Első Nutr. 2016; 3: 6.
Megjelent online 2016 Feb 15. doi: 10.3389 / fnut.2016.00006
PMCID: PMC4753312
Bevezetés
A globális elhízásválság tovább folytatva az úthasználatot, a megoldások iránti kereslet nőtt. A természet és a táplálkozás és a biológia vs. A környezeti tényezők és a genetikai hajlam inkább a személyes felelősség helyett, mint bármely más betegség esetében. Ez a nézet azt jelenti, hogy a testtömeget szabályozó biológiai folyamatok lényegében az eszméletlen világban működnek. Bár ez már régóta elfogadott az energiaegyensúly úgynevezett homeosztatikus szabályozásához, kevésbé világos a hedonikus kontrollok esetében. Itt kritikusan értékeljük azt a fontos kérdést, hogy a rágcsálómodellek hogyan tudják megérteni a hedonikus neurális folyamatok szerepét a testtömeg szabályozásában. A jutalom, a megerősítés, a motiváció, az örömfüggőség és a neurális mechanizmusok fogalmának vizsgálata során az evés és a testmozgás összefüggésében az új nézet kiderül, hogy a homeosztatikus és a hedonikus kontrollok szorosan kapcsolódnak egymáshoz, és gyakran eszméletlen szinten egybeesnek, biológiailag adaptív válaszok elérése. Bár az elmúlt években elhanyagolták a testtömeg-beállítási pont megvitatását, ez a téma egyre sürgetőbb, mint az elhízás hatékony kezelésének fontos szempontja.
Hedonikus mechanizmusok túlzsúfolják a homeosztatikus szabályozást
Ha az állatok és az emberek testtömegét zavarják az alul- vagy túlfogyasztás időszakai, akkor a homeosztatikus szabályozásnak nevezett folyamaton keresztül azonnal visszatér a perturbációs szinthez, amely magában foglalja mind az energia-bevitel, mind az energiafelhasználás ellenőrzését (1, 2). A szabályozás alapját képező alapvető hipotalamikus áramkör már régóta ismert (3) és sokkal finomabb volt, különösen az utolsó 20 években a leptin felfedezése után. Röviden, két különálló neurális populáció a mediobasal hipotalamuszban primerenergia-érzékelőként működik, és egy biológiailag adaptív módon szabályozza az energia-be- és az energia-kimenetet szabályozó effektor áramkörök komplex hálózatát [áttekintés céljából lásd a Ref. (4-7)].
Azonban, bár a legtöbb egyetért az ilyen alapvető homeosztatikus szabályozással, sok vitát folytattak a védett testtömeg pontos mértékéről és az érintett mechanizmusokról (8-13). Nyilvánvaló, hogy nincs rögzített pont, amely körül az emlősfajok szabályozzák testtömegüket. Inkább rugalmas, mind belső, mind külső körülményektől függően, beleértve a genetikai és epigenetikai hajlamot, az élelmiszer rendelkezésre állását, az élelmiszer-ízességet és más környezeti tényezőket (10). Ezt legjobban a hibernátorok szezonálisan változó és homeosztatikusan védett testtömeg-értéke mutatja.14).
Az egyik olyan tényező, amelyet széles körben úgy vélik, hogy nagyon fontos az egyéni testtömeg-érték befolyásolására, az élelmiszer-hedonikumok, különösen a magas testtömeg felé való elmozdulás, nagyon ízletes, kalória-sűrű élelmiszerekkel (Ábra (Figure1A) .1A). A védett testtömeg ezen elmozdulásának legtisztább példája a diétás étrend okozta elhízott patkány és egér (15). Bár gyanítható, hogy a rendkívül ízletes, energia-sűrű élelmiszerek fokozott rendelkezésre állása is elsősorban a jelenlegi elhízás-járványért felelős, sokkal nehezebb bizonyítani, mert nehézségekbe ütközik az energiaegyensúly és az emberek környezeti állapotának szigorú ellenőrzése a hosszabb időszakokban. az állatmodellekben lehetséges. Széles körben elfogadott álláspont az, hogy a genetikailag és / vagy epigenetikailag érzékeny egyénekben az obesogén élelmiszer-környezet képes új, magasabb testtömeg-beállítást létrehozni, amely hasonlóan védve van a kényszerített éhínség és a túlfogyasztás ellen, mint a normál súlyú egyéneknél.11). Ezért a testtömeg szabályozásának egyik kulcskérdése a védett testtömeg e változásának neurológiai magyarázata. Mik azok a neurális mechanizmusok, amelyek lehetővé teszik az energia-sűrű élelmiszerek elérhetőségét és ízlését, hogy legyőzzék az alapvető homeosztatikus védelmi rendszert? E mechanizmusok megértése konkrétabb gyógyszerek vagy viselkedési beavatkozások kialakulásához vezethet az elhízás elleni küzdelemben.
A hedonikus feldolgozás a homeosztatikus szabályozó rendszer szerves része
Az a nézet, hogy a hedonikus és homeosztatikus neurális áramkörök nem különálló egységek, hanem ugyanazon szabályozási rendszer részét képezik, gyorsan növekszik. Ez azon alapul, hogy a kortikolimbikus agyterületek kétirányú modulációját interoceptív jelekkel, valamint a hypothalamus exteroceptív jelekkel és kognitív és érzelmi korrelációval támasztják alá. (Figure11B).
Kortikolimbikus kognitív áramkörök alulról felfelé történő modulálása a tápanyag-hozzáférhetőség interoceptív jeleivel
A hedonikus és kognitív folyamatok alulról felfelé történő ellenőrzése belső jelekkel nem egy új betekintés. Tekintettel a tápanyagok létfontosságú szerepére a túlélésre, az éhezés kifejeződésének alapvető jellemzője, és az idegrendszer fejlődésének kezdetéhez vezet. Pontosabban, az éhes állapotot a megnövekedett ösztönző tulajdonságok jellemzik (az a mechanizmus, amellyel egy olyan célobjektum, mint az élelmiszer nagyon kívánatos és kívánatos - viselkedési mágnes), amely neurológiai szempontból a mesolimbikus dopamin rendszer fokozott aktivitásában nyilvánul meg (16-18). Újdonságok, vannak olyan hírnökök és idegi mechanizmusok, amelyek részt vesznek. Például most már nyilvánvaló, hogy a testtömeg egyik legjelentősebb homeosztatikus szabályozója - a leptin - az étvágyat befolyásolja, nemcsak a hipotalamuszon, hanem a mesolimbikus dopamin rendszer összetevőin is.19-22) és a szaglás és az ízérzékeny feldolgozás (23-25). Hasonlóképpen, a tápanyagok rendelkezésre állásának számos más belső jele, például a ghrelin, a bél GLP-1 és a PYY, valamint az inzulin, valamint a glükóz és a zsír is részben az élelmiszer bevitelének kognitív és jutalmazó aspektusaiban szerepet játszó kortikoszkopikus szerkezetekre hatnak.26-36). Ezeknek a hormonoknak a kognitív funkciókra gyakorolt hatása érdekes az emberi vizsgálatok összefüggésében, amelyek mind kognitív, mind metabolikus funkciók károsodását mutatják az elhízott betegekben (37-39). Bár a közös kapcsolat még nem ismert, a vezető hipotézis azt sugallja, hogy a bél-dysbiosis a szuboptimális táplálkozás, a bél mikrobiota és a veleszületett immunrendszer közötti kölcsönhatásból ered, és a későbbi változások a gut-to-brain jelzés és a vér-agy gát integritása között fontosak (40-43).
A klasszikus hipotalamusz szabályozó felülről lefelé modulálása érzékszervi, kognitív és motivációs jelekkel
Ennek az integrált szemléletnek a másik mozgatórugója az új betekintés a klasszikus homeosztatikus áramkörök felülről lefelé történő modulációjába a kognitív és érzelmi feldolgozással a kortikolimbikus rendszerekben (44). A cue-indukált, kondicionált táplálékfelvétel fontos mechanizmust jelent az embernek az obesogén környezetben való túlmelegedésében (45, 46), és rágcsálókban már régóta tanulmányozták (47). Az ezen kognitív-függő táplálékfelvételben részt vevő releváns útvonalak közül néhányat azonosítottak a patkányban az amygdala és a prefrontális cortex-to-laterális hipotalamusz előrejelzések függőségének igazolásával.48, 49). Legutóbb bemutattuk az AGRP neuronok top-down modulációját a klasszikus homeosztatikus szabályozás epicentrumában, a mediobasal hipotalamuszban. Ezeket az erőteljes idegsejteket főként a keringő hormonok és metabolitok szabályozzák viszonylag lassú viaszolással és csökkenő módon, ami megfelel az éhomi és táplált állapotoknak. A modern, genetikailag alapuló neuronspecifikus technológiát alkalmazva kimutatták, hogy az AGRP neuronok aktivitását másodpercenként is szabályozzák a közelgő táplálékfogyasztás feltételezett várakozása (50, 51). Ezt az akut külső érzékszervi és kognitív kontrollot az AGRP neuron tüzelési sebessége felett valószínűleg számos kortikális és szubkortikális terület közvetlen vagy közvetett bemenete teszi lehetővé, amint azt a neuronspecifikus retrográd víruskövetés bizonyítja (52).
Az élelmiszerek bevitelének ellenőrzése és az energiaegyensúly szabályozása túlnyomórészt tudatalatti
Nyilvánvaló, hogy az energiaegyensúly és a testtömeg homeosztatikus szabályozásáért felelős klasszikus hipotalamusz neurális áramkör, hasonlóan az egyéb testfunkciók, például a vércukorszint vagy a vérnyomás homeosztatikus szabályozásához, az eszméletlen szinten nagyrészt a tudatosságon túl működik. Emellett és a fentiekben leírtak szerint, az ösztönző szenzibilizációs mechanizmus, amely révén az energiacsökkenés interoceptív jelei, mint például az alacsony leptin-hajtás „akarnak” a mesolimbikus dopamin rendszeren keresztül (16, 18, 53) nagyrészt a tudatosságon kívül is működik, mint ahogyan azt az emberi \ t54-56). Az anyagcsere-éhség és a kapcsolódó interoceptív szenzitizációs jelek hiányában a cue tudatos tudatossága nem tűnik szükségesnek. Ezt kimutatták patkányokon, akik cue-indukált kondicionált táplálékfelvételt alkalmaztak (47, 48). Továbbá az emberi agy megtanulhatja a monetáris jutalmak értékét, és felhasználhatja a döntéshozatalra a kontextusos jelek tudatos feldolgozása nélkül (57). Bár az optimális döntéshozatal önszabályozást igényel, a dorsolaterális prefrontális kéregben (58, 59), a jutalom-alapú magatartási cselekvés átalakítása nem kötelező az agyi terület kötelező ellenőrzése alatt, és gyakran korlátozza a szabad akaratát (60). Végül, bizonyos agyterületeken a neurális aktivitás már elég sokáig folyik, mielőtt az emberek megismerik saját döntésüket (61, 62), ami arra utal, hogy a döntéshozatalhoz vezető folyamatok nagy része eszméletlen szinten zajlik.
Úgy tűnik, hogy mind az emberek, mind a rágcsálók viselkedése különösen rezisztens a kognitív kontrollokkal szemben, amikor ez nagyon szokásos (63, 64). Normál körülmények között a lehetséges kimenetelekre vonatkozó információk fontosak a cue-indukált célirányos akciókhoz, amelyek az ilyen műveleteket érzékenyek a leértékelésre. Azonban a szokásos viselkedés már nem függ a tanult jutalom elvárásoktól, és így nagyrészt érzéketlen a jutalom-leértékelés mechanizmusaira (64, 65). A nem szokásos viselkedést szabályozó idegi áramkörök eltérő módon szerveződnek, mint a szokásos vagy automatikus viselkedések. A nem szokásos viselkedés erősen függ a ventrális striatumtól (nucleus accumbens) és a ventromedial prefrontális kéregtől, míg a szokásos viselkedés inkább a dorsolaterális striatumtól függ (65, 66). A memória tárolási és visszahívási mechanizmusok szintén különböznek a szokásos és nem szokásos műveletek és viselkedések tekintetében. A tudatos elgondolást igénylő deklaratív emlékekkel szemben az eljárási emlékek nagymértékben elmaradnak a tudatos tudatosság szintjétől, és a tárolás sokkal elterjedtebb.67-69). Ennek következtében az eljárási emlékek és az általa irányított szokásos viselkedési viszonyok viszonylag ellenállóak a gátló kognitív kontroll és végrehajtó funkciókkal szemben.
Következtetés
Az állati modellek döntő szerepet játszottak az elhízáshoz való hajlamot képező komplex mechanizmusok szétválasztásában. Tekintettel arra, hogy az emberi elhízáshoz kapcsolódó genetikai lókuszok túlnyomó többsége neurális funkciókkal függ össze (70), nem meglepő, hogy a táplálékfelvétel és az energiaegyensúly szabályozásának neurális ellenőrzése ezeknek a mechanizmusoknak a fő összetevője. Bár a funkcionális neuroimaging emberekben is fontos szerepet játszik, csak a rágcsálóknál az invazívabb megközelítések képesek voltak mechanisztikus magyarázatokat adni. Ennek eredményeképpen az étvágy és a testtömeg szabályozásáért felelős homeosztatikus és nem-homeosztatikus / hedonikus rendszerek közötti hagyományos dichotómia, bár heurisztikusan még mindig hasznos, már nem megfelelően leírja a két rendszer közötti anatómiai és funkcionális kölcsönhatásokat. Ezen túlmenően ennek a nagyobb interaktív rendszernek a kimenetelét megkerülik a tudatosság. Ezeknek az új betekintéseknek a következményei messze elterjedtek, mivel nemcsak a jövőbeli kutatásokat, hanem az elhízás és az étkezési zavarok farmakológiai és viselkedési terápiájának kialakítását is irányítják.
Szerzői hozzájárulások
A HM és a CM segítettek megfogalmazni a véleményt, áttekintették a szakirodalmat, írták a kézirat részeit, és szerkesztették a kézirat záróváltozatát. Az EQ-C és az SY részt vett az eredeti ötlet megvitatásában, az irodalom egyes részeinek áttekintésében, a kézirat részeinek írásában, és a végső kézirat szerkesztésében. H-RB megfogalmazta az eredeti gondolatot, megvitatta a kézirat több tervezetét az összes társszerzővel, kutatta az irodalmat, és írta az utolsó kéziratot.
Érdekütközési nyilatkozat
A szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában hajtották végre, amelyek potenciális összeférhetetlenségnek tekinthetők.
Finanszírozás
Ezt a munkát támogatta a Nemzeti Egészségügyi Intézetek DK047348 (H-RB), DK092587 (HM) és DK081563 (CM).
Referenciák
;