikus étkezés önértékelési intézkedésében [16]. Több más dokumentum is leírta a függőség és az overeating közötti átfedéseket [17].

Kíváncsi lehet, hogy valami olyan ártalmatlan, mint egy ízletes étel, amelyet sokan rendszeresen fogyasztanak, és nincsenek káros hatások az egészségre vagy a jóllétre, és hasonlíthatnak a visszaélés kábítószeréhez. Ebben a fejezetben egy olyan állatmodellt tárgyalunk, amelyet a Hoebel laboratóriumban fejlesztettek ki, amely bemutatja, hogy egy ízletes étel képes-e olyan viselkedést hozni a patkányokban, amelyek olyanok, mint a visszaélésszerű anyagok. Ez a modell, amelyet Bart karrierjének utolsó szakaszában fejlesztettek ki és finomítottak, egy 20 + -évi küldetés végeredménye, hogy megértsék, hogy az élelmiszer függőséget okozhat-e. Amint azt az egyik korai mikrodialízis-dokumentuma tartalmazza, amelyben az élelmiszerek bevitelének hatása az extracelluláris dopamin (DA) szintre a nukleáris accumbensben (NAc) jelentettek: „Az étkezés addiktív lehet, ha hatásai vannak, mint a kokain.” ([18], p. 1711). A cukorfüggőség modellje megmutatja ezeknek a szavaknak a tudatát.

Ebben a modellben a patkányokat napi 12-h táplálékhiányos állapotban tartjuk, majd 12-h hozzáférést biztosítunk egy 25% glükóz- vagy 10% -os szacharózoldathoz és rágcsálókhoz [19, 20]. A modellt korábban részletesen leírták [20], és az ezt a modellt használó eredményeket a korábbi vélemények [19, 21]. Röviden, néhány nappal ebbe az ütemezésbe való belépés után a patkányok kezdik a napi bevitelt és a cukrot felemelni, amint azt a cukoroldat bevitelének növekedése indokolja az első hozzáférési órában. Amellett, hogy a hozzáférés kezdetén megtörténik, a napi táplálkozási minták megváltoznak úgy, hogy a patkányok nagyobb mennyiségű cukrot fogyasztanak a hozzáférési időszak alatt, mint a kontroll cukorra táplált állatoké. ad libitum. Az opioidreceptor antagonista naloxon beadásakor szomatikus jelei az elvonásnak, mint például a fogcsípődés, az előremegés remegése és a fejrázás olyan patkányokban fordulnak elő, amelyek cukrot fogyasztottak [22]. A cukorbevonó patkányok szorongásszerű viselkedést mutatnak, amint azt a megnövelt plusz-labirintus nyitott karján töltött idő csökkenésével mérjük. Az opiátszerű kivonás jelei is spontán módon jelentkeznek (azaz naloxon kezelés nélkül), ha az összes ételt eltávolítják 24 h [19, 22]. A cukorbevonó patkányok a szacharóz beszerzésének növekedését is jelzik; a patkányok az 23% -kal több cukor értéket szorítottak az 2 absztinencia után, mint korábban [23], míg a korábbi 0.5-h napi cukor-hozzáféréssel rendelkező kontrollcsoport, amelyet az 2 absztinencia követett, nem mutatta a hatást. Ez arra utal, hogy változik a cukor motivációs hatása, amely hosszabb ideig tart az absztinenciában, ami fokozott bevitelhez vezet. Az eredmények azt is sugallják, hogy a cukorbevitel viszonylag rövid ütemei nem elegendőek az absztinencia utáni fokozott bevitelhez, hanem csak korlátozott hozzáférést biztosítanak a hosszan tartó napi binge típusú étkezés formájában.

Ezen túlmenően más tanulmányok azt sugallják, hogy a cukorbevonó patkányok kereszt-szenzibilizálódást mutatnak néhány kábítószerrel. Hiperaktívak az alacsony amfetamin-dózisra adott válaszként, amely nem vagy csak kevéssé hat a naiv állatokra, míg a cukor táplálkozási ütemtervén tartott patkányok, de a beadott sóoldat nem hiperaktívak, és a patkányok a kontrollcsoportokban sem (pl. csak a chow-on vagy a ad libitum a cukor és a chow elérése, vagy. \ t ad libitum csak a chow-hoz való hozzáférés), amelyekre az amfetamin kihívást \ t24]. Továbbá, ha a patkányok cukorra szorulnak, majd kényszerülnek arra, hogy tartózkodjanak, később nagyobb mennyiségű 9% alkoholt kapnak, mint a korábban fenntartott kontrollcsoportoknál. ad libitum szacharóz és chow, ad libitum chow vagy binge hozzáférés chow egyedül [25]. Ez arra utal, hogy az időszakos túlzott cukorbevitel átjáró lehet az alkoholfogyasztáshoz. Az alábbiakban leírt neurokémiai megállapításokkal együtt a modell eredményei azt sugallják, hogy a cukoroldatra való behatolás befolyásolja a mesolimbikus DA-t és az opioid-rendszereket, aminek következtében a neurális adaptáció a függőség jeleiént nyilvánul meg.

Ennek a modellnek az egyértelmű erőssége az, hogy az első állatmodell, amelyben a függőséggel kapcsolatos átfogó kritériumok sorát írják le, amikor a patkányok ízletes ételeket fogyasztanak. Így hasznos eszköz lehet az ismétlődő binge-szerű csatákhoz kapcsolódó agyi mechanizmusok tanulmányozására, és talán segíthet a gyógyhatású gyógyszerek kifejlesztésében, amelyek célja az ízletes ételek elfojtása, vagy talán „függőség” az ízletes ételekhez [26]. Az ilyen terápiák különösen hasznosak lehetnek a klinikai populációkban, amelyek a vegyes anyagot és a táplálkozási zavarokat fejezik ki [5, 6]. Ennek a modellnek egy másik erőssége (és a többi ismertetett modell is) az, hogy mivel a túlsúlyos patkányok nem túlsúlyosak, a binge-típusú evés viselkedési változója izolálható. Ez fontos, mivel ismert, hogy az elhízás hatása az agyban változásokat okozhat, amelyek befolyásolják a jutalmat [27]. Így a megnövekedett testtömeg következményeiből leválasztva a binge-típusú evés változóját, meghatározhatjuk az agyra és viselkedésre gyakorolt ​​ízletes ételek hatását.

Más laboratóriumok beszámoltak olyan kiegészítő megállapításokról, amelyek arra utalnak, hogy az intermittáló szacharóz-hozzáférési ütemezések használata során a függőség jelei jelennek meg. Az időszakos szacharóz-hozzáférés keresztérzékeny a kokainnal [28] és megkönnyíti a DA agonista quinpirol szenzitizációját [29]. Szintén a szorongásszerű viselkedésről számoltak be olyan patkányokban, akik korlátozott hozzáféréssel rendelkeznek a magas szacharóz diétához [30]. Más fiziológiai és viselkedési változásokat, amelyek negatív állapotot jeleznek, olyan patkányokban figyeltek meg, amelyek időszakosan cukrot fogyasztanak. Például a cukor eltávolítását jelentették, hogy csökkenti a testhőmérsékletet [31] és agresszív viselkedés jeleit [32].

A táplálkozás + stressz története gátlást eredményez

A HD + Stress modellt részletesen leírták máshol [33, 34]. Ez a modell összefoglalja a klinikai binge-étkezés számos jellemzőjét [35, 36] és elősegíti, hogy a patkányok hajlamosítsák a táplálkozást (HD) és a stresszt. Ezért célszerű a bulimia nervosa, a binge-purge anorexia nervosa és a BED vizsgálatára, amelyek mindegyike általában HD és stressz által előidézett, és a binge-étkezés jellemzi [8, 37-40].

A fiatal nőstény patkányok négy csoportját hasonlítjuk össze: tiszta kontrollcsoportot (noHD + noStress), csak HD csoportot (HD + noStress), csak stresszcsoportot (noHD + stressz) és a kísérleti csoportot, amely modelleket alkalmaz, a heveny táplálkozás, a HD + Stressz csoport. A HD-t szimuláljuk úgy, hogy a patkányokat az élelmiszer-korlátozás és az újrafeldolgozás ciklusai alá helyezzük. 66% -ot kapnak az 5 napokban, majd 2 napokon ad libitum Oreo sütik (mint az ízletes ételek) ad libitum chow, csak 4 napok csak ad libitum ebéd. A tesztelés az 12-en történik^th A ciklus napja és a HD csoportok elvesztették a súlyukat, és ugyanolyan súlyúak, mint a noHD patkányok. A stresszt az 3 mA lábszárcsillapítás 0.6 sec-jével adjuk be közvetlenül a táplálékvizsgálat előtt. A noStress állapotban lévő patkányok egyenlő időt töltenek a sokkoló kamrában sokk nélkül. A takarmányozás során a patkányoknak van ad libitum a cookie-k és a chow mennyisége az otthoni ketrecekben. A harmadik korlátozás / visszahelyezés és feszültség ciklus után, majd azután minden egyes ciklus után (23 ciklusokig jelentették [41]), a HD + stressz csoport megkülönbözteti magát, ha statisztikailag több ételt fogyaszt (az 30 – 100% -kal több ízletes étel, szemben a három másik csoporttal) az etetési vizsgálat első 4 h-ben, annak ellenére, hogy nem voltak az élelmiszerhiány állapota [33]. A patkányok a cookie-kra, nem pedig a chow-ra duzzadtak, összhangban a jutalomért, mint az anyagcsere szükségességével [33, 42], és megerősíti, hogy nincs korlátozó kalóriahiány a korlátozás / újrakezdés során. A leginkább kényszerítő bizonyíték arra, hogy a binge-étkezést nem homeosztatikusan hajtják végre, akkor, amikor a patkányokat éhezés közben feszítik és tesztelik (a kalória-restrikciós fázis alatt). A HD patkányok stressz nélkül és anélkül is több táplálékot fogyasztanak, növelve a szokásos chow-bevitelüket, de a HD + Stress csoport meghaladja ezt a homeosztatikusan vezérelt túlhevülést is, ha jelentősen több ízletes ételt fogyasztanak [43]. Az ízletes ételek fogyasztása a chow-val szemben, és az ezt követő tanulmányok az opioiderg szerekkel (az alábbiakban tárgyaltak) azt sugallják, hogy a kényes táplálkozás jutalmazott. A jutalom és a stressz kiváltó hatásai (vs éhezés) a klinikai étkezésre jellemzőek [44-48]. Figyelemre méltó, hogy mindhárom kontrollcsoport mindig több ízletes ételt fogyaszt, mint a chow, bizonyos körülmények között, a normál hatás, amit a cookie-k nagy ízűsége vezérel. Ugyanakkor a HD + Stress patkányok által bemutatott túlzott bevitel nem normális, és ez a modell operatív szempontból megfontolandó. Számos más csoport módosította a HD + Stress modellt, megváltoztatva a ciklus minden egyes összetevőjének hosszát, a táplálékfajta típusát, a beadott stressz típusát és a felhasznált rágcsálófajtákat [60, 62, 91, 92, 182].

Bár a stressz fontos binge trigger, a patkányoknak szükségük van nem a kezdeti HD ciklusok alatt stressz vagy ízletes ételeknek kell kitenniük a későbbi binge-étkezés során [49]. Míg mindhárom tényező szükséges a későbbi pontoknál, hogy kifejezzék a binge-étkezést, az energiahiány korábbi előzményei a legkritikusabb tényező a patkányok neuroadaptálásában [33]. Bart Hoebel először tudományos magyarázatot adott a táplálkozás és a jutalom közötti kapcsolatról: az élelmiszerhiány drasztikusan csökkentette az extracelluláris DA szinteket a NAc-ben [50]. Azt is megállapította, hogy a patkányok keményebben dolgoztak, hogy önállóan stimulálják az oldalsó hypothalamusban, amikor éhesek [51] és arról számoltak be, hogy a táplálékhiányos patkányok egyszeri bevitele növeli a DA szintjét az NAc héjban a takarmányozási időszakot meghaladó mennyiségekre [52]. Ez a munka segítette a táplálkozási állapotok és a jutalom közötti neurobiológiai kapcsolat megszilárdulását, és egy olyan mechanizmust javasolt, amellyel a HD előidézheti az agyat. A HD olyan anhedóniát eredményezne, amelyet az étkezés által biztosított DA növelése megfordít. Valóban, a Boggiano laboratórium későbbi munkája azt mutatta, hogy a HD-vel rendelkező patkányok a normális energiaegyensúly ellenére az anhedóniának megfelelő neurokémiai és viselkedési változásokat fejtenek ki. Ez igaz volt a stressz nélkül vagy anélkül tapasztalható tapasztalatoktól függetlenül [53] és hogy a patkányok időnként, naponta vagy nem voltak-e kitéve ízletes ételeknek a HD alatt [53, 54]. Az emberekre fordítva a „tiltott ételeket” (jellemzően ízletes ételeket) gyakran fogyasztják a binge alatt [55, 56]. A DA kísérő túlfeszültsége sokkal erősebbé tenné ezeket az élelmiszereket az energiahiányos állapotban lévő egyének számára (azaz alacsony kalóriatartalmú étrend alatt), mint azoknál az egyéneknél, akik ugyanazt az élelmiszert fogyasztják nem energiaigényes államban.

Amellett, hogy a HD-nek látszólag erős befolyása van a későbbi étkezésre, a legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a binge-étkezés csökkentheti a stresszt. Ez a további pozitív érték nehezebbé tenné az elfogyasztást. Bart Hoebel előrejelezte, hogy „a DA stressz által kiváltott felszabadulása megkönnyítheti az áramköröket az NAc-ben és más helyeken, amelyek a táplálkozási ingereket és válaszokat feldolgozzák” ([57], p. 182). Valójában a stressz és különösen a kortikoszteron (CORT) kimutatta, hogy növeli a DA kiadást a NAc-ben [58, 59]. Számos vizsgált metabolikus hormon közül a Boggiano laboratóriumban végzett vizsgálatok, valamint a HD + Stress modellt használó személyek kimutatták, hogy a plazma CORT szintjének emelkedése megkülönbözteti a kontroll csoportoktól (beleértve a noHD + stressz csoportot). Ez akkor is kimutatható, ha alternatív stresszorokat alkalmaztak. Például Cifani et al. az izomorf stresszt használta, mint a láb sokk, azaz lehetővé tette, hogy a patkányok láthassák és szagolják az ízletes ételeket (Nutella® / chow paszta), de nem engedték, hogy 15 percig enni tudjanak [41, 60-62]. Ez lehetővé teszi a HPA-tengely célzását a binge-étkezés kezelésére; ezt az alábbiakban tárgyaljuk a neurokémiai szakaszban.

A HD + Stress modellben meglepő eredmény az volt, hogy ha a HD + Stress patkányoknak ízletes ételeket kapnak, majd a stressz után semmi más, mint a sima patkányfű, akkor még mindig megfeszülnek. Valójában 160% -kal több chow kcal-ot fogyasztottak, mint a kontrollcsoportokat, amelyeket hasonlóan alapoztak ízletes ételekkel [43]. A nem-ciklusos patkányokban hasonló ízű ételeket figyeltek meg a sárgarépa túlmelegedésére, ha olyan helyeken voltak, ahol korábban ínycsiklandó táplálékkal párosultak (szintén Oreos) [63]. Ez a megnövekedett fogyasztás még egy kevésbé preferált étel, melyet az ízletes ételek fogyasztása okozhat [64-67], az emberek magasabb kognitív folyamatainak tulajdonítható (pl. öngyulladásos gondolatok vagy racionalizálás a súlygyarapodás vagy a diéta be nem tartása miatt) [56, 68-70]. A kognitív folyamatok kétségtelenül szerepet játszanak az emberben való elfojtás kiváltásában, de a HD + Stress patkányok által megjelenített nagy chow bevitel azt sugallja, hogy az ízletes étel erős reflexív hajtást aktiválhat, ami nagyon nehéz lenne ellenőrizni. Finomított cukrok és lisztek, telített zsírok és magas nátriumszintek a modern ízletes ételek általános összetevői [71-73] és úgy viselkedhetnek, mint a gyógyszer primerek [9, 10, 72-75]. A prediszponált agyban csak kis mennyisége visszaesést okozhat. A Hoebel az „élelmiszer-függőség” létezésére vonatkozóan szolgáltatott néhány legvonzóbb állati adatot, amint azt az előző részben leírták [18, 22, 76-78]. Az ebből és más patkánymodellekből származó, ízletes ételeket kiváltó ízletes ételek hatását figyelembe kell venni, amikor olyan döntéseket hoznak, amelyek az ilyen táplálkozási zavarok kezelésére jellemző étkezési rendellenességek kezelésére vonatkoznak (lásd Murphy et al., 2010 [79], a táplálkozási szabályok kezelésére a binge étkezés kezelésében).

Megjegyzés az egyéni különbségekről: a Binge-Eating Prone vs. Resistant modell nyomai

Az emberek körében, nem mindegyikben egy HD, vagy akik traumával vagy stresszhatással vannak az élelmiszerekre. Ismert, hogy a genetikai és esetleg korai életkori tapasztalatok fokozzák az étkezés veszélyét [80-83]. Ugyanez lehet igaz a binge-típusú evés esetében is, amelyet patkányokban kell kifejezni, ha HD-re és stresszre hatnak. A HD + Stress modell alkalmazásával megállapítottuk, hogy voltak olyan patkányok, amelyek a HD + Stress csoporton belül állandóan fogyasztották a csoport átlagos bevitelét. Ezért, ha nem a patkányok drámai elfogyasztása miatt, akkor a csoport átlagos bevitelei nem különböztek a kontrolloktól. Ezért szisztematikusan tanulmányozták ezt a patkányon belüli konzisztenciát az ízletes táplálékbevitelben, ami egy másik állatmodell, a binge-evés hajlamos és binge-evés ellenálló modell kialakulásához vezetett (BEP / BER modell).84].

A modell részleteit máshol írják le [84] Összefoglalva azonban megfigyelték, hogy míg a nőstény patkányok egyenletes mennyiségű chow-t fogyasztanak, amikor ízletes étel áll rendelkezésre (pl. Oreo cookie-k), körülbelül egyharmada következetesen lényegesen több ízletes ételkáliát (BEP) fogyaszt, mint a legkisebb ízletes étkezési harmadik (BER) az első 4-ban az 24 órákig ízletes ételhez való hozzáféréshez, rendszeres chow bevitelük mellett [84]. A többi itt leírt modellhez hasonlóan az ízletes ételeket naponta (2 – 3x havi 24 h) naponta adják. Érdekes, hogy a lábak sokkolásakor mindkét csoport csökkenti a teljes bevételt, de a BEP-ek csökkenése a csökkent chow-bevitelnek köszönhető, míg a BER-k esetében az ízletes ételek fogyasztásának csökkenése [84]. Szintén megfelelő körülmények között több BEP, mint BER keresztezi az M & Ms® esetében a lábsokk sokszorosítását, és a BEP is tolerálja az M & Ms® visszaszerzéséhez a BER-eknél magasabb szintű sokkot [85]. A BEP-ek elfogyasztása nemcsak más zsírtartalmú / édes ételekre általánosítja [85-87], hanem nem édes zsírokra (pl. Crisco®) és zsírmentes édességekre (pl. Froot Loops®). Továbbá, amikor a BEP és a BER patkányokat hagyományos étrend-indukált elhízás rendre helyezik, ahol csak nagy zsírtartalmú pelletek állnak rendelkezésre naponta [88] a BEP-ek fele és a csoportmentességi egyezmények fele elhízottnak tűnik, míg a BEP-ek és a BER-k másik fele ellenáll az elhízásnak [84]. Ezért ez a modell hasznos lehet a különböző klinikai állapotok alapjául szolgáló mechanizmusok feltárására, pl. BED (elhízottan hajlamos BEP-ek modellezése), nem-BED-elhízás (elhízottan hajlamos BER-k modellezése), bulimia nervosa (elhízás-ellenálló BER-k modellezése) és a normál súly nem eszik rendellenes egészséges egyéneket (az elhízás ellenálló BER-k alapján).

Amellett, hogy a ízletes ételek fogyasztására jellemző a hajlékonysági különbségek, az egyéni különbségek az étkezési szokásokban is előfordulhatnak a korai élet környezeti tapasztalataiból. Annak ellenére, hogy a HD + Stress modell megbízhatóan megváltozott a mi és mások kísérleti manipulációiban [33, 43, 53, 60-62, 89-92], a patkányokban nem mindig tudtunk megalázni. Néha mások is nem tudták elérni a lökéscsillapítás hatását, vagy ha ezt tették, a binge-étkezés gyengült [91, 92]. Miközben frusztráló, a probléma valójában véletlenszerű lehetőséget kínál a hajlamos tényezők vizsgálatára. Érdekes, Hancock és mtsai. A HD + Stress modell használatakor ezt találták csak az anyai nyalás és ápolás nélkül megfosztott patkányok, akik később egy HD-t és a stresszt követnek [92]. Ez csak a serdülőkorban és nem később a felnőttkorban jelentkezett, de összhangban van a bingeing-rendellenességek kialakulásának tipikus emberi korával [8]. Hasonlóképpen, a patkány kölykök, akik az anyai szétválasztást tapasztalják, a serdülőkorban a korlátozás / újrafeldolgozás ciklusainak újrakezdésének fázisában túlzott mértékű bevételt mutatnak. Ezeknek a patkányoknak a CORT szintje is emelkedett, szemben a nem korai stresszes kohorszokkal [93, 94]. Azóta megtudtuk, hogy a kereskedelmi rágcsáló telepek, még a beszállítói vállalatokon belül, nem ellenőrzik az anya vagy más állattenyésztési tényezők között táplált kölykök számának különbségeit. Még a hajózásból származó stressz is eltérő látens hatást gyakorolhat az állatokra. Ezek olyan tényezők, amelyekről ismert, hogy befolyásolják az egyébként exkluzívan ellenőrzött kísérleti protokollok eredményeit [95-100]. Ezt figyelembe véve nem zárhatjuk ki annak lehetőségét, hogy a BEP / BER modellben a korai élet élményei is befolyásolhatják az ízletes táplálékfelvétel különbségeit. Összességében figyelembe kell venni a korai életkori stresszorokat és az esetleges táplálkozási különbségeket, amelyek a stressz okozta táplálkozás rágcsálómodelljeit használják. Ez releváns a gyermekkori trauma és a korai élet stresszorai közötti, az emberen belüli étkezéssel kapcsolatos erős etiológiai kapcsolat szempontjából.101-104].

Az ízletes ételek ízléses korlátozott hozzáférése binge-típusú evést eredményez

A korlátozott hozzáférési modellt részletesen leírták máshol [105]. A fentiekben leírt HD + Stress és cukor overeating modellekkel ellentétben a korlátozott hozzáférési modell nem használja a korábbi vagy az aktuális élelmiszerhiányt, hogy ösztönözze a binge-típusú evést. Ebben a modellben a patkányok soha nem táplálkoznak, mivel folyamatosan hozzáférnek a chowhoz és a vízhez. Ez lehetővé tette, hogy tanulmányozzuk a kénytelen típusú fogyasztást, amely független az idegrendszeri változásoktól, amelyeket az élelmiszerhiány felhasználásával lehet bevezetni. A binge-típusú evés serkentése érdekében a patkányokat sporadikus (általában 3-idők hetente), időigényes (általában 1 – 2 h) hozzáférhetővé teszi az ízletes ételekhez, a folyamatosan rendelkezésre álló chow mellett. A korlátozott hozzáférési modell az éhség hiányában az evés szempontjából releváns, amint azt a BED [8, 106], valamint az „emberi tiltott élelmiszerek” hipotézisét, amely szerint azok az élelmiszerek, amelyekre az emberek korlátozzák a hozzáférést, azok az élelmiszerek, amelyeken [...]55, 56].

Ebben a modellben két patkánycsoportot használnak, amelyeknek minden nap rövid, korlátozott időre van hozzáférése az ízletes ételekhez (napi hozzáférés-ellenőrző csoport), és amely néhányszor rövid időre korlátozott hozzáférést biztosít az ízletes ételhez (általában 3 nap) egy héten (szórványos hozzáférési csoport). Az ízletes ételek tipikusan egy tiszta növényi rövidítésű tál, amely hidrogénezett szilárd zsír, amelyet általában a sütőipari termékekben használnak. Ha az 1 – 2 órákban minden nap rövidítés történik, a fogyasztás időnként nem változik, és a bevitel általában 2 g (∼18 kcal) körüli. Azonban, ha a rövidítés szórványosan történik, a korlátozott hozzáférési periódus során a bevitel több hét alatt a cal4 – 6 g (∼36 – 54 kcal) -ra nő, és jelentősen nagyobb lesz, mint a napi patkányoké. A modellezés a modellben operatívan definiálva van, amikor az ízletes étel bevitele a szórványos hozzáférési csoportban meghaladja a napi hozzáférési csoportot. Valójában kb. 4 hetek után a sporadikus csoport 1 – 2 h-ben annyi vagy több ízletes ételt fogyaszt, mint a patkányok, amelyek folyamatos hozzáférést biztosítanak az ízletes ételekhez 24 h [107, 108]. Az ízletes táplálékfelvétel eszkalációja a szórványos csoportban is előfordul, annak ellenére, hogy mindig hozzáférnek a chowhoz; csak az ízletes ételekhez való hozzáférés korlátozott. Az ízletes ételek ízlésének ellenőrzése céljából a korlátozott napi ízlésű napi hozzáféréssel rendelkező patkányokat, valamint a korlátozott időtartamot, amely alatt az ízletes étel rendelkezésre áll. A napi csoport ezért a „normál” kontrollnak tekinthető, amelyhez képest a sporadikus csoportban a bingeing hasonlítható össze. A jelenséget férfiak és nők, különböző törzsek, valamint több korcsoportban jelentették [107, 109, 110].

Bár a modellben általában rövidítést alkalmaztak, más ízletes ételeket is teszteltek, beleértve a szacharózoldatokat, különböző zsírkoncentrációkat szilárd emulziók formájában, nagy zsírtartalmú étrendeket és zsír / szacharóz keverékeket [111-118]. A rövidítés jól működik, mint az ízletes ételek ezeknek a vizsgálatoknak, mivel a patkányok könnyen fogyasztják azt [119] és a csoportok közötti különbségek értékelhetők. Továbbá, bár a bevitel megközelíti a patkány gyomor kapacitásának felső határát (a Bull és Pitts szerint számítva [120]) nem éri el teljesen a gyomor feltöltését. Ez lehetővé teszi a bevitel csökkentését és stimulációját a farmakológiai próbákkal (pl.121]).

Fontos, hogy ebben a modellben olyan ízletes ételeket használjunk, amely könnyen fogyasztható, de ez nem járul hozzá olyan nagy mennyiségű bevitelhez, amelyet a csoportkülönbségek nem lehet megkülönböztetni. Ha a napi és sporadikus csoportok nagy mennyiségben fogyasztanak, akkor a binge bevitel nem különbözik attól, amit egyszerűen az ízletes étel ízlése okoz, amint azt néhány tanulmányban is jelentették. Például a patkányok nagy mennyiségű (5 – 9 g) szilárd zsíremulziót fogyasztottak az egyik vizsgálatban a korlátozott hozzáférési időszak alatt, és a bevitel nem különbözött a napi és szórványos csoportok között [116]. A napi és a sporadikus csoportok közötti különbség hiányát is jelentették, amikor a zsírtartalmú chow, cukor / zsír keverékek és bizonyos cukoroldatok használtak ízletes ételként [111-115, 117, 118]. Érdekes módon a sporadikus és napi hozzáférési csoportok közötti viselkedési és farmakológiai különbségekről számoltak be, még akkor is, ha a korlátozott hozzáférési időszak alatt a bevitel nem különbözött a csoportok között (pl.115, 116, 121, 122]). Ezekben az esetekben azonban a bevitel viszonylag nagy volt. Ha a bevitel mennyiségileg korlátozott (rögzített) a kezdeti 5-hét rövidítési expozíciós periódus alatt (a patkányok csak 2 g-et fogyasztanak), akkor az ezt követő bingeing gyengül, ha a bevitel már nem szorul [108]. Tehát nem elégséges az ízletes ételekre való puszta expozíció, és azt, hogy megengedjük, hogy mintát vegyen; a patkányoknak meg kell engedniük, hogy először bejussanak az ízletes ételekbe, hogy a binge viselkedését később teljes mértékben kifejezzék.

Az ízletes ételekhez való sporadikus rövid hozzáféréssel rendelkező patkányok nem kapnak nagyobb súlyt, és nem halmozódnak fel lényegesen több testzsírt, mint a chow kontroll [107, 109]. Ez azért van, mert a chow bevitel csökken. A napi energia-bevitel túlzsúfoltsága / alsó vagy alsó részének alakulása a patkányok ízletes ételhez való sporadikus hozzáféréssel való fejlődése során alakul ki, mert azok a napok, amikor ízletes ételeket biztosítanak, és az ízletes ételek elfogyasztása után túlhaladnak [107, 109, 112-115, 123]. A nettó eredmény az, hogy a teljes kumulatív energiafelvétel (chow + rövidítés) és a testtömeg nem különbözik a sporadikus hozzáférési patkányok és a chow kontrollok között (pl.107, 109, 112, 113, 115]. Mivel a binge-patkányok elszaporodnak a napokban, és a nem batch-napokban alulteljesítettek, tanulmányokat végeztek annak megállapítására, hogy a bingeing a saját ízlésű időszakos energia-korlátozás miatt alakul-e ki, amely az ízletes élelmiszer-hozzáférést megelőző napokon jelentkezik. Úgy tűnik, ez nem így van; a bingeing még mindig fejlődik, még akkor is, ha az előző napon nem fordul elő alulról [124]. Az energiafogyasztás és a testtömeg fenntartása a kontroll szinteken hasonlít az olyan humán állapotokhoz, mint a bulimia nervosa, ahol a bingeing előfordul, de a testtömeg a normál tartományon belül marad, mivel kompenzáló viselkedés, mint például az alámerülés [8]. Valóban, a felesleges testtömeg felhalmozódásának elmulasztása az ebben a vizsgálatban leírt modellek közös jellemzője, és jellemző az emberi behatolásra; csak az 35% -ról van szó, akiknek a BMI ≥30 [5].

Amellett, hogy a korlátozott hozzáférési időszak alatt több rövidítést igényel, a sporadikus binge-patkányok is keményebben dolgoznak az operáns ülések rövidítése érdekében. A progresszív arányú töréspont idővel felgyorsul a sporadikus hozzáféréssel a rövidítéshez [125], és lényegesen nagyobb, mint a napi patkányoké [122]. A szacharózra reagáló progresszív arány a táplálékhiányos időszak után is nagyobb mértékben emelkedett azokban a patkányokban, akiknél a napi hozzáféréssel rendelkező patkányokhoz viszonyítva szaporodtak az édesített zöldségcsökkentés [115]. A progresszív arány reagálása a motiváció viselkedési mértékének tekinthető [126] azt sugallja, hogy a jutalomhoz kapcsolódó áramkörök eltérően kapcsolódhatnak a patkányokhoz, amelyek szórványos és napi rövid ízléses táplálékfogyasztást jelentenek.

Mi a helyzet az ízletes táplálékfelvétel szórványos ütéseiről, amelyek ilyen változásokat okozhatnak? Nyilvánvaló, hogy a patkányok megtanulják a behatolást, de a tanulási folyamatban résztvevő neurocircuit csak jellemezhető. Az egyik lehetőség az, hogy valamilyen formában a cue-indukált táplálkozás fokozódhat. A cukorbetegségben szenvedő patkányok és a HD + Stress modellek megtanulják fogyasztani az ízletes ételeket, amikor az élelmiszert megfosztják. Így az, hogy ezekben a modellekben a binge-típusú fogyasztást vezessék, a neurocircuit, amely a környezeti jelek és a ízletes ételek közötti összefüggések megismeréséhez szükséges, miközben energiahiányos állapotban van, amint azt Hollandia és munkatársai leírják [127]. A Boggiano laboratórium legújabb adatai azt mutatják, hogy az ilyen tanulás az élelmiszerhiány hiányában is előfordulhat [63]. Ezért teljesen lehetséges, hogy a cue-indukált táplálkozás erősödése a korlátozott hozzáférésű modellben is működik, még akkor is, ha a patkányok soha nem ételtek megfosztottak.

Míg a cue-indukált táplálkozás erősödése mindhárom modellnél közös lehet, teljesen lehetséges, hogy különböző mechanizmusok is részt vesznek. A cukorfüggőség modellje naponta sok cukrot biztosít a cukorral kevésbé táplált patkányoknak a sötét ciklusba. Így a cukor kiszerelése ebben a modellben nagyon kiszámítható. Ezzel szemben az ízletes ételek bemutatása szórványos és kevésbé kiszámítható, a HD + Stressz és a Korlátozott Hozzáférés modellekben. Javasoljuk, hogy az ízletes ételek kiszámíthatatlan fogyasztása hozzájáruljon a bingeinghez. Az emberi kutatás támogatja ezt az elképzelést. Binges nem mindig tervezett [8] és a binge-to-binge bevitel nagymértékben változhat az egyes egyéneknél [128]. Ezenkívül úgy tűnik, hogy a kiszámíthatatlanságot elősegítő környezetek ösztönzik a kiszámíthatatlan étkezési szokásokat. Például, amikor a serdülő nők gyakran eszik vacsorát a családdal, akkor a bingeing valószínűsége alacsonyabb, mint amikor a serdülő nők ritkán fogyasztanak vacsorát a családdal [129]. Legalább egy sikeres terápiás beavatkozás az étkezési epizódok és az ízletes ételfogyasztás kiszámíthatatlanságát célozza meg a rendszeres táplálkozás kialakításával a kezelési stratégia részeként [79].

A korlátozott hozzáférésű modellben a nem táplálkozó, rászoruló patkányokban a bingeing fejlődik, amely csak hetente három nappal, azaz szórványosan kapja meg a táplálékot. A legtöbb ilyen tanulmány a hétfőn, szombaton és pénteken szolgáltatta az étkezést. Így néha csak egy nap van a binges és néha kettő között. Ez a hozzáférési ütemterv bizonyos fokú bizonytalanságot mutat be, amikor bekövetkezik a behatolás lehetősége. Hasonló eredményekkel is teszteltünk több sporadikus menetrendet [36]. Ezenkívül az ízletes ételekhez való sporadikus hozzáféréssel rendelkező patkányok ugyanabban a szobában vannak, mint a napi hozzáféréssel rendelkező patkányok. Ezért a sporadikus patkányok minden nap ízletes ételekkel kapcsolatos jelzéseknek vannak kitéve, de csak akkor kapják meg, ha ténylegesen eszik az ízletes ételeket. Ennek eredményeképpen a cue-food egyesületek is bizonytalansághoz kapcsolódnak. Fiorillo és munkatársai [130] arról számolt be, hogy a DA-neuronok a ventrális tegmentális területen (VTA) differenciális tüzelést jelentenek a bizonytalanság függvényében egy olyan protokollban, amelyben a jelek előre jelezték a folyékony élelmiszer-jutalmat. Így a dopaminerg jelátvitel VTA vetítési helyeken (NAc, prefrontális kéreg) eltérhet azokban a patkányokban, amelyek szórványos (bizonytalan / kiszámíthatatlan) és patkányok, napi (bizonyos / kiszámítható) hozzáféréssel az ízletes ételekhez. Valójában a korlátozott hozzáférésű modell segítségével gyűjtött farmakológiai adatok összhangban vannak ezzel a forgatókönyvvel (lásd alább).

A dopamin

A DA és a receptorok bingeingban való részvételét máshol felülvizsgálták [131, 132], és Bart Hoebel munkája mélyreható hatást gyakorolt ​​erre a kutatási területre. A visszaélések gyógyszerei megváltoztathatják a DA receptorokat és a DA felszabadulását az agy mezolimbikus régióiban [133, 134]. Hasonló változásokat észleltek a cukorbetegség modelljével (lásd [19, 21] ellenőrzésre). Pontosabban, az autoradiográfia megnövekedett D1 receptor kötődést mutat az NAc-ben, és csökkentette a D2 receptor kötődését a striatumban a chow-táplált patkányokhoz képest [76]. Mások arról számoltak be, hogy a D2 receptor kötődésének csökkenése a patkányok NAc-jében szakaszos hozzáféréssel rendelkezik a szacharózhoz és a chowhoz, összehasonlítva a csak korlátozott koronával táplált patkányokkal [135]. A szakaszos cukorral és a chow hozzáféréssel rendelkező patkányok csökkentették a D2 receptor mRNS-t az NAc-ben, és megnövekedett D3-receptor mRNS-t az NAc-ben és a caudate-putamen-ben a chow-táplált kontrollokhoz képest [78]. Azonban az egyik legerősebb neurokémiai hasonlóság a cukor bingeing és a visszaélésszerű gyógyszerek között az extracelluláris DA-ra gyakorolt ​​hatás. Az extracelluláris DA ismételt növekedése a NAc-héjban a kábítószerek rosszindulatú hatása.136], míg a táplálkozás során általában a DA válasz ismét elhalványul a táplálkozás után, mivel elveszíti újdonságát [137]. Amikor a patkányok cukorra szorulnak, a DA-válasz sokkal inkább a visszaélésszerű gyógyszeré, mint a táplálék, és a DA-t mindegyik binge után szabadítják fel [77]. A kontroll patkányokat cukor vagy chow táplálják ad libitumpatkányok, akik szakaszos hozzáféréssel rendelkeznek a csak chow-hoz, vagy a cukor ízét csak kétszer ízlelő patkányokhoz, olyan blutted DA választ hoznak létre, amely jellemző az újdonságot elveszítő élelmiszerekre. Így a cukorral való szorongás neurológiai választ vált ki, amely teljesen eltér a cukor fogyasztásától, még akkor is, ha a teljes cukorbevitel mindkét körülmények között hasonló. Ezeket az eredményeket alátámasztják a cukor túlfúvásának más modelljei, amelyekben az accumbens DA forgalom és a DA transzporter változásait jelentették [138, 139].

A korlátozott hozzáférésű modellben a D1 és a D2 receptorok farmakológiai próbáit tesztelték. A D1-szerű antagonista perifériás beadása SCH23390 csökkentett zsír- és cukorbevitelt csökkentett és szabályozott patkányokban, de ezek az eredmények gyakran együtt jártak a chow bevitel csökkenésével is [121]. Ezért a D1 blokád hatásai lehetnek a viselkedés általános elnyomása miatt. A D2-szerű antagonista racloprid perifériás beadása viszont olyan hatásokat mutatott, amelyeket nem magyarázott az általánosított viselkedési szuppresszió. Raclopride csökkentette a cukoroldatok fogyasztását patkányokban napi vagy sporadikus hozzáféréssel, de eltérő hatással volt a zsíros ízletes ételek fogyasztására. Pontosabban, a zsíros ízletes ételek bevitelét általában a racloprid relatíve nagy dózisokban csökkentette a napi korlátozott hozzáféréssel rendelkező patkányoknál, de a sporadikus korlátozott hozzáféréssel rendelkező patkányok esetében a racloprid kisebb dózisokban nem volt hatással vagy növekedett [121]. Ezek az eredmények magukban foglalják a D2 receptorokat a zsíros ételek fogyasztásában, de a differenciált D2 jelátvitelt is jelzik a patkányokban és kontrollokban. Mivel az alacsonyabb dózisok stimulálták a behatolást a binge (sporadikus) patkányokban és a nagyobb dózisok csökkentik a bevitelét a kontrollokban, ezek az eredmények azt is sugallják, hogy a pre-és poszt-szinaptikus D2 jelzés a binge és kontroll körülmények között differenciált. Ezek az eredmények összhangban vannak a humán és patkányokról szóló jelentésekkel, amelyek megváltoztatták a megváltozott DA jelzést a zsíros ételek fogyasztásában [3] és binge evésen [15, 131].

Az NAc, a VTA dopamin neuronok mellett a prefrontális kéreg régiói is részt vesznek a döntéshozatalban és a végrehajtó funkcióban (anterior cingulate), valamint a figyelemben (mediális agranuláris vagy Fr2; [140]; lát [141] ellenőrzésre). Az emberi képalkotó vizsgálatok azt sugallják, hogy az elülső cinguláció részt vesz az emberekben, akik [[142-146] és a mediális agranuláris régiók bevonása rágásba [147]. Ezért a közelmúltban tanulmányokat hajtottak végre a korlátozott hozzáférésű modell alkalmazásával, amelyben a DA receptor antagonisták közvetlen infúzióját adták be ezekbe az agyterületekbe. Eddig az eredmények összhangban vannak a perifériás injekciókkal kapott eredményekkel, vagyis a D2 antagonista etikloprid alacsony dózisával, amely a zsírtartalmat növelte a binge patkányokban, de nem a kontrollokban [148]. Összefoglalva, ezek az eredmények azt mutatják, hogy a csökkent D2 receptor aktivitás a kérgi régiókban nem okoz binge-t, de súlyosbodhat, ha kialakul. Röviden, az eredmények azt sugallják, hogy a binge tapasztalat megzavarhatja a DA jelátvitelt, ami megnehezíti a megállás megállítását, miután megkezdődött a binge.

Opioid receptorok

A DA-ra gyakorolt ​​hatásokon túlmenően az opioidrendszereket is befolyásolja a bingeing olyan módon, amely összhangban van bizonyos kábítószerek hatásával. A cukorfüggőség modelljéből származó adatok azt mutatják, hogy a cukorrépa csökkenti az enkefalin mRNS-t az atommagokban [78], és a mu-opioid receptor kötődése szignifikánsan fokozódik a NAc héjban, a cingulátumban, a hippocampusban és a locus coeruleusban, a chow-táplált kontrollokkal összehasonlítva [76]. Továbbá, az a tény, hogy a cukorrépa-patkányok érzékenyek az opioid antagonista naloxon hatásaira, ami a kivonás jeleit okozhatja [22], arra utal, hogy a túlzott cukorbevitel ismételt megnyilvánulása megváltoztathatja az agy opioid rendszerét.

A HD + Stressz és a Korlátozott Hozzáférés modellek eredményei is támogatják az opioidok szerepét a táplálkozási szokásokban. A naloxon, a vegyes kappa / mu-receptor antagonista, eltünteti a HD + Stressz által indukált binge-étkezést. Bár rövid hatást fejt ki, az 24 órákban nincs kompenzáló binge-étkezés; ezért opioid-receptor jelzés szükséges lehet a binge-étkezés során [89]. Az egyik olyan mechanizmus, amellyel a HD úgy tűnik, hogy az agyot az opioid-receptorok szenzibilizációjával kezeli [149]. A szenzibilizáció az opioid receptorok csökkenéséből adódhat, mivel a binge-étkezési patkányok túlzottan anorektikus választ mutatnak a mu / kappa-receptor blokádra naloxonnal [89]. A receptor-csökkenés teljesebb naloxon blokádot eredményezne, mint az opiát-függőségben [150-152]. Az opioid-receptor érzékenységével összhangban az opioid-receptor agonista butorfanol hatékonyabb hiperfágiát eredményez a binge-étkezési patkányokban a kontroll csoportokhoz képest, annak ellenére, hogy a bevitel már megnövekedett [89]. Tekintettel a DA felszabadulásnak az opioid-receptorok mesolimbikus neuronokban történő amplifikációjára [153] és összefonódó szerepük a szeretetben és szeretetben [132], nem meglepő, hogy az opioid receptorok HD-indukált változásainak szerepet kell játszaniuk az étkezés során. Fontos, hogy a megállapítások kiterjeszti a Hoebel úttörő jelentéseit az élelmiszerhiány és a jutalom ellentétes viszonyáról, figyelmeztetve, hogy még az élelmiszer-elmaradás is hosszú távú változásokat idézhet elő a jutalomhoz kapcsolódó áramkörben.

Míg a HD előidézheti az agyat az opioid receptorok szenzitizálása révén, a HD előfordulása nem szükséges ahhoz, hogy az ilyen szenzibilizáció a cukorhoz forduljon. A korlátozott hozzáférésű modellben az opioid antagonista naltrexon csökkentette a szilárd 100% zsír (rövidítés), a különböző koncentrációjú (32%, 56%) és a zsír szacharóz keverékek bevitelét, amikor a szacharóz koncentráció alacsony volt a patkányokban mindennapi korlátozott hozzáférés, valamint az ízletes ételhez való sporadikus korlátozott hozzáféréssel rendelkező patkányok [116, 121]. Így a naltrexon hatékonyan csökkentette a zsíros ételek fogyasztását, függetlenül a hozzáférési feltételektől. Ezzel szemben a szacharózt fogyasztó binge és kontroll patkányok differenciálisan érzékenyek a naltrexon bevitelcsökkentő hatásaira. Pontosabban, a naltrexon csökkentette az 3.2% és a 10% szacharózoldatok bevitelét patkányoknál, amelyek csak korlátozottan hozzáférhetőek voltak, de a napi korlátozott hozzáféréssel rendelkező patkányoknál nem.118]. Ez összhangban áll más jelentésekkel, amelyek azt mutatják, hogy az opioidreceptorok részt vesznek a cukrozott élelmiszerek zsírtartalmú fogyasztásában patkányokban [76, 78, 89] valamint az emberekben [154]. Így, miközben az opioid receptorok blokádja hatékonyan csökkenti a zsíros anyagok fogyasztását a nem binge és a binge típusú körülmények között, az opioidok egyedülálló szerepet játszhatnak a cukorban gazdag élelmiszerek zsírtartalmú fogyasztásában.

Összefoglalva, a fenti eredmények arra utalnak, hogy a binge-étkezést az opioid-receptor túlérzékenység közvetítheti (esetleg az ízletes ételfelvétel miatt ismételt endogén opioid felszabadulás következtében, amely az endogén opioidokat felszabadítja [155-160]. Ez hasonló az opiát-függőséghez, ahol az opiátok, nem ízletes ételek, az endogén opioid stimulációval árasztják el az agyat, ami kompenzáló receptor-szabályozást eredményez [150-152]. Figyelemre méltó, hogy a visszavonás alatt álló szenvedélybetegekről ismert, hogy talán túladagolják a cukrot, mint az agyi opiátok hatásának helyettesítését. A cukor meghajtása olyan, hogy elhízáshoz és glükóz dysregulációhoz vezethet [161-163]. Ezért az opiát-függőségben alkalmazott vágyellenes kezelések célzása hasznos lehet a binge-étkezés kezelésében (pl. Buprenorfinnal [164], buprenorfin / naloxon [165], D-fenilalanin / L-aminosavak / naloxon [163]). Az opiát-függőség és a binge-étkezés között gyakori gén markerek azonosítása (inkább az elhízás helyett) szintén gyorsíthatja a kezelést. Ezt az elképzelést olyan klinikai vizsgálatok szolgáltatták, amelyekben a bulimia nervosa betegeknél csökkent az inzulus-mu-receptor kötődése [166] és az elhízott BED és az elhízott nem BED alanyok között a mu-receptor A118G variáns (a jutalmazás és a függőség összefüggésében) nagyobb gyakoriságát jelentették [17].

Acetil-kolin (ACh)

Az extracelluláris ACh emelkedése összefüggést mutat a telítettség kialakulásával [167]. A cukorfüggőség modelljében a cukorbevonó patkányok késleltetik az ACh emelkedését, ami lehet az egyik oka annak, hogy az étkezés nagysága az idő múlásával növekszik [77]. Úgy tűnik, hogy az Accumbens kolinerg neuronok is szerepet játszanak az averzív viselkedésben. A kábítószer-kivonás viselkedési jeleit gyakran kísérik a NA / ACh egyensúlyának változása a NAc-ben; A DA csökken, míg az ACh növekszik. Ezt az egyensúlytalanságot több kábítószer-visszaélés során is kimutatták, beleértve a morfint, a nikotint és az alkoholt [168-170]. A cukorra szoruló patkányok szintén kimutatták ezt a neurokémiai egyensúlyhiányt a DA / ACh-ben a visszavonás során. Ez az eredmény akkor fordul elő, amikor patkányoknak naloxont ​​kapnak az opiátszerű kivonás kiváltására [22] és az 36 h után az élelmiszerhiány [19].

A szerotonin

Hoebel és munkatársai patkányokon végzett kísérleti tanulmányokat, amelyek segítették a szerotonin alapját a rendellenes étkezés kezelésében [171, 172]. A HD + Stress modellben a fluoxetin, egy szelektív szerotonin újrafelvétel-gátló (SSRI), amelyet a bulimia kezelésére engedélyeztek, csökkentette a HD + noStress patkányok bevitelét, mint a HD + Stress patkányok 2 h hányada. A kezelés utáni 4 h-nál a fluoxetin még mindig hatásos volt az étkezési patkányokban, de nem a HD + noStress kontrollokban [53]. Ezért a HD a normális testtömeg ellenére hosszú távú változásokat okozhat a telítettség szabályozásában, amely a szerotonin kulcsfontosságú funkciója. Ismert, hogy a stressz átmenetileg növeli a szinaptikus szerotoninszintet, ami magyarázhatja a fluoxetin hosszantartó anorektikus hatását a HD + stressz patkányokban [53]. Ezzel ellentétben a fluoxetin hatástalan a zsíros típusú étkezés csökkentésében, ha a patkányok negatív energiamérlegben vannak, esetleg az SSRI-aktivitás nem megfelelő szinaptikus szerotoninja miatt [173]. Ezen túlmenően, a fluoxetin a legmagasabb anorektikus hatást fejtette ki a szórványos kiterjesztett (24h) hozzáféréssel az ízletes ételekhez képest olyan HD patkányokhoz képest, amelyeknek soha nem volt ízletes ételük, vagy minden nap [54]. Ezért nem szabad alábecsülni az időszakos, ízletes ételek szerepét, hogy kölcsönhatásba lépjenek a HD-hez, hogy megzavarják a szerotonin funkciót.

GABA és glutamát receptorok

A GABA-B receptor az elmúlt évtizedben figyelmet fordított az agonisták azon képességére, hogy csökkentse a gyógyszer önadagolását az állatkísérletekben, valamint az anyaghasználati rendellenességek kezelésében rejlő lehetőségeiket [174, 175]. A korlátozott hozzáférésű modellben a GABA-B agonista baklofen csökkentette a rövidítés, valamint a magas zsírtartalmú (56%) szilárd emulziók bevitelét patkányokban mind a napi, mind a szórványos rövid hozzáféréssel olyan adagokban, amelyek stimulálják vagy nem befolyásolták a chow bevitelét. [116, 121]. Ezzel szemben a baclofen nem gyakorolt ​​hatást három különböző szacharózoldat (3.2%, 10%, 32%) bevitelére patkányoknál, akiknek szórványos vagy napi korlátozott hozzáférése volt [121]. Ha a zsír és a szacharóz összekeveredik a baclofen csökkent bevitelét patkányokban, akár sporadikus, akár napi hozzáféréssel, amikor a szacharóz-koncentráció alacsony volt (3.2%, 10%), de egyik csoportban sem volt hatással, amikor a szacharóz-koncentráció magas volt (32%) [118]. Hasonló eredményeket jelentettek mások. Például a baklofen nem csökkentette az 40% zsírt és ∼16% szacharózt tartalmazó ízletes ételek fogyasztását egérmodellben.112]. A Hoebel és munkatársai által bejelentett munkában a baklofen csökkentette a növényi rövidülés fogyasztását 2-h napi hozzáféréssel rendelkező patkányokban, de nem befolyásolta a cukoroldat bevitelét [111]. Így a baclofen bevételcsökkentő hatásai patkányokban kifejezetten magas zsírtartalmú élelmiszerekre vonatkoznak, és a hatékonyság fokozódik a cukor növekvő koncentrációjával.

A közelmúltban végzett klinikai vizsgálatok nem utalnak a baklofen potenciális hasznosságára a binge étkezés kezelésében [176, 177]. Pontosabban, a baclofen szignifikánsan csökkentette a binge méretét a nyílt címkén [176] valamint a placebo-kontrollos vizsgálatok [177]. Ezekben a vizsgálatokban nem vizsgálták az elfogyasztott élelmiszerek típusait és a makacs tápanyag összetételét. A patkányok adatai azonban arra utalnak, hogy a baklofen a leghatékonyabbnak bizonyulhat azok számára, akik elsődlegesen olyan zsíros ételekre támaszkodnak, amelyek nem magasak a cukorban.

A topiramáttal végzett gyógyszeres kezelés azt jelzi, hogy a GABA-A és a glutamát receptorok funkcionális változásai a HD és stressz által termelt binge-típusú evés alapjául szolgálhatnak. Módosított HD + Stress modelljük segítségével Cifani et al. megállapította, hogy míg a fluoxetin és a sibutramin elfojtotta a túlsúlyos étkezést, csak a topiramát szelektíven csökkentette a HD + stressz csoport bevitelét anélkül, hogy befolyásolná a tiszta kontroll, a stressz és a csak HD csoportok bevitelét [60]. A szerzők azt gyanítják, hogy a topiramát a GABA-A receptorok aktiválásával előidézett, és az AMPA / kainát glutamát receptorok gátlása, amelyek szelektíven szuppresszálják a binge-típusú étkezést.60, 178]. A topiramát a szerencsétlen, magas mellékhatásprofilra nézve hatékonyan csökkentette a klinikailag enyhén eszméletlen étkezést [179]. Azonban a rágcsálók eredményei értékesek abban az értelemben, hogy rámutatnak az egyedülálló neurobiológiára, amelyet a múltbeli kalóriakorlátozás, a stressz és az ízletes ételek kölcsönhatása vált ki az agy táplálékszabályozásának megváltoztatására. A GABA és a glutamát szerepének további mértékű vizsgálata indokolt.

HPA tengely

Amellett, hogy a HD-nek látszólag erős befolyása van a későbbi étkezésre, a közelmúltbeli bizonyítékok arra utalnak, hogy a binge-étkezés csökkentheti a stresszt, ami nehezebbé teszi a binge viselkedésének eloltását. Bart Hoebel előrejelezte, hogy „a DA stressz által kiváltott felszabadulása megkönnyítheti az áramköröket az NAc-ben és más helyeken, amelyek a táplálkozási ingereket és válaszokat feldolgozzák” ([57], p. 182). Valóban, a stressz és különösen a CORT bizonyította, hogy növeli a DA kiadást a NAc-ben [58, 59]. A fentieknek megfelelően a megnövekedett CORT-szintek a HD + Stress modellben a binge-étkezési patkányok hormonális markerei [41, 61]. Cifani és munkatársai a HD + Stress modelljének módosított változatával [C60, 90]. Az ízletes táplálékfelvételt kimutatták, hogy a hipotalamusz-agyalapi-mellékvese (HPA) tengelyének tompa aktiválása [114, 180, 181]. Egerekben az energia-korlátozás növelheti a stresszorokra való érzékenységet (a fokozott CORT-kibocsátással együtt) és növelheti a magas zsírtartalmú étrend bevitelét a stressz hatására [182]. Fontos, hogy a CORT szintén fokozódik a nagy zsírtartalmú étrend-eltávolítás során [2], mivel visszavonja az addiktív drogokat [183]. Ez egy ördögi függőség-szerű ciklust hozhat létre, amely ízletes ételeket eszik, amikor azt hangsúlyozzák, majd szenvednek az ízletes ételek visszavonásának következményei, ami önmagában is stresszhatás [180].

Ennek érdekében Cottone és mtsai. megállapította, hogy az ízletes ételekhez való szakaszos hozzáféréssel rendelkező patkányok kivonási tüneteket váltanak ki, amikor az ízletes étel nem áll rendelkezésre, a kortikotropin-felszabadító faktor (CRF) -1 receptorok antagonizmusával visszafordított tünetek [4]. Ugyanez a folyamat előfordulhat a táplálkozási rendellenességekben is, amelyekre jellemző a binge. Az elhízott személyeknél a BED kortizolszintje magas a BED nélküli elhízott egyedekhez képest [184, 185]; a vér kortizolszintje a stresszre adott válaszként nagyobb édességek bevitelét jelzi [186]; és a nyál kortizol szintje pozitívan korrelál a binge-étkezési súlyossággal [187]. A stresszválaszok aktiválása mellett a CORT is szerepet játszik a jutalmazó anyagok keresésének motivációjában [158, 188-190]. Ezért bármi, ami megállíthatja ezt a ciklust (pl. Az ízletes ételek egészséges jutalommal való helyettesítése és / vagy a HPA-aktiválás farmakológiai célpontja), terápiásan hasznos lehet a bukás kezelésében a visszaesés megelőzésével. Több kutatásra van szükség annak megállapításához, hogy a HPA hormontól való aktiválódása a stresszhez előzőleg létező kockázati tényező a binge-étkezéshez, mivel egy tanulmány azt sugallja, hogy [185].

A HD + Stress modellben és a BED-ben szenvedő egyének CORT-szintjei azonban arra utalnak, hogy a stresszhez kapcsolódó binge-étkezés a HPA tengelyében zavarokat okoz. Tehát a stresszhormonok célzott kezelése hatékony lehet a binge étkezés kezelésében. A nociceptin / orphanin a nociceptin opioid receptor endogén liganduma (más néven OP4, ORL1). A CRF által reverzibilis anti-stressz és étvágy-növelő hatások funkcionális CRF antagonistának nevezték [191]. Érdekes, hogy az alacsony, de nem nagy dózisok jelentősen csökkentik a HD + stressz patkányok éhezését [192]. Bár a kutatók a hatásokat „kismértékűnek” nevezték, azt sugallja, hogy nem szabad figyelmen kívül hagynunk az étvágy-fokozó drogokkal való binge-étkezést, ha farmakológiai szempontból is csökkenthetik a stresszt. Így az adagolás kritikus lehet. A molekula további vonzó vonása, hogy a CRF antagonistákkal ellentétben terápiás hatást fejthet ki anélkül, hogy gátolná a HPA tengelyt [191].

A salidrosid egy glükozid a Rhodiola rosea L. (más néven Golden Root, Roseroot), amely Kelet-Európában és Ázsiában ismert "adaptogén" stresszellenes tulajdonságai [193, 194]. A HD + Stress modellben ennek a vegyületnek a dózisai nem befolyásolták a tiszta kontroll, a stressz vagy a csak HD patkányok chow vagy ízletes táplálékfelvételét, de teljesen eltörölték a ízletes ételeket a HD + stresszben patkányokban. Továbbá azért is, mert nem befolyásolta a nem ciklusos patkányok bevitelét sem az elszenvedett, sem az ételtől megfosztott állatok esetében [62], a hatás nem lehet a bevitel (éhség vagy ízlés által kiváltott) általános növekedésének elnyomása, mivel ez a szerotonerg szerekre jellemző [62]. Bár a vegyület növelheti a monoaminokat és a B-endorfin, a gátló hatását a stressz elhomályosodása okozza [195] mivel a vegyület megszüntette ezen tipikus étkezési patkányok tipikus CORT szintjét [62]. A CRF-1 receptorok közvetlen antagonizmusa is ígéretes célpont lehet, ha bizonyíték van arra, hogy csökkenti a stressz által kiváltott ízletes táplálkozást a patkányokban [190, 196].

• Leírták a patkány típusú étkezés három patkánymodelljét és neuronális eredményeiket
• A bingeinghez kapcsolódó kimenetelek eltérnek a nem bingeingtől.
• A túlsúlyos étkezés az elhízástól függetlenül fordulhat elő.

Támogatás az itt leírt tanulmányokhoz az MH67943 (RLC), az MH60310 (RLC), a Penn Állami Cukorbetegség és Elhízás Intézet (RLC), a Nemzeti Étkezési Betegségek Egyesülete (NMA) és a DK079793 (NMA), a DK066007 (MMB), a P30DK056336 (MMB) ) és a NEDA-díjat (MMB).

Kiadói nyilatkozat: Ez egy PDF-fájl egy nem szerkesztett kéziratból, amelyet közzétételre fogadtak el. Ügyfeleink szolgálataként a kézirat korai változatát nyújtjuk. A kéziratot másolják, megírják és felülvizsgálják a kapott bizonyítékot, mielőtt a végleges idézhető formában közzéteszik. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a gyártási folyamat során hibák észlelhetők, amelyek hatással lehetnek a tartalomra, és minden, a naplóra vonatkozó jogi nyilatkozat vonatkozik.