A naloxon patkányokon (2007) enyhíti az inkubált szacharóz vágyat

. Szerzői kézirat; elérhető a PMC 2010 Jun 5.

Végleges szerkesztett formában megjelent:

PMCID: PMC2881196

NIHMSID: NIHMS205439

Absztrakt

Indoklás

A cue-indukált vágy megelőzi a kábítószer-visszaesést, és hozzájárul az étkezési zavarokhoz. Kimutatták, hogy az opiát antagonisták hatékonyan csökkentik a kábítószerek és az élelmiszerek erejét. A vágy, amint azt úgy határozzuk meg, mint egy korábban jutalommal társított ingerre adott válasz, a visszaesés állatmodelljében a kényszerített absztinencia növekedése vagy inkubálása.

Célkitűzések

A tanulmány célja az opiát antagonista, a naloxon anticrave hatásainak meghatározása a szacharóz vágy inkubálására.

Mód

106 hím Long-Evans patkányok karja 10 h / nap 2% -os szacharózoldatra 10 napokon. Az 1 vagy 30 napokban kényszerített absztinencia esetén a patkányok az 6 h-nál extinkcióban reagáltak, majd intravénás sóoldattal vagy naloxonnal (0.001, 0.01, 0.1, 1 vagy 10 mg / kg) injektálták. A patkányok ezután az 1 h-re reagáltak egy önálló beadás során korábban szacharóz-leadással ellátott hang + fénysugár megjelenítésére.

Eredmények

A patkányok az extinkcióban és a fiziológiás sóoldatban az 30 napján az 1 naptól (a vágy inkubálása) többször reagáltak. A 10 mg / kg-os 1 mg / kg-os válaszreakció csökkenésének tendenciája kivételével a naloxon elsődlegesen az 30 napján volt hatásos. A 30-nál a naloxon minden esetben csökkentette a válaszreakciót, kivéve az 0.1 mg / kg-ot.

Következtetések

Az opiát antagonista érzékenységének időfüggő növekedése összhangban van az opiát rendszer időfüggő változásaival a szacharózból történő kényszer absztinencia után. Ezek a változások részben megalapozhatják a szacharóz vágy inkubációját. Ezen túlmenően ezeket a megállapításokat arra lehetett felhasználni, hogy támogassák a naloxon használatát hosszabb ideig tartó absztinenciában.

Kulcsszavak: Függőség, étkezési, naltrexon, elhízás, opiát, megerősítés, relapszus

Bevezetés

Az élelmiszerekhez kapcsolódó kábítószer-függőség és addiktív viselkedés elterjedt (; ; ). Az elhízás, sok esetben túlhevülés eredménye, különösen fontos közegészségügyi válság, mivel az USA-ban az elmúlt 20 években (CDC) az arányok megduplázódtak. Az ilyen függőséggel kapcsolatos problémák enyhítése érdekében kritikus fontosságú, hogy megértsük a túlzott kábítószer- és táplálékfelvételhez hozzájáruló folyamatokat.

A táplálék- és a gyógyszerek jutalmát hasonló neurális áramkör közvetíti (). Bár a kábítószerrel való visszaélés hosszú távú következményei az ultrastrukturális agyváltozások szempontjából valószínűleg eltérnek a rosszul alkalmazkodó étkezési szokásoktól () a különböző osztályok jutalmának megtanulását közvetítő neurális adaptációk (pl. az élelmiszerek és a drogok) valószínűleg hasonlóak (). Az ilyen adaptációkat és a viselkedésbeli változásokat (tanulást), amelyek megfelelnek, gyakran a függőségi viselkedés állatmodelljeivel tanulmányozzák ().

A cue-indukált visszaesés a jutalomért egy olyan modell, amely betekintést nyújtott a drogkeresés neurobiológiájába (), és legutóbb betekintést nyert az élelmiszer-keresésbe (, ; ). Ebben az állatmodellben a patkányok reagálnak egy olyan inger (tónus + fény) bemutatására, amelyet korábban egy jutalom önadagolásával társítottak. A válaszadás mértéke a jutalom keresésének mértéke, és a „vágy” mértéke. Ezt a modellt használva, mi és mások azonosítottuk és jellemeztük az időfüggő növekedést a gyógyszer- és élelmiszerjelzésekre adott válaszadás során az önadagolás absztinenciája során (; felülvizsgálatra). Amellett, hogy megállapítottuk, hogy a szacharózra való vágy „inkubációja” ellenáll a manipulációknak, amelyek célja a csökkentés (pl. Szacharózzal való telítettség; ) megállapítottuk, hogy a patkányok kevésbé érzékenyek a kokain válaszreakcióra kifejtett hatásaira az erőszakos absztinencia és az 1 nap 1 hónapjában (). Ez a megállapítás időfüggő változásokat sugall az agyi jutalmazási rendszerek érzékenységében, és arra gondolt, hogy az ilyen adórendszerek befolyásolhatják, vagy hozzájárulhatnak a szacharóz vágy inkubálásához.

Az opiátok egy jelöltrendszer. Megállapították, hogy az opiát antagonisták (általában naloxon vagy naltrexon) csökkentik az élelmiszer-vágyat és az élelmiszer-bevitelt az élelmiszer-ingerek és / vagy elhízott egyének (; ). Csökkentik a cigaretta és az alkohol iránti vágyat is (; ). Patkányokon végzett vizsgálatok során a naltrexon csökkenti a kokain-válaszokat (), alkohol alkoholfogyasztás után (), és alkohol-páros megkülönböztető inger jelenlétében (). Ezen túlmenően, a kokain által képzett \ t megállapította, hogy a heroinnak nagyobb hatása volt az absztinenciában, mint a korai kokain-kereső viselkedés visszaállítása - egy keresztérzékenység, ami arra utal, hogy a DA vagy az opiát rendszer (vagy mindkettő) megváltozik a vágy inkubálása során. A DA felszabadulását a nukleáris accumbensben (NAcc) fokozzák / csökkentik egy opiát agonista / antagonista mikro-injekciója a ventrális tegmentális területbe (VTA; ; ) és az endogén opiátok táplálékfelvételt közvetítenek patkányokban (\ t) beleértve az élelmiszerek fogyasztásának \ t). Ezért, mivel megfigyeltük, hogy a DA érzékenységre gyakorolt ​​kényszerített absztinencia hatással van a szacharóz-párosításra adott válaszra (), feltételeztük, hogy egy manipuláció időbeli függő hatását is látni fogjuk, hogy befolyásolja az opiát rendszert a szacharóz-párosításra adott válasz esetén.

A jelen tanulmányban az opiát antagonista naloxon hatását értékeltük a szacharóz vágy inkubálására. Mivel az opiát-antagonizmus hatása a kondicionált jutalomra, nem is beszélve a jutalmi vágy inkubálásáról, még nem volt széles körben jellemezve, tanulmányunkhoz széles dózistartományt választottunk. Korábbi kutatók (; ; ; ; ; ; ; ) leírták a naloxon és a hasonló naltrexon viselkedés szempontjából releváns hatásait az ultralow-ban (1 pg / kg-ig), nagyon alacsony (30 ng / kg) és mérsékelt (1 – 5 mg / kg) a viszonylag nagy dózistartományig (fel 20 mg / kg-ig). A szubmoderált dózisokat a magas tartományba választottuk, mivel a nagyon alacsony / ultralóc tartományba eső dózisok nem klasszikus (nem receptor blokkoló) mechanizmusokkal ellentétesek ().

Anyagok és metódusok

Állatok

Az alanyok 106 hím Long-Evans patkányok voltak (350 – 450 g), amelyeket a Nyugat-Washington Egyetem pszichológiai osztályában vivariumban tenyésztettek. A patkányokat a kísérlet időtartama alatt minden hétfőn, szerdán és pénteken mérjük. A patkányokat Mazuri rágcsáló pelleteken tartottuk, és vízzel ad libitum-ot, kivéve az általános eljárásokban leírtakat. A pelletek és a víz is ad libitum volt az önadagoló kamrákban, kivéve az általános eljárásokban leírtakat. Valamennyi patkány egyedül a vivariumban található, kivéve a napi edzés vagy tesztelés során, amikor az önadagoló kamrákba kerültek. A patkányokat megfordítottuk 12: 12 h fény-sötét ciklusban, az 7 AM fényei mellett. A patkányokon végzett valamennyi eljárás az NIH állat-gondozási irányelveit követi, és ezt a Nyugat-Washington Egyetem Állatgondozási és Használati Bizottsága hagyta jóvá.

Készülék

A Med Associates (Georgia, VT) rendszer által vezérelt önadagoló kamrák két karral rendelkeztek, de csak egy kar (aktív, visszahúzható kar) aktiválta az infúziós szivattyút. A másik kar (egy inaktív, álló kar) megnyomása szintén rögzítésre került. Az 10% -os szacharózoldatot egy folyékony cseppedénybe juttattuk orális fogyasztásra (Med Associates). A kamrák négy infravörös sugárzóval és detektorral (Med Associates) helyezkedtek el, amelyek egy tac-toe-toe mintázatban voltak elrendezve (az első 10.5 cm-es sugarak mindegyike 6 cm-re a faltól) az önadagoló kamrán keresztül, mindegyik 4.5 cm felett a rozsdamentes acélból készült padló. A kibocsátók / detektorok az ajtó vagy a hátsó fal plexiüvegére vagy az oldalsó falak plexi üveglapjaira vannak rögzítve. A gerendák úgy lettek beállítva, hogy számítsák a teljes szünetek számát. A mozgásszervi rendszer integrálódott a Med Associates adatgyűjtő rendszerébe.

Általános eljárások

A patkányok 17 órával az első edzés előtt megfosztották a vizet otthoni ketrecükben. A víz kezdetben nem volt elérhető az önadagoló kamrákban, de visszakerült az önadagoló kamrákba, amikor a patkányok megtanultak megbízhatóan reagálni a szacharózra (> 20 szacharózszállítás / nap), vagy 3 napos önadagolás után patkányoknak, akik lassan megtanulták a szacharóz nyomását. A vizet 48 órás nélkülözés után visszajuttatták az otthoni ketrecekbe. A kísérlet három fázist tartalmazott: edzés, absztinencia és tesztelés. A Bevezetésben leírtak szerint a tesztelési fázisban történő reagálást (visszaállítási feltételek) a vágy indexének vesszük. A teszt közbeni karnyomásokat soha nem erősítették szacharózzal. Az edzés és a tesztelés 8: 30-kor kezdődött

Képzési fázis

A patkányokat arra tanították, hogy önmagukban szacharózt (0.2 ml) adagoljanak egy folyadékcsepp-tartályba. A képzés az 10 napi 2-h munkameneteiben folyamatos megerősítési ütemterv szerint zajlott (mindegyik karnyomás megerősítésre került) minden egyes jutalom után 40-időkorlátdal. A reteszelő gombokat időzítettek, de következmény nélkül. Minden munkamenet az aktív kar behelyezésével és egy piros házvilágítás megvilágításával kezdődött, amely a teljes munkamenet alatt maradt. Egy 5-hang (2,900 Hz, 20 dB a háttér felett) + fény (7.5 W fehér fény az aktív kar fölött) diszkrét összetett cue minden jutalomszállítással együtt. Minden egyes ülés végén a házfény ki volt kapcsolva, és az aktív kar visszahúzódott. Nem jutott korlátozás a szerzett jutalmak számához.

Kényszer-absztinencia fázis

A képzési fázis végén patkányok (n= 8 – 11 patkányok / csoport) véletlenszerűen került sor az egyik kényszer-absztinencia időszakra (1 vagy 30 nap). A képzési magatartásokat (szacharózbevitel, aktív és inaktív kar reagálva) összehasonlítottuk a csoportok között annak biztosítása érdekében, hogy a csoportok a képzés során nem különböznek jelentősen egymástól. A patkányok a vivariumban éltek a kényszermunka idejére. A sóoldatot a 2 napok délutáni órákban adták be a vizsgálat előtt az állatok injekciókra való akklimatizálásához.

Vizsgálati fázis: A kihalás válaszol

A vizsgálati napon minden patkánynak 6, 1-h extinkciós szekciókat kaptunk, amelyeket 5 perccel választottunk el addig, amíg el nem értek egy kioltási kritériumot, amely kisebb, mint az 15 válaszok / 1 h a korábban aktív karon. A tónus + könnyű diszkrét cue nem volt jelen ezeken a munkameneteken. Minden 1-h munkamenet az aktív kar bevezetésével és a házvilágítás megvilágításával kezdődött. Minden egyes ülés végén a házfény ki volt kapcsolva, és az aktív kar visszahúzódott. Két patkánynak további 1-h extinkciós szekciót kapott, hogy elérjük az 15-válasz / 1 h kritériumot.

Tesztelési fázis: Válasz a cue-ra

Ez az ülés 5 perccel az utolsó 1-h extinkció után kezdődött. A sóoldat vagy a naloxon intraperitoneális injekciója (0.001, 0.01, 0.1, 1 vagy 10 mg / kg) közvetlenül a kezelés előtt történt. A cue-indukált szacharóz vágy tesztje egy 1-h szekcióból állt, ahol az előzőleg aktív karra adott válaszok a hang + fényjelzés megjelenését eredményezték egy folyamatos megerősítési ütemezésen egy 40-időkorlát segítségével.

Vizsgálati fázis: Mozgásszervi aktivitás

A mozgásszervi aktivitást a vizsgálati fázis során gyűjtöttük össze.

Adatok elemzése

Képzési fázis

A napi szacharóz-prezentációkat (infúziókat), az aktív kar-válaszokat és az inaktív kar-válaszokat ANOVA-kkal (RM ANOVAs) külön-külön ismételt mérésekkel elemeztük az idő (1 – 10 napok) és a napi (1 vagy 30) csoportok közötti további tényezőkkel. és dózis (sóoldat, 0.001, 0.01, 0.1, 1 vagy 10 mg / kg naloxon) annak igazolására, hogy a különböző időpontokban és a naloxon különböző dózisaival tesztelt patkányok egyenértékű képzést kaptak.

Vizsgálati fázis

Az extinkciós szekciók adatait (Extinction válasz) és a cue-indukált szacharóz keresését (a válasz a cue-ra) külön-külön elemeztük a korábban nem aktív erőre adott válaszok és az inaktív karra adott válaszok tekintetében. Ezeket az adatokat a nap (1 vagy 30) és a dózis (sóoldat, 0.001, 0.01, 0.1, 1 vagy 10 mg / kg naloxon) ANOVA alkalmazásával elemeztük. Egy további RM ANOVA-t hajtottunk végre az Extinction válaszoló aktív karon, amely megerősítette, hogy a sóoldattal vagy naloxonnal vizsgálandó csoportok nem különböztek a gyógyszer manipulációját megelőzően. Ebben az ANOVA-ban az idő az 6, 1 h kioltási munkamenet volt. A kioltási válaszok és a cue-munkamenetekre adott válaszok teljes lokomotorszámát külön ANOVA-kkal is elemeztük a Day és Dose tényezőit felhasználva. Páros-minták t az extinkció hatodik órájában reagáló aktív kar és a sóoldattal kezelt csoportok reagálása a cue munkamenetre válaszul teszteltük, hogy meggyőződjünk arról, hogy a visszaállítási eljárás mindkét kényszer absztinencia időpontban robusztus cue-indukált reagálást eredményezett. Egy független minták t tesztet végeztünk aktív karral, amely a sóoldattal kezelt 1 csoport és a sóoldattal kezelt 30 csoport közötti válaszreakcióban válaszolt a válaszra a cue-munkamenetre, hogy ellenőrizze a szacharóz vágy inkubálását.

Az összes statisztikai összehasonlítást az 12.0 SPSS verzió segítségével végeztük. Az ANOVA-t követő post hoc összehasonlításokat LSD teszt segítségével végeztük. A csoportadatok a szöveg és a számok átlag ± SEM-ként vannak feltüntetve.

Eredmények

Képzési fázis

Az öt patkányt, amelyek nem mutattak ki következetes önadagolási viselkedést (az átlagos infúziók a képzés során nagyobbak voltak, mint az 2 standard szórása az átlag alatt), eltávolították a vizsgálatból. Az önigazgatást szerzettek közül (N= 106), a szacharóz-szállítások száma nőtt a tíz napi tréning során [Time, F (9, 846) = 22.9, p<0.001]. Ezenkívül az aktív karra adott válasz fokozódott az edzés során [az idő hatása, F (9, 846) = 8.4, p<0.001], míg az inaktív karra reagálva csökkent az idő hatása, F (9, 846) = 56.8, p<0.001] jelzi a karok közötti erős megkülönböztetést. A patkányok az edzés utolsó napján átlagosan 167 ± 11.4-szer, az inaktív karon 3.4 ± 0.5-szer nyomkodták az edzés utolsó napját. A Day or Dose egyik fő intézkedésénél sem volt szignifikáns fő hatás vagy kölcsönhatás, ami azt jelezte, hogy az összes csoport egyenértékű volt a Day and Dose tényleges manipulációja előtt a teszteléshez.

Vizsgálati fázis: A kihalás válaszol

Az erőszakos absztinencia 30 napján extinkciót vizsgált patkányok jobban reagáltak az aktív karra, mint az 1 napján tesztelt patkányok [nap hatása, F (1, 94) = 47.1, p<0.001], amely szacharóz utáni vágy inkubációját mutatja. Az 1. napon aktív kar reagálása átlagosan 63.3 óra alatt 5.2 ± 6 volt, szemben a 135. nap 8.9 órája alatti 6 ± 30 válaszával. Amint azt az Anyagok és módszerek jelzik, a kar RM-nek ezt követő RM ANOVA-ja reagál a kihalás 6 órája alatt ( 6, 1 órás szekciók) a reakció fő időfüggő növekedését erősítették meg a nap fő hatásával, F (1, 94) = 47.1, p<0.001 és egy jelentős napi interakció, F (5, 470) = 10.1, p<0.001. Ez az interakció, valamint az Idő jelentős fő hatása, F (5, 470) = 157.6, pA <0.001 a válaszreakció szignifikáns csökkenését igazolta az Extinction válaszreakció 6 órája alatt. Nem volt szignifikáns hatása a dózisnak, és a Day by Time interakción kívül más szignifikáns interakció sem volt, ami azt jelzi, hogy az 1. vagy a 30. napon csoportok, amelyeket később sóoldattal vagy naloxonnal injektáltak, statisztikailag hasonlóak voltak a kábítószer-manipuláció előtt. Mindkét napon a 6 órás Extinction válaszreakció időbeli lefolyása drámai csökkenést mutatott a válaszreakció gyakoriságában az 1. órában történő válaszadással (36.6 ± 3.5 vs 64.6 ± 4.9 válasz, 1. nap és 30. nap) sokkal nagyobb, mint a 6. órában ( 3.0 ± 0.4 vs 7.8 ± 1.1 válasz, 1. nap vs 30. nap).

Az inaktív kar reagálása szintén némileg magasabb volt az 30 napján, az 7.4 ± 1.8 és 20.2 ± 1.7 válaszok átlaga 6 h, 1 és 30 napokban. F (1, 94) = 26.6, p<0.001. A 30. napon az 1. napon az extinkcióra reagáló teszt során több fénysugár-szünet is előfordult, átlagosan 3,154.4 113.1 ± 3,932.8 vs 111.4 ± 6 fénysugár-szünet 1 óra alatt, az 30. és a XNUMX. napon, F (1, 94) = 24.1, p<0.001. Nem voltak szignifikáns hatásai a DOSE-nak és nem voltak szignifikáns kölcsönhatások sem az inaktív kar reagálására, sem a mozgásszervi viselkedésre (p 0.2-tól 0.8-ig terjedő értékek), amelyek bizonyítják, hogy a kezelési csoportok nem különböztek a sóoldat vagy a naloxon injekció beadása előtt.

Tesztelési fázis: Válasz a cue-ra

A fiziológiás sóoldattal kezelt csoportok esetében az aktív kar reagálása nagyobb volt a válaszadásnál a cue-munkamenetben, illetve a hatodik kihalásodási órában mindkét napon 1 és 30 kényszerített absztinenciával. A t értékek voltak t (10) = - 2.6, p<0.05 az 1. napon és t (6) = −5.8, p<0.001 a 30. napra (az adatok nem láthatók). Ezért a sóoldatban lévő patkányok megbízhatóan reagáltak a szacharóz-páros jelre. Az aktív emelőkar ANOVA-je, amely a jelzéses munkákra való válaszadás során válaszolt, a nap jelentős hatását tárta fel, F (1, 94) = 86.1, p<0.001, dózis, F (5, 94) = 4.6, p<0.01 és egy nap dózis interakció, F (5, 94) = 3.8, p<0.01. Ez, párosítva az 1. sóoldat és a 30. sóoldat közötti válasz közötti szignifikáns különbség azonosítását, t (16) = - 6.1, p<0.001, és az adatok ellenőrzése (Ábra 1) jelezte a szacharóz-páros dákó vágyának inkubálását. Amint azt az Anyagok és módszerek is jelzik, ez az egyetlen t A tesztet manipulációs ellenőrzésnek vetettük alá, amely igazolta, hogy a sóoldattal kezelt patkányokban a vágy inkubálását figyelték meg. Ekkor meg kellett szüntetni az inkubáció hatásait, hogy megvizsgáljuk a naloxon hatásait minden egyes időpontban. Ezt két módszerrel végeztük. Először egyszerűen az 1 és az 30 napok adatait vizsgáltuk meg egymástól függetlenül. Az 1 napján reagáló aktív kar ANOVA nem mutatott ki fő hatást a naloxonra, F (5, 46) = 1.6, p= 0.2. A sóoldat és az 10 mg / kg csoport közötti összehasonlítás azonban azt mutatta, hogy a naloxoncsillapító válasz irányába mutat (p= 0.06). Az 30 napon reagáló aktív kar ANOVA a naloxon jelentős hatását tárta fel. F (5, 48) = 4.7, p<0.01. Jelentős post hoc különbségeket jelez a Ábra 1. Másodszor, hogy megpróbáljuk a naloxon 1-nap és 30-nap közötti hatékonyságát kifejezetten összehasonlítani, az inkubáció hatásait eltávolítottuk az átlag fiziológiás sóoldat százalékos arányának átalakításával (az 1 napja az 1 napi sóoldat százaléka és az 30 napi válaszadási aránya). az 30 napi sóoldat százalékos aránya). Ezt követően az ANOVA-t ezen transzformált adatokkal végeztük a Day (1 vagy 30) és a Dose (0.001, 0.01, 0.1, 1 vagy 10 mg / kg naloxon) csoportos faktorok segítségével. Az ANOVA a Nap jelentős hatását tárta fel, F (1, 78) = 4.7, p<0.05, dózis, F (4, 78) = 2.6, p<0.05, és csaknem szignifikáns napi dózis interakció, F (4, 78) = 2.4, p= 0.05. Mivel ez egy tárgyak közötti tervezés volt, ez a megközelítés nem nyújt annyi statisztikai teljesítményt, mint az alany kábítószerrel kapcsolatos viselkedésének összehasonlítása a saját alapvonalával (a tárgyakon belüli tervezés); ez azonban statisztikai módszert biztosít a gyógyszerek hatásainak összehasonlítására olyan csoportokban, amelyek egy másik változó hatásai miatt már eltérnek. Amint az a Ábra 2a naloxon a 30 napján a 1 legalacsonyabb adagjainál (2 és 0.001 mg / kg) hatásosabb volt. ábra 2 bemutatja az 100-ból kivont sóoldatok százalékát, hogy a naloxon hatásosságát a csillapítás hatására közvetítsék. A válasz a cue aktív karra válaszolva (az 100% a válasz teljes megszüntetése lenne).

Ábra 1 

A naloxon hatása a szacharóz-páros dózisra az 1 napon az 30 napra. Az aktív kar válaszadásához az eszközök ± SEM-ek jelennek meg. A csillag a 1 naptól számított szignifikáns különbséget jelez (csak a sós csoportoknál jelzett, hogy kiemelje az inkubációt) ...
Ábra 2 

A naloxon hatékonysága a szacharóz-páros Cue kezelésére az 1 napon az 30 naphoz képest. Eszközök ± SEM-ek jelennek meg az 100-hoz, mínusz százalék a sóoldat válaszadásának százalékával (az egyes csoportok számára kiszámított Saline százaléka mint a válasz a cue-ra osztva sóoldattal válaszolva) ...

Az inaktív kar reagálása magasabb volt az 30 napon az 1 nap, F (1, 94) = 8.8, p<0.01, de a Dózisnak nem volt hatása, és nem volt szignifikáns kölcsönhatás. Az inaktív karra reagáló reakciók „inkubációja” valójában meglehetősen kicsi volt: az 0.8. napon átlagosan 0.4 ± 1, a 2.4. napon pedig 0.4 ± 30 válasz érkezett.

A mozgásszervi aktivitás a cue-hoz való reagálás során, mint az inaktív karoknál, magasabb volt az 30-nál az 1 nap, F (1, 94) = 4.4, p<0.05. Hasonlóképpen, nem volt hatása a DOSE-nak és nem volt szignifikáns interakció. A mozgásszervi aktivitás átlagosan 516 ± 53.3 fénysugár-törés volt az 1. napon, szemben a 672 ± 52.5 fénysugár-töréssel a 30. napon.

Megbeszélés

A jelen tanulmány a naloxon opiát-antagonista hatásosságát vizsgálta a szacharóz-páros daganatra adott válaszok gyengítésére mind a korai, mind a későbbi időpontban a kényszer absztinenciában. Úgy találták, hogy a naloxon szinte kizárólag 1-hónapban, az erőszakos absztinencia 1-napján csökkenti a választ.Ábra 1). Ezenkívül az 30-nál megfigyelt dózis-hatás összefüggést figyeltek meg, ahol a naloxon viszonylag alacsony dózisokkal (0.001 és 0.01 mg / kg) és nagyobb dózisokkal (1 és 10 mg / kg) reagál, de nem közbenső dózisban (0.1 mg / kg; Ábra 1). Ezek az eredmények alátámasztják azt a hipotézisünket, hogy a naloxon hatékonyan csökkenti az élelmiszer-párosított cue válaszát. Ez arra enged következtetni, hogy az opiátrendszer egyes aspektusaiban időbeli változás következik be több héttel a szacharóz önadagolásából eredő kényszermunka miatt, amely párhuzamos a szacharóz vágy inkubálásával. Összességében, mivel a patkányok érzékenyebbek voltak a naloxon alacsony dózisaira az 30 napon (Ábra 2) arra a következtetésre jutottunk, hogy az opiátrendszer bizonyos aspektusai egyre érzékenyebbé válnak a szacharóz önadagolásából eredő kényszerített absztinencia 1 hónapja alatt.

A naloxon vágyódásának csökkenése a patkányok relapszus párhuzamos modelljeiben a naloxonnak az embereken való cigarettára, alkoholra és táplálékra utaló jelzésekkel szembeni antikromatikus hatásait írta le.; ; ; ). Valójában az állatmodell érvényesül. A naltrexon egyetlen dózisának a diszkriminatív inger jelenlétében történő kezelésére adott közelmúltbeli tanulmánya azonban, amely korábban a szacharóz rendelkezésre állását jelezte, nem talált semmilyen hatást a naltrexonnak a kondicionált válaszreakcióra (). Ez az ellentmondás valószínűleg több módszertani kérdésnek köszönhető. Először a szacharózzal párosított diszkrét cue függő bemutatása miatt tanulmányozzuk a visszaesést. értékelte a diszkriminatív inger hatásait. Ezeknek a különböző típusú jeleknek a feldolgozása különböző idegi szubsztrátokat igényel (; ). Másodszor, a naloxon legmegbízhatóbb hatásait az erőszakos absztinencia 30 napján figyeltük meg az 15-féle kihalás napja után válaszolt. A naloxon és a naltrexon közötti eltérések megmagyarázására a hatásosságbeli különbségek figyelembevételére is sor kerül; ez azonban nem valószínű, mivel a naltrexon dózis (2.5 mg / kg) hasonló volt a nagyobb dózisunkhoz. A naltrexon hosszabb élettartamán kívül a naloxon és a naltrexon dózisa is hasonló ().

Nem hisszük, hogy a naloxon hatásai a jelen vizsgálatban a szomatikus megvonási tünetek kiváltásával okozott viselkedési szuppresszió miatt. Patkányaink nem mutattak nyilvánvaló szomatikus jeleket az opiátfüggőségről sem a naloxon beadása előtt, sem utána. Habár nem vizsgálták szisztematikusan, nem figyeltünk meg klasszikus opiát-elvonást (piloerection, hasmenés, fogcsípés vagy más remegés / rázás) sem kényszerített absztinencia, sem tesztnapokon. Továbbá a naloxon nem befolyásolta a testtömegeket a kényszer absztinencia és a mozgásszervi aktivitás felett (az adatokat nem mutatjuk be). A naloxon-kicsapódás ilyen szomatikus jeleit a glükóz bevitelét követően ismertették.). Azonban ez az adagolási rend (12 h 25% glükóz a chow-ban, 12 h napi erőszakkal 8 napokon váltva) jelentősen különbözött a jelenlegi tanulmánytól mind a cukor-, mind az élelmiszerhiányos feltételek tekintetében (a patkányok kevesebb cukrot kaptak, és soha nem ételtek) megfosztott). Továbbá, a legmagasabb dózisunkban kétszer olyan nagyságú naloxon adagot használt, mint 20 mg / kg.

A jelen tanulmány egyik korlátozása a naloxon időfüggő hatásainak értelmezésére az volt, hogy az 1 napján viszonylag alacsony volt a szacharóz-páros cue. Bár ez rámutat a vágyhatás inkubálására az 30-nal való összehasonlításkor, nyitva hagyja azt a lehetőséget, hogy a naloxonra gyakorolt ​​általános hatás hiánya a 1-kezelés napján a naloxon hatékonyságának és / vagy a „padló” hatásának függvénye volt. Mindkét alternatív hipotézis miatt óvatosságot adunk a naloxon hatékonyságának a jelen tanulmányban való értelmezésére; ugyanakkor a rátafüggőségre vonatkozó tanulmányok alátámasztják azt az általánosítást, hogy az alacsonyabb válaszadási arányoknak valójában jobban hajlamosak a zavarokra (; ). Emellett, bár statisztikailag nem szignifikáns, a naloxon nagy dózisának tendenciája az 1-nál a cue-ra adott válasz csökkentése volt.p= 0.06, 10 mg / kg sóoldat, teljes ANOVA ns; lát Ábra 1). Ez a padlóhatás hiányát jelzi.

A naloxon dózis-hatás görbéje az 30-nál a cue válaszra jellemző volt. Az a tény, hogy a gyógyszer nagyon alacsony dózisokban és nagyobb dózisokban, de nem közepes dózisban hatásos volt, több mechanizmust jelezhet a szacharóz-páros cue kezelésére.

A kétfázisú hatás mechanizmusa lehet az antagonista regionális hatékonysága a vizsgált dózisok felett. Például több opiát receptor van a NAcc-ben, szemben a VTA-val (; ) és az opiát agonistákat irányító mikroinjekciós vizsgálatok (; ) a NAcc-be és a VTA megfigyelt helyspecifikus opiát receptor altípust és általános dózis-hatékonysági különbségeket. Lehet, hogy alacsonyabb dózisú naloxon hatékonyabb az egyik ilyen régióban, míg a nagyobb dózisokban mindkét régió érintett. A középső dózis „egyensúlyhiányt” eredményezhet az agyi régiókat összekötő DA-rendszer általános gátlásában. Ez ténylegesen növelheti a motivált válaszok variabilitását. Ezt figyeltük meg az 0.1 mg / kg dózis után. A válaszadatok vizsgálata kimutatta, hogy a csoport tíz patkányából három 0.1 mg / kg csoportba tartozó patkány 70-ot vagy több választ adott (70, 70, 72), míg három patkány kevesebb, mint 25 válasz (15, 18, 24) . Az ebben a csoportban maradt patkányok 29 – 41-időkkel (29, 32, 38, 41) reagáltak, míg a sóoldat átlagos értéke 46.4. Tehát összességében az egyes patkányok adatainak vizsgálata az 0.1 mg / kg-tal szembeni válaszreakció és a sóoldat csökkenése volt, míg egyes patkányok ténylegesen bizonyították a válaszreakció erősödését.

Végül, bár a naloxon meglehetősen szelektíven gyengítette a cue-indukált választ az 30-nál, nem csökkentette az 30 napot az 1 napi szintjére (Ábra 1). Ezért csak részleges csillapítást figyeltünk meg a szacharóz vágy inkubálásának alapját képező általános neuroadaptációktól. Más vevőrendszerek, mint a vágy inkubálásának modulátorai, további tanulmányozásra alkalmasak. A glutamát valószínűleg a választás a közelmúltban megállapították, hogy a glutamát felszabadulás gátlása a glutamát autoreceptor agonistával LY379268 enyhíti a szacharóz vágy inkubálását, ha szisztémásan vagy az amygdala központi magjába irányítják (). A GABA egy másik lehetséges célpont, mivel a VTA GABA neuronok valószínűleg gátolják a mesolimbikus DA neuronokat (; ); ezért a GABA receptorok célpontja lehetne a motivált viselkedés befolyásolásának. Végül a DA önmagában is jó jelölt lenne, különös tekintettel arra, hogy korábban megfigyeltük, hogy a kokain-hatású válaszok időbeli függő csökkenése egy szacharóz-páros cue-ra ().

Következtetések

Mivel a naloxon a leghatékonyabb volt a kényszer absztinenciában, lehet, hogy ez az esetleges kezelési lehetőség az élelmiszer-vágy csökkentésére. Például az étrendek több mint 90% -a nem éri el a súlycsökkentési célokat (). A jelenlegi eredmények kiegészítik a naloxont ​​és a naltrexont alkalmazó klinikai vizsgálatokat az étkezési vágy és a bulimia, az alkoholfogyasztás és a cigarettázás visszaesésének csökkentése érdekében.; ; ; ). Ezek az eredmények alátámasztják az opiát rendszer általános szerepét a visszaesés során, beleértve a vágy viselkedését is, amelyek több jutalomosztályhoz kapcsolódnak.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a kutatást támogatta a NIDA / NIH DA016285-01 támogatás és egy alulreprezentált kisebbségi hallgatói kiegészítő díj (DA016285-01-S2).

Referenciák

  • Bossert JM, Ghitza UE, Lu L, Epstein DH, Shaham Y. A heroin és a kokain kereső relapszus neurobiológiája: frissítés és klinikai jelentőség. Eur. J. Pharmacol. 2005; 526: 36-50. [PubMed]
  • Burattini C, Burbassi S, Aicardi G, Cervo L. A naltrexon hatása a kokain- és szacharóz-kereső viselkedésre a patkányok által okozott ingerekre adott válaszként. Int. Neuropsychopharmacol. 2007: 1-7. (a sajtóban) [PubMed]
  • Betegségellenőrzési és -megelőzési központok (CDC) Túlsúly és elhízás: trendek. 2007. Feb, április 18, 2007, a Betegség-ellenőrzési és Megelőzési Központoktól származó adatok: http://www.cdc.gov/nccdphp/dnpa/obesity/trend/index.htm.
  • Ciccocioppo R, Martin-Fardon R, Weiss F. A mu (1) vagy delta opioid receptorok szelektív blokádjának hatása az alkohol-kereső viselkedés visszaállítására a kábítószerrel összefüggő ingerek által patkányokban. Neuropsychop. 2002; 27: 391-399. [PubMed]
  • Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. A túlzott cukorbevitel megváltoztatja a dopamin és a mu-opioid receptorok kötődését az agyban. Neuroreport. 2001; 12: 3549-3552. [PubMed]
  • Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Bizonyíték arra, hogy az időszakos, túlzott cukorbevitel endogén opioidfüggőséget okoz. Obes Res. 2002; 10: 478-488. [PubMed]
  • Crombag HS, Gorny G, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Az amfetamin önadagolásának tapasztalatai a dendritikus tüskékre a mediális és orbitális prefrontális kéregben. Cereb Cortex. 2005; 15: 341-348. [PubMed]
  • D'Anci KE, Kanarek RB. A morfin antinocicepció naltrexon antagonizmusa szacharóz- és chow-táplált patkányokban. Nutr Neurosci. 2004; 7: 57-61. [PubMed]
  • Devine DP, Leone P, Pocock D, Wise RA. A ventrális tegmentális mu, delta és kappa opioid receptorok differenciált bevonása a bazális mesolimbikus dopamin felszabadulás modulálásához: in vivo mikrodialízis vizsgálatok. J Pharmacol Exp Ther. 1993; 266: 1236-1246. [PubMed]
  • Drewnowski A, Krahn DD, Demitrack MA, Nairn K, Gosnell BA. A naloxon, egy opiát blokkoló, csökkenti az édes, nagy zsírtartalmú élelmiszerek fogyasztását elhízott és sovány nőstényben. Am J Clin Nutr. 1995; 61: 1206-1212. [PubMed]
  • Epstein AM, King AC. A naltrexon gyengíti az akut cigarettázási magatartást. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 77: 29-37. [PubMed]
  • Üveg MJ, O'Hare E, Cleary JP, Billington CJ, Levine AS. A naloxon hatása az elhízott Zucker patkányok élelmiszer-motivált viselkedésére. Pszichofarmakológia (Berl) 1999: 141: 378 – 384. [PubMed]
  • Gonzalez FA, Goldberg SR. A kokain és a d-amfetamin hatásai a mókus majmok különféle élelmiszer-előkészítési rendjei szerint fenntartott viselkedésre. J Pharmacol Exp Ther. 1977; 201: 33-43. [PubMed]
  • Grimm JW, Fyall AM, Osincup DP. A szacharóz vágy inkubálása: a csökkentett képzés és a szacharóz előterhelés hatása. Physiol Behav. 2005; 84: 73-79. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Grimm JW, Buse C, Manaois M, Osincup D, Fyall A, Wells B. A kokain dózis-válasz hatásának időfüggő disszociációja a szacharóz vágyára és mozgására. Behav Pharmacol. 2006; 17: 143-149. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Grodstein F, Levine R, Troy L, Spencer T, Colditz GA, Stampfer MJ. A kereskedelmi súlycsökkentő program résztvevőinek hároméves nyomon követése. Megtarthatod? Arch Intern Med. 1996; 156: 1302-1306. [PubMed]
  • Holland PC, Bouton ME. Hippocampus és kontextus a klasszikus kondicionálásban. Curr Opin Neurobiol. 1999; 9: 195-202. [PubMed]
  • Julien RM. A kábítószer-cselekvés alapozója: tömör, nem technikai útmutató a pszichoaktív gyógyszerek hatásaira, felhasználására és mellékhatásaira. 9. Érdemes kiadók; New York: 2001.
  • Leri F, Burns LH. Az ultra-alacsony dózisú naltrexon csökkenti az oxikodon hatásosságát és a patkányok relapszus sebezhetőségét. Pharmacol Biochem Behav. 2005; 82: 252-262. [PubMed]
  • Lu L, Dempsey J. Kokaint, amely a patkányokban hosszabb megvonási időszakot keresett: az első 3 hónapokban a heroin alapozás által kiváltott válasz időbeli növekedése. Pszichofarmakológia (Berl) 2004: 176: 109 – 114. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. A kokain-vágy inkubálása a visszavonás után: a preklinikai adatok áttekintése. Neuropharmacology. 2004; 47: 214-226. [PubMed]
  • MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Az opioid antagonista naltrexon hatása a DAMGO által kiváltott táplálkozásra a ventrális tegmentális területen és a patkány magvakban. Am. J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003; 285: R999-R1004. [PubMed]
  • Mansour A, Khachaturian H, Lewis ME, Akil H, Watson SJ. A mu, delta és kappa opioid receptorok autoradiográfiás differenciálása a patkány előtérben és a középső agyban. J Neurosci. 1987; 7: 2445-2464. [PubMed]
  • Marrazzi MA, Markham KM, Kinzie J, Luby ED. Az étkezési zavarok: a naltrexonra adott válasz. Int. J Obes Relat Metab Disord. 1995; 19: 143-145. [PubMed]
  • McBride WJ, Chernet E, McKinzie DL, Lumeng L, Li TK. A mio-opioid receptorok kvantitatív autoradiográfiája az alkohol-naiv alkohol-preferáló P és -nonferráns NP patkányok központi idegrendszerében. Alkohol. 1998; 16: 317-323. [PubMed]
  • O'Brien CP. Kutatási eredmények a függőség megértésében és kezelésében. J Addict vagyok. 2003, 12 (Suppl 2): S36 – 47. [PubMed]
  • Olmstead MC, Burns LH. Az ultra-alacsony dózisú naltrexon elnyomja az opiátok előnyös hatásait és az opiát visszavonás patkányokban történő averzív hatásait. Pszichofarmakológia (Berl) 2005: 181: 576 – 581. [PubMed]
  • O'Malley SS, Krishnan-Sarin S, Farren C, Sinha R, Kreek MJ. A naltrexon csökkenti a vágyat és az alkohol önadagolását az alkoholfüggő alanyokban, és aktiválja a hypothalamo-hipofízis-mellékvesekéreg tengelyt. Pszichofarmakológia (Berl) 2002: 160: 19 – 29. [PubMed]
  • Phillips RG, LeDoux JE. Az amygdala és a hippocampus különbözõ hozzájárulása a félelem kondicionálásához és a kontextusban történõ megvilágításhoz. Behav Neurosci. 1992; 106: 274-285. [PubMed]
  • Phillips G, Willner P, Sampson D, Nunn J, Muscat R. A pimozid és az amfetamin idő-, ütemezés- és megerősítő hatásai. Pszichofarmakológia (Berl) 1991: 104: 125 – 131. [PubMed]
  • Pickering C, Liljequist S. Cue által kiváltott viselkedési aktiválás: az alkohol vágy új modellje? Pszichofarmakológia (Berl) 2003: 168: 307 – 313. [PubMed]
  • Powell KJ, Abul-Husn NS, Jhamandas A, Olmstead MC, Beninger RJ, Jhamandas K. Az opioid antagonista naltrexon paradox hatásai a morfin fájdalomcsillapításra, toleranciára és jutalomra patkányokban. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 300: 588-596. [PubMed]
  • Reid LD. Endogén opioid peptidek és az ivás és táplálás szabályozása. Am J Clin Nutr. 1985; 42: 1099-1132. [PubMed]
  • Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. A heroin és a kokainkeresés visszaesésének neurobiológiája: felülvizsgálat. Pharmacol Rev. 2002, 54: 1 – 42. [PubMed]
  • Sobik L, Hutchison K, Craighead L. Cue-éhségre vágyott: friss megközelítés a zsúfolt evés tanulmányozására. Étvágy. 2005; 44: 253-261. [PubMed]
  • Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. A tonikusan aktív endogén opioid rendszerek ellenállása modulálja a mezolimbikus dopaminerg útvonalat. Proc Natl Acad Sci US A. 1992, 89: 2046 – 2050. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Uejima JL, Bossert JM, lengyelek GC, Lu L. Az mGluR (2 / 3) agonista LY379268 szisztémás és központi amygdala injekciói gyengítik a szacharóz vágy inkubációjának kifejeződését patkányokban. Behav Brain Res. 2007 (május 1, Epub nyomtatás előtt) [PubMed]
  • Volkow ND, Wise RA. Hogyan segíthet a kábítószer-függőség az elhízás megértésében? Nat Neurosci. 2005; 8: 555-560. [PubMed]
  • Zhang M, Kelley AE. A magba ágyazott opiát agonisták fokozzák a szacharóz ivást patkányokban. Pszichofarmakológia (Berl) 1997: 132: 350 – 360. [PubMed]