Neurogenetikai és neuroméziós bizonyítékok az elhízáshoz való dopaminerg hatások fogalmi modelljére (2015)

. Szerzői kézirat; elérhető a PMC 2016 Jul 1-ban.

Végleges szerkesztett formában megjelent:

PMCID: PMC4474751

NIHMSID: NIHMS671333

Ansley Grimes Stanfill, PhD, RN,1,2 Yvette Conley, PhD,3 Ann Cashion, PhD, RN, FAAN,4 Carol Thompson, PhD, DNP, ACNP, FNP, CCRN, FCCM, FAANP, FAAN,5 Ramin Homayouni, PhD,6 Patricia Cowan, PhD, RN,2 és a Donna Hathaway, PhD, RN, FAAN2

Absztrakt

Mivel az elhízás gyakorisága továbbra is növekszik, az orvosok és a kutatók egyaránt magyarázatot keresnek arra, hogy egyes emberek miért válnak elhízottnak, mások pedig nem. Noha a kalóriabevitel és a fizikai aktivitás minden bizonnyal szerepet játszanak, egyes egyének továbbra is fogynak, annak ellenére, hogy ezekre a tényezőkre gondosan figyelnek. A növekvő bizonyítékok arra utalnak, hogy a genetika szerepet játszhat, ennek egyik lehetséges magyarázata a gének genetikai variabilitása a neurotranszmitter dopamin útján. Ez a variabilitás rendezetlen tapasztalatokhoz vezethet az élelmezés jutalmazó tulajdonságaival kapcsolatban. Az irodalom áttekintése az elhízás és az agyban levő dopaminerg jutalom útvonalak kapcsolatával kapcsolatos meglévő ismereteket vizsgálja, különösképpen erõteljes bizonyítékokkal szolgálnak az idegkép és a neurogenetikai adatok alapján. A közzétett, a Google Scholar és az ápolói és szövetséges egészségügyi irodalmi kutatások kumulatív indexét a keresési kifejezésekkel végezték dopamin, elhízás, súlygyarapodás, élelmezési függőség, a mezokortikális és mezolimbikus (jutalom) útvonalak szempontjából releváns agyrégiók, valamint a releváns dopaminerg gének és receptorok. Ezek a kifejezések visszajutottak az 200 cikkekre. Néhány ellenőrző cikk kivételével cikkeket tettek közzé az 1993 és az 2013 között. Ezek az adatok elhízás fogalmi modelljét sugallják, amely hangsúlyozza a dopaminerg genetikai hozzájárulást, valamint az elhízás hagyományosabb kockázati tényezőit, mint például a demográfia (életkor, faj és nem), fizikai aktivitás, étrend és gyógyszerek. A hatékony klinikai kezeléshez elengedhetetlen a súlygyarapodáshoz és az elhízáshoz hozzájáruló változók jobb megértése.

Kulcsszavak: dopamin, elhízás, BMI, genetika

Mivel az elhízás gyakorisága továbbra is növekszik, az orvosok és a kutatók egyaránt magyarázatot keresnek arra, hogy egyes emberek miért válnak elhízottnak, mások pedig nem. Noha ezt a problémát széles körben vizsgálták, a változatosság nagy részét még meg kell magyarázni. Noha a kalóriabevitel és a fizikai aktivitás minden bizonnyal szerepet játszanak, egyes egyének továbbra is fogynak, annak ellenére, hogy ezekre a tényezőkre gondosan figyelnek. A növekvő bizonyítékok arra utalnak, hogy a genetika szerepet játszhat, amelynek egyik lehetséges magyarázata a gének ingadozása a neurotranszmitter dopamin útján. Az utóbbi években robbant az irodalom, amely a dopamin és az elhízás kapcsolatát vizsgálta. Ezt a kapcsolatot neurogenetikai és neuroimaging adatok igazolják, és biológiai hasonlóságokat mutat a bizonyos típusú függőségek, például a kokain, az alkohol és a szerencsejátékok esetében tapasztalt kapcsolatokkal.

Az irodalom áttekintésében az elhízás és az agyban levő dopaminerg jutalom útvonalak kapcsolatával kapcsolatos meglévő ismereteket vizsgáljuk, különös erõs bizonyítékokkal szolgálnak az idegkép és a neurogenetikai adatok alapján. Alkalmaztuk a PubMed, az ápolói és szövetséges egészségügyi irodalom kumulatív mutatóját, valamint a Google Scholar adatbázisban az elmúlt 20 években angolul közzétett, emberek és állatokkal kapcsolatos kutatások recenzált jelentéseit, amely az a neurogenetikai és idegképkénti hozzávetőleges időtartam. A mezők kiemelkednek. A keresési kifejezéseket használtuk dopamin, elhízás, súlygyarapodás, élelmezési függőség, a mezokortikális és a mezolimbikus (jutalom) útvonalak szempontjából releváns agyrégiók (azaz frontalis kéreg, nucleus accumbens, ventrális tegmental terület és striatum), valamint a vonatkozó dopaminerg gének és receptorok, amelyeket később ismertetünk. Ezek a kifejezések visszajutottak az 200 cikkekre. Néhány ellenőrző cikk kivételével cikkeket tettek közzé az 1993 és az 2013 között. Ezen eredmények alapján az elhízás fogalmi modelljét javasoljuk, amely figyelembe veszi a dopaminerg genetikai és környezeti tényezőket.

Háttér

Az elhízás problémája

A Disease Control Centers szerint az 2007 és az 2009 között az elhízás előfordulása Amerikában megnőtt az 1.1% (), nettósítva egy további 2.4 millió amerikait, akik teljesítették az elhízás kritériumát (testtömeg-index [BMI] nagyobb, mint 30 kg / m2). Az elhízás egy módosítható kockázati tényező, amely szorosan összefügg a különféle társbetegségekkel, beleértve a szív- és érrendszeri betegségeket és a cukorbetegséget. Ezenkívül az elhízás (a rossz étrenddel és a fizikai aktivitás hiányával) az egyik legfontosabb halálok az Egyesült Államokban (). A kulturális és társadalmi tényezők minden bizonnyal szerepet játszanak az elhízás kialakulásában, de az egyes elemek határozzák meg, hogy ki fog-e elhízni egy adott helyzetben.

Általában az elhízáshoz vezető súlygyarapodást az anyagcseréhez és a fizikai aktivitáshoz képest meghaladó kalóriabevitelnek tulajdonítják. A hagyományos fogyási tervek csökkentik az étkezés mennyiségét és növelik az edzés során felhasznált kalóriamennyiséget. Ezek az étrend-tervek azonban sok ember számára nem voltak sikeresek. Egyes esetekben az emberek „yo-yo” hatást tapasztalnak, amikor egy ideig maradnak a tervön és lefogynak, majd a terv elmulasztása után gyorsan visszanyerik azt, csak hogy újraindítsák a ciklust. Egyes kutatók azt sugallták, hogy azok, akiknek súlyos nehézségeik vannak a hosszú távú súlykezelésnek, genetikailag különbözhetnek más egyedektől. Noha az elhízást poligén rendellenességnek tekintik, ezen genetikai különbségek némelyike ​​a jutalmazó neurotranszmitter dopamin körül foroghat.

A dopamin szerepe

A kutatók már régóta tartják a dopamint relevánsnak az elhízás vizsgálatában (). Bár sok más neurotranszmitter (például gamma-amino-vajsav, glutamin, szerotonin és norepinefrin) szerepet játszhat az étkezésben, a kísérleti adatok azt mutatják, hogy a dopamin a leggyakrabban közvetlenül az élelmezés juttatásában. először megmutatta, hogy a patkányok rögeszmésen nyomja meg a kart, hogy stimulációt kapjanak agyuk dopaminerg jutalomközpontjaiba. Ezek a megállapítások tették az első sugallást arra, hogy a dopamin az agyban történő felszabadulása kellemes érzésekkel jár.

Az étkezésekkel kapcsolatos kellemes érzések a dopamin (). Azokban az egyénekben, akiknek dopaminerg rendszere normálisan működik, még egy ismerős étel rövid ideje, például illata vagy látása is megindíthatja a dopamin felszabadulási folyamatot. Amint elindul a válasz ezekre a jelekre, a dopaminergiásan normális ember élvezetesnek látja az étkezés teljes élményét. Különösen az erősen ízletes ételek, mint például a magasabb cukor- és zsírtartalmú ételek, mint a kevésbé ízletes ételek inkább stimulálják a dopaminerg utat ().

A dopamin felszabadulás általában étkezés után is teltségérzethez vezet, amint azt a megfigyelés: ha a dopamin felszabadulása kémiailag blokkolva van, az alanyok megnövelik az étvágyat. Ez a kémiai blokk klinikailag akkor fordul elő, amikor a betegek antipszichotikus gyógyszereket kapnak, amelyek gyakran súlygyarapodással járnak (). Alternatív megoldásként, ha a szinaptikus dopamin szintje növekszik, az étvágy csökken. Ez a jelenség akkor is klinikailag akkor fordul elő, amikor a betegeket bizonyos gyógyszerekre helyezik a figyelemhiányos hiperaktivitás rendellenesség kezelésére, és úgy gondolják, hogy összefüggésben vannak a dopamin aktív transzporter 1 gén blokkolásával (DAT1; ). Ezenkívül a kutatások feltárták ezt a kapcsolatot a dopaminszintek és az állatmodellek étkezési viselkedésének változásai között is. A „diétáló” patkányok, amelyekre a szacharóz időérzékeny korlátozása szolgál, változások vannak a dopamin, a dopamin receptorok és a szállítási mechanizmusok szintjén, összehasonlítva azokkal, amelyek korlátlan hozzáféréssel rendelkeznek a szacharózhoz (; ; ).

Így mind a preklinikai, mind a klinikai modellekben a dopaminerg rendszer egyensúlyának bármilyen megszakadása rendezetlen étkezési szokásokat eredményezhet. Következésképpen azok a személyek, akiknek a dopaminerg rendszerében megváltoztak, túlléphetnek, hogy megemeljék a dopamin szintjét, hogy megkíséreljék kellemes érzést kelteni az ételtől. Annak ellenére, hogy ellentmondásosnak tűnhet, a kutatók feltételezték, hogy az overeating az egyén azon kísérlete, hogy kompenzálja a csökkent dopaminerg választ (). A hosszú távú túlzott fogyasztás súlygyarapodáshoz és az elhízás kialakulásához vezet.

Dopaminerg utak

A dopamin az agyban jelen van, de négy fő útvonalon koncentrálódik: a nigrostriatális úton, a tuberoinfundibularis úton, a mezolimbikus úton és a mezokortikális úton (). A nigrostriatalis út a juszti nigrától a striatumig tart, és a mozgásért felelõs. Ha ennek az útnak a részei diszfunkcionálisak, akkor a zavar Parkinson-kórhoz vezet. A tuberoinfundibularis út magában foglalja a dopaminerg vetületeket a hypothalamusban és az agyalapi mirigyben, és fontos a prolaktin hormon kialakulásához és szabályozásához. A kutatások azonban nem mutatták ki, hogy ezek egyik útja szorosan kapcsolódik az elhízáshoz. Ezzel szemben a „jutalmazási útvonalaknak” nevezett mezolimbikus és mezokortikális útvonalak magukba foglalják az impulsivitással, az önkontrolllal és az addiktív viselkedéssel járó, valamint az elhízással összefüggő kellemes érzéseket tartalmazó dopaminerg régiókat. A négy dopaminerg út funkcionalitásának részletesebb áttekintését és az előrejelzések diagramját lásd: .

A dopaminnak az elhízással való kapcsolatát a mezolimbikus útvonalnak tulajdonítják, amely a ventrális tegmentális területről származik, és a nucleus activum felöleli. Ezek a területek az agy középső részén vannak, és tudatos ellenőrzésünkön kívül esnek. Az éhségjelre válaszul (részben olyan hormonok, mint a ghrelin, leptin és inzulin által vezérelt), a dopaminerg neuronok aktivitása a ventrális tegmental területén növekszik (). A mezokortikális út a ventrális tegmentális területről az agykéreg felsőbb érvelési központjaira terjed ki, amelyek ellenőrzik a jutalmat és a motivációt. A jutalékmechanizmusok és a kellemes érzések szoros kölcsönhatása miatt általában a két út kombinálódik, és mezolimbokortikális útra hivatkoznak. A kutatások kimutatták, hogy a mezolimbokortikális út sokféle jutalmazási élményhez kapcsolódik, ám a legerőteljesebben az alapvető örömökhöz kapcsolódnak, mint például a szex és az étel, és kevésbé kapcsolódnak olyan magasabb rendű örömökhöz, mint a monetáris, altruista és művészi örömök ().

Az elhízás és a dopaminerg jutalom útjai kapcsolatának neurokémiai bizonyítékai

A neuroimaging fontos eszköze az elhízás tanulmányozásának, mivel képes lokalizálni az étkezési viselkedésben részt vevő agyi területeket. Különösen a funkcionális mágneses rezonancia képalkotó adatok értékesek, mivel azok megmutatják a megnövekedett véráramlás területeit (azaz az aktivált területeket) az egyes feladatok során. Például az insulát és a striatumot általában koaktiválják az élelmezési utalások bemutatásakor (). Az amygdala étkezés közben aktiválódik, talán a kapcsolódó pozitív érzelmek miatt. Ezenkívül a kutatók úgy vélik, hogy az emlékek és az élelemmel kapcsolatos visszahívások aktiválják a hippokampust (). A neuroimaging lehetővé teszi az aktiválási minták összehasonlítását az elhízott és a normál testtömegű egyének között az étkezési utalások bemutatása során. Ezekből az összehasonlításokból tudjuk, hogy az elhízott egyének nagyobb aktivációt mutatnak a mezolimbocorticalis úton, mint a normál testtömegű egyének ().

A neuroimaging egy másik típusa a hagyományos pozitron emissziós tomográfia (PET) vizsgálat variációját használja a dopaminerg aktivitás és a dopamin receptorok azonosításához. Például egy, ezt a technológiát alkalmazó tanulmányban a kutatók kimutatták, hogy a dopamin felszabadulása korrelál az ételfogyasztás során tapasztalt kellemesség fokával (). Egy másik tanulmány megállapította, hogy amikor az alanyoknak étkezési útmutatásokat mutattak be, a dopamin emelkedése korrelált a jelentett éhségszinttel (). Az ilyen típusú vizsgálatok megerősítik, hogy az elhízott betegek striatumában alacsonyabb a dopamin receptorok szintje, úgy hogy a csökkentés nagysága arányos a BMI növekedésével (; ). Ez a megfigyelés utalhat az ételek bevételének jutalmazási szempontjainak csökkentésére, ami a túlkompenzációhoz vezethet. A dopaminreceptorok csökkentése összefügg a prefrontalis kéreg csökkent aktivitásával is, ami utalhat az elhízott egyének táplálékfelvételének önkontrolljának csökkentésére ().

A neuroimaging az elhízás és az anyagfüggőség közötti idegi aktivitás átfedéseit is felfedte, ami felteszi a hipotézist, miszerint az étkezési függőség szerepet játszhat az elhízás kialakulásában. Ez az átfedés nem meglepő, mivel sok, általában visszaélés alatt álló anyag ugyanúgy hat a dopaminerg utakra, mint az erősen ízletes ételek. A dopaminerg utak aktiválási mintázatainak átfedését is kimutatták az elhízás és a dohányzásfüggőség kialakulása között (), kokain, heroin, alkohol és metamfetamin. Ezen anyagok mindegyike rontja a dopamin receptorok működését és csökkenti a függőségben szenvedő egyénekben felszabaduló dopamin mennyiségét (; ; ). Érdekes módon az elhízott egyének kevésbé valószínű, hogy tiltott drogokat használnak, mint a normál testtömegűek (), és ha igen, akkor a jövőben kevésbé vannak veszélyeztetve az anyaghasználati rendellenességek (). Ezek az eredmények arra utalhatnak, hogy az elhízott egyének túlzás révén elérték azt a jutalmat, amelyet sok kábítószer-használó igényel.

Az elhízás és a dopaminerg jutalom útjai közötti kapcsolat genetikai bizonyítéka

Összegyűjtött bizonyítékok támasztják alá az elhízás és a dopamin receptor gének, a dopamin transzportgének és a dopamin lebomlásában részt vevő gének közötti kapcsolatot. Ezen gének bármelyikében bekövetkező változások megváltoztathatják az agyban a dopaminerg stimuláció szintjét (Táblázat 1).

Táblázat 1  

Neurogenetikai bizonyítékok az elhízás és a dopamin kapcsolatára.

Dopamin receptor gének

Az elhízásban leginkább érintett dopamin receptor gének a D2 dopamin receptor (DRD2), a D3 dopaminreceptor (DRD3) és a D4 dopaminreceptor (DRD4). Ezen receptorok mindegyikének hét transzmembrán doménje van, és G-fehérjéhez kapcsolt receptorok. Ezt a három receptort D2-szerű receptorok közé is sorolják, vagyis az intracelluláris ciklusos adenozin-monofoszfátot (cAMP) gátolják, hogy elnyomják ezt a jelátviteli utat ().

DRD2

Az agyban a D2 receptorok a legelterjedtebb típusú dopamin receptorok (). A DRD1 funkcionális polimorfizmusának (rs1800497, Taq1A) A2 minor allélja korrelál az agyban lévő D2 receptorok számának általános csökkenésével (). Ezt a polimorfizmust átfogó „jutalomhiányos szindrómához” társították, amely több anyag vagy multi-magas kockázatú tevékenységekkel való visszaélésként jelentkezik azoknál, akiknek nincs megfelelő dopamin funkciója (). A neuroimaging adatok megerősítették a jutalomkezelés csökkenését az ilyen genotípusú embereknél (), és amint azt korábban már említettük, a D2 receptorok csökkentésének aránya arányos az A1 alléllel rendelkező elhízott egyének BMI-növekedésével (). Ezenkívül a kisebb allél a testzsír megnövekedett százalékával jár együtt ().

Lefelé a DRD2 A nagyjából 17 kilobázisokig terjedő gént, egy másik C957 T nevű polimorf hely (rs6277) szintén befolyásolja a dopamin receptor működését. A T-allél (szemben a C-vel) csökkentett szinttel jár együtt DRD2 az mRNS összességében, és ezen mRNS receptor fehérjévé való csökkent transzlációjával (). A PET-vizsgálatok megerősítették, hogy ez a csökkent a D2 receptorok alacsonyabb szintjét eredményezi az ezzel az alléllel rendelkező egyedek striatumában, és a jelen lévő receptorok alacsonyabb kötődési affinitást mutatnak a dopaminhoz (). Ha ezt az allélt kombináljuk a Taq1A allél és az életkorral, ez magyarázza a D40 receptorok számának variancia 2% -át az agyban.

Egy másik 63 kilobázisban le a gént, az rs12364283 egy konzervált szuppresszor régióban van (). Nem meglepő, hogy ha ezt a területet zavarja a kisebb T allélre történő változás, az eredmény megnő a transzkripció és a receptor sűrűsége. Ez a megfigyelés különösen érdekes, mivel támogatja eredmények. Összegezve a tanulmányt, a dopamin szekrécióval kapcsolatos öt gén RNS expressziós változásait összefüggésbe hozták (p = .0004), súlygyarapodással a veseátültetés utáni 6 hónapokban. E két bizonyíték alapján logikus következtetni arra, hogy az RNS-ben észlelhető expressziós változásokat az említett gének DNS-ének szabályozó régióinak variációi hozhatják létre.

DRD3

A funkcionális Ser9Gly polimorfizmus (rs6280), amely a DRD3 génben helyezkedik el az 3 kromoszóma hosszú karján, fokozott dopamin affinitással társult. Pontosabban, a glicin allél a dopamin receptor affinitását dopaminnal szemben megnöveli, 5-szeresére növekedve a ser allélhoz képest (). Ennek a polimorfizmusnak a heterozigózisága az impulzivitás magasabb pontszámaival jár (). Klinikailag a glicin allélt a dohányzáshoz (), kokainhasználat () és a skizofrénia ().

DRD4

A dopamin receptor típusú 4 gén egy viszonylag rövid gén (körülbelül 3,400 bázispárok), és ennek a génnek a variabilitása nagy részét megragadható egy 48-bázis-pár változó számú tandem ismétlés (VNTR) segítségével az Exon 3-ban. Ennek a VNTR-nek az 2-bázis-pár szegmensének 11 és 48 ismétlései között lehet. Az allélekre az ismétlődő szegmensek száma vonatkozik. Az 7-ismétlődő allélt általában különféle rendellenességek kockázati alléleként állapítják meg, ideértve a figyelem-hiányos / hiperaktivitási rendellenességeket és a skizofrénia kialakulását. Óvodáskorú gyermekekben az 7-ismétlődő allél hordozói több zsírt és fehérjét fogyasztottak, mint azok, akiknek eltérő ismétlési hossza volt (), amely arra utal, hogy az előnyben részesített étel típusa a dopaminerg genotípusától függhet.

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az 7-ismétlődő allél a cAMP aktivitásának megváltozása miatt kevésbé szorosan kötődik a dopaminhoz (). Az 7-ismétlődő allél nagymértékben csökkenti a cAMP szintet; azonban egy másik allél, az 2-ismétlődő allél, szinte annyira hatékony ebben a redukcióban. javasolták, hogy az evolúciós és biokémiai hasonlóságok miatt az 2- és az 7-ismétlődő alléleket kockázati allélekké kell csoportosítani. Ezek a szerzők szignifikáns különbséget találtak az újdonságkereső magatartás fokában, amikor az alléleket ilyen módon csoportosították, ahelyett, hogy a rövidebb és a hosszú hosszú allél összehasonlítást végezték volna.

Dopamin transzporter gén

A neurotranszmitter transzporterek sejtmembrán portálok, amelyek eltávolítják a neurotranszmittereket a szinapszisból és szabályozzák a neurotranszmisszió erősségét és időtartamát. A dopamin esetében csak egy transzporter van, a dopamin aktív transzporter, az oldott hordozócsalád 6 (neurotranszmitter transzporter), az 3 tag (SLC6A3). Ugyanezt a gént is nevezik DAT1.

Az 3 'nem fordított régiójában SLC6A3 / DAT1, van egy VNTR, amely nagyban befolyásolja a dopamin clearance-ét a szinapszisból. arra utaltak, hogy ez a VNTR megváltoztatja az mRNS fehérjévé történő transzlációját. Az egyes változatok következményeivel kapcsolatos bizonyítékok azonban kissé vegyesek. Kimutatták, hogy a kilenc ismétlésű allél növeli a transzkripciót SLC6A3 / DAT1, ami több szállítót eredményez. Ennek eredményeként a preszinaptikus neuronok több dopamint vesznek fel újra, és kevesebb dopamin áll rendelkezésre a posztszinaptikus neuronokhoz való kötődéshez (). Más kutatók azonban kimutatták, hogy az 9-ismétlődő alléllel rendelkezőkben alacsonyabb a dopamin transzporterek száma, mint az 10-ismétlődő alléllel ().

Dopamin lebomlás gének

A jutalomhoz kapcsolódó egyéb fontos dopaminerg gének a katechol-o-metil-transzferáz (COMT) és A és B monoamin-oxidáz izomerek (MAO- és a MAO-B). Ezek a gének olyan enzimeket kódolnak, amelyek lebontják a dopamint, és a neurotranszmitter visszavételével együtt csökkentik a szinaptikus hasadékban elérhető dopamin mennyiségét. Ezeknek a lebontási mechanizmusoknak a megváltoztatása esetén a rendelkezésre álló dopamin szintje növekedhet vagy csökkenthet.

COMT

A katechol-o-metil-transzferáz a jutalomhoz kapcsolódik, mivel befolyásolja a kéreg dopamin-elérhetőségét. Ez az egyetlen enzim, amely képes a szinaptikus dopamin metilezésére és a bontási folyamat megkezdésére. A COMT génben egy általános polimorf hely (Val108 / 158Met, rs4680) metél allélja miatt az enzim aktivitása csökkent (). Ennek eredményeként az ezen alléllel rendelkező személyek tapasztalatokat szerezhetnek a „magas” jutalom előidézésére. Ezt a polimorfizmust javasolták a függőség markerének és potenciális drogcéljának (). Ezenkívül az rs4680 met allél fokozott hasi elhízással társul a férfiaknál (). Azonban, megállapította, hogy növekedett a magas zsírtartalmú és magas cukortartalmú ételek fogyasztása a val-alléllel rendelkezők számára.

Körülbelül 64 kilobázis távolságra az rs4680-től egy szinonim G / C változat, rs4818 (Leu136Leu). Noha a génből termelt fehérjében nincs funkcionális változás, ennek a polimorfizmusnak a C allélját a megnövekedett BMI-vel (). Valószínűnek tűnik, hogy ez a polimorfizmus markerként hat az egyensúlyhiány egy másik ok-okozati változathoz való kapcsolódásában, esetleg az rs4818-ben, amelyet korábban megjegyeztek.

MAO-

A monoamin-oxidáz A olyan enzim, amely dezaminálja a dopamint, megváltoztatva a neurotranszmitter általános biohasznosulását. A partner és a MAOB a neuronok mitokondriumaiban található, és lebontja a szinaptikus hasadékból már eltávolított dopamint. A. 30-bázispár VNTR-je MAO- ennek a génnek az izoformja a promoter régióban van (). A gén promóter régiójában a transzkripciós fehérjék kezdeti kötődése zajlik, tehát ezen a területen a polimorfizmusok különösen befolyásolják a géntermék elérhetőségét. E VNTR esetében ismételt allélokat rögzítettek 2-től 5-ig. A leggyakoribb allélek az 3-, 3.5- és 4-ismétlődő allélek, bár bizonyos faji és etnikai csoportokon belül a gyakoriság eltérő (). Az 3.5- és 4-ismétlődő allélekkel rendelkező egyének nagyobb mRNS-termelést mutatnak, mint a többi allél (), és a hosszabb ismétlésekkel rendelkező fiúk nagyobb előnyben részesítik a magas zsírtartalmú és cukros ételeket, mint a rövidebb ismétléseknél (). Emellett rövidebb allélok vannak az átviteli egyensúlyban az elhízott családokban ().

MAO-B

Az egyetlen nukleotid polimorfizmus (SNP) A allélja ennek a génnek a MAOB izoformájában (B-SNP13, rs1799836) korrelál az agy magasabb dopaminszintjével (). Fontos megjegyezni, hogy a MAOA és a MAOB eloszlása ​​a szövetekben eltérő, ugyanakkor azonosak a dopamin lebomlás aktivitása. Az egyik izoform megnövekedett aktivitása kompenzálhatja a másik aktivitás csökkentését (). Mindkét enzim aktivitását figyelembe kell venni. Az elhízott alanyoktól vett zsírszövet azonban mindkét típusú monoamin-oxidáz esetében alacsonyabb expressziós szintet mutat, mint a nem kövér alanyoktól vett szövet (), tehát a „kettős találat” a MAOA-ban és a MAOB-ban egyaránt nagy hatással lehet a súlyra, additív módon. szignifikánsan nagyobb számban találták az alacsony aktivitású genotípusokat az elhízottban, mint a nem elhízott alanyoknál, bár a MAOB alacsony aktivitású polimorfizmusa nem volt szignifikánsan társítva a súlyban vagy a BMI-ben.

Fogalmi modell

Összefoglalva: erőteljes kísérleti bizonyítékok vannak a dopaminnal kapcsolatos gének és a súlyváltozások közötti asszociációról. Ez a bizonyíték azt jelzi, hogy az asszociáció a dopamintermelési útvonalak több helyén fordul elő, és arra enged következtetni, hogy ezen súlypontok bármelyikében genetikailag befolyásolhatja a súlyváltozást. Ezen túlmenően, ez az információ illeszkedik az elhízáshoz vezető súlygyarapodással kapcsolatos tudás széles köréhez, nevezetesen, hogy az olyan tényezők, mint az életkor, faj, nem, fizikai aktivitás, étrendi bevitel és gyógyszerek szintén hozzájárulhatnak a megnövekedett súlyhoz. A genetikai tényezőket a demográfiai és viselkedési / környezeti tényezőkkel kombináltuk, hogy elméleti modellt hozzunk létre az elhízás kialakulására, amint azt a ábra 1.

ábra 1  

Az elhízáshoz vezető súlygyarapodás koncepcionális modellje. Az elhízáshoz vezető tényezőket megosztó küllők törött vonalakból állnak, hogy jelezzék a közöttük lévő interakciót, hasonlóan a . Mi ...

A kerék jobb oldalán a testmozgás, étrend és gyógyszeres kezelés környezeti tényezői láthatók. Természetesen a fizikai aktivitás növekedése és az egészséges táplálkozás csökkenti a súlyt és az elhízással általában társult mellékhatások kockázatát a legtöbb egyénnél (kiváló áttekintésért lásd: ). Noha ezt a modellt nem kifejezetten szemlélteti, a genotípus (és annak genotípusának kifejezése) befolyásolhatja az egyén egyedi válaszát a fizikai aktivitás és az étrend változásaira. Például a melanocortin 4 receptor expressziója (MC4R) a súlyváltozással társult (), és rendelkezik egy fizikai aktivitással társított genotípusú változattal is (). Míg a kutatások számos ígéretes genetikai asszociációt tártak fel az egyének fizikai aktivitás és étrend változására adott válaszaival kapcsolatban, a legtöbbnek csekély hatása volt, és az ilyen típusú adatok belső zaja szintén enyhíti ígéretüket ebben az időben. Ezenkívül a kutatók csak most kezdik megérteni a gén társulások által befolyásolt biokémiai útvonalakat. Függetlenül attól, hogy a testmozgás és az étrend továbbra is fontos tényezők, amelyeket figyelembe kell venni az elhízáshoz vezető súlygyarapodás szempontjából.

Egyes gyógyszereknek mellékhatásai lehetnek a súlyváltozáshoz kapcsolódóan. Például néhány figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenesség gyógyszer súlycsökkenéssel jár (). A gyógyszerek közötti interakciók súlyosbíthatják a súlyfüggő mellékhatásokat is. Noha a genetika nem illusztrálja ezt a modellt, a genetika szerepet játszik az egyén gyógyszerekre adott válaszában. A farmakogenomika területe nagy ígéretet mutat ezeknek a társulásoknak a felfedezésére és csökkentésére, ám jelenleg a gyógyszerek továbbra is befolyásoló tényezők az elhízáshoz vezető súlygyarapodás kialakulásában.

A faj, a nem és az életkor is befolyásolhatják a súlygyarapodást. A szépség kulturális felfogása befolyásolhatja az elhízás kockázata közötti faji különbségeket, de a fajok közötti genetikai különbségek is fontosak. Például, az SNP-k vonatkozásában a különféle fajok eltérő elhízással kapcsolatos génekre mutattak kisebb-allél gyakoriságot. Ez a ferdénység bizonyos versenyeken nagyobb vagy kevésbé valószínűsítheti a súlycsökkenést. A nem játszik szerepet a megszerzett súly eloszlásában (azaz android és gynoid súlyeloszlásban), amely ezután befolyásolhatja a társult mellékhatások kockázatát. És végül, a nagyméretű járványügyi vizsgálatok kimutatták, hogy az emberek hajlamosak egyre nőni a testtömeghez, és a súly a késő középkorban csúcspontba esik (). Így az elhízás mérlegelésekor nem szabad figyelmen kívül hagyni a faj, a nem és az életkor tényezőit.

A modell bal oldalán található négyzet a dopaminerg genetikai hozzájárulást szemlélteti a személyiségben és a jutalom agyi régióiban, amelyek ezután befolyásolják a súlygyarapodást és az elhízást, amint azt a cikkben tárgyaltuk. Ezeket a konkrét géneket a tömeggyarapodással vagy elhízással kapcsolatos asszociációk miatt választottuk meg, amelyeket az irodalomban korábban már beszámoltak, ahogy korábban tárgyaltuk. Ezeknek a géneknek a genotípusában mutatkozó különbségek részben magyarázhatják a súlygyarapodás iránti érzékenység egyéni variációit. Minden ábrázolt génnek olyan polimorfizmusai vannak, amelyek befolyásolják az agyban a dopamin szintet azáltal, hogy befolyásolják a neurotranszmitter általános biohasznosulását, megváltoztatják a dopamin szállítását vagy szabályozják a dopamin receptorokat. Mint korábban említettük, a dopamin receptor helyéhez történő kötődése kellemes érzetet vált ki, és ez a kötés felelős bizonyos jutalmazási tapasztalatokért, amelyek akkor fordulnak elő, amikor az egyén nagyon ízletes ételeket eszik (). Ezenkívül a szállítási rendszerben bekövetkező változások a kötődési sebesség megváltozását okozhatják annak alapján, hogy a dopamin valószínűleg átvitt-e a posztszinaptikus idegsejtekbe, vagy visszatért-e az presinaptikus idegbe.

A fogalmi modellnek értéke van az elhízás megértésében, és ami a legfontosabb, az elhízás kezelésében. Nevezetesen, a dopaminerg utak gyógyszerészeti célokká váltak az elhízásellenes gyógyszerek kifejlesztésében. De amint a modell azt mutatja, az elhízás kezelésével kapcsolatos jövőbeli kutatásoknak mind a környezeti, mind a genetikai tényezőkre ki kell térniük annak érdekében, hogy a legnagyobb esélyt biztosítsák a súlycsökkentő kezelések hosszú távú sikerére.

Köszönetnyilvánítás

Finanszírozás

A szerző (k) a következő pénzügyi támogatás beérkezéséről nyilatkoztak a cikk kutatásához, szerzői és / vagy publikálásához: Ezt a munkát az NIH / NINR támogatása 1F31NR013812 (PI: Stanfill, támogatók: Hathaway és Conley; az NIH) támogatta. / NINR támogatás T32 NR009759 (PI: Conley), és a Déli Ápolási Kutató Társaság értekezésének díja (PI: Stanfill).

Lábjegyzetek

Szerzői hozzájárulások

Az AGS hozzájárult a koncepció kialakításához és a tervezéshez hozzájárult a megszerzéshez, elemzéshez és értelmezéshez; kidolgozott kézirat; kritikusan felülvizsgálta a kéziratot; végleges jóváhagyást adott; és egyetért azzal, hogy elszámoltatható a munka integritásának és pontosságának minden aspektusáért. Az YC hozzájárult a koncepció kialakításához és a tervezés hozzájárult a megszerzéshez, elemzéshez és értelmezéshez; kritikusan felülvizsgálta a kéziratot; végleges jóváhagyást adott; és egyetért azzal, hogy elszámoltatható a munka integritásának és pontosságának minden aspektusáért. Az AC hozzájárult a koncepció kialakításához és a tervezéshez; hozzájárult a megszerzéshez, elemzéshez és értelmezéshez; kritikusan felülvizsgálta a kéziratot; végleges jóváhagyást adott; és egyetért azzal, hogy elszámoltatható a munka integritásának és pontosságának minden aspektusáért. A CT hozzájárult a koncepció kialakításához és a tervezéshez; hozzájárult a megszerzéshez, elemzéshez és értelmezéshez; kritikusan felülvizsgálta a kéziratot; végleges jóváhagyást adott; és egyetért azzal, hogy elszámoltatható a munka integritásának és pontosságának minden aspektusáért. Az RH hozzájárult a koncepció kialakításához és a tervezés hozzájárult a megszerzéshez, elemzéshez és értelmezéshez; kritikusan felülvizsgálta a kéziratot; végleges jóváhagyást adott; és egyetért azzal, hogy elszámoltatható a munka integritásának és pontosságának minden aspektusáért. A PC hozzájárult a koncepció kialakításához és a tervezéshez; hozzájárult a megszerzéshez, elemzéshez és értelmezéshez; kritikusan felülvizsgálta a kéziratot; végleges jóváhagyást adott; és egyetért azzal, hogy elszámoltatható a munka integritásának és pontosságának minden aspektusáért. A DH hozzájárult a koncepció kialakításához és a tervezéshez; hozzájárult a megszerzéshez, elemzéshez és értelmezéshez; kritikusan felülvizsgált cikk; végleges jóváhagyást adott; és egyetért azzal, hogy elszámoltatható a munka integritásának és pontosságának minden aspektusáért.

 

Az ellentmondásos érdekek nyilatkozata

A szerző (k) nem jelentettek be potenciális összeférhetetlenséget e cikk kutatásával, szerzőivel és / vagy közzétételével kapcsolatban.

 

Referenciák

  • Allison DB, Mentore JL, Heo M., Chandler LP, Cappelleri JC, Infante MC, Weiden PJ. Antipszichotikumok által kiváltott súlygyarapodás: Átfogó kutatási szintézis. American Journal of Psychiatry. 1999; 156: 1686-1696. [PubMed]
  • Az Annerbrink K, Westberg L, Nilsson S, Rosmond R, Holm G, Eriksson E. Catechol O-metil-transzferáz val158-met polimorfizmusa a hasi elhízáshoz és a vérnyomáshoz kapcsolódik a férfiakban. Metabolizmus: klinikai és kísérleti. 2008; 57: 708-711. [PubMed]
  • Asghari V, Sanyal S, Buchwaldt S, Paterson A, Jovanovic V, Van Tol HH. Az intracelluláris ciklikus AMP szintek modulálása különböző humán dopamin D4 receptor variánsok szerint. Journal of Neurochemistry. 1995; 65: 1157-1165. [PubMed]
  • Baik JH. Dopamin jelzés az étrendfüggőségben: A dopamin D2 receptorok szerepe. BMB jelentések. 2013; 46: 519-526. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Balciuniene J, Emilsson L, Oreland L, Pettersson U, Jazin E. A monoamin-oxidáz polimorfizmusok funkcionális hatásának vizsgálata az emberi agyban. Emberi genetika. 2002; 110: 1-7. [PubMed]
  • Barry D, Clarke M., Petry NM. Elhízás és az addiktumokkal való kapcsolata: A túladagolás egy addiktív viselkedés egyik formája? American Journal on Addictions. 2009; 18: 439-451. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Bello NT, Lucas LR, Hajnal A. Ismétlődő szacharóz hozzáférés befolyásolja a dopamin D2 receptor sűrűségét a striatumban. Neuroreport. 2002; 13: 1575-1578. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Bello NT, Sweigart KL, Lakoski JM, Norgren R, Hajnal A. A korlátozott táplálás az ütemezett szacharóz hozzáféréssel a patkány dopamin transzporterének felszabályozását eredményezi. American Journal of Physiology - szabályozó, integráló és összehasonlító élettan. 2003; 284: R1260-R1268. [PubMed]
  • Blum K, Chen AL, Oscar-Berman M., Chen T., Lubar J, White N, Bailey JA. Dopaminerg gének generációs asszociációs vizsgálata jutalomhiányos szindróma (RDS) alanyaiban: Megfelelő fenotípusok kiválasztása a jutalomfüggőségi viselkedéshez. Környezetkutatási és Közegészségügyi Nemzetközi Folyóirat. 2011; 8: 4425-4459. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Blum K, Arany MS. Az agyi jutalom mezo-limbikus áramkörének neurokémiai aktiválása a visszaesés megelőzésével és a gyógyszeres éhséggel kapcsolatos: Hipotézis. Orvosi hipotézisek. 2011; 76: 576-584. [PubMed]
  • Blum K, Liu Y, Shriner R, Gold MS. A jutalomáramkörű dopaminerg aktiváció szabályozza az ételek és gyógyszerek iránti vágy viselkedését. Jelenlegi gyógyszerészeti terv. 2011; 17: 1158-1167. [PubMed]
  • Bluml V., Kapusta N, Vyssoki B, Kogoj D, Walter H, Lesch OM. Az anyaghasználat és a testtömeg-index közötti kapcsolat fiatal férfiakban. American Journal on Addictions. 2012; 21: 72-77. [PubMed]
  • Caldu X, Vendrell P, Bartres-Faz D, Clemente I., Bargallo N, Jurado MA, Junque C. A COMT Val108 / 158 Met és DAT genotípusainak hatása a prefrontalis funkcióra egészséges alanyokban. Neuroimage. 2007; 37: 1437-1444. [PubMed]
  • Camarena B, Santiago H, Aguilar A, Ruvinskis E, Gonzalez-Barranco J, Nicolini H. Családon alapuló asszociációs tanulmány a monoamin-oxidáz A gén és az elhízás között: Pszichofarmakogenetikai vizsgálatok következményei. Neuropsvchobioloqy. 2004; 49: 126-129. [PubMed]
  • Capp PK, Pearl PL, Conlon C. Metil-fenidát-HCl: Terápia figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenességek kezelésére. A Neurotherapeutics szakértői áttekintése. 2005; 5: 325-331. [PubMed]
  • Carnell S, Gibson C, Benson L, Ochner CN, Geliebter A. Neurokép és elhízás: jelenlegi ismeretek és jövőbeli irányok. Elhízás véleménye. 2012; 13: 43-56. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Cashion A, Stanfill A, Thomas F, Xu L, Sutter T, Eason J, Homayouni R. Az elhízással kapcsolatos gének expressziós szintje a veseátültetésben részesülő betegek súlyváltozásával jár. PLoS One. 2013; 8: e59962. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Chen AL, Blum K, Chen TJ, Giordano J, Downs BW, Han D, Braverman ER. A Taq1 dopamin D2 receptor gén és a testzsír százalékának korrelációja elhízott és átvilágított kontrollalanyokban: Előzetes jelentés. Étel és funkció. 2012; 3: 40–48. [PubMed]
  • Chinta SJ, Andersen JK. Dopaminerg neuronok. Biokémiai és Sejtbiológiai Nemzetközi Folyóirat. 2005; 37: 942-946. [PubMed]
  • Jön DE, Gonzalez N, Wu S, Saucier G, Johnson P, Verde R, MacMurray JP. A dopamin DRD3 receptor génjének homozigóta jellege kokainfüggőségben. Molekuláris pszichiátria. 1999; 4: 484-487. [PubMed]
  • Cornoni-Huntley JC, Harris TB, Everett DF, Albanes D, Micozzi MS, Miles TP, Feldman JJ. Az idősebb személyek testtömegének áttekintése, beleértve a halálozásra gyakorolt ​​hatást. I. Nemzeti Egészségügyi és Táplálkozási Vizsgálat - Epidemiológiai nyomonkövetési tanulmány. Journal of Clinical Epidemiology. 1991; 44: 743-753. [PubMed]
  • de Vilhena és Santos DM, Katzmarzyk PT, Seabra AF, Maia JA. Az emberek fizikai aktivitásának és inaktivitásának genetikája. Viselkedésgenetika. 2012; 42: 559-578. [PubMed]
  • Duan J, Wainwright MS, Comeron JM, Saitou N, Sanders AR, Gelernter J, Gejman PV. A D2 (DRD2) humán dopamin receptor szinonimációi befolyásolják az mRNS stabilitását és a receptor szintézisét. Humán molekuláris genetika. 2003; 12: 205-216. [PubMed]
  • Galvao AC, Kruger RC, Campagnolo PD, Mattevi VS, Vitolo MR, Almeida S. A MAOA és COMT génpolimorfizmusok szövetsége ízléses táplálékfelvétellel gyermekekben. Journal of Nutritional Biochemistry. 2012; 23: 272-277. [PubMed]
  • Hajnal A, Norgren R. Ismétlődő hozzáférés a szacharózhoz növeli a dopamin forgalmat a magban. Neuroreport. 2002; 13: 2213-2216. [PubMed]
  • Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Kaasinen V. Az intravénás glükóz hatása az emberi agy dopaminerg funkciójára in vivo. Szinapszis. 2007; 61: 748-756. [PubMed]
  • Heinz A, Goldman D, Jones DW, Palmour R, Hommer D, Gorey JG, Weinberger DR. A genotípus befolyásolja a dopamin transzporter in vivo elérhetőségét az emberi striatumban. Neuropsychop. 2000; 22: 133-139. [PubMed]
  • Hirvonen M, Laakso A, Nagren K, Rinne JO, Pohjalainen T, Hietala J. A dopamin D957 receptor (DRD2) gén C2T polimorfizmusa a striatalis DRD2 elérhetőségét befolyásolja in vivo. Molekuláris pszichiátria. 2004; 9: 1060-1061. [PubMed]
  • Hoebel BG. Agyi neurotranszmitterek táplálék- és gyógyszerjutalomban. American Journal of Clinical Nutrition. 1985; 42: 1133-1150. [PubMed]
  • Huang W, Payne TJ, Ma JZ, Li MD. A DRD6280-ben található funkcionális polimorfizmus, az rs3, szignifikánsan összefügg az európai-amerikai dohányosok nikotinfüggőségével. American Journal of Medical Genetics, B. rész: Neuropszichiátriai genetika. 2008; 147B: 1109-1115. [PubMed]
  • Jeanneteau F, Funalot B, Jankovic J, Deng H, Lagarde JP, Lucotte G, Sokoloff P. A dopamin D3 receptor funkcionális változata a kockázattal és az alapvető remegés életkor kezdetével jár. Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémia folyóiratai. 2006; 103: 10753-10758. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Killgore WD, Yurgelun-Todd, DA. A testtömeg előre jelzi az orbitofrontalis aktivitást a magas kalóriatartalmú ételek vizuális bemutatása során. Neuroreport. 2005; 16: 859-863. [PubMed]
  • Kringelbach ML, Berridge KC. Az öröm és a boldogság funkcionális neuroanatómiája. Discovery Medicine. 2010; 9: 579-587. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Limosin F, Romo L, Batel P, Ades J, Boni C, Gorwood P. A dopaminreceptor D3 gén BalI polimorfizmusa és az alkoholfüggő férfiak kognitív impulzivitása közötti asszociáció. Európai pszichiátria. 2005; 20: 304-306. [PubMed]
  • Martinez D, Gil R, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, Perez A, Abi-Dargham A. Az alkoholfüggőség a tompa dopamin transzmisszióhoz kapcsolódik a ventrális striatumban. Biológiai pszichiátria. 2005; 58: 779-786. [PubMed]
  • Mokdad AH, Marks JS, Stroup DF, Gerberding JL. A halál tényleges okai az Egyesült Államokban, 2000. Az American Medical Association naplója. 2004; 291: 1238-1245. [PubMed]
  • Országos Egészségügyi Statisztikai Központ. Health, Egyesült Államok, 2009: Különleges tulajdonsággal az orvostechnikában. Hyattsville, MD: Szerző; 2010. Lekért http://www.cdc.gov/nchs/data/hus/hus09.pdf. [PubMed]
  • Need AC, Ahmadi KR, Spector TD, Goldstein DB. Az elhízás genetikai variációkkal jár, amelyek megváltoztatják a dopamin elérhetőségét. Az emberi genetika Annals. 2006; 70: 293-303. [PubMed]
  • Olds J, Milner P. Pozitív megerősítés, amelyet a szeptális terület és a patkány agy más területeinek elektromos stimulációja okoz. Journal of Comparative and Fysiological Psychology. 1954; 47: 419-427. [PubMed]
  • Opland DM, Leinninger GM, Myers MG., Jr. A mezolimbikus dopamin rendszer modulálása leptin segítségével. Agykutatás. 2010; 1350: 65-70. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Pecina M, Mickey BJ, Love T, Wang H, Langenecker SA, Hodgkinson C, Zubieta JK. A DRD2 polimorfizmusok modulálják a jutalmat és az érzelmek feldolgozását, a dopamin neurotranszmissziót és a nyitottságot a tapasztalatokhoz. Cortex. 2012; 49: 877-890. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Pohjalainen T, Rinne JO, Nagren K, Lehikoinen P, K Anttila, Syvalahti EK, Hietala J. A humán D1 dopamin receptor gén A2 allélja előre jelzi az alacsony D2 receptor rendelkezésre állást egészséges önkénteseknél. Molekuláris pszichiátria. 1998; 3: 256-260. [PubMed]
  • Reist C, Ozdemir V, Wang E, Hashemzadeh M, Mee S, Moyzis R. Újdonságkeresés és ázsiaiakban újra megvizsgált dopamin D4 receptor gén (DRD4): Az 2-ismétlődő allél hipotípus jellemzése és relevanciája. American Journal of Medical Genetics, B. rész: Neuropszichiátriai genetika. 2007; 144B: 453-457. [PubMed]
  • Sabol SZ, Hu S, Hamer D. Funkcionális polimorfizmus a monoamin-oxidáz A génpromóterben. Emberi genetika. 1998; 103: 273-279. [PubMed]
  • Silveira PP, Portella AK, Kennedy JL, Gaudreau H, Davis C, Steiner M, Levitan RD. Összefüggés a dopamin-4 receptor gén (DRD4) hét ismétlődő allélja és az óvodáskorú gyermekek spontán táplálékfelvétele között. Étvágy. 2013; 73C: 15-22. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Simon GE, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Crane PK, van Belle G, Kessler RC. Az elhízás és a pszichiátriai rendellenességek közötti kapcsolat az amerikai felnőtt lakosságban. Általános pszichiátriai archívumok. 2006; 63: 824-830. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Kis DM, Jones-Gotman M, Dagher A. A takarmány által indukált dopamin felszabadulás dorzális striatumban korrelál az egészséges ember önkéntesek étkezési kellemességével. Neuroimage. 2003; 19: 1709-1715. [PubMed]
  • Swinburn BA, I. Caterson, Seidell JC, James WP. Diéta, táplálkozás és a túlsúly-növekedés és az elhízás megelőzése. Közegészségügyi táplálkozás. 2004; 7: 123-146. [PubMed]
  • Tang DW, LK Fellows, Kis DM, Dagher A. Az étel- és gyógyszerjelek hasonló agyrégiókat aktiválnak: A funkcionális MRI vizsgálatok metaanalízise. Élettan és viselkedés. 2012; 106: 317-324. [PubMed]
  • Visentin V, Prevot D, De Saint Front VD, Morin-Cussac N, Thalamas C, Galitzky J, Carpene C. Az amin-oxidáz aktivitásának változása az elhízott betegek zsírszövetében. Elhízáskutatás. 2004; 12: 547-555. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM. Dopamin a kábítószerrel való visszaélés és a függőség szempontjából: A képalkotó vizsgálatok eredményei és a kezelés következményei. Molekuláris pszichiátria. 2004; 9: 557-569. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Pappas N. Csökkent striatális dopaminerg reakcióképesség méregtelenített kokainfüggő alanyokban. Természet. 1997; 386: 830-833. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Pappas N. Az emberek „nonhedonic” élelmezési motivációja a dopamin a hátsó striatumban való részvételével jár, és a metil-fenidát felerősíti ezt a hatást. Szinapszis. 2002; 44: 175-180. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F. Átfedő idegkörök függőségben és elhízásban: A rendszerek patológiájának bizonyítéka. A Londoni Királyi Társaság filozófiai tranzakciói. B sorozat: Biológiai tudományok. 2008; 363: 3191-3200. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD. Az elhízás addiktív dimenziója. Biológiai pszichiátria. 2013; 73: 811-818. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Fowler JS. Agy dopamin és elhízás. Lancet. 2001; 357: 354-357. [PubMed]
  • Wang SS, Morton LM, Bergen AW, Lan EZ, Chatterjee N, Kvale P, Caporaso NE. A katechol-O-metil-transzferáz (COMT) és az elhízás genetikai változása a prosztata, a tüdő, a vastagbél és a petefészek (PLCO) rák szűrővizsgálatában. Emberi genetika. 2007; 122: 41-49. [PubMed]
  • Zhang F, H ventilátor, Xu Y, Zhang K, Huang X, Zhu Y, Liu P. Az összehangolt bizonyítékok arra utalnak, hogy a dopamin D3 receptor gén a skizofrénia szempontjából sebezhető. American Journal of Medical Genetics, B. rész: Neuropszichiátriai genetika. 2011; 156B: 613-619. [PubMed]
  • Zhang Y, Bertolino A, Fazio L, Blasi G, Rampino A, Romano R, Sadee W. Az emberi dopamin D2 receptor génjének polimorfizmusai befolyásolják a génexpressziót, a splicingot és az idegsejt aktivitást a munkamemória során. Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémia folyóiratai. 2007; 104: 20552-20557. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
  • Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC. Elhízás és az agy: Mennyire meggyőző a függőség modellje? Természet Vélemények az idegtudományról. 2012; 13: 279-286. [PubMed]