A kokain-bántalmazóknál az élelmiszer- és kokain-jelzésekre gyakorolt ​​átfedő minták: a striatális D2 / D3 receptorokhoz való kötődés (2015)

Dardo Tomasi, Ph.D.,^*,1 Gene-Jack Wang, MD,¹ Ruiliang Wang, Ph.D.,² Elisabeth C. Caparelli, Ph.D.,³ Jean Logan, Ph.D.,⁴ és a Nora D. Volkow, MD^1,3

A kokain a dopamin (DA) jelátvitel aktiválásával a természetes jutalmakat feldolgozó útvonalakat bonyolítja le. Azonban nem vizsgálták, hogy a természetes és kábítószer-jutalmat feldolgozó hálózatok mennyire átfedik egymást, és hogy a kokain-visszaéléshez kapcsolódó DA-jelzések befolyásolják-e ezeket a hálózatokat. Az agyaktiválási válaszokat az fMRI és a D2 / D3 receptorokkal az étel- és kokainjelekre mértük a striatumban a [¹¹C] racloprid és PET az 20 aktív kokainbántalmazókban. A semleges jelekkel összehasonlítva az élelmiszer- és kokainjelek egyre inkább a kisagyba, az orbitofrontális, az alacsonyabb frontális és a premotor-kúpokba, valamint az inszula és a kioldott cuneus és az alapértelmezett módú hálózatba (DMN) kapcsolódnak. Ezek az fMRI jelek arányosak voltak a striatális D2 / D3 receptorokkal. Meglepő módon a kokain és az élelmiszerek is deaktiválták a ventrális striatumot és a hypothalamusot. Az élelmiszer-jelzésekhez képest a kokainjelek alacsonyabb aktiválódást eredményeztek az inzulákban és a centrális gyrusban, és kevésbé deaktiválódtak a hypothalamus és a DMN régiókban. A kortikális régiókban és a kisagyban történő aktiválás a cues értékének arányában nőtt, és a testtömeghez viszonyítva a szomatoszenzoros és az orbitofrontális korpuszokban bekövetkező aktiválódás is emelkedett. A kokain hosszabb expozíciója az okcipitalis kéregben és a kisagyban alacsonyabb aktiválódáshoz vezetett, ami tükrözi a krónikussághoz kapcsolódó D2 / D3 receptorok csökkenését. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a kokainjelek hasonló, bár nem azonosak az élelmiszer-jelzések által aktivált útvonalakhoz, és hogy a striatális D2 / D3 receptorok modulálják ezeket a válaszokat, ami arra utal, hogy a krónikus kokain-expozíció nemcsak a drogokra, hanem az élelmiszerekre is hatással lehet az agy érzékenységére.

Tantárgyak

A vizsgálati résztvevők 20 aktív kokain-visszaélő férfiak voltak (46.4 ± 3.3 éves; 12.8 ± 1.4 évek; 26 testtömeg-index (XIUM) ± 4 kg / m²; átlag ± SD). A résztvevőket nyilvános hirdetőtáblákon, helyi újságokban és szájról szájra hirdetésekből toborozták. Valamennyi alany írásbeli tájékozott beleegyezést nyújtott be, amelyet a helyi intézményi felülvizsgálati testület (Stony Brook Egyetem humán szubjektumokkal foglalkozó kutatási bizottsága, CORIHS) jóváhagyott, és orvosi, pszichiátriai vagy neurológiai betegségek hiányában átvilágították őket. Egy klinikai pszichológus félig strukturált diagnosztikai interjút készített, amely magában foglalta a DSM-IV I. tengely rendellenességeinek strukturált klinikai interjúját [kutatási változat (Először et al. 1996; Ventura és mtsai. 1998)] és a függőség súlyossági indexe (McLellan és mtsai. 1992).

A vizsgálati látogatás során szabványos laboratóriumi vizsgálatokat (pl. Elektrokardiogram, vérlabor és vizelet gyógyszer szűrés) végeztek a vizsgálat felvételi / kizárási kritériumai biztosítása érdekében. A férfi alanyokat akkor vették fel, ha 1) képesek voltak megérteni és megalapozott beleegyezésüket adni; 2) DSM IV diagnózisa volt aktív kokainfüggőség miatt; 3) legalább 2 éves kokain-visszaélés legalább 3 gramm kokain használatával / hét; 4) a kokain túlnyomó része füstölt vagy iv. Módon, és 5) nem keres kokainkezelést. Az alanyokat kizárták, ha 6) központi idegrendszeri neurológiai betegségük vagy pszichiátriai betegségük volt vagy volt korábban, ideértve az alkoholtól vagy a kokaintól és nikotintól eltérő drogoktól való visszaélést vagy függőséget, 7) magas szorongás, pánikroham, pszichózis, kivéve a kokain-visszaéléshez kapcsolódó személyek; 8) a jelenlegi orvosi betegség, amely befolyásolhatja az agy működését; 9) a szív- és érrendszeri betegségek jelenlegi vagy korábbi kórtörténete, beleértve a szívbetegségeket és a magas vérnyomást vagy az endokrinológiai betegségeket; 10) fej trauma, eszméletvesztéssel> 30 perc; 11) vaszkuláris fejfájás története; 12) fémimplantátumok vagy más MRI ellenjavallatok.

A tizenhárom beteg cigarettafüstös volt (17 ± 7 dohányzás éve; 8 ± 7 cigaretta naponta). Mindegyik betegnek mindkét vizsgálati napon pozitív volt a vizelet toxikológiai szűrője a kokainra, ami azt jelzi, hogy a kokainot az előző 72 órákban használták.

Kokain-cue és élelmiszer-cue videó paradigmák

A jelen fMRI vizsgálatban két új cue videó paradigmát alkalmaztunk. Az 6 perc hosszú kokain-cue videó stimulációs feladat (1A és 1B) hat kokainból, hat semleges és 6 kontrollból állt (fekete képernyő rögzítési központ kereszttel), melyek mindegyike 20 másodpercig tartott, és pszeudo véletlen sorrendben fordult elő. A kokain korszakok nem ismétlődő videojeleket mutattak be, amelyek olyan jeleneteket ábrázolnak, amelyek szimulálták a korábban közzétett kokain vásárlását, előkészítését és dohányzását.Volkow et al. 2006; Volkow et al. 2010b). A semleges korszakok rutinszerű adminisztratív / technikai munkát irányítottak ellenőrzési elemként.

  

Ábra 1

A: A cue video stimulációs feladatok vezérlést (fekete képernyőt és rögzítési központ keresztet), semleges és vagy kokain- vagy élelmiszer-videó korszakokat (20 másodperc hosszú) ábrázolnak, amelyek a kokain (kokain) vásárlását, előkészítését és dohányzását szimulálják. ...

Hasonlóképpen, az 6 perc hosszú élelmezéses videó stimulációs feladatot hat „élelmiszer”, hat „semleges” (rutin adminisztratív / technikai munka) és 6 „vezérlés” (fekete képernyő, rögzítési kereszt) állította össze, amelyek mindegyike 20 másodpercig tartott. pszeudo véletlen sorrendben fordul elő. Az élelmiszer-korszakok nemrég ismétlődő videojeleket tartalmaztak, amelyek nemrég megjelentek (Wang és mtsai. 2013), amelyek bemutatják az elkészített készételek (pl. húsgombóc, tészta, omlett, burger, palacsinta) kiszolgálásának és fogyasztásának jeleneteit.

A témaköröket utasították, hogy folyamatosan figyeljék a képernyőt, és a jobb oldali hüvelykujjával nyomják meg a választógombot, amikor tetszett a jelenetek jellemzői. A cue video töredékeket felvették és az Audio Video Interleave formátumban a Brookhaven Nemzeti Laboratórium professzionális videó személyzete mentette el. Ezeket a videókat az MRI-kompatibilis védőszemüvegek (Resonance Technology Inc., Northridge, CA) személyi számítógéphez csatlakoztatott személyei számára mutatta be. A megjelenítő szoftvert Visual Basic és C nyelveken írták a Visual Studio csomagban (Microsoft Corp., Redmond, WA), és pontosan szinkronizálták az MRI felvásárlással egy trigger impulzussal.

Élelmiszer- és kokain-valenciák

Minél jobban nyomta meg az alanyok a válaszgombot az élelmiszer-, kokain- és / vagy semleges korszakok alatt, annál jobban tetszett a megfelelő jelenetekben megjelenő funkciók. A gombnyomások számát az 0-től 10-ig terjedő skálán számított relatív értékek kiszámításához használtuk. Pontosabban, a gombnyomások száma étkezés közben (f), semleges (n) és a kontroll alapvonal (b) az élelmiszer-cue-videó korszakai számításra kerültek élelmiszer = f / (f + n + b), És a semleges = n / (n + f + b) az élelmiszer-cue videónak megfelelő valenciák. Hasonlóképpen, a kokain alatt a gombnyomások száma (c) a korszakok kiszámításához használták a korszakokat kokain = c / (c + n + b), valamint a semleges = n / (n + c + b) valenciák a kokain-cue videó során. Megjegyezzük, hogy az élelmiszer- és kokain-valenciák olyan normalizált intézkedések, amelyek negatív korrelációt mutatnak a megfelelő semleges valenciával b (a gombnyomások száma a rögzítési alapvonalak idején) a zajszintet modellezi, és csökkenti a negatív korrelációt ezen szelekciók között a tökéletes negatív korrelációtól.

MRI adatgyűjtés

A vizsgált személyeket a vizsgálat előtti napon a vizsgálat előtti éjszakát megelőzően próbálták elkerülni a gyógyszerek használatát. A Brookhaven Nemzeti Laboratórium vendégházába szállították az 5-en: 00PM, ahol vacsoráztak és egy éjszakán át tartózkodtak. Másnap reggel, 8: 00AM és 8: 30AM között, az alanyok egy könnyű reggelit tartalmaztak, amely vízből és bagelből, tekercsből vagy gabonából állt. Az 9: 00AM és 10: 00AM két alkalommal 2 különböző vizsgálati napokon, 2 héttel egymástól elteltével, az 4: 2AM és 20 között az agyaktiválást vizsgálták. Az élelmiszer- és kokain-cue-videók bemutatásának sorrendjét véletlenszerűen osztották be az alanyok között. 1600-Tesla egész test Varian (Palo Alto, CA) / Siemens (Erlangen, Németország) MRI szkenner T4 * súlyozott egylövéses gradiens-echo síkképes (EPI) impulzusszekvenciával (TE / TR = 1 / 35 ms, 64-mm szeletvastagság, 64-mm rés, 3.125 koronális szeletek, 3.125 × XNUMX mátrixméret, XNUMX × XNUMX mm² síkbeli felbontást, 90 ° -os elfordulási szöget, 226 időpontot, 200.00 kHz sávszélességet) rámpa-mintavétellel és teljes agy lefedettséggel alkalmaztunk funkcionális képek vér-oxigénszint-függő (BOLD) kontrasztjával történő összegyűjtésére. Párnázást használtak a mozgás minimalizálására. Az alany mozgását minden fMRI-futtatás után azonnal k-térbeli mozgásérzékelési algoritmus segítségével figyeltük (Caparelli és mtsai. 2003) Interaktív adatnyelven (IDL; ITT Visual Information Solutions, Boulder, CO) írva. Füldugók (−28 dB hangnyomásszint csillapítás; Aearo fül TaperFit 2; Aearo Co., Indianapolis, IN), fejhallgató (−30 dB hangnyomásszint csillapítás; XG MRI hangrendszer, rezonancia technológia, Northridge, CA) és egy „csendes” beszerzési megközelítést alkalmaztunk a szkenner zaj interferencia hatásának minimalizálására az fMRI alatt (Tomasi és mtsai. 2005). Az anatómiai képeket T1-súlyozott, háromdimenziós módosított hajtott egyensúlyi Fourier-transzformációs pulzusszekvenciával (TE / TR = 7 / 15 ms, 0.94 × 0.94 × 1.00 mm) gyűjtöttük össze³ térbeli felbontás, axiális orientáció, 256 leolvasás és 192 × 96 fáziskódolási lépések, 16 perc vizsgálati idő) és egy módosított T2 súlyozott hiperhószekvencia (TE / TR = 0.042 / 10 másodperc, echo vonat hossza = 16, 256 × 256 mátrix) méret, 30 koronális szeletek, 0.86 × 0.86 mm² síkbeli felbontás, 5 mm vastagság, nincs rés, 2 min szkennelési idő) az agy bruttó morfológiai rendellenességeinek kizárására.

Adatfeldolgozás

A kép rekonstrukciója során egy iteratív fázis-korrekciós eljárást alkalmaztunk, amely minimálisra csökkenti az EPI-ben a jel-veszteséges tárgyakat.Caparelli és Tomasi 2008). Az első négy képalkotási időpontot elvetettük, hogy elkerüljük az egyensúlyi hatásokat az fMRI-jelben. A későbbi elemzésekhez az SPM8 (Wellcome Trust Center for Neuroimaging, London, UK) statisztikai parametrikus leképezési csomagját használtuk. A kép áthelyezését 4 segítségével végeztük^th a B-spline fokozat függvénye súlyozás nélkül és deformálás nélkül; A fejmozgás kisebb volt, mint az 2-mm-es fordítások és az 2 ° -kezelés minden vizsgálatnál. A Montreali Neurológiai Intézet (MNI) sztereotaktikus térének térbeli normalizálását 12-paraméter affin transzformációval végeztük közepes szabályozottsággal, 16-nemlineáris iterációkkal és 3 × 3 × 3 mm-es voxelmérettel³ és a standard SPM8 EPI sablon. A térbeli simítás egy 8-mm teljes szélességű fél-maximális (FWHM) Gauss-kernel alkalmazásával történt. A video-stimulációs paradigmák során az fMRI válaszokat általános lineáris modell alkalmazásával becsültük (Friston és mtsai. 1995) és egy 2 regresszorral ellátott tervező mátrixot, amely modellezi az 20sec hosszú kokain / élelmiszer-korszakok és az 20sec hosszú, semleges korszakok (1B ábra), aluláteresztő (HRF) és nagyáramú (cut-off-frekvencia: 1 / 800 Hz) szűrőkkel. Így az 2 kontraszt térképek, amelyek a% BOLD-fMRI jelváltozást tükrözik a kiindulási értéktől (fekete képernyő rögzítési kereszttel), amit a kokain / élelmiszer jelek és semleges jelek adtak meg, minden egyes fMRI-ből minden egyes fMRI-ből készült.

Teszt-ismételt megbízhatóság

Az agyaktiválási válaszok megbízhatóságát minden egyes képalkotó voxel esetében kiértékeltük kétirányú vegyes egyszeri intézkedések intraclass korrelációjával (Shrout és Fleiss 1979).

Pontosabban, az ICC (3,1) az agyban leképezték az egyének között (BMS) és a maradékok (EMS) átlagértékeit, amelyeket minden voxelre kiszámítottunk az IPN teszt-újra-megbízhatósági matlab eszköztár segítségével (http://www.mathworks.com/matlabcentral/fileexchange/22122-ipn-tools-for-test-retest-reliability-analysis) és az összes tárgyból és ülésből álló kokain / élelmiszer-jelöléseknek megfelelő fMRI kontraszt térképek (k = 2). Vegye figyelembe, hogy az ICC (3, 1) együtthatók az 0-tól (nem megbízható) az 1-ig terjednek (tökéletes megbízhatóság).

PET-beolvasás

Harminc perccel az MRI-vizsgálat után (kb. 60 perc az fMRI-munkamenet befejezése után) az alanyok PET-vizsgálatot végeztek, hogy feltérképezzék a DA D2 / D3 receptorok hozzáférhetőségét az agyban. HR + tomográfot használtunk (felbontás 4.5 × 4.5 × 4.5 mm³ teljes szélességű fél-maximum, 63 szeletek) a [¹¹C] racloprid, a DA D2 / D3 receptorokhoz kötődő, és korábban leírt eljárások (Volkow et al. 1993a). Röviden, a kibocsátási vizsgálatokat az 4-8 mCi injektálása után azonnal megkezdtük (0.5-1.5 Ci / μM specifikus aktivitás). Húsz dinamikus emissziós vizsgálatot végeztünk az injekció beadásának időpontjától 54 percig. A teljes szén-11 mennyiségi meghatározásához az artériás mintavétel nem változott [¹¹C] racloprid a plazmában. Az eloszlási térfogatot (DV), amely megfelel a radiotracer szöveti koncentrációjának és a plazmakoncentrációjának arányának egyensúlyi mérésének, minden voxel esetében megbecsültük olyan reverzibilis rendszerek grafikus elemzési technikájával, amelyek nem igényelnek vérmintát (Logan J 1990). Ezeket a képeket ezután SPM8 segítségével térben normalizáltuk az MNI sztereotaktikus térhez, és 2 mm-es izotrop voxelek segítségével újraragasztottuk. Egy egyedi MNI sablon, amelyet korábban 34 egészséges alany DV képeinek felhasználásával fejlesztettek ki, amelyeket [¹¹C] raclopride és ugyanaz a PET vizsgálati módszer (Wang és mtsai. 2011), erre a célra használták. DV arányok, amelyek megfelelnek a nem elmozdítható kötési potenciálnak (BP_ND) minden voxelben a DV képek intenzitásának normalizálásával a kisagyban (bal és jobb oldali tartományok) kaptuk meg. Az automatizált anatómiai címkézési (AAL) atlasz (Tzourio-Mazoyer et al. 2002) a putamen és a caudate tömegközéppontjainak MNI-koordinátáinak meghatározására használták; a caudate és a putamen közötti határ középső koordinátáit választottuk ki a ventrális striatumra. Ily módon az 1 ml (125 képalkotó voxel) térfogatú izotróp (köbös) maszkok a putamenre koncentráltak [xyz = (± 26, 8, 2) mm], caudate [xyz = (± 12, 12, 8) mm] és ventrális striatum [xyz = (± 20, 10, −12) mm] a D2 / D3 receptorok átlagos rendelkezésre állásának kiszámításához az egyes striatális régiókban (2A).

  

Ábra 2

A: Az emberi agy axiális MRI nézeteihez kapcsolódó kötési potenciál, amely a DA D2 / D3 receptorok rendelkezésre állását mutatja a striatumban. A [11C] raclopriddel rendelkező PET-t a kisagyban lévő értékekhez viszonyított eloszlási térfogatok kiszámításához használtuk ...

statisztikai elemzések

A közös és differenciált agyi aktiválási jelek jelentőségének vizsgálatára semleges, élelmiszer- és kokain-jelzésekre egyirányú, a hatóanyag-analízis SPM8-on belüli analízisét végeztem a kokainhasználat koroványa (ANCOVA) korával, BMI-vel és évével. A Voxelwise SPM8 regressziós analíziseket továbbá az agyi aktivációs jelek lineáris összefüggésének tesztelésére használtuk a D2 / D3 receptor elérhetőségével (BP)._ND) caudatában, putamenben és ventrális striatumban, valamint éveknyi kokainhasználat, cue valence és BMI között. A statisztikai szignifikancia értéke P_FWE <0.05, többszörös összehasonlítással korrigálva a véletlenszerű mező elméletével és a családonkénti hibajavítással a klaszter szintjén. Erre a célra P <0.005 klaszterképzési küszöböt és minimum 200 voxel méretű fürtméretet használtunk. A több összehasonlításhoz szükséges konzervatív Bonferroni-módszert alkalmazták továbbá a független SPM regresszió-analízisek számának ellenőrzésére. Erre a célra szigorú klaszterszintű korrigált Pc <0.05 küszöböt alkalmaztunk, amely egyszerre számított Bonferroni-korrekciókkal és teljes agy FWE-korrekciókkal.

Funkcionális ROI-elemzések

Az agyaktiválási és deaktiválási klasztereket tovább vizsgáltuk az érdeklődésre számot tartó (ROI) elemzésekkel, hogy azonosítsuk azokat a kiugró értékeket, amelyek erősen befolyásolhatják a korrelációs elemzéseket, és az átlagértékeket a kép simaságával összehasonlítható térfogatban (pl. Felbontási elemek vagy „resels”) jelenteni (Worsley és mtsai. 1992)) az egy voxel csúcsértékek helyett. A reselek térfogatát az SPM8-ben végzett véletlen mezőszámítással becsültük közel kocka térfogatnak a Cartesian FWHM = 12.7 mm, 12.3 mm, 13.1 mm értékkel. Így az 9-voxeleket (27 ml) tartalmazó 0.73-mm-es izotróp maszkokat a releváns aktivációs / deaktivációs / korrelációs klaszterek központjaiban határoztuk meg, hogy kivonjuk az átlagos kontraszt térképekből származó átlagos BOLD jelet. Ezeket a maszkokat létrehoztuk és középre állítottuk a pontban felsorolt ​​pontos koordinátákra 1 táblázatok--44.

  

Táblázat 1

Statisztikai szignifikancia az agyi aktivációs klaszterek esetében, amelyeket a kokain általában aktivált (C) és az élelmiszer (F) a neutrális értékekhez viszonyítvaN) jelzések.

  

Táblázat 4

Statisztikai jelentősége az élelmiszerekre adott átlagos fMRI válaszok közötti összefüggésekre (F) és a kokain (C) a kokain, a szerelmi pontszámok és a testtömeg-index (BMI) idők és évek.

Viselkedés

A vegyértékek alacsonyabbak voltak a semleges jelzéseknél, mint az étel- vagy kokainjeleknél (P <10^-6, t> 7.4, df = 19, párosított t-teszt; 3A), de nem különböztek az ételtől és a kokainjelektől. Negatív összefüggés volt az alanyok között a semleges jelek és a kokain / étel jelek vegyértéke között, oly módon, hogy minél jobban tetszett az alanyoknak a kokain / étel jelek, annál kevésbé tetszettek a semleges jelek (R <- 0.8, P < 0.0001, df = 18, Pearson-korreláció; 3B).

  

Ábra 3

Viselkedési válaszok a cue video stimuláció során. A: A témaköröket arra utasították, hogy nyomjon egy válaszgombot, amikor tetszett a jelenet jellemzői. A gombnyomások számát arra használtuk, hogy meghatározzuk, mennyire tetszett az alanyok a kokain, az élelmiszer és az élelmiszer ...

Striatális DA D2 / D3 receptorok

A DA D2 / D3 receptorok átlagos rendelkezésre állása a striatalis ROI-ban magasabb volt a putamennél, mint a caudatánál és a caudatánál, mint a ventralis striatumnál (P <10^-9, bal és jobb oldali félteke átlagértékei). A D2 / D3 receptorok rendelkezésre állása a striatumban nem mutatott szignifikáns összefüggést az életkorral, a BMI-vel, a krónikussággal vagy a jelek valenciájával.

Agy aktiválása

A rögzítési alapvonalhoz képest semleges jelek kétoldali aktivációt váltott ki középső nyak-, fusiform- és felső frontális gyriben (BAs 19 és 6), kisagyban (hátsó lebenyben), rosszabb parietális kéregben (BA 40), rosszabb frontális operculumban (BA 44) és hippocampusban, és kétoldalú deaktiválás posterior alapértelmezésben üzemmód (DMN) régiók (cuneus, precuneus és szögletes gyrus) (P. \ t_FWE <0.0005; Ábra 4).

  

Ábra 4

Az agyaktiválás (vörös-sárga) / deaktiválás (kék-cián) válaszainak statisztikai szignifikanciája a cue videókhoz viszonyítva a cerebrum oldalirányú és ventrális nézeteire, valamint a kisagy dorzális nézeteire.

A rögzítési alapvonalhoz képest kokainjelek kétoldali aktiválódást eredményezett a kalcin és a gyengébb parietális koreákban (BAs 18 és 40), fusiform (BA 19), precentrális (BA 6) és középső frontális gyri (BA 44), valamint a hippocampus és a kétoldalú deaktiválás a hátsó DMN régiókban (cuneus, precuneus, hátsó cingulum és szögletes gyrus) (P. \ t_FWE <0.0005; Ábra 4).

A rögzítési alapvonalhoz képest ételek kétoldali aktiválódást eredményezett a kalcine kéregben (BA 18), a fusiform gyrusban (BA 19), a temporális pólusban (BA 38), a rosszabb parietális kéregben (BA 40), az alacsonyabb frontális operculumban (BA 45), OFC (BA 11) és a hippocampusban, és kétoldalú deaktiválás rostrális / ventrális ACC-ben (rvACC, BAs 10, 11 és 32), cuneus (BAs 18 és 19), precuneus (BA 7) és szögletes gyrus (BA 39) (P_FWE <0.0005; Ábra 4).

Teszt-ismételt megbízhatóság

A teszt-újratesztelt fMRI adatok ICC-elemzése közepes vagy magas megbízhatóságot mutatott a jelekre adott BOLD-fMRI válaszok tekintetében. Pontosabban, az rvACC-ben, az occipitalis kéregben, a ventralis striatumban, a kisagyban, az alsó frontális operculumban, a posztcentralisban, a precentralis és az inferior frontális gyri-ben, a cuneusban, a precuneusban és a szögletes gyrusban az fMRI-jelek ICC-je (3,1)> 0.5 (Ábra 5).

  

Ábra 5

Az intraclass korrelációs (ICC) térképek, amelyek a cerebrum oldalirányú és ventrális nézetei alapján készültek, és a kisagy dorzális nézete, az fMRI jelek megbízhatóságát ábrázolva. Az ICC (3,1) voxel értékeket a BOLD-fMRI válaszok alapján számították ki az élelmiszerre és a kokainra. ...

Az élelmiszer- és kokainbejegyzések általános aktiválási mintái

A kokain és az élelmiszer-jelek nagyobb aktiválódást eredményeztek, mint a cerebellumban, az alsó frontális és a precentrális gyri, az OFC és az inzulumban lévő semleges jelek, és alacsonyabb aktiválódás, mint a ventrális striatumban, a rvACC-ben és a kalcináris kéregben lévő semleges jelek (P_FWE <0.0005; ANCOVA; Ábra 6 és a Táblázat 1).

  

Ábra 6

Az agy koaktivációs válaszainak statisztikai szignifikanciája a kokainra és az élelmiszerekre vonatkozóan az emberi agy axiális nézetein megjelenített semleges jelekéhoz viszonyítva. SPM8 modell: ANCOVA. A színsávok t-pontszámok.

Élelmiszer- és kokainjelek specifikus aktiválási mintái

A kokainjelek nagyobb aktiválódást eredményeztek, mint a semleges jelek rosszabb frontális és occipitalis, parahippocampális és postcentrális gyri és a kisagyban, és alacsonyabb aktiválódás, mint a vizuális területeken lévő semleges jelek, halláskéreg, OFC, rvACC, hátsó insula, paracentrális lobula és precentral gyrus, caudate, putamen és ventrális striatum (a NAc helye) (P_FWE <0.05, ANCOVA; Kiegészítő táblázat S1, 6 és a and7) .7). Hasonlóképpen, a táplálkozási jelek nagyobb aktiválást eredményeztek, mint a neutrális jelek a poszt-centrális gyrusban, a temporális pólusban a rosszabb és a jobb frontális kéregben, az inzulában és a kisagyban, és alacsonyabb aktiválódás, mint a neutrális jelek az elsődleges vizuális kéregben, a precuneusban, a cuneusban, a középső nyúlvány gyrusban, ventrális striatumban, hypothalamusban és a középagy [ventrális tegmentális terület (VTA) és a materia nigra (SN) helye]; P_FWE <0.01; S1 táblázat és a Ábra 7].

  

Ábra 7

Az emberi agy axiális nézetein megjelenő jelekre vonatkozó differenciálaktiválási válaszok statisztikai jelentősége. SPM8 modell: ANCOVA. A színsávok t-pontszámok.

Az élelmiszer-jelzésekhez képest a kokainjelek alacsonyabb aktiválódást eredményeztek az inzulákban és a poszt-centrális gyrusban, csökkentették a hypothalamus, a precuneus és a hátsó cingulum deaktiválódását, valamint a középső temporális gyrus és az alsó parietális kéreg aktiválódását (Táblázat 2; P_FWE <0.005; Ábra 7). Ezzel ellentétben a kokainjelekkel összehasonlítva a táplálkozási jelek nagyobb deaktiválódást eredményeztek a hypothalamus / midrain és a hátsó cingulumban, és deaktiválták a hátsó cingulumot, míg a kokainjelek aktiválták.

  

Táblázat 2

Statisztikai szignifikancia az agyi aktivációs klaszterek esetében, amelyeket a kokain, az élelmiszer és a semleges jelek differenciáltan aktiváltak.

Striatális D2 / D3 receptor rendelkezésre állása és az agy aktiválása

Az agyi aktiváció és a D2 / D3 receptorok közötti lineáris összefüggést független módon vizsgáltuk a dorsalis caudate és a putamen és a ventrális striatum között, mivel a striatum különböző régiói különböző kortikális vetületeket mutattak ki, és eltérő viselkedési hatást fejtenek ki a viselkedés szabályozásával érintett agyterületeken.Grahn et al. 2008), a nyereményjellemző és a jutalmak feldolgozása (Volkow et al. 2011b). Jelentős összefüggések mutatkoztak a DA D2 / D3 receptorok sztriatumban való rendelkezésre állása és az élelmiszer- és kokainjelek által kiváltott átlagos aktivációs válaszok között (P_FWE <0.05; Táblázat 3; 2B és 2C). Pontosabban a megnövekedett BP_ND a caudatában a hippocampusban és a parahippocampusban, az rvACC-ben és az OFC-ben erősebb aktivációval, és a cuneusban, a jobb frontális gyrusban és a caudal dorsalis ACC-ben (cdACC) gyengébb aktiválódással társult. Megnövekedett BP_ND a putamenben az OFC, a midrain, a cerebellum és a superior frontális és parahippocampalis gyri erősebb aktiválódása volt, és a cdACC és a középső frontális gyrus, a cuneus és a jobb nyaki és lingális gyri gyengébb aktivációja volt. A lineáris kapcsolatok a BP-vel_ND caudate és putamen esetében túlélt Bonferroni-korrekciók a BP regressziók számához (Pc <0.05, a teljes agyban korrigált klaszterszint az FWE korrekcióval és a három BP regresszió a Bonferroni módszerrel). Növekedett BP_ND a ventrális striatumban az alacsonyabb és jobb parietális cortices, a paracentralis lobulus, a poszt-centrális gyrus és a precentrális gyrus aktiválódása és a cerebellumban a gyengébb aktiválódás következett be. Azonban a lineáris kapcsolatok a BP-vel_ND a ventrális striatumban nem maradt fenn további Bonferroni-korrekciók a BP regressziószámára vonatkozóan. Ezek a korrelációk nem különböztek szignifikánsan a kokain és az élelmiszer-jelzések esetében (2C). A caudate és a putamen korrelációs mintázatai szignifikáns átfedést mutattak az occipitalis kéregben, a cdACC-ben és a rvACC-ben (2B). A ventrális striatum korrelációs mintái nem mutattak szignifikáns átfedést a caudate és a putamen esetében.

  

Táblázat 3

Statisztikai jelentőség az élelmiszerekre adott átlagos fMRI válaszok közötti korrelációra (F) és a kokain (C) és a DA D2 receptorok rendelkezésre állása (D2R) caudate, putamen és ventrális striatumban.

A krónikus, viselkedésbeli és BMI-kapcsolatok

A lineáris regressziós elemzések összefüggést mutattak az élelmiszer- és kokainjelek által kiváltott átlagos együttaktiválás, a kokainhasználat évek számának és az élelmiszer- és kokainjelek értékének összefüggései között (P_FWE <0.05; Táblázat 4; Ábra 8). Pontosabban, a hosszabb kokain-expozíció alacsonyabb aktiválódást eredményezett egy klaszterrégióban, amely a jobb kalcinéreget és a jobb és bal kisagyat egyaránt tartalmazza mind az élelmiszer-, mind a kokain-jeleknél (Táblázat 4, ábra 8). Élelmiszer- és kokainjelek megnövekedett valenciája az alacsonyabb és jobb parietális és közép- és gyengébb időbeli korpuszokban, a kisagyban és a poszt-centrális gyrusban bekövetkezett fokozott aktiválódással, valamint a kokain és az élelmiszerek esetében alacsonyabb aktiválódással jár együtt. Ezenkívül a magasabb BMI-t az OFC-ben (BA 11) és a poszt-centrális gyrusban (P_FWE <0.05; Táblázat 4; Ábra 8). Ezek a lineáris összefüggések az évek kokainhasználatával, a cue valenciával és a BMI-vel túlélték a Bonferroni további korrekcióit a regressziók számára (Pc <0.05).

  

Ábra 8

A kokain és az élelmiszer-jelek és a BMI közötti átlagos aktiválás és a kokainhasználat évek közötti korrelációs mintázatok és azok átfedése (Valence ∩ Kokainhasználati évek), a cerebrum és a dorsal oldalirányú és ventrális nézetei között. ...

D2 / D3 receptorok és az agy aktiválása

A DA D2 / D3 receptorok rendelkezésre állása a striatumban az agy aktivációjához kötődött a kokain és az élelmiszer-jelzésekhez. Érdekes, hogy míg a korrelációs minták hasonlóak voltak a kokain és az élelmiszerek esetében, a striatális D2 / D3 receptor rendelkezésre állása és a BOLD válaszok közötti lineáris összefüggések szignifikáns átfedést mutattak a caudate és a putamen (dorzális striatum) esetében, de a ventrális striatum eltérő mintázatot mutatott. Ezek az eredmények összhangban vannak a DA és a D2 / D3 receptorok táplálék- és hatóanyag-jelekkel szembeni reaktivitásának moduláló szerepével (Salamone és Correa 2012) és a dorzális és ventrális striatális régiónak az a szerepe, hogy modulálják a cue válaszokat (Di Ciano és mtsai. 2008).

A striatális D2 / D3 receptorok és a BOLD aktiváció közötti korreláció a kortikális területeket (parietális kéreg) és a kisagyot tartalmazza, amelyek agyi régiók, amelyek viszonylag alacsony D2 / D3 receptorok szintjével rendelkeznek (Mukherjee et al. 2002). Ez a széleskörű korrelációs mintázat valószínűleg tükrözi a striatum neuronjait tartalmazó D2 / D3 receptorok modulációs szerepét a thalamo-kortikális vetületeikben (Haber és Calzavara 2009). Így a D2 / D3 receptorok és a BOLD aktiváció közötti korreláció erőssége egy adott régióban tükrözné a striatális D2 és D3 receptorok modulációs szerepét, amelyek a jelek által aktivált releváns kortikális és szubkortikális hálózatokban jelennek meg.

A D2 / D3 receptorok szerepe az élelmiszerekre és a gyógyszerekre adott reakciókban való reaktivitásban összhangban van a korábbi klinikai adatokkal. Pontosabban PET és [¹¹C] raclopride mi és mások azt mutatták, hogy a kábítószer-jelek expozíciója megnöveli a dopamint a kokain-expozíciót követően (Volkow et al. 2006; Wong et al. 2006), amfetamin (Boileau et al. 2007) és heroin (Zijlstra et al. 2008) jelzések. A haloperidollal és az amiszulpiriddel végzett farmakológiai vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a D2 / D3 receptor blokád csökkenti a heroin-jelek figyelemeltérését a heroin-függőkben (Franken és mtsai. 2004), és normalizálja a dohányzókra vonatkozó dohányzási jelekre vonatkozó hipoaktiválást \ tLuijten et al. 2012) és az alkoholtartalmú alkoholtartalmú gyógyszerekben (ACC és OFC) \ tHermann és mtsai. 2006). Így a mi eredményeink és mások eredményei (Saunders és Robinson 2013) azt mutatják, hogy a DA, részben D2 receptorokon keresztül, de valószínűleg a D3 receptorokon is, kulcsszerepet játszik a gyógyszer- és élelmiszer-jelzések feldolgozásában. Eltér a korábbi tanulmányoktól (Wang és mtsai. 2001), striatális BP_ND ebben a vizsgálatban nem volt összefüggésben a BMI-vel, ami tükrözheti a minták közötti különbségeket. Pontosabban, míg a jelen tanulmány az elhízott egyének csak kis részét veszi figyelembe (3/20 alany, akiknek BMI-je> 30 kg / m²; BMI tartomány: 20-35 kg / m²) és mindegyikük kokainbántalmazó volt, a korábbi vizsgálatunkban 10 súlyosan nem kábítószeres, elhízott, 40 kg / m-nél nagyobb BMI-t alkalmaztak.² (tartomány: 42-60 kg / m²) és az 10 egészséges, nem kábítószerrel való visszaélés elleni kontrollja (tartomány: 21-28 kg / m²).

A közös hálózat

Az átfedő agyi áramkörök azonosítása, amelyeket az élelmiszer- és gyógyszeres jelek aktiválnak, segíthetnek azonosítani azokat a kezelési stratégiákat, amelyek mind a drogfüggők, mind az elhízott személyek számára előnyösek. A természetes jutalmak felszabadítják a dopamint a ventrális striatumban, amelyről úgy vélik, hogy azok előnyös hatásai. Azonban a jutalommal való ismételt kitettség esetén a dopamin-növekedést a jutalomból azokra a jelekre továbbítják, amelyek előrejelzik őket (Schultz et al. 1997), ezáltal ösztönözve a motivációs hajtást, amely szükséges a jutalom-fogyasztáshoz szükséges viselkedés biztosításához (\ tPasquereau és Turner 2013). A visszaélés kábítószerekkel való ismételt expozíciója kondicionálást is eredményez. Ily módon az élelmiszerekre és a gyógyszerekre adott kondicionált válaszok az ösztönző motivációt a kondicionált cue-ingerekre váltják, amelyek megjósolják a jutalmat (Berridge és Robinson 2003).

Érdekes módon megmutatjuk, hogy a dopaminerg régiók, ahol deaaktiválódnak a jutalomjelzésekkel való érintkezés, beleértve a ventrális striatumot (mind az élelmiszer-, mind a gyógyszeres jelek) és a hypothalamusot és a midrain-t (a táplálkozási jelekre), összehasonlítva a semleges jelekkel (Táblázat 2 és a Ábra 4), amely összhangban van a DA nem humán főemlősök gátló tulajdonságaival (Nyugat és Grace 2002) és az emberekben (Volkow et al. 2010b), valamint a DA-ban a kokain-bántalmazók kábítószer-használatát követő striatumban \ tVolkow et al. 2006) és a táplálékra utaló jelzések a \ tVolkow et al. 2002). Minden addiktív gyógyszer növeli a DA-t a ventrális striatumban (NAc) (Koob 1992), és ezek jutalmazó hatásai ezekhez kapcsolódnak a DA kibocsátás növelése (Drevets et al. 2001; Volkow et al. 1999b; Bölcs 2009). Az élelmiszerek szintén növelhetik a DA-t a ventrális striatumban (de Araujo et al. 2008; Norgren és mtsai. 2006) és erőteljesen kifizetődő (Lenoir és mtsai. 2007). A cerebellum és az inzulák viszont erősebb aktiválódást mutattak a kokain és az élelmiszerekre, mint a semleges jelekre (Táblázat 2 és a Ábra 4). Ezek az eredmények összhangban vannak a cerebellum és az inzulin aktiválásával az éhezés során az éhség állapotában (Haase et al. 2009) és kisagy (Grant és mtsai. 1996) és a kokain-bántalmazókkal szembeni szigetelt aktivációWang és mtsai. 1999). Ezen túlmenően, a kokainjelzések hatására a kokainbántalmazók arra utasították, hogy megakadályozzák a vágyat, hogy inaktiválják az inzulint (Volkow et al. 2010a), és az inzulin károsodása megzavarhatja a dohányzás függését (Naqvi et al. 2007). Valójában az inszulát egyre inkább a függőség kritikus neurális szubsztrátaként ismerik fel, részben a kábítószer vágyának interoceptív tudatosságának közvetítésével.Naqvi és Bechara 2010). Eredményeink eltérnek azoktól a patkányoktól, amelyek a szagjelek hozzáadásával és a megerősítő (intravénás kokain / szájon át szacharóz) elérhetőségével képzettek, amelyek a NAc-ben eltérő agyi aktivitást mutatnak a kokain esetében, mint a szacharóz esetében (Liu et al. 2013). Ez az eltérés tükrözi a fajok közötti különbségeket (függő emberek és a kokainnak kitett patkányok), a szagok használatát a vizuális jelek és a rágcsáló vizsgálatokhoz használt érzéstelenítés hatásai ellen.

A cerebelláris aktiváció erősebb volt a kokain és az élelmiszerek esetében, mint a semleges jeleknél, ami összhangban van a cerebellumnak a jutalom alapú tanulásban betöltött szerepét dokumentáló korábbi vizsgálatokkal.Thoma és mtsai. 2008), kokain által kiváltott memória (Carbo-Gas et al. 2013) és a visceralis funkciók szabályozásában és a táplálkozás \ tHaines et al. 1984). A cerebelláris aktiváció az élelmiszer- és kokainjeleknél csökkent a kokainhasználat évei alatt (Táblázat 4). Ez a megállapítás összhangban áll a kokain alanyok gyengébb agyi válaszaival a kontrollokhoz képest (Bolla és mtsai. 2004; Goldstein és mtsai. 2009; Hester és Garavan 2004; Li és mtsai. 2008; Moeller és mtsai. 2010; Volkow et al. 2010b), és az előző megállapításokkal, amelyek azt mutatják, hogy az intravénás stimuláns gyógyszerrel (metilfenidáttal) történő fertőzés után megfigyelt cerebelláris metabolizmus növekedése korrelált a striatális D2 / D3 receptor elérhetőségével (Volkow et al. 1997a), amelyek általában csökkennek a kokainbántalmazókban (\ tMartinez et al. 2004; Volkow et al. 1993b; Volkow et al. 1990).

A semleges jelekkel összehasonlítva a kokain / élelmiszer jelek is fokozott aktiválódást váltottak ki az oldalsó OFC-ben, az alacsonyabb frontális és premotor kortikákban, és erősebb deaktiválódást az rVACC, precuneus és vizuális területeken (Táblázat 1). Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a semleges jelzésekhez képest az élelmiszer-jelek jelentősek aktiválás válaszok az inzuláris, szomatoszenzoros kéregben, parietális és vizuális corticesban (Cornier és mtsai. 2013), és az elhízás veszélyének kitett gyermekek erősebb aktiválódást mutatnak a szomatoszenzoros kéregben (Stice et al. 2011). Továbbá, az anterior inula és az alsó frontális és az OFC a DA-val modulált kortikosztriatális vetítésekkel összekapcsolódnak a striatummal.Haber 2003) és fontos szerepet játszanak a gátló kontrollban, a döntéshozatalban, az érzelmi szabályozásban, a motivációban és a figyelemfelkeltésben (Goldstein és Volkow 2002; Phan és mtsai. 2002; Volkow et al. 1996). Ezen túlmenően, az OFC szürkeanyag-mennyisége negatív korrelációt mutatott a BMI-val a kokainfüggőkben és a kontrollokban, valamint a kokainfüggők években történő felhasználásával (Smith et al. 2013), amely tükrözi a kokain hatásait a természetes jutalmakkal kapcsolatos régiókban, például az OFC-ben.

Differenciálhálózatok

A kokain-jelek erősebb fMRI-aktiválást eredményeztek a kisagyban, a nyaki és a prefrontális kúriákban, és nagyobb deaktiválást mutattak rvACC-ben és ventrális striatumban, mint a semleges jelek. Ezek az eredmények összhangban vannak a PFC, a mediális temporális lebeny és a cerebellum vágyhoz kapcsolódó metabolikus növekedésével (Grant és mtsai. 1996) és a ventrális striatum metabolikus csökkenésével (Volkow et al. 2010b) és az agyi véráramlás csökken a bazális ganglionokban (Childress et al. 1999) a kokainfüggőknél a kokain-cue stimulációs paradigmák során.

A táplálkozási jelek erősebb fMRI aktiválást eredményeztek, mint a semleges jelek az inzulumban, az ízlés és a vizuális asszociáció cortices, és nagyobb deaktiválódás a rvACC, a hypothalamus, a midrain és az elsődleges vizuális kéreg, a precuneus és a szögletes gyrus esetében. Mivel a kokainjelek nem aktiválták a BA 43-ot (ízesítő kéreg; Táblázat 2) szignifikánsan különbözött az alanyok között, a BA 43-ben az élelmiszerekreTáblázat 2) és pozitívan korrelált a DA D2 / D3 receptorok elérhetőségével a ventrális striatumban (2C), amely arra utal, hogy ezen agyi régióban dopaminerg modulációra van szükség. Ezt támasztották alá az ízesítő kéreg és az élelmiszer cue valence fMRI aktivációs válaszai közötti szignifikáns korreláció (Táblázat 4), mivel a DA modulálja az élelmiszer-jutalmak értékét (Volkow et al. 2012b).

A dezaktiválás a hátsó DMN-régiókban magasabb volt az élelmiszereknél, mint a kokainjeleknél. A DMN aktiválódását spontán gondolatok generálásával társították az elme-vándorlás során (Mason és mtsai. 2007) és deaktiválása a figyelmet igénylő kognitív feladatok végrehajtása során történik (Fox és mtsai. 2005). Fontos, hogy a DMN deaktiválás mértéke a kognitív feladatokat igénylő figyelem során különböző feladatokonként változik (Tomasi és mtsai. 2006), amely valószínűleg a spontán gondolatok elnyomásának mértékét tükrözi. Így a kokainjeleknél a gyengébb DMN-dezaktiválás, mint az élelmiszer-jelzéseknél, nagyobb arányban tükrözheti a spontán gondolatok generálódását a kokain-jelzések során, mint az élelmiszer-jelzések során. Ez részben tükrözheti a dopamin felszabadulásának különbségét az élelmiszer-jelek és a kokain-jelek között, mivel a DA-növekedés a DMN deaktiválásához kapcsolódik (Thanos et al. 2013; Tomasi és mtsai. 2009). A D2 / D3 receptorok között megfigyelt negatív korreláció a duneális striatum és fMRI válaszokban, úgy, hogy minél magasabb a receptor szintje, annál nagyobb a cuneus deaktiválása, összhangban van a DA gátló szerepével a DMN-ben (Thanos et al. 2013; Tomasi és mtsai. 2009).

A BOLD-fMRI jelek ebben a vizsgálatban nem különböztek szignifikánsan a vizsgálati napok között, ami arra utal, hogy az alanyok között kisebb a variabilitás. Ezen túlmenően a jelek által kiváltott aktiválási és deaktiválási minták teszt-ismételt megbízhatósága hasonló volt a blokkolt mintákat használó fMRI feladatok szabványos munkamemóriájához.Bennett és Miller 2013). Pontosabban, az fMRI-jelek megbízhatósága az 0.4-tól (mérsékelt megbízhatóság) az 0.8-ig terjed (nagy megbízhatóság), ami arra utal, hogy az agyaktiválás alacsonyabb variabilitást mutat az élelmiszer- és kokainjeleknél a tárgyakon belül, mint az alanyok között.

Eredményeink értelmezésekor azt a lehetőséget vettük figyelembe, hogy a kokainbántalmazók különösen érzékenyek lehetnek a jutalmakra (természetes és drogdíjak), amelyek hozzájárulhatnak a függőséggel kapcsolatos sebezhetőségükhöz (Saunders és Robinson 2013). Ezenkívül eredményeinkben a kokainjelek valenciája korrelál a táplálékjelek valenciájával, összhangban az általános cue reaktivitással szembeni érzékenységgel (Saunders és Robinson 2013). Így nem zárhatjuk ki azt a lehetőséget, hogy a kokainbántalmazók által megfigyelt különbségek előfordulhattak a droghasználatuk előtt, és talán jobban kiszolgáltatnák őket a kokain-visszaélésekkel szemben. Ebből a szempontból kívánatos lett volna egy kontrollcsoportot bevonni az élelmiszerekre és a kokainjelekre gyakorolt ​​hatások specifitásának felmérésére addiktív és nem függő egyénekben, és annak meghatározására, hogy az élelmiszerekre vonatkozó érzékenységük is különbözik-e a csoportok között. Azt feltételezzük, hogy a táplálkozási jelek által kiváltott viselkedési válaszok és agyi aktiváció különbségei a kokainjeleknél lényegesen nagyobbak lennének a kontrolloknál, mint a kokainbántalmazóknál. Továbbá a [¹¹C] racloprid, amely a D2 / D3 receptor elérhetőségét térképezi fel, és kívánatos lenne, hogy olyan rádiófrekvenciás eszközöket használjunk, amelyek segítenek megkülönböztetni a D2 receptorok és a D3 receptorok hozzájárulását. Is, [¹¹C] racloprid érzékeny a versenyre az endogén DA-ra (Volkow et al. 1994), ezért nem tudjuk meghatározni, hogy az agyaktiválással való összefüggés tükrözi-e a D2 / D3 receptorok szintjeinek különbségeit vagy a dopamin versenyt a radiotracerrel a D2 / D3 receptorokhoz való kötődéshez. Mivel azonban mi és mások is következetesen megmutattuk, hogy a kokain-visszaélők csökkent DA-kibocsátást mutatnak (Volkow et al. 2011b) nagyon valószínű, hogy az agyi aktiváció különbségei a striatumban lévő D2 / D3 receptorok különböző szintjeit tükrözik. Ezen túlmenően az fMRI-munkamenet előzte meg a PET-szkennelést 60-perccel, és növelte az endogén DA-felszabadulást, szisztematikusan csökkentve a BP-t_ND intézkedéseket. Ugyanakkor a jelek által kiváltott DA kiadások növekedése gyors és rövid ideig tart (2-3 perc) (Erhardt et al. 2002) és így várható, hogy a DA-kibocsátás visszaállt a kiindulási értékre a PET-vizsgálat ideje alatt. Mindazonáltal, mivel nem tudjuk megerősíteni annak hiányát, a DA felszabadulása az fMRI-ben zavaró tényező a tanulmányunkban.

Eredményeink azt mutatják, hogy az élelmiszer- és kokainjelek a DA D2 / D3 receptorok által modulált közös hálózatot foglalnak magukban, amelyek közé tartozik a kisagy, az inszula, az alacsonyabb frontális, az OFC, az ACC, a szomatoszenzoros és a nyakszűkület, a ventrális striatum és a DMN. A táplálkozási jelek erősebbek aktiválás válaszok, mint a kokainjelek a hátsó inszulában és a poszt-centrális gyrusban, nagyobb dezaktiváció a DMN-ben és a hypothalamikus régiókban, és alacsonyabb aktiváció az időbeli és a parietális korpuszokban. A jutalomfolyamatok előtti és időbeli kortikális régiókban az élelmiszer- és kokain-cue-ákra adott agyi aktivációs válaszok növekedtek a jelek valenciájával, és korreláltak a D2 / D3 receptorokkal; összhangban van egy közös neuronális szubsztrátummal a D2 / D3 receptor közvetített jelátviteli függvényben modulált természetes és gyógyszeres jelek értékéhez.

Ezt a munkát az Országos Alkoholellenes és Alkoholizmus Intézetek (2RO1AA09481) támogatásával valósították meg.

A szerzők nem jelentenek biomedicinális pénzügyi érdekeket vagy esetleges összeférhetetlenségeket.

• Bennett C, Miller M. fMRI megbízhatóság: A feladat és a kísérleti tervezés hatásai. Cogn befolyásolja Behav Neurosci-t. 2013 doi: 10.3758 / s13415-013-0195-1. [PubMed]
• Bernier B, Whitaker L, Morikawa H. A korábbi etanol-tapasztalat növeli az NMDA receptorok szinaptikus plaszticitását a ventrális tegmentalis területen. J Neurosci. 2011; 31: 5205-5212. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Berridge K, Robinson T. Parsing jutalom. Trendek Neurosci. 2003; 26 (9): 507-513. [PubMed]
• Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M, Benkelfat C. Állandó dopamin felszabadulás emberben: pozitron emissziós tomográfia [11C] racloprid vizsgálat amfetaminnal. J Neurosci. 2007; 27 (15): 3998-4003. [PubMed]
• Bolla K, Ernst M, Kiehl K, Mouratidis M, Eldreth D, Contoreggi C, Matochik J, Kurian V, Cadet J, Kimes A. Előzetes kortikális diszfunkció absztinens kokainhasználókban. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2004; 16 (4): 456-464. mások. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Bonson K, Grant S, Contoreggi C, Linkek J, Metcalfe J, Weyl H, Kurian V, Ernst M, London E. Neuralis rendszerek és cue-indukált kokain-vágy. Neuropsychop. 2002; 26 (3): 376-386. [PubMed]
• Caparelli E, Tomasi D. A K-tér térbeli alacsony-átmeneti szűrők növelhetik a jelveszteséget az Echo-Planar Imagingben. Biomed Signal Process Control. 2008; 3 (1): 107-114. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Caparelli EC, Tomasi D, Arnold S, Chang L, Ernst T. k-Space alapú mozgásérzékelés funkcionális mágneses rezonancia leképezéshez. NeuroImage. 2003; 20: 1411-1418. [PubMed]
• Carbo-Gas M, Vazquez-Sanroman D, Aguirre-Manzo L, Coria-Avila G, Manzo J, Sanchis-Segura C, Miquel M. A kisagy bevonása a kokain által kiváltott memóriába: a cFos-expresszió mintázata a kondicionált egerekben. a kokain előnyben részesítése. Addict Biol. 2013 doi: 10.1111 / adb.12042. [Epub nyomtatás előtt] [PubMed]
• Childress A, Mozley P, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien C. Limbikus aktiváció a cue által kiváltott kokainvágy során. Am J Pszichiátria. 1999; 156 (1): 11–18. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Cornier M, McFadden K, Thomas E, Bechtell J, Eichman L, Bessesen D, Tregellas J. Az elhízás-rezisztens élelmiszerekkel szembeni neuronális válasz különbségei az elhízással szemben hajlamos egyénekhez képest. Physiol Behav. 2013; 110-111: 122-128. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Crockford D, Goodyear B, Edwards J, Quickfall J, el-Guebaly N. Cue által kiváltott agyi aktivitás patológiás szerencsejátékosokban. Biol Psychiatry. 2005; 58 (10): 787-795. [PubMed]
• de Araujo I, Oliveira-Maia A, Sotnikova T, Gainetdinov R, Caron M, Nicolelis M, Simon S. Food jutalom ízérzékelő jelzés nélkül. Idegsejt. 2008; 57 (6): 930-941. [PubMed]
• Di Ciano P, Everitt B. A bazolaterális amygdala és a nucleus accumbens mag közötti közvetlen kölcsönhatások a kokain-kereső magatartás alapját képezik. J Neurosci. 2004; 24 (32): 7167-7173. [PubMed]
• Di Ciano P, Robbins T, Everitt B. A mag-akumbens mag, héj vagy dorsalis striatális inaktiválások differenciális hatásai a gyógyszerrel párosított kondicionált reinforcer kezelésére való reagálás, visszanyerés vagy visszaállítására. Neuropsychop. 2008; 33 (6): 1413-1425. [PubMed]
• Drevets W, Gautier C, Price J, Kupfer D, Kinahan P, Grace A, Price J, Mathis C. Az amfetamin által indukált dopamin felszabadulás humán ventrális striatumban korrelál az eufóriával. Biol Psychiatry. 2001; 49 (2): 81-96. [PubMed]
• Erhardt S, Schwieler L, Engberg G. A dopamin neuronok izgató és gátló válaszai a ventrális tegmentális területen a nikotinra. Szinapszis. 2002; 43 (4): 227-237. [PubMed]
• Első M, Spitzer R, Gibbon M, Williams J. Strukturált klinikai interjú a DSM-IV I. tengely rendellenességeihez - Betegkiadás (SCID-I / P, 2.0 verzió) Biometriai Kutatási Osztály, New York Állami Pszichiátriai Intézet; New York: 1996.
• Fox M, Snyder A, Vincent J, Corbetta M, Van Essen D, Raichle M. Az emberi agy lényegében dinamikus, korrelációmentes funkcionális hálózatokba van szervezve. Proc Natl Acad Sci US A. 2005, 102 (27): 9673 – 9678. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Franken I, Hendriks V, Stam C, Van den Brink W. A dopamin szerepe a heroinfüggő betegekben a gyógyszerjelek feldolgozásában. Eur Neuropsychopharmacol. 2004; 14 (6): 503-508. [PubMed]
• Friston KJ, Ashburner J, Frith CD, Poline JB, Heather JD, Frackowiak RSJ. A képek térbeli nyilvántartása és normalizálása. Hum Brain Mapp. 1995; 2: 165-189.
• Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Salmeron BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA. Cue-indukált kokain vágy: neuroanatómiai specifitás a kábítószer-használók és a kábítószer-ingerek esetében. J J Pszichiátria. 2000; 157 (11): 1789-1798. [PubMed]
• Goldstein R, Alia-Klein N, Tomasi D, Carrillo J, Maloney T, Woicik P, Wang R, Telang F, Volkow N. Anterior cingulálja a kéreg hipoaktivációját a kokainfüggőség érzelmileg kiemelkedő feladatához. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106 (23): 9453 – 9458. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Goldstein R, Volkow N. Kábítószer-függőség és annak hátterében álló neurobiológiai alapja: neuronképes bizonyíték a frontális kéreg bevonására. J J Pszichiátria. 2002; 159 (10): 1642-52. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Grace A. A dopamin rendszer szabályozásának tonikus / fázisos modellje és annak hatása az alkohol és a pszichostimuláns vágy megértésére. Függőség. 2000, 95 (Supp 2): S119 – S128. [PubMed]
• Grahn J, Parkinson J, Owen A. A caudate mag kognitív funkciói. Prog Neurobiol. 2008; 86 (3): 141-155. [PubMed]
• Grant S, London E, Newlin D, Villemagne V, Liu X, Contoreggi C, Phillips R, Kimes A, Margolin A. Memóriaáramkör aktiválása a cue-kiváltott kokain vágy alatt. Proc Natl Acad Sci US A. 1996, 93 (21): 12040 – 12045. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Haase L, Cerf-Ducastel B, Murphy C. Kortikális aktiváció az éhség és a telítettség fiziológiás állapota során a tiszta íz ingerekre adott válaszként. Neuroimage. 2009; 44 (3): 1008-1021. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Haber S. A főemlős bazális ganglionok: párhuzamos és integratív hálózatok. J Chem Neuroanat. 2003; 26 (4): 317-330. [PubMed]
• Haber S, Calzavara R. A cortico-basal ganglion integratív hálózat: a thalamus szerepe. Brain Res Bull. 2009; 78 (2-3): 69-74. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Haines D, Dietrichs E, Sowa T. Hipothalamo-cerebelláris és cerebello-hypothalamikus utak: a cerebelláris áramkörökre vonatkozó felülvizsgálat és hipotézis, amely befolyásolhatja az autonóm centrumok affektív viselkedését. Behav Evol agy. 1984; 24 (4): 198-220. [PubMed]
• Hermann D, Smolka M, Wrase J, Klein S, Nikitopoulos J, Georgi A, Braus D, Flor H, Mann K, Heinz A. Az absztinens alkoholisták cue-indukálta agyaktiválásának blokkolása az amisulprid egyszeri beadásával, az fMRI-vel mérve . Alkohol Clin Exp Res. 2006; 30 (8): 1349-1354. [PubMed]
• Hester R, Garavan H. Végrehajtási diszfunkció a kokainfüggőségben: bizonyíték a homályos frontális, cinguláris és cerebelláris aktivitásra. J Neurosci. 2004; 24 (49): 11017-11022. [PubMed]
• Kilts C, Gross R, Ely T, Drexler K. A kokainfüggő nők vágyának neurális korrelációja. J J Pszichiátria. 2004; 161 (2): 233-241. [PubMed]
• Kilts C, Schweitzer J, Quinn C, Gross R, Faber T, Muhammad F, Ely T, Hoffman J, Drexler K. A kokainfüggőséggel kapcsolatos kábítószer-vágyhoz kapcsolódó neurális aktivitás. 2001; 58 (4): 334-341. [PubMed]
• Koob G. A kábítószer-megerősítés neurális mechanizmusai. Ann NY Acad Sci. 1992; 654: 171-191. [PubMed]
• Kosten T, Scanley B, Tucker K, Oliveto A, Prince C, Sinha R, Potenza M, Skudlarski P, Wexler B. Cue által kiváltott agyi aktivitás változások és relapszus a kokainfüggő betegekben. Neuropsychop. 2006; 31 (3): 644-650. [PubMed]
• Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed S. Intense édesség meghaladja a kokain jutalmat. Plos One. 2007; 2: e698. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Li C, Huang C, Yan P, Bhagwagar Z, Milivojevic V, Sinha R. A kokainfüggő férfiaknál az impulzus-szabályozás idegi korrelációi a stop-jel gátlásakor. Neuropsychop. 2008; 33 (8): 1798-1806. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Liu H, Chefer S, Lu H, Guillem K, Rea W, Kurup P, Yang Y, Peoples L, Stein E. A Dorsolateral caudate magja megkülönbözteti a kokainot a természetes jutalmakkal összefüggő kontextusos jelektől. Proc Natl Acad Sci US A. 2013, 110 (10): 4093 – 4098. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Logan JFJ, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, MacGregor RR, Hitzemann R, Bendriem B, Gatley SJ és munkatársai. A reverzibilis radioligand kötődés grafikus analízise az [N-11C-metil] - (-) - kokain PET-vizsgálatokhoz alkalmazott idő-aktivitás mérésekről humán betegekben. J Cereb véráramlási metab. 1990; 10 (5): 740-747. [PubMed]
• Luijten M, Veltman D, Hester R, Smits M, Pepplinkhuizen L, Franken I. A dohányzók figyelemeltérésével kapcsolatos agyaktiválást dopamin antagonista modulálja. Neuropsychop. 2012; 37 (13): 2772-2779. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Mameli M, Halbout B, Creton C, Engblom D, Parkitna J, Spanagel R, Lüscher C. A kokain által kiváltott szinaptikus plaszticitás: a VTA-ban a kitartás az NAc-ben alkalmazkodik. Nat Neurosci. 2009; 12 (8): 1036-1041. [PubMed]
• Martinez D, Broft A, Foltin R, Slifstein M, Hwang D, Huang Y, Perez A, Frankle W, Cooper T, Kleber H. Kokainfüggőség és d2 receptor rendelkezésre állása a striatum funkcionális alosztályaiban: kapcsolat a kokain-kereső viselkedéssel . Neuropsychop. 2004; 29 (6): 1190-1202. mások. [PubMed]
• Mason M, Norton M, Van Horn J, Wegner D, Grafton S, Macrae C. Vándorló elmék: az alapértelmezett hálózat és az inger-független gondolkodás. Tudomány. 2007; 315 (5810): 393-395. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• McLellan A, Kushner H, Metzger D, Peters R, Smith I, Grissom G, Pettinati H, Argeriou M. Az addiktivitás index ötödik kiadása. J Subst Abuse Abuse Treat. 1992; 9: 199-213. [PubMed]
• Moeller F, Steinberg J, Schmitz J, Ma L, Liu S, Kjome K, Rathnayaka N, Kramer L, Narayana P. Munkamemória fMRI aktiváció a kokainfüggő alanyokban: A kezelés válaszával való kapcsolat. Psych Res Neuroimaging. 2010; 181: 174-182. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Mukherjee J, Christian B, Dunigan K, Shi B, Narayanan T, Satter M, Mantil J. 18F-fallypride agyi képalkotása normál önkéntesekben: vérelemzés, terjesztés, teszt-újbóli vizsgálatok és az öregedési hatás érzékenységének előzetes értékelése dopamin D-2 / D-3 receptorok. Szinapszis. 2002; 46 (3): 170-188. [PubMed]
• Naqvi N, Bechara A. Az inszula és a kábítószer-függőség: interoceptív nézet az örömről, a sürgetésekről és a döntéshozatalról. Agy szerkezete Funct. 2010; 214 (5-6): 435-450. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Naqvi N, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A. Az inzulin károsodása megzavarja a dohányzás függését. Tudomány. 2007; 315 (5811): 531-534. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Norgren R, Hajnal A, Mungarndee S. Ízléses jutalom és a magvak accumbens. Physiol Behav. 2006; 89 (4): 531-535. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• O'Brien C, Childress A, Ehrman R, Robbins S. A kábítószerrel való visszaélés kondicionáló tényezői: meg tudják magyarázni a kényszert? J Psychopharmacol. 1998; 12 (1): 15–22. [PubMed]
• Park K, Volkow N, Pan Y, Du C. A krónikus kokain csillapítja a dopamin jelátvitelét a kokain mérgezés során és a D1 diszkriminációját a D2 receptor jelátvitelével szemben. J Neurosci. 2013; 33 (40): 15827-15836. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Pasquereau B, Turner R. A dopamin neuronok erőfeszítésének korlátozott kódolása költség-haszon kompromisszumos feladatban. 2013; 33 (19): 8288-82300. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Phan K, Wager T, Taylor S, Liberzon I. Az érzelmek funkcionális neuroanatómiája: a PET és az fMRI érzelmi aktiválási tanulmányainak meta-elemzése. Neuroimage. 2002; 16 (2): 331-348. [PubMed]
• Phillips P, Stuber G, Heien M, Wightman R, Carelli R. Subecond dopamin felszabadulás elősegíti a kokainkeresést. Természet. 2003; 422 (6932): 614-618. [PubMed]
• Potenza M, Hong K, Lacadie C, Fulbright R, Tuit K, Sinha R. A stressz által kiváltott és a cue által kiváltott kábítószer-vágy neurális korrelációi: a szex és a megmaradt függetlenség hatása. J J Pszichiátria. 2012; 169 (4): 406-414. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Salamone J, Correa M. A mesolimbikus dopamin titokzatos motivációs funkciói. Idegsejt. 2012; 76 (3): 470-485. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Saunders B, Robinson T. Egyéni variáció a kísértés ellen: a függőség következményei. Neurosci Biobehav Rev. 2013 10.1016 / j.neubiorev.2013.02.008. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Schultz W, Dayan P, Montague P. Az előrejelzés és jutalom idegi szubsztrátja. Tudomány. 1997; 275 (5306): 1593-1599. [PubMed]
• Shrout P, ​​Fleiss J. Intraclass korrelációk: felhasználások az értékelés megbízhatóságának értékelésében. Psychol Bull. 1979; 86 (2): 420-428. [PubMed]
• Smith D, Jones P, Williams G, Bullmore E, Robbins T, Ersche K. A kokainhasználathoz és a testtömeg-indexhez kapcsolódó orbitofrontális szürkeanyag térfogat átfedő csökkenése. Addict Biol. 2013 doi: 10.1111 / adb.12081. [PubMed]
• E, Yokum S, Burger K, Epstein L, Small D. Az elhízás veszélyével fenyegetett fiatalok a striatális és szomatoszenzoros régiók nagyobb mértékű aktiválódását mutatják az élelmiszer számára. J Neurosci. 2011; 31 (12): 4360-4366. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Thanos P, Robison L, Nestler E, Kim R, Michaelides M, Lobo M, Volkow N. Az agyi metabolikus kapcsolatok feltérképezése ébren patkányokban μPET és optogenetikus stimulációval. J Neurosci. 2013; 33 (15): 6343-6349. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Thoma P, Bellebaum C, Koch B, Schwarz M, Daum I. A kisagy részt vesz a jutalom alapú megfordítási tanulásban. Kisagy. 2008; 7 (3): 433-443. [PubMed]
• Thomas M, Kalivas P, Shaham Y. neuroplasticitás a mesolimbikus dopamin rendszerben és a kokainfüggőségben. Br. Pharmacol. 2008; 154 (2): 327-342. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Tomasi D, Caparelli EC, Chang L, Ernst T. fMRI-akusztikus zaj megváltoztatja az agy aktiválását a munka memóriája során. Neuroimage. 2005; 27: 377-386. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Tomasi D, Ernst T, Caparelli E, Chang L. Gyakori deaktiválási minták a munkamemória és a vizuális figyelemfelügyeleti feladatok során: Az 4 Tesla-n belüli, tárgyon belüli fMRI vizsgálat. Hum Brain Mapp. 2006; 27: 694-705. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Tomasi D, Volkow N. Striatokortikális útfunkció függőségben és elhízásban: különbségek és hasonlóságok. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2013; 48 (1): 1-19. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Tomasi D, Volkow N, Wang R, Telang F, Wang G, Chang L, Ernst T, Fowler J. Dopamin transzporterek a Striatumban Korrelálnak a deaktiválással az alapértelmezett üzemmódban a Visuospatial Figyelem során. PLoS ONE. 2009; 4 (6): e6102. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Tzourio-Mazoyer N, Landeau B, Papathanassiou D, Crivello F, Etard O, N, Mazoyer B, Joliot M. Automatikus anatómiai címkézés az SPM-ben az aktiválás makroszkópos anatómiai törlésével, az MNI MRI egy alany agyának. Neuroimage. 2002; 15 (1): 273-289. [PubMed]
• Ventura J, Liberman R, Green M, Shaner A, Mintz J. Képzés és minőségbiztosítás a DSM-IV strukturált klinikai interjújával (SCID-I / P). Psychiatry Res. 1998; 79 (2): 163-173. [PubMed]
• Volkow N, Ding Y, Fowler J, Wang G. Kokain-függőség: PET-vel végzett képalkotó vizsgálatokból származó hipotézis. J Addict Dis. 1996; 15 (4): 55-71. [PubMed]
• Volkow N, Fowler J, Wang GJ. A szén-11-racloprid kötődésének ismételt mérhetősége az emberi agyban. J Nucl Med. 1993a; 34: 609-613. al e. [PubMed]
• Volkow N, Fowler J, Wang G, Telang F, Logan J, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, Wong C, Swanson J. A kábítószer-vágy kognitív ellenőrzése gátolja az agyi jutalmat a kokain-bántalmazókban. Neuroimage. 2010a; 49 (3): 2536-2543. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Baler R. Jutalom, dopamin és az élelmiszer-bevitel ellenőrzése: az elhízás következményei. Trendek Cogn Sci. 2011a; 15 (1): 37-46. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Hitzemann R, Angrist B, Gatley S, Logan J, Ding Y, Pappas N. A metilfenidát által kiváltott vágy társítása a jobb striato-orbitofrontális metabolizmusban a kokain-bántalmazókban: következmények a függőségben. J J Pszichiátria. 1999a; 156 (1): 19-26. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Angrist B, Hitzemann R, Lieberman J, Pappas N. A metilfenidát hatásai az emberi agyi glükóz metabolizmusra: kapcsolat a dopamin D2 receptorokkal. J J Pszichiátria. 1997a; 154 (1): 50-55. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Gatley S, Hitzemann R, Chen A, Dewey S, Pappas N. Csökkent striatális dopaminerg reakció a méregtelenített kokainfüggő személyekben. Természet. 1997b; 386 (6627): 830-833. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Gatley S, Wong C, Hitzemann R, Pappas N. A pszichostimulánsok emberre gyakorolt ​​erősítő hatásai az agyi dopamin növekedésével és a D (2) receptorok elfoglalásával járnak. J Pharmacol Exp Ther. 1999b; 291 (1): 409-415. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Wong C, Gatley S, Gifford A, Ding Y. „Nonhedonikus” élelmiszer-motiváció emberben a dopamin a dorsalis striatumban és a metilfenidát erősíti ezt a hatást. Szinapszis. 2002; 44 (3): 175-180. mások. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R. Az endogén dopamin versenyt ábrázolja az [11C] raclopriddel az emberi agyban. Szinapszis. 1994; 16 (4): 255-262. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D. Addiktív áramkör az emberi agyban. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2012a; 52: 321-336. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D, R. Baler R. Élelmiszer- és Drug Reward: Átfedő áramkörök az emberi elhízásban és függőségben. Curr Top Behav Neurosci. 2012b [Epub nyomtatás előtt]: DOI: 10.1007 / 7854_2011_169. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Fowler J, Tomasi D, Telang F. Addiction: a dopamin jutalmakon túl. Proc Natl Acad Sci US A. 2011b, 108 (37): 15037 – 15042. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Telang F, Fowler J, Logan J, Childress A, Jayne M, Ma Y, Wong C. Kokainjelek és dopamin dorsalis striatumban: a kokain-függőség vágyának mechanizmusa. J Neurosci. 2006; 26 (4): 6583-6588. [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Tomasi D, R. Baler. Az elhízás addiktív dimenziója. Biol Psychiatry. 2013; 73 (9): 811-818. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Volkow N, Wang G, Tomasi D, Telang F, Fowler J, Pradhan K, Jayne M, Logan J, Goldstein R, Alia-Klein N. A metil-fenidát a kokain-bántalmazás után csökkenti a limbikus agyi gátlást. PLoS ONE. 2010b; 5 (6): e11509. mások. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP. A dopamin D2 receptorok csökkenésének csökkenése a kokainbántalmazók csökkent frontális metabolizmusával függ össze. Szinapszis. 1993b; 14 (2): 169-177. [PubMed]
• Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R, Dewey SL, Logan J, Bendriem B, Christman D. A krónikus kokain-visszaélés hatása a posztszinaptikus dopamin receptorokra. J J Pszichiátria. 1990; 147: 719-724. mások. [PubMed]
• Wanat M, Willuhn I, Clark J, Phillips P. Phasic dopamin felszabadulás étvágyban és kábítószer-függőségben. Curr Drug Abuse Rev. 2009; 2: 195 – 213. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Wang G, Smith L, Volkow N, Telang F, Logan J, Tomasi D, Wong C, Hoffman W, Jayne M, Alia-Klein N. A csökkent dopamin-aktivitás a metamfetamin-visszaélők visszaesését jósolja. Mol Psychiatry. 2011; 17 (9): 918-925. mások. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Wang G, Tomasi D, Volkow N, Wang RT, F, Caparelli E, Dunayevich E. A kombinált naltrexon- és bupropion-terápia hatása az agy reakciókészségére az ételjelekre. Int J Obes. 2013. doi: 10.1038 / ijo.2013.145. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Wang G, Volkow N, Felder C, Fowler J, Levy A, Pappas N, Wong C, Zhu W, Netusil N. Az orális szomatoszenzoros kéreg fokozott nyugalmi aktivitása az elhízott alanyokban. Neuroreport. 2002; 13 (9): 1151-1155. [PubMed]
• Wang G, Volkow N, Fowler J, Cervany P, Hitzemann R, Pappas N, Wong C, Felder C. Regionális agyi anyagcsere-aktiváció a vágyakozás során, amit a korábbi gyógyszeres tapasztalatok visszahívása váltott ki. Life Sci. 1999; 64 (9): 775-784. [PubMed]
• Wang G, Volkow N, Logan J, Pappas N, Wong C, Zhu W, Netusil N, Fowler J. Brain dopamin és elhízás. Lancet. 2001; 357 (9253): 354-357. [PubMed]
• Weiss F, Maldonado-Vlaar C, Parsons L, Kerr T, Smith D, Ben-Shahar O. A kokain-kereső magatartás ellenőrzése a kábítószerrel összefüggő ingerekkel patkányokban: hatások az eloltott operáns válasz és az extracelluláris dopamin szintek helyreállítására az amygdala-ban és a nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2000, 97 (8): 4321 – 4326. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• West A, Grace A. Az endogén dopamin D1 és D2 receptorok aktivációjának hatásai a striatális neuronok aktivitási állapotára és elektrofiziológiai tulajdonságaira: az in vivo intracelluláris felvételeket és a fordított mikrodialízist kombináló vizsgálatok. J Neurosci. 2002; 22 (1): 294-304. [PubMed]
• Bölcs R. Részt vesz a nigrostriatális - nem csak a mezokortikolimbikus – dopamin-ban a jutalomban és a függőségben. Trendek Neurosci. 2009; 32: 517-524. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
• Wong D, Kuwabara H, Schretlen D, Bonson K, YZ, Nandi A, Brasic J, Kimes A, Maris M, Kumar A. Az emberi striatumban a dopamin receptorok fokozott kihasználtsága a cue-kiváltott kokain vágy közben. Neuropsychop. 2006; 31 (12): 2716-2727. mások. [PubMed]
• Worsley K, Evans A, Marrett S, Neelin P. Háromdimenziós statisztikai elemzés CBF aktivációs vizsgálatokra az emberi agyban. J Cereb véráramlási metab. 1992; 12 (6): 900-918. [PubMed]
• Zijlstra F, Booij J, van den Brink W, Franken I. Striatális dopamin D2 receptor kötődés és dopamin felszabadulás a közelmúltban absztinens opiátfüggő férfiak körében. Eur Neuropsychopharmacol. 2008; 18 (4): 262-270. [PubMed]