Megjegyzések: A patkányok inkább a cukor és a szacharin intenzív édességét kedvelték a kokain helyett. Ez a preferencia akkor is folytatódott, ha a kokain adagját megnövelték, és amikor a patkányoknak keményebben kellett dolgozniuk, hogy édes jutalmat kapjanak. Az eltávolítás az, hogy a patkányok a természetes erősítőt (cukrot) preferálták egy addiktív gyógyszer helyett. Az internetes pornó a természetes erősítő (valódi szex) szupersztimuláló helyettesítője, hasonlóan ahhoz, mint a szacharin a cukor helyettesítője.
KIVONAT
Háttér
A finomított cukrokat (pl. Szacharózt, fruktózt) a legtöbb ember étrendjében nem találták meg egészen a közelmúltig. Napjainkban a cukrokban gazdag étrend túlfogyasztása más tényezőkkel járul hozzá a jelenlegi elhízás járvány kialakulásához. A cukor-sűrű ételek vagy italok túlfogyasztását eredetileg az édes íz öröme okozza, és gyakran hasonlít a kábítószer-függőséghez. Annak ellenére, hogy sok édesített étrend és bántalmazás közötti biológiai közösség létezik, az előbbi függőséget okozó potenciálja jelenleg nem ismert.
Módszertan / fő megállapítások
Itt arról számolunk be, hogy amikor a patkányok kölcsönösen csak szacharinnal édesített vizet választottak ki - intenzív kalóriamentes édesítőszer és intravénás kokain - erősen addiktív és káros anyag - az állatok nagy többsége (94%) előnyben részesítette az édes ízt szacharin. A szacharin preferenciája nem tulajdonítható annak természetellenes képességének, hogy kalóriát okozjon édesség, mert ugyanez a preferencia a szacharóz, természetes cukor esetében is megfigyelhető volt. Végül, a szacharin előnyben részesítése a kokain növekvő dózisával nem szűnt meg, és megfigyelhető volt a kokainmérgezés, a szenzibilizáció vagy a beviteli eszkaláció ellenére - ez utóbbi a kábítószer-függőség jellemzője.
Következtetések
Eredményeink egyértelműen azt mutatják, hogy az intenzív édesség meghaladhatja a kokain jutalmat is, még a kábítószer-érzékeny és -addiktált egyéneknél is. Feltételezzük, hogy az intenzív édesség addiktív potenciálja az édes ízesítőkkel szembeni inborn túlérzékenységből ered. A legtöbb emlősben, beleértve a patkányokat és az embereket is, édes receptorok alakultak ki a cukrokban gyenge elődei környezetben, és így nem alkalmazkodtak az édes ízek magas koncentrációjához. E receptorok szupranormális stimulálása cukorban gazdag étrendekkel, mint például a modern társadalmakban már széles körben elérhető, szupranormális jutalmi jelet generálna az agyban, amelynek lehetősége felülbírálhatja az önszabályozó mechanizmusokat, és ezáltal függőséghez vezethet.
Finanszírozás: Ezt a munkát a Victor-Segalen Bordeaux 2, a Francia Kutatási Tanács (CNRS), a Conseil Régional Aquitaine, a Nemzeti Kutatási Ügynökség (ANR) és a Fondation pour la Recherche Médicale (FRM) támogatásai támogatták.
Tudományos szerkesztő: Bernhard Baune, James Cook Egyetem, Ausztrália
Idézet: Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH (2007) Intenzív édesség meghaladja a kokain jutalmat. PLOS ONE 2 (8): e698. doi: 10.1371 / journal.pone.0000698
Az édes ízérzékelés egy olyan veleszületett kapacitás, amely a nyelven [1], [2] található két G-protein-kapcsolt alegység-receptor, a T1R3 és a T1R2 függvénye. Ezeknek a receptoroknak az édes ízesítőkben gazdag étrendekkel, például cukorral édesített italokkal (üdítőitalok, kolaszok, gyümölcsitalok) történő stimulálása olyan érzést kelt, hogy a legtöbb ember és más emlős, beleértve a rágcsálókat is, intenzíven előnyös [3 ] - [6]. Egy kis elit számára fenntartva, a magasan édesített étrendek fogyasztása mostanában igen elterjedt a fejlett országokban, és máshol [7], [8] fokozódik. Noha nehéz megbecsülni, a cukorral édesített ételek és italok által kiváltott édes érzések valószínűleg a modern emberek egyik legérzékenyebb, gyakori és intenzív érzékszervi élménye [7], [9]. Azonban az édes érzések jelenlegi törekvése messze meghaladja az anyagcsere-szükségleteket, és úgy gondolják, hogy számos más tényezővel [10] - [13] hozzájárul a jelenlegi elhízás járvány [7], [14] vezetéséhez.
A cukortartalmú étrendek passzív túlfogyasztását gyakran hasonlították össze a kábítószer-függőséggel, bár ez a párhuzamosság még nemrégiben inkább anekdotikus bizonyítékokon alapult, mint szilárd tudományos alapon. Újabban az állatokon, különösen a patkányokon végzett kísérleti kutatások bizonyítékai mély közösségeket fedeztek fel a cukrok túlfogyasztása és a kábítószer-függőség között [15] - [17]. Először is, mind az édes ízesítők [18], [19], mind a visszaélések [20], [21] stimulálják a dopamin jelátvitelét a ventrális striatumban, az agy jelátviteli útvonalát, amely kritikusan részt vesz a jutalom feldolgozásában és tanulásában [22], [23]. Másodszor, mind a kereszt-tolerancia [24], mind az [25] és a keresztfüggőség [26] - [28] megfigyelhető a cukor és a visszaélés elleni gyógyszerek között. Például a hosszú szacharóz-fogyasztással rendelkező állatok tolerálják a morfin fájdalomcsillapító hatásait [25]. Emellett a naloxon – egy opiát-antagonista - a cukor túlzott fogyasztásával rendelkező patkányokban - kiválik az opiát kivonás néhány viselkedési és neurokémiai jele [28]. Ez utóbbi megfigyelés azért fontos, mert azt mutatja, hogy a cukorral édesített italok túlfogyasztása függőségi állapotot okozhat. Végül, a legutóbbi neuroimaging [29], [30].
Összességében sok magatartási és biológiai közösség létezik a cukorral édesített italok és a visszaélésszerű gyógyszerek között. Az előbbi függőséget okozó potenciálja azonban sokkal kevésbé egyértelmű. A korábbi kutatások azt mutatták, hogy a magasan édesített vízhez (szacharin + glükóz) való egyidejű hozzáférés csökkentheti a kis mennyiségű kokain adagját a nem függő patkányokban [31], [32], ami arra utal, hogy az édesített víz meghaladhatja a kokain jutalmat - az egyik leginkább addiktív és káros anyag, amely jelenleg ismert [33]. Mégis, még nem állapították meg, hogy ez a hatás az intenzív édesség vagy más tényezők (például a kokain-szuboptimális dózis használata és / vagy a kokainfüggőség hiánya) valódi preferenciájából származik. A jelenlegi kísérletsorozatot úgy tervezték meg, hogy közvetlenül foglalkozzon ezzel a kérdéssel. Kifejlesztettünk egy diszkrét vizsgálati választási eljárást az intenzív édes íz jutalom értékének mérésére az intravénás kokainhoz viszonyítva. Ezt az eljárást először nem korlátozott, naiv patkányokon teszteltük, hogy meghatározzuk, hogy a kokain vagy az intenzív édesség előzetes tapasztalata nélkül az állatok megtanulják-e differenciáltan értékelni mindkét típusú jutalmat. Ezután ugyanazt az eljárást alkalmaztuk a patkányokra a kokain önadagolásának kiterjesztett hozzáférése után. A korábbi kutatások azt mutatták, hogy a kokainhoz való hosszabb hozzáféréssel a legtöbb patkány a függőség főbb jeleit fejleszti ki, beleértve a kábítószer-bevitel fokozódását [34], a sérült agyi jutalom feldolgozását [35] és a kábítószer-keresést a negatív következmények ellenére is nehéz megállítani [36].
Eredmények
A nem finomított cukorral vagy mesterséges édesítőszerrel nem rendelkezõ, korábban nem tapasztalt patkányok napi két 8-idõ közül választhattak két egymást kizáró kar között (1a. Ábra): az egyik karon (C kar) való reagálás viselkedésileg hatékony kokaindózissal jutalmazott (0.25 mg, iv) a másik karra való reagáláskor (S kar) az 20-szacharinnal édesített vízhez (0.2%) jutalmazott (lásd: Anyagok és módszerek). Fontos, hogy minden nap a választásuk előtt a patkányoknak megengedték, hogy alternatív módon mintát vegyenek az egyes 2-karokból, hogy megtudják a megfelelő jutalmi értéküket (1a. Ábra). Az állatok különböző csoportjait 3 jutalmi körülmények között teszteltük. Az S- / C + állapotban (N = 30) csak a C karra válaszoltunk (+) a kokainszállítással; az S karra adott válasz nem jutalmazta (-). Az S + / C-állapot (N = 9) alatt csak az S karra válaszolva szacharin-hozzáférést kaptak; a C karra adott válasz nem jutalmazott. Végül az S + / C + állapotban (N = 43) mindkét karot jutalmazta a megfelelő jutalmak. Több patkány volt az S- / C + vagy S + / C + állapotban, mint az S + / C-állapotban, mert ezekben a korábbi körülmények között több kísérletet végeztek a szacharin és a kokain közötti választás meghatározására (dózis, késleltetés, erőfeszítés, megfordulás) , kalóriabevitel, szomjúság).
Az 1. napon és bármilyen jutalomfeltételtől függetlenül a patkányok közömbösek voltak mindkét kar iránt, ami azt mutatta, hogy a környezetünkben nem volt előzetesen elfogultság vagy preferencia. Ahogy az várható volt, ismételt teszteléssel a jutalomfeltételek jelentősen befolyásolták a karválasztás alakulását [Feltétel × Nap: F (28,1106) = 8.71, P <0.01] (1b. Ábra). S- / C + körülmények között a patkányok a 9. napon nem részesültek előnyben, amikor a C kar előnyben részesítése felé mozdultak el. Ez a preferencia statisztikailag megbízhatóvá vált a 11. napon. Hasonlóképpen, S + / C- körülmények között a patkányok gyorsan előnyben részesítették a kart S, amely statisztikailag megbízhatóvá vált a 7. napon. Meglepő módon S + / C + körülmények között a patkányok azonnal erős és stabil preferenciát alakítottak ki az S karral szemben, amely statisztikailag szignifikánssá vált a 2. napon. Ez a preferencia nem volt megkülönböztethető attól, amelyet a patkányok az S + / C- feltétel [F (14,700 0.41) = 1, NS] (14.5b. Ábra). Ezenkívül a viselkedés stabilizálása után az S kar kiválasztásának késleltetése az S + / C + állapotban (5.0 ± 3 s, az utolsó 6.5 stabil nap ± SEM átlagértéke) hasonló volt az S + / C- feltételhez (2.4 ± 50 s) [t (1) <XNUMX], ami azt mutatja, hogy a patkányok habozás nélkül választották a szacharint a kokain helyett, mintha a C kart nem jutalmazná a kokain.
Az S + / C + feltételek mellett a szacharin erős preferenciája nem a C kar értékének megismerésének elmulasztása volt. A 7. naptól kezdve a patkányok szinte maximálisan, bár valamivel kevesebbet, mint az S kar, mintát vettek a C karból, mielőtt hagyták őket. döntsön (1c. ábra). Így, a maximális kokainmintavétel közelinek ellenére, az S + / C + állapotban lévő patkányok ugyanolyan gyorsan előnyben részesítették az S kart, mint az S + / C- állapotú patkányok. Ez a megállapítás azt is mutatja, hogy a kokain nem volt pozitív vagy negatív hatással a szacharin elfogadására és / vagy preferenciájára a jelenlegi választási környezetben. Végül a viselkedés stabilizálása után a C mintakar késleltetése (48.5 ± 10.2 s, az utolsó 3 stabil nap ± SEM átlagértéke) szignifikánsan nagyobb volt, mint az S mintakar késleltetési ideje (5.6 ± 1.7 s) [F (1,42, 17.44) = 0.01, P <XNUMX]. Ez a különbség azt mutatja, hogy az állatok hatékonyan megtanulták, hogy mindegyik kar más-más eredménnyel jár.
Fontos megjegyezni, hogy a szacharin előnye önmagában nem a szomjúság vagy az ivás viselkedése volt, mert a patkányok csak a vízben a kokainot részesítették előnyben (2 ábra). Végül, a szacharin előnye nem annak a természetellenes képességének köszönhető, hogy kalória nélkül édességet indukáljon, mivel ugyanazt a preferenciát is megfigyelték a szacharóz (4%) ekvipotens koncentrációjában (2).
A kokain viselkedési hatékonyságának közvetlen értékeléséhez a diszkrét vizsgálatok választási eljárásában megmértük a nap első kokain öninjekciójának képességét, hogy az 1., 5. és 15. napon mozgást indukáljon. Amint az várható volt, előnyben részesített patkányokban a C karhoz S- / C + körülmények között a kokain gyors mozgásnövekedést váltott ki, amely az injekció beadása után 1 perccel tetőzött, majd a 10 perces kísérleti intervallumon belül fokozatosan visszatért az alapvonalra (3a. ábra). Ez a pszichomotoros hatás ismételten fokozódott a kokain ismételt expozíciója után [Day × Intervals: F (40,1160) = 5.06, P <0.01], egy jól megalapozott jelenség, az úgynevezett viselkedési szenzibilizáció.
A kokainra való érzékenység az 5. napon már maximális volt, és a további kokain-expozíció ellenére stabil maradt a kísérlet végéig (3a. Ábra). Fontos, hogy hasonló nagyságrendű viselkedési szenzibilizációt figyeltek meg azoknál a patkányoknál is, amelyek S + / C + feltétel mellett erősen előnyben részesítették az S kart [Day × Intervals: F (40,1680) = 6.57, P <0.01] (3b ábra ). A szacharinfogyasztás S + / C + állapotban történő szenzibilizációjának indukciójához való hozzájárulásának teszteléséhez az eredetileg S + / C- körülmények között tesztelt patkányokat S + / C + körülmények között tesztelték a 16. napon. Ezek a patkányok sokkal kevésbé voltak érzékenyek a kokainra mint az eredetileg S + / C + körülmények között képzett patkányok [Csoport × intervallumok: F (20, 1000) = 1.66, P <0.05] (3c. ábra). Ez a megfigyelés egyértelműen azt mutatja, hogy a szacharinfogyasztás önmagában csekély hatással van az érzékenyítésre S + / C + körülmények között, és ezért az S + / C + állapotban elfogyasztott nagyon kevés kokain adag (főleg a mintavétel során) önmagában elegendő volt az érzékeny reakció reagálásához. Így a patkányok a kokain helyett a szacharint részesítették előnyben, annak ellenére, hogy teljes mértékben reagáltak és érzékenyek voltak a kokainra (és általa).
Lehetséges, hogy bár a mozgás és szenzibilizáció kiváltásában hatékony, a kokain dózisa mégis túl alacsony volt ahhoz, hogy meghaladja a szacharin jótékony hatását. Ennek a kérdésnek a megválaszolásához az S + / C + körülmények között képzett patkányok (N = 11) alcsoportját növekvő iv dózisú kokainnal (0.25-1.5 mg) tesztelték. A legmagasabb dózis közel volt, de alacsonyabb, mint a görcsös dózis (azaz 3 mg). Ahogy az várható volt, a kokain dózisának növelése dózistól függő mozgásnövekedést váltott ki, amelyet az egyes dózis-helyettesítések első napjának első kokain-öninjekciója után 10 perc alatt mértek [F (2,20) = 18.77, P <0.01 ] (4a. Ábra). A rendelkezésre álló dózistól függetlenül azonban a patkányok továbbra is az S kart részesítették előnyben a C karral szemben [F (2,20) = 0.07, NS] (4b. Ábra). Tehát a patkányok a kokain-stimuláció közel maximális szintje ellenére a szacharint részesítették előnyben. Noha az intravénás beadási mód gyors és intenzív gyógyszerhatásokat tesz lehetővé - ami megmagyarázza, hogy ezt az utat miért választják a nehéz kábítószer-használók -, a kar megnyomása és a kokainhatások megjelenése között még mindig rövid, összenyomhatatlan késés van. A hatás késleltetését ebben a vizsgálatban 6.2 ± 0.2 másodpercre becsülték (lásd: Anyagok és módszerek). Hasonlóképpen, a kokain neurokémiai hatása az intravénás injekció kezdete után 4 és 20 s között csúcsosodik ki [37]. Ezzel szemben a válasz és a szacharinfogyasztás kezdete közötti késés kevesebb mint 2 másodperc volt. Ez a késésbeli különbség, bár kicsi, megmagyarázhatja a szacharin előnyben részesítését, amelynek jótékony hatása közvetlenebb, mint a kokainé. Ennek a tényezőnek a hozzájárulásának teszteléséhez a szacharin leadása szisztematikusan késik az S kar kiválasztása után (0–18 s) patkányok egy alcsoportjában (N = 11), miközben a kokain szállítás késleltetése állandó maradt. A szacharin-szállítás késedelmének növelése enyhe csökkenést váltott ki az S kar kiválasztásában [F (3,30) = 6.58, P <0.01] (4c. Ábra). Ez a növekedés azonban nem volt elegendő ahhoz, hogy megfordítsa az S kar előnyben részesítését a C kar javára. Tehát a patkányok akkor is előnyben részesítették a szacharint, ha annak késleltetése megegyezett vagy meghaladja a kokain hatásának késését. Végül a patkányok egy másik alcsoportjában (N = 10) értékeltük a jutalom árának (azaz a jutalom megszerzéséhez szükséges emelőkarok számának) a választásra gyakorolt hatását. Bizonyos esetekben a jutalom árának növekedése a preferenciák elmozdulását idézheti elő [38]. A jutalom árának 2 válaszról 8 válaszra / jutalomra emelése azonban nem fordult meg, hanem növelte az S kar preferenciáját [F (2,18) = 8.04, P <0.01] (4d. Ábra). Így az ártól függetlenül a patkányok a szacharint részesítették előnyben a kokain helyett.
Az előző kísérletsorozat kezdetben kábítószer-nél nem szenvedő személyeket érintett, akiknek korábban nem volt önállóan kokainjuk. Annak eldöntésére, hogy a kábítószer-kórtörténet befolyásolja-e a szacharin és a kokain közötti választást, egy olyan patkányok egy alcsoportját (N = 24), amelyek stabil preferenciát szereztek a C karra S- / C + körülmények között, ezt követően 10 napon keresztül S + / C + alatt tesztelték. A C kar kezdeti, stabil preferenciája ellenére a patkányok gyorsan megváltoztatták preferenciájukat az S kar javára, amikor mindkét kart díjazták (5a. Ábra). Azon patkányok aránya, akik előnyben részesítették a C kart (azaz az elmúlt 3 napban a C kar átlagválasztása> 60%) a preferencia megfordítása után, nem különbözött szignifikánsan az eredetileg gyógyszerrel nem kezelt patkányoknál regisztráltaktól (8.3 versus 2.3%, z <1.96 ). Ezen túlmenően a szacharin előnyben részesítése még azoknál a patkányoknál is kialakult (N = 11), akiknek a kórelőzményében a kokain önadagolása régóta fennáll (napi 6 óra, 3 hét alatt). Jelen tanulmányban annak ellenére, hogy 3 hétig terjedt a hozzáférés a kokain önadagolásához, és a kokainfogyasztás nagymértékben növekedett [7.34 ± 2.50-ről 26.04 ± 1.21 mg / napra; F (16,160) = 15.98, P <0.01], a patkányok gyorsan erős és stabil előnyben részesítették az S kart az C karral szemben (5b. Ábra). A hosszantartó kokainhoz jutó patkányok aránya, amely 10 napos választás után előnyben részesítette a C kart, nem különbözött az eredetileg kábítószer-naiv patkányoknál regisztráltaktól (0.0 versus 2.3%, z <1.96). Annak ellenére, hogy az S kar kiválasztása kismértékben csökkent a legnagyobb dózisnál, az S kar előnyben részesítése a hosszantartó kokain önadagolásnak kitett patkányokban nem volt felülmúlható a kokain adagjának növelésével (5b. Ábra, betét). Végül az S kar előnyben részesítése olyan erős volt, hogy a patkányokban kokain hatása alatt is megjelent a választás során (N = 10). Ebben a kísérletben a patkányok napi 3 óra alatt folyamatosan hozzáférhettek a C karhoz. A kar megnyomásának megszerzése után (> 20 válasz / alkalom) egy módosított diszkrét választási eljárással tesztelték őket, amely 1 órán keresztül csak a C karhoz való folyamatos hozzáférésből állt, majd 8 diszkrét választási próbát követett S + / C + feltétel mellett. Noha a patkányok a C karon minden nap válaszoltak a kokain önadagolására a választást megelőző órán belül (5c. Ábra), ennek ellenére gyorsan erősen preferálták az S kart (5d. Ábra). Amint azt 3 reprezentatív egyén mutatja, a választás során hirtelen, munkameneten belüli változás következett be a C karról az S karra (5e. Ábra).
Megbeszélés
Gyakorlatilag minden patkány a szacharint előnyben részesítette az intravénás kokain felett, ami erősen addiktív gyógyszer. A szacharin előnyben részesítése nem tulajdonítható annak természetellenes képességének, hogy édességet indukáljon a következő kalóriabevitel nélkül, mert ugyanazt a preferenciát a szacharóz, egy természetes cukor ekvipotens koncentrációja is megfigyelte. Fontos megemlíteni, hogy a szacharin-édes íz előnyben részesítése a kokain növekvő dózisával nem szűnt meg, és megfigyelhető volt a kokainmérgezés, az érzékenyítés vagy a beviteli eszkaláció ellenére - ez utóbbi a kábítószer-függőség jellemzője [22], [34].
Ezen túlmenően, több esetben a szacharin előnyben részesült patkányokban, amelyek eredetileg erősen preferálták a kokain-jutalmazott karot.
Az ilyen preferenciák megfordítása egyértelműen megmutatja, hogy a beállításunkban az állatok nem ragadnak meg a kezdeti preferenciáiknak, és az új jutalomfüggvények alapján megváltoztathatják őket. Végül a szacharin előnyben részesül a növekvő jutalmi ár vagy költség miatt, ami arra utal, hogy a patkányok nemcsak a kokainon szacharin fölött részesültek („kedvelik”), hanem jobban hajlandók dolgozni, mint a kokain („akar”). ). Összességében ezek a megállapítások kiterjesztik a korábbi kutatást [31], [32] azzal, hogy megmutatják, hogy az intenzív édességérzet meghaladja a maximális kokainstimulációt, még a kábítószer-érzékeny és -addogált felhasználóknál is. Az íz édességének abszolút előnye a potenciálisan addiktív ingerek hierarchiájának újrakrendeléséhez vezethet, édesített étrend (azaz természetes cukrokat vagy mesterséges édesítőszereket tartalmazó) táplálkozással szemben a kokain és esetleg más visszaélés elleni szerek felett.
Annak ellenére, hogy az S + / C + állapotban a szacharin előnyben részesült, nem volt kizárólagos. A patkányok átlagosan 15.6% -ban választották ki a C karot (a kísérletek között: 7 és 23% között), amely a mintavételi dózisokkal együtt az 3 intravénás kokaindózisát jelenti. Ez a napi mennyiségű kokain önadagolás nagyon alacsony, összehasonlítva azzal, amit a patkányok önmagukban önmagukban adnak be ugyanabban az időszakban (azaz az 30 dózisokban). Érdekes, hogy ez a nagyon alacsony mennyiségű kokainbevitel önmagában is elegendő ahhoz, hogy gyors és erős szenzitizálódást idézzen elő (lásd alább). Valójában, még az S + / C-állapotban is, a patkányok néha a C karra reagáltak (az 8.3% -a), amelyet a kokain nem jutalmazott ebben az állapotban. A C karra való reagálás ezen fennmaradó szintje nem meglepő, és az illeszkedési törvény azt jelzi, hogy az állatok vagy emberek jól dokumentált tendenciája a rendelkezésre álló lehetőségek [39] jutalmazási értékével arányosan osztja el a viselkedését. Ez az értelmezés azt sugallja, hogy még az S + / C-állapotban is, a C karral való reagálásnak van néhány, bár viszonylag gyenge jutalmi értéke. A jelen tanulmányban az S + / C-állapotban lévő C kar jutalomértéke valószínűleg az S és a C kar közötti részleges inger általánosításból ered, míg az S + / C + állapotban valószínűleg nagyrészt a kokain. Függetlenül attól, hogy ez a maradandó hajlam a C kar kiválasztására, a jelen tanulmány egyértelműen megmutatja, hogy a patkányok nagyban előnyben részesítik az S karot, ha az íz édességgel jutalmazzák.
Első pillantásra nehéz felfedezni, hogy az intenzív édesség meghaladja az intravénás kokainot, a kokainfüggőség korábbi empirikus és elméleti kutatásával összeegyeztethető. Először is, úgy tűnik, hogy a megállapítások ellentétben állnak a majmokon végzett kutatásokkal, amelyek azt mutatják, hogy az egyének nagy része a száraz táplálékhoz képest nagy mennyiségű intravénás kokain-adagot részesít előnyben, függetlenül a rendelkezésre álló élelmiszer mennyiségétől [40], [41] és még a súlyos fogyás ellenére is. [42]. Azonban a legtöbb korábbi vizsgálatban, kivéve az egyiket [43], az élelmiszeropció nem tartalmazott vagy csak szerény koncentrációjú édes ízesítőanyagot tartalmazott, ami valószínűleg magyarázza, hogy miért hagyták figyelmen kívül a nagy kokaindózisokat. Továbbá azokban a vizsgálatokban, amelyek enyhén édesített élelmiszer-pelleteket alkalmaztak [41], az élelmiszer-választás megszerzéséhez szükséges erőfeszítés mennyisége tízszer nagyobb volt, mint a kokain előállítása, és ezáltal előnyben részesítette a drogválasztást. Egy választási vizsgálatban azonban minden majom egyértelműen előnyben részesítette a ceteris paribus-t, a legnagyobb kokain-adagot egy 1-g szacharóz pelleten [43]. Ez utóbbi tanulmány és a jelen tanulmány közötti eltérés azt sugallhatja, hogy az édesített italok sokkal előnyösebbek, mint az édesített száraz élelmiszerek (amelyek a jutalom mellett szomjúságot is okozhatnak) és / vagy hogy egy 1-g szacharóz pellet nem elegendő az a kokain legmagasabb adagjainak előnyös hatásai. Végül nem zárható ki, hogy ez a különbség tükrözi a rágcsálók és a főemlősök közötti specifikus szakadékot is, amely utóbbi hipotetikusan érzékenyebb a kokain jutalomra, mint az előbbi. E különböző hipotézisek szétválasztásához további kutatások szükségesek. Mindazonáltal a jelen tanulmány egyértelműen mutatja be a patkányokon - olyan állatfajokon, amelyek könnyen önmagukban adják be a kokainot, és amely a kábítószer-hozzáférést követően a legtöbb függőség jeleit fejleszti [34] - [36] -, hogy a kokain jutalomértéke korlátozódik és nem haladja meg az édes édességet - egy érzékszervi jutalmat.
Eredményeinket nehéz megjósolni a kokainfüggőség neurobiológiájáról szóló jelenlegi elméleti megállapításokból. Jelentős eltérések ellenére a kokainfüggőség legbefolyásosabb elmélete (beleértve az újabb neurokomputációs modelleket [44], [45]) is azt állítja, hogy a kokain kezdetben addiktív módon hat a dopamin jelátvitel közvetlen és szupranormális stimulálására a ventrális striatumban [15], [22], [46], [49] - [6]. Ez a szupranormális aktiválás ismétlődő kokainhasználattal tovább növelné a kokain értékét az egyéb jutalmaknál nagyobb mértékben, függetlenül azok kezdeti értékétől, ezáltal a döntéshozatalt a túlzott kokainválasztás irányába torzítva. Ez az előrejelzés nyilvánvalóan ellentmond a jelen tanulmánynak. A szakirodalom meta-elemzése (lásd Anyag és módszerek) kimutatta, hogy az intravénás kokain önadagolása sokkal hatékonyabb, mint a szacharóz vagy szacharin fogyasztás a dopamin szintek indukálásában a ventrális striatumban patkányokban (46. Ábra). Annak ellenére, hogy sokkal nagyobb neurokémiai hatásuk van, azonban azt tapasztaltuk, hogy a kokain jutalom az édes jutalommal összehasonlítva. Ezen túlmenően a szacharin előnye a kokain gyorsító hatásának ellenére kifejlődött - jól dokumentált viselkedési jelenség, amely a striatális dopamin jelzés [47], [XNUMX] tartós változásaihoz kapcsolódik. Így a kokain azon képessége, hogy közvetlenül fokozza a középső agyi dopamin neuronokat, és tartósan érzékenyítse őket, nyilvánvalóan nem elegendő ahhoz, hogy a kokain ellenállhatatlanná váljon. Ez a következtetés valahogy a kokainfüggőség jelenlegi neurobiológiai modelljeit alátámasztó néhány alapfeltétel felülvizsgálatához vezethet.
Először is, tanulmányunk arra utalhat, hogy bár a ventrális striatumban a preszinaptikus dopaminszintek indukálása sokkal kevésbé hatékony, az édes fogyasztás azonban mégis fokozott posztszinaptikus dopamin jelet generálhat, mint a kokain. A kokain által kiváltott dopamin szupranormális szintjeinek posztszinaptikus hatását valószínûleg korlátozzák a rövid távú receptor-deszenzitizáció és / vagy az inter- vagy intracelluláris ellenanyagok [15], [22]. Így a striatális dopamin abszolút szintje a különböző jutalmakra adott válaszként nem tudja pontosan megjósolni az addiktív potenciált. A hipotézis teszteléséhez a posztszinaptikus dopamin jelzés közvetlenebb mérésére lesz szükség a jövőben. Alternatív megoldásként az intenzív édesség abszolút preferenciája arra is utalhat, hogy léteznek olyan agyi jelátviteli útvonalak, amelyek erősebbek, mint a mesostriatális dopamin út a jutalom-orientált viselkedés szabályozásában, és az íze édesség aktiválódik erőteljesebben, mint a kokain. A Striatus opioid peptidek jelenleg a legjobb jelöltek ennek a funkciónak a végrehajtásához. Az opioid peptidek striatális génexpresszióját az édesített víz túlzott fogyasztása [50], az [51] és a ventrális striatus opioid receptorok, különösen a mu receptorok farmakológiai aktiválása befolyásolja, növeli az édesített víz bevitelét és ízét [52], [53]. Jelenleg azonban kevésbé világos, hogy a striatális opioid jelátvitel aktiválása felülbírálhatja-e a dopamin jelátvitelt a viselkedés szabályozásában. Ennek a kérdésnek az egyik módja az lenne, hogy a patkányok választhassanak a kokain és a kábítószer-manipuláció között, amely szelektíven növeli a striatális opioid jelátvitelt. Általánosabb megközelítés lenne az agyi képalkotó technológiák alkalmazása olyan régiók vagy hálózatok keresésére, amelyek jobban reagálnak az édesség ízére, mint az intravénás kokainra. Végül az is lehetséges, hogy az ízesítés édessége meghaladja a kokainot, csak azért, mert az utóbbinak több negatív mellékhatása van, és ennélfogva inkább konfliktusos vagy ambivalens, mint az előbbi [54]. Valójában a striatális dopamin jelzés aktiválása mellett a kokain aktiválja az agyi stressz útvonalakat is, mint például az extra-hipotalamikus kortikotropin felszabadító faktor útvonalakat, amelyek kritikus szerepet játszanak a félelemben és a szorongásban [55]. Az agyi stressz útvonalak egyidejű aktiválása a kokain segítségével magyarázhatja meg, hogy miért kezdtek a gyógyszer korábban nem kezelt patkányok a bizonytalanságban a kokain-jutalmú kar mintavételében, mint a szacharin által jutalmazott kar. Ezen túlmenően a kokain ambivalens hatásai is hozzájárulhatnak ahhoz, hogy megmagyarázzuk, hogy az S + / C + állapotban lévő patkányok gyorsabban hozták létre az S karot, hogy az S + / C-állapotban lévő patkányok (2 nap és 7 nap).
Bármilyen mechanizmusok is legyenek, a felfedezés, hogy az intenzív édesség elsőbbséget élvez a kokainral szemben, az egyik leginkább addiktív és káros anyag, amely jelenleg ismert [33], azt sugallja, hogy a magasan édesített italok, mint például a modern emberi társadalmakban széles körben hozzáférhető italok, felülúszó ingerekként működhetnek [56]. Definíció szerint a felülúszó inger hatékonyabb, mint a természetben előforduló ingerek a viselkedés szabályozásában, és ezért felülbírálhatja a normál viselkedést (pl. A fogadó-madár szülők a saját utóduk kárára egy elengedhetetlen fészkelő nyálkának szupernormális könyörgő hívására [57] ). Az édes ízérzékelés két G-fehérjéhez kapcsolt alegység-receptor, a T1R2 és a T1R3 [1], [2] függvénye. A legtöbb emlősben, beleértve a rágcsálókat és a főemlősöket, ezek a receptorok a cukrokban gyenge elődei környezetben fejlődtek ki, és így nem alkalmazkodnak az édes ízek magas koncentrációjához [1], [2]. Feltételezzük, hogy ezeknek a receptoroknak a szupranormális stimulálása magasan édesített étrendekkel szupranormális jutalmat generál, és mind a homeosztatikus, mind az önellenőrző mechanizmusokat felülbírálhatja, és ezáltal függőséghez vezethet [58]. Végül a jelen tanulmány arra is utalhat, hogy a cukorban gazdag étrend jelenlegi, széles körben elterjedt rendelkezésre állása a modern emberi társadalmakban szokatlan, bár igen költséges pajzsot biztosíthat a kábítószer-függőség további terjedése ellen. A cukorban gazdag környezetben termesztett állatok jövőbeni kutatása, a modern emberi állapot jobb közelítése érdekében fontos nyomokat adhat e fontos kérdés kezelésére.
Anyagok és módszerek
Tantárgyak
Naiv, fiatal felnőtt (221 – 276 g), hím, Wistar patkányokat (N = 132) alkalmaztunk a vizsgálatban (Charles River, Franciaország). A patkányokat két vagy három csoportba helyeztük, és könnyű (12-h fordított fény-sötét ciklus) és hőmérséklet-szabályozott vivariumban (22 ° C) tartottuk. Minden viselkedési teszt a fény-sötét ciklus sötét fázisában történt. Az otthoni ketrecekben az étel és a víz szabadon hozzáférhető volt. Az élelmiszer az A04 (SAFE, Scientific Animal Food and Engineering, Augy, Franciaország) standard patkányfajtából állt, amely 60% szénhidrátokat (nagyrészt kukoricakeményítőt), a fehérjék 16% -át, a 12% -ot a vízből, 5% ásványi anyagot, 3% -ot zsír és 4% cellulóz. Nem adtunk szintetikus vagy finomított cukrot. Minden kísérletet a laboratóriumi állatok gondozásának és használatának intézményi és nemzetközi szabványainak megfelelően végeztek [UK Animals (Scientific Procedures) Act, 1986; és kapcsolódó iránymutatások; az Európai Közösségek Tanácsának (86 / 609 / EEC, 24 November 1986) és a laboratóriumi állatok használatára vonatkozó francia irányelvek (décret 87-848, 19 október 1987)].
Készülék
Tizenkét azonos operációs kamrát (30 × 40 × 36 cm) alkalmaztak minden viselkedési képzéshez és teszteléshez (Imétronic, Franciaország). Valamennyi kamra a gyarmati helyiségtől távol volt, egy gyengén megvilágított szobában. Egyedül zárt hangszórókkal (45 ± 6 dB) ellátott, fából készült szekrényekben, zajcsillapításhoz és szellőző szellőztetéshez. Mindegyik kamrában volt egy rozsdamentes acél rács, amely lehetővé tette a hulladékgyűjtést egy kivehető tálcában, amely kukorica fűrészporot tartalmazott. Mindegyik kamra két átlátszatlan operáns panelből állt a jobb és bal oldalon, és két tiszta plexi fal a hátsó és az első oldalon (az elülső oldal megfelel a kamra be- és kilépésének). Minden operáns panel tartalmaz egy automatikusan visszahúzható kart, amely a középvonalra és 7 cm-re van felszerelve a rács felett. A bal oldali operációs panel egy visszahúzható, henger alakú ivócsővel, 9.5 cm-rel, a kar bal oldalán és 6 cm-rel a rács felett. A lickométer áramkör lehetővé tette a nyalás megfigyelését és rögzítését. Egy fehér fény diódát (1.2 cm OD) szereltek fel 8.5 cm-re minden kar fölé (a dióda közepétől). Mindegyik kamra két külső fecskendőszivattyúval volt felszerelve, a fülke tetején. Az egyik fecskendőszivattyút a bal oldali kar vezérelte, és a víz vagy a szacharin (vagy szacharóz) oldatot egy szilikon cső (Dow Corning Corporation, Michigan, USA) segítségével juttatta az ivócsőbe. A másik szivattyút a jobb oldali karral szabályozták, és a Tygon csövön (Cole Parmer) egy csatornás csatlakozón (Lomir biomedical inc., Quebec, Kanada) keresztül egy kanülcsatlakozóhoz (Plastics One, Roanoke, VA ) az állat hátoldalán. A Tygon csövet rozsdamentes acél rugóval (0.3 cm ID, 0.5 cm OD) (Aquitaine Ressort, Franciaország) védettük, amely a kamra közepén felfüggesztésre került a forgó heveder csatlakozójából. Az állat függőleges mozgását ellensúlyozó súly-csigás eszközzel kompenzáltuk.
Sebészet
Az érzéstelenített patkányokat (Klórhidrát, 500 mg / kg IP) (JT Baker, Hollandia) szilasztikus katéterekkel (Dow Corning Corporation, Michigan, USA) állítottuk elő a jobb juguláris vénában, amely a bőr közepén 2-ből kilépett. cm-re a lapátok alatt. A műtétet követően a katétereket naponta öblítettük heparinizált sóoldatot (0.15 IU / ml) (Sanofi-Synthelabo, Franciaország) és ampicillint (Panpharma, Franciaország) tartalmazó 280 ml-vel. Szükség esetén a katéter átjárhatóságát a katéteren (Braun Medical, Franciaország) a rövid hatású nem barbiturát érzéstelenítő etomidát 0.15 ml-ét adtuk be. A viselkedési tesztek 7 – 10 napot kezdtek a műtét után.
Diszkrét vizsgálati választási eljárás
Minden nap a patkányok számára lehetővé tették a kokain-páros kar (C kar) és a szacharin-páros kar (S kar) közötti választást egy diszkrét vizsgálati eljárásban. A kokain jutalom egy 0.25 mg iv. Ezt a dózist széles körben alkalmazzák patkányokban, és minden korábbi önbeviteli vizsgálatunkban [4], [34] használták. A szacharin jutaléka egy 35-hoz való hozzáférést tartalmazott, amely a nátrium-szacharin oldatának diszkrét térfogatát (20 ml) az 0.02% [0.2], az [59] közel optimális koncentrációjában adagolta. Az első 60 térfogatokat szabadon szállítottuk az első 3-ek alatt az ivócső kitöltésére; az ezt követő térfogatokat nyalogatással nyerjük (3 térfogat 1-enként kb. Így a szacharinoldathoz való 10-hozzáférések során 1.4 ml-nek megfelelő maximális mennyiségű 20-térfogatot lehetett elérni. A patkányok megtanulták, hogy az első hozzáférési héten belül megfizessék ezt a maximális összeget.
Minden választási munkamenetet 12 diszkrét kísérletekből állt, amelyeket 10 min távolságra osztottak, és két egymást követő fázisra, mintavételre (4 vizsgálatok) és választásra (8 vizsgálatok) osztották. A mintavétel során minden próba az egyik alternatív sorban egyetlen kar megjelenésével kezdődött: C – S – C – S. A C karot először azért mutattuk be, hogy megakadályozzuk az esetleges gyógyszer által kiváltott ízérzékenységet vagy negatív affektív kontraszt hatásokat. Ha a patkányok 5 percen belül válaszoltak a rendelkezésre álló karra, akkor a megfelelő jutalommal jutalmazták őket. A jutalom kézbesítését a kar visszahúzásával és egy 40-lámpa megvilágításával jelezték. Ha a patkányok nem reagáltak 5 percen belül, a kar visszahúzódott, és nem adták ki a jelzőfényt vagy a jutalmat. Így a mintavétel során a patkányoknak megengedték, hogy minden választó kar külön-külön hozzárendeljék a megfelelő jutalmához (C kar, kokain, S kar, szacharin), mielőtt választanának. A választás során minden próba az S és C karok egyidejű bemutatásával kezdődött. Ratsnak a két kar egyikét kellett kiválasztania. A választás során a jutalomszünetet mindkét kar visszahúzásával és a kiválasztott kar fölötti cue-fény megvilágításával jelezték. Ha a patkányok nem válaszoltak egyik karon sem 40 percen belül, mindkét kar visszahúzódott, és nem adták ki a jelzőfényt vagy a jutalmat.
A kar beállításának megszerzése
Az egyik kar esetében a preferencia megszerzésének megítéléséhez az operáns naiv, nem korlátozott állatokat 15 egymást követő napokon teszteltük a fő szövegben leírt 3 jutalmi feltételek mellett (egy patkánycsoport állapotban). Minden jutalomfeltétel esetén az egyes jutalmakra vonatkozó válaszintézkedést kezdetben 1 válaszra állították be (első 10 nap), majd az 2 egymás utáni válaszokra növelték, hogy elkerüljük az esetleges véletlen választást (fennmaradó napok). Amikor a válaszadási követelmény 2 volt, a válasz bármelyik karon alaphelyzetbe állítja a másik kar válaszreakcióját. A válasz-visszaállítás azonban nagyon ritkán történt.
A kokain hatása a mozgásra
Mindegyik önkiszolgáló kamra két pár infravörös sugárral is ellátott 2 cm-rel a grid padló felett (Imétronic, Franciaország). Mindkét pár áthúzta a kamrát a hossztengelyén, és egymástól 16 cm-rel, a jobb vagy bal falról 12 cm-vel elválasztották egymást. Ez az elhelyezés lehetővé tette az állat vízszintes elmozdulásának számolását, hogy a hossztengely két vége között (a ketrecek átkelései) el lehessen menni.
A kokain dózisok választása
A viselkedés stabilizálása után az S + / C + állapotban (nem növekvő vagy csökkenő tendenciák az 3 egymást követő napokon), a patkányok egy alcsoportját (N = 11) teszteltük növekvő iv. Kokaintartalommal (0.25, 0.75 és 1.5 mg). Az egyes dózisokat a hatóanyag koncentrációjának növelésével kaptuk, és intravénásán adtuk be 4-ekbe. A folyamatos kokain önadagolás során a spontán inter-injekciós intervallum - amely a kokain hatásának időtartamát tükrözi - a rendelkezésre álló egységdózissal nem lineárisan növekszik. Állapotunkban az 4.3, az 10.7 és az 17.4 mg esetében az inter-injekciós intervallum átlagosan 0.25, 0.75 és 1.5 min. [61] volt. Így a dózisok (pl. A gyógyszerhatások vége és a következő választás közötti egyidejű késleltetés) és a gyógyszer felhalmozódásának elkerülése érdekében ugyanazok a választási feltételek megtartása érdekében a vizsgálati időintervallumot az 10 (4.3 + 5.7), 16.4 és 10.7 adagokkal megnövelte. (5.7 + 23.1) és 17.4 (5.7 + 0.25) min 0.75, 1.5 és 5 mg esetén. Minden dózis legalább 3 egymást követő napokban volt hatásos. Az egyes dózisok átlagos viselkedését stabilnak tekintették, amikor nem volt növekvő vagy csökkenő tendencia XNUMX egymást követő napokon.
A kokainhatások megjelenésének késleltetésének becslése
Bár az intravénás beadás módja lehetővé teszi a gyors gyógyszerhatást, mindazonáltal rövid és összenyomhatatlan késleltetés van a válasz és a gyógyszerhatások kezdete között. Ezt a késleltetést itt becsüljük meg a kokainnal szembeni első megfigyelhető viselkedési reakció időzítésével a gyógyszerbevitel kezdetét követően. Minden patkány nagyon jellegzetes módon reagál az iv-kokainra: hevesen halad át a ketrecben, miközben gyorsan rángatja a rezgéscsillapítóját, és a fejét és a nyakát a padlóra leeresztik (Ahmed, nem publikált megfigyelések). Ezt a megfigyelést patkányok egy alcsoportjában (N = 12) végeztük a vizsgálat előtt és után az S + / C + állapotban. Mindkét esetben a kokainhatások kezdeti késleltetése 6.2 ± 0.2 s volt.
A szacharin jutalom késleltetésének hatása a választásra
A viselkedés stabilizálódása után az S + / C + állapotban (nem növekvő vagy csökkenő tendenciák az 3 egymást követő napokon), a patkányok egy alcsoportját (N = 11) teszteltük a viselkedés és a szacharin adagolása közötti fokozott késéssel (0, 6, 12 és 18 s) . Az 6-késleltetés a kokainhatások kezdetének késleltetését jelenti, a közvetlen megfigyeléssel (lásd alább) mérve. Minden késés legalább 5 egymást követő napon volt érvényes. Minden egyes késleltetésnél az átlagos viselkedést stabilnak tekintették, amikor nem volt növekvő vagy csökkenő tendencia 3 egymást követő napokon.
A jutalom árának választása
A viselkedés stabilizálódása után az S + / C + állapotban (nem növekvő vagy csökkenő tendenciák az 3 egymást követő napokon), a patkányok egy alcsoportját (N = 10) teszteltük a növekvő jutalmi árakkal vagy válaszadási követelményekkel (2, 4 és 8 egymást követő válaszok). Minden válaszfeltételt legalább 5 egymást követő napokon teszteltünk. Mindegyik igény esetén a válasz bármelyik karon visszaállítja a másik karra adott válaszadási követelményt. Az átlag viselkedést minden áron stabilnak tekintették, amikor az 3 egymást követő napokon nem emelkedett vagy csökkent.
A kokain bevitelének fokozódása
A patkányoknak (N = 11) a kokain és a szacharin közötti választás előtt hosszabb ideig voltak hozzáférhetőek a kokain önadagolásához (azaz 6 h naponta 18 napokban). A napi kokainhoz való hozzáférés egy fix arányú időtúllépéses 40s ütemezés függvénye volt, azaz egy meghatározott számú válasz (lásd alább) szükséges ahhoz, hogy az egységadagot minimálisan az 40-ek közötti dózisintervallummal szerezzük. A kokain egységdózisa az első órában 0.25 mg volt, az 0.75 mg pedig az utolsó 5 óra alatt. A kokain egységdózisának növekedése az utolsó 5 óra alatt a kokainbevitel felgyorsulását és súlyosbodását célozta. A válaszigény kezdetben 1-válasz / dózis (első 14-nap) volt, majd 2-válaszra / dózisra (a fennmaradó napokra) nőtt. A kokain bevitelét követő napon a patkányok számára lehetővé tették a kokain és a szacharin közötti választást 10 egymást követő napokon a fentiekben leírt diszkrét vizsgálati eljárásban (S + / C + állapot).
Kiválasztás a kokain mérgezés során
A patkányokat (N = 10) először 3-hét alatt napi 1-órákban önmagát adták be 40-kokain, rögzített arányú megerősítéssel, 1 s idővel. A válaszigény kezdetben 3-válasz / dózis (első 2-nap) volt, majd 1-válaszra / dózisra (a fennmaradó napokra) nőtt. Ezután a patkányokat módosított diszkrét vizsgálati eljárásban teszteltük. Az eredeti eljárás mintavételi periódusát egy 2-h folyamatos hozzáférés váltotta fel egyedül a C karhoz, amelynek során a patkányok egy 40 8 rögzített arányú XNUMX időkorlát alapján kaptak kokainot. Eltekintve attól, hogy az új eljárás azonos volt az eredetivel (a fő szövegben leírt). Tehát minden nap patkányok voltak a kokain hatására (azaz kokain-mérgező), mielőtt XNUMX-választást választottak az S kar és a C kar között (S + / C + állapot).
Meta-analízis: szacharóz, szacharin vagy kokain fogyasztás hatása a striatális dopamin szintre
Medline keresést végeztek a következő kulcsszavak felhasználásával: patkány, kokain, szacharin, szacharóz, önadagolás, dopamin, mikrodialízis, striatum, accumbens. A beolvasott cikkeket a tartalom és a relevancia szerint ellenőrizték és rendezték. Végül összesen 18 papírokat [62] - [79] tartottunk grafikus elemzéshez. Mindegyik esetben a szacharóz, szacharin vagy kokainfogyasztás hatását az extracelluláris dopaminszintekre a ventrális striatumban becsültük.
Kábítószer
A kokain-hidrokloridot (Coopération Pharmaceutique Française, Franciaország) feloldottuk 250 ml-es vagy 500 ml-es 0.9% NaCl-tartalmú steril zacskóban és szobahőmérsékleten (21 ± 2 ° C) tartottuk. A gyógyszerdózisokat a só tömegében fejeztük ki. A nátrium-szacharint (Sigma-Aldrich, Franciaország) csapvízben oldjuk szobahőmérsékleten (21 ± 2 ° C). A szacharin oldatát minden nap megújították.
Az adatok elemzése
A kényelem kedvéért az S kar és a C kar közötti közömbösségi szintet 0-ra állítottuk. A 0 feletti értékek az S kar preferenciáját jelezték (azaz az S kar kiválasztása> a teljes választási kísérletek 50% -a), míg a 0 alatti értékek a kart preferálták C (azaz a C kar kiválasztása> a teljes választási kísérletek 50% -a). Néhány patkányt ki kellett zárni a vizsgálatból, mert nem sikerült elsajátítani az operáns viselkedést (azaz 20 patkány közül 132-at, akiknek 16 S- / C + állapotban és 4 S + / C + állapotban volt). Pontosabban, ezek a patkányok a napi 50 választott kísérlet kevesebb mint 8% -át teljesítették 15 napos tesztelés után, a választási teljesítmény túl alacsony ahhoz, hogy megbízhatóan mérhessék preferenciáikat. A statisztikai elemzéseket a Statistica 7.1-es verziójával (Statsoft, Inc France) használtuk.
Köszönetnyilvánítás
Köszönjük Anne Fayoux-nak és Stephane Lelgouach-nak az állatok gondozásáért, Pierre Gonzalez technikai segítségért, Marie-Hélène Bruyères adminisztratív segítségért, Caroline Vouillac a logisztikai segítségért, Christian Darrack az adatgyűjtéshez nyújtott segítségért, Alain Labarriere a háztartási segítségért, és végül Dr. Martine Cador a laboratóriumi irányításért. Köszönjük Dr. Steve Negusnak, hogy javasolta a kokainválasztást a jutalom árának függvényében, Dr. Sallouha Aidoudi a kézirat korábbi verziójával kapcsolatos észrevételeiről és a véleményezőkről konstruktív kritikájuk és javaslataik miatt.
Szerzői hozzájárulások
Megtervezték és tervezték a kísérleteket: SA. A kísérleteket elvégezte: ML FS LC. Az adatok elemzése: SA ML FS. Írta a papírt: SA. Egyéb: Segített a kísérletek tervezésében: ML. Kritikus megjegyzéseket és anyagokat szolgáltatott a papírhoz: ML LC FS.
Referenciák
1. Chandrashekar J, Hoon MA, Ryba NJ, Zuker CS. (2006) Az emlős ízlésének megfelelő receptorok és sejtek. Természet 444: 288 – 94. Keresse meg ezt a cikket online
2. Scott K. (2005) Ízmegismerés: gondolatfogyasztás. Neuron 48: 455 – 64. Keresse meg ezt a cikket online
3. Steiner JE. (1979) Emberi arckifejezések az íz és az illat stimulálására adott válaszként. Adv Gyermek Dev Behav 13: 257 – 95. Keresse meg ezt a cikket online
4. Drewnowski A. (1997) Kóstolási preferenciák és táplálékfelvétel. Annu Rev Nutr 17: 237 – 53. Keresse meg ezt a cikket online
5. Berridge KC. (1996) Élelmiszer jutalom: a kívánatos és tetszetős agyi szubsztrátok. Neurosci Biobehav Rev 20: 1 – 25. Keresse meg ezt a cikket online
6. Sclafani A. (2004) Az élelmiszer-jutalom szóbeli és posztorális meghatározói. Physiol Behav 81: 773 – 9. Keresse meg ezt a cikket online
7. Mintz SW (1985) London: Penguin könyvek. Édesesség és hatalom: a cukor helye a modern történelemben. 274 p.
8. Popkin BM, Nielsen SJ. (2003) A világ étrendjének édesítése. Obes Res 11: 1325–32. Keresse meg ezt a cikket online
9. Pelchat ML. (2002) Az emberi rabságból: az élelmiszer vágy, megszállottság, kényszer és függőség. Physiol Behav 76: 347 – 52. Keresse meg ezt a cikket online
10. Blundell JE, Gillett A. (2001) Az elhízott élelmiszerek bevitelének ellenőrzése. Obes Res 4: 263S – 270S. Keresse meg ezt a cikket online
11. Berthoud HR. (2004) Mind az anyagcsere, mind az élelmiszer-bevitel és az energiaegyensúly szabályozásában. Physiol Behav 81: 781 – 93. Keresse meg ezt a cikket online
12. Hill JO, Peters JC. (1998) Környezeti hozzájárulás az elhízás járványához. Tudomány 280: 1371 – 4. Keresse meg ezt a cikket online
13. Ulijaszek SJ, Lofink H. (2006) Az elhízás biokulturális szempontból. Annu Rev Anthropol 35: 337 – 60. Keresse meg ezt a cikket online
14. Malik VS, Schulze MB, Hu FB. (2006) Cukor-édesített italok bevitele és súlygyarapodás: szisztematikus felülvizsgálat. Am J Clin Nutr 84: 274 – 88. Keresse meg ezt a cikket online
15. Volkow ND, Wise RA. (2005) Hogyan segíthet a kábítószer-függőség az elhízás megértésében? Nat Neurosci 8: 555 – 60. Keresse meg ezt a cikket online
16. Kelley AE. (2004) Memória és függőség: megosztott neurális áramkör és molekuláris mechanizmusok. Neuron 44: 161 – 79. Keresse meg ezt a cikket online
17. Levine AS, Kotz CM, Gosnell BA. (2003) Cukor: hedonikus szempontok, neuroreguláció és energiaegyensúly. Am J Clin Nutr 78: 834S – 842S. Keresse meg ezt a cikket online
18. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. (2004) Orális szacharózstimuláció növeli a dopamin mennyiségét a patkányokban. J J Physiol Regul Integr Comp Physiol 286: R31 – 7. Keresse meg ezt a cikket online
19. Mark GP, Blander DS, Hoebel BG. (1991) A kondicionált inger csökkenti az extracelluláris dopamint a sejtmagban, egy tanult ízérzékelés kialakulása után. Brain Res 551: 308 – 10. Keresse meg ezt a cikket online
20. Di Chiara G, Imperato A. (1988) Az emberek által visszaélő szerek a szabadon mozgó patkányok mezolimbikus rendszerében a szinaptikus dopamin koncentrációkat növelik. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274 – 8. Keresse meg ezt a cikket online
21. Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G. (1996) A nikotin hatása a magokra és hasonlóságra az addiktív gyógyszerekhez. Természet 382: 255 – 7. Keresse meg ezt a cikket online
22. Koob GF, Le Moal M. (2006) A függőség neurobiológiája. San Diego: Tudományos sajtó. 490 p. Keresse meg ezt a cikket online
23. Bölcs RA. (2004) Dopamin, tanulás és motiváció. Nat Rev Neurosci 5: 483 – 94. Keresse meg ezt a cikket online
24. Lieblich I, Cohen E, Ganchrow JR, Blass EM, Bergmann F. (1983) Morfin tolerancia genetikailag kiválasztott patkányokban, amelyet krónikusan megnövekedett szacharin bevitel indukál. Tudomány 221 871 – 3. Keresse meg ezt a cikket online
25. d'Anci KE, Kanarek RB, Marks-Kaufman R. (1996) A szacharóz rendelkezésre állásának időtartama eltérően megváltoztatja a morfin által kiváltott fájdalomcsillapítást patkányokban. Pharmacol Biochem Behav 54: 693–7. Keresse meg ezt a cikket online
26. Rudski JM, Billington CJ, Levine AS. (1997) A szacharóz-alapú karbantartási étrend fokozza az étvágycsökkentő naloxon hatását. Pharmacol Biochem Behav 58: 679 – 82. Keresse meg ezt a cikket online
27. Kanarek RB, Mathes WF, Heisler LK, Lima RP, Monfared LS. (1997) Az ízletes oldatok előzetes expozíciója fokozza a naltrexon hatását a táplálékfelvételre patkányokban. Pharmacol Biochem Behav 57: 377 – 81. Keresse meg ezt a cikket online
28. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM és mtsai. (2004) Bizonyítékok arról, hogy az időszakos, túlzott cukorbevitel endogén opioidfüggőséget okoz. Obes Res 10: 478 – 88. Keresse meg ezt a cikket online
29. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. (2004) Az elhízás és a kábítószer-függőség hasonlósága neurofunkciós képalkotás alapján: fogalmi áttekintés. J Addict Dis 23: 39 – 53. Keresse meg ezt a cikket online
30. Wang GJ, Yang J, Volkow ND, Telang F, Ma Y, et al. (2006) A gyomor stimuláció az elhízott alanyokban aktiválja a hippocampust és más, az agy jutalmában részt vevő régiókat. Proc Natl Acad Sci USA 103: 15641 – 5. Keresse meg ezt a cikket online
31. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. (1989) A párhuzamosan elérhető nondrug megerősítő megakadályozza a megszerzést vagy csökkenti a kokain-megerősített viselkedés fenntartását. Pszichofarmakológia 97: 23 – 9. Keresse meg ezt a cikket online
32. Carroll ME, Lac ST. (1993) Az iv-kokain önadagolása patkányokban: a nem szelektív alternatív erősítők hatása a megszerzésre. Pszichofarmakológia 110: 5 – 12. Keresse meg ezt a cikket online
33. Nutt D, King LA, Saulsbury W, Blakemore C. (2007) A racionális skála kialakítása a potenciális visszaélés által okozott gyógyszerek kárának felmérésére. Lancet 369: 1047 – 1053. Keresse meg ezt a cikket online
34. Ahmed SH, Koob GF. (1998) Átmenet a mérsékelt és a túlzott kábítószer-bevitel között: változás a hedonikus alapértékben. Tudomány 282: 298 – 300. Keresse meg ezt a cikket online
35. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. (2002) Neurobiológiai bizonyítékok a fokozódó kokainhasználattal kapcsolatos hedonikus allosztázisra. Nat Neurosci 5: 625 – 6. Keresse meg ezt a cikket online
36. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. (2004) A kábítószer-keresés kényszerítővé válik a hosszabb ideig tartó kokain önadagolás után. Tudomány 305: 1017 – 9. Keresse meg ezt a cikket online
37. Mateo Y, Budygin EA, Morgan D, Roberts DC, Jones SR. (2004) A dopaminfelvétel gyors megkezdése intravénás kokain hatására. Eur J Neurosci 20: 2838 – 42. Keresse meg ezt a cikket online
38. Williams KL, Woods JH. (2000) A párhuzamos etanol- és vízzel megerősített válaszadási magatartás-gazdasági elemzés különböző preferenciális körülmények között. Alkohol Clin Exp Res 24: 980 – 6. Keresse meg ezt a cikket online
39. Herrnstein RJ. (1970) A hatályos jogról. J Exp Anal Behav 13: 243 – 266. Keresse meg ezt a cikket online
40. Nader MA, Woolverton WL. (1991) Egy alternatíva erősítésének hatásának növelése a kábítószer-választásra egy diszkrét vizsgálati eljárásban. Pszichofarmakológia 105: 169 – 74. Keresse meg ezt a cikket online
41. Negus SS. (2003) A kokain és az élelmiszerek közötti választás gyors értékelése rhesus majmoknál: a környezeti manipulációk és a d-amfetamin és a flupentixol kezelés hatása. Neuropszichofarmakológia 28: 919 – 31. Keresse meg ezt a cikket online
42. Aigner TG, Balster RL. (1978) Választási viselkedés a rhesus majmoknál: kokain és élelmiszer. Tudomány 201: 534 – 5. Keresse meg ezt a cikket online
43. Woolverton WL, Balster RL. (1979) A lítium hatása a kokain és az élelmiszerek közötti választásra a rhesus majomban. Commun Psychopharmacol 3: 309 – 18. Keresse meg ezt a cikket online
44. Redish AD. (2004) A függőség, mint egy számítástechnikai folyamat elromlott. Tudomány 306: 1944 – 7. Keresse meg ezt a cikket online
45. Montague PR, Hyman SE, Cohen JD. (2004) A dopamin számítási szerepe a viselkedési kontrollban. Természet 431: 760 – 7. Keresse meg ezt a cikket online
46. Robinson TE, Berridge KC. (2003) függőség. Annu Rev Psychol 54: 25 – 53. Keresse meg ezt a cikket online
47. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. (2006) A függőség neurális mechanizmusai: a jutalomhoz kapcsolódó tanulás és memória szerepe. Annu Rev Neurosci 29: 565 – 98. Keresse meg ezt a cikket online
48. Robbins TW, Everitt BJ. (1999) Kábítószer-függőség: a rossz szokások összeadódnak. Természet 398: 567 – 70. Keresse meg ezt a cikket online
49. Di Chiara G. (1999) Kábítószer-függőség, mint dopamin-függő asszociatív tanulási zavar. Eur J Pharmacol 375: 13 – 30. Keresse meg ezt a cikket online
50. Kelley AE, Will MJ, Steininger TL, Zhang M, Haber SN. (2004) Egy nagyon ízletes étel korlátozott napi fogyasztása (csokoládé Biztos (R)) megváltoztatja a striatális enkefalin génexpressziót. Eur J Neurosci 18: 2592 – 8. Keresse meg ezt a cikket online
51. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. (2004) A cukor opiátszerű hatásai a génexpresszióra a patkány agy jutalmazási területein. Brain Res Mol Brain Res 124: 134 – 42. Keresse meg ezt a cikket online
52. Kelley AE, Bakshi VP, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M. (2002) Az íze-hedonikusok opioid modulációja a ventrális striatumban. Physiol Behav 76: 365 – 77. Keresse meg ezt a cikket online
53. Pecina S, Smith KS, Berridge KC. (2006) Hedonikus forró pontok az agyban. Neurológus 12: 500 – 11. Keresse meg ezt a cikket online
54. Ettenberg A, Geist TD. (1991) Állatmodell az önadagolt kokain anxiogén hatásainak vizsgálatára. Pszichofarmakológia 103: 455 – 61. Keresse meg ezt a cikket online
55. Koob GF. (1999) Stressz, kortikotropin felszabadító faktor és drogfüggőség. Ann NY Acad Sci 897: 27 – 45. Keresse meg ezt a cikket online
56. Tinbergen N (1951) New York: Oxford University Press. Az ösztön ösztönzése ..
57. Kilner RM, Noble DG, Davies NB. (1999) Szükséges jelek a szülő-utódok kommunikációjában és azok kiaknázásában. Természet 397: 667 – 72. Keresse meg ezt a cikket online
58. Williams GC (1966) Princeton: Princeton University Press. Alkalmazás és természetes kiválasztás. 307 p.
59. Collier G, Novell K. (1967) Szacharin, mint cukorhelyettesítő. J Comp Physiol Psychol 64: 401 – 8. Keresse meg ezt a cikket online
60. Smith JC, Sclafani A. (2004) Szacharin, mint cukor helyettesítő. Étvágy 38: 155 – 60. Keresse meg ezt a cikket online
61. Zittel-Lazarini A, Cador M, Ahmed SH. (2007) Kritikus átmenet a kokain önadagolásában: viselkedési és neurobiológiai következmények. Pszichofarmakológia 192: 337 – 46. Keresse meg ezt a cikket online
62. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. (2006) A szacharóz szoptató táplálkozás a bőséges ütemben felszabadítja a dopamint, és kiküszöböli az acetilkolin telítettségi válaszát. Neurosci 139: 813 – 820. Keresse meg ezt a cikket online
63. Di Ciano P, Coury A, Depoortere RY, Egilmez Y, LD JD, Emmett-Oglesby MW, Lepiane FG, Phillips AG, Blaha CD. (1995) Az extracelluláris dopaminkoncentráció változásainak összehasonlítása a magban, a kokain vagy a d-amfetamin intravénás önadagolása során. Behav Pharmacol 6: 311 – 322. Keresse meg ezt a cikket online
64. Doyon WM, Ramachandra V, Samson HH, Czachowski CL, Gonzales RA. (2004) Accumbal dopamin koncentráció szacharóz vagy új szacharóz etanolos oldattal történő önadagolása során. Alkohol 34: 361 – 371. Keresse meg ezt a cikket online
65. Hajnal A. Személyes kommunikáció Serge Ahmed-nel Keresse meg ezt a cikket online
66. Hajnal A, Norgren R. (2001) A dopamin-mechanizmusokat szacharóz-bevitelben alkalmazza. Brain Res 904: 76 – 84. Keresse meg ezt a cikket online
67. Hajnal A, Norgren R. (2002) Ismételt hozzáférés a szacharózhoz növeli a dopamin forgalmat a magban. Neuroreport 13: 2213 – 2216. Keresse meg ezt a cikket online
68. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. (2004) Orális szacharóz növeli a dopamin mennyiségét a patkányokban. American Journal of Physiology. Szabályozási, integrációs és összehasonlító fiziológia 286: R31 – R37. Keresse meg ezt a cikket online
69. Hemby SE, Co C, Dworkin SI, Smith JE. (1999) A nukleinsav szinergikus emelkedése az extracelluláris dopamin-koncentrációkat patkányokban a kokain / heroin kombinációk önmagában történő beadása során gyorsítja. J Pharmacol Exp Therap 288: 274 – 280. Keresse meg ezt a cikket online
70. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. (1997) Az extracelluláris dopaminkoncentrációk különbségei a sejtmagban a válaszfüggő és válaszfüggő kokain beadásakor patkányokban. Pszichofarmakológia 133: 7 – 16. Keresse meg ezt a cikket online
71. Mark GP, Blander DS, Hoebel BG. (1991) A kondicionált inger csökkenti az extracelluláris dopamint a sejtmagban, egy tanult ízérzékelés kialakulása után. Brain Res 551: 308 – 310. Keresse meg ezt a cikket online
72. Meil WM, Roll JM, Grimm JW, Lynch AM, Lásd RE. (1995) Toleranciaszerű csillapítás a függő és nem befolyásoló kokain által kiváltott extracelluláris dopamin emelkedéshez a ventrális striatumban, a 7-ról a chronc-kezelésből való kivonás után. Pszichofarmakológia 118: 338 – 346. Keresse meg ezt a cikket online
73. Melendez RI, Rodd-Henricks ZA, Engleman EA, Li TK, McBride WJ, Murphy JM. (2002) A dopamin mikrodialízise az alkohol-preferáló (P) patkányok magjában az etanol előrejelzése és operáns önadagolása során. Alkohol Clin Exp Res 26: 318 – 325. Keresse meg ezt a cikket online
74. Pettit HO, JB bíró. (1991) A dózis hatása a kokain önadagolási viselkedésére és a dopamin szintre a sejtmagban. Brain Res 539: 94 – 102. Keresse meg ezt a cikket online
75. Pontieri FE, Tanda G, Di Chiara G. (1995) Az intravénás kokain, a morfin és az amfetamin előnyben részesíti az extracelluláris dopamint a „héjban”, mint a patkánymagok magja. Proc Natl Acad Sci USA 92: 12304 – 12308. Keresse meg ezt a cikket online
76. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. (2005) A cukor ismételt elszívása ismételten a dopamin felszabadulását eredményezi a magmagban. Neurosci 134: 737 – 744. Keresse meg ezt a cikket online
77. Sizemore GM, Co C, Smith JE. (2000) Ventrális pallidális extracelluláris folyadékszint a dopamin, a szerotonin, a gamma-amino-vajsav és a glutamát szintjén patkányok önmagában történő beadása során. Pszichofarmakológia 150: 391 – 398. Keresse meg ezt a cikket online
78. Weiss F, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF. (1993) Az orális alkohol önadagolása serkenti a dopamin felszabadulását a patkánymagokban: genetikai és motivációs determinánsok. J Pharmacol Exp Therap 267: 250 – 258. Keresse meg ezt a cikket online
79. Bölcs RA, Newton P, Leeb K, Burnette B, Pocock D, Justice JB. (1995) A magokban a dopamin koncentrációja a patkányok intravénás kokain önadagolása során ingadozik. Pszichofarmakológia 120: 10 – 20. Keresse meg ezt a cikket online
80. Norgren R, Hajnal A, Mungarndee SS. (2006) Ízléses jutalom és a mag magja. Physiol Behav 89: 531 – 5. Keresse meg ezt a cikket online
;
