Biol Psychiatry. Szerzői kézirat; elérhető a PMC 2014 Jan 8-ban.
Biol Psychiatry. 2013 május 1; 73 (9): 10.1016 / j.biopsych.2012.11.027.
Megjelent online 2013 Jan 8. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.11.027
PMCID: PMC3885159
NIHMSID: NIHMS537768
A kiadó ennek a cikknek a végleges szerkesztett változata elérhető a következő weboldalon: Biol Psychiatry
Lásd a kommentártAz állatmodellek vezető szerepet töltenek be az élelmiszer-függőség további megértésében, valamint bizonyítékok nyújtásában, hogy a függőségekben sikeresen alkalmazott gyógyszerek sikeresek lehetnek az overeating kezelésében"In Biol Psychiatry, 10. kötet az e11 oldalon.
Absztrakt
Háttér
Nagy érdeklődés mutatkozik annak feltárására, hogy a jutalmakkal táplált táplálkozás gyógyszerszerű plaszticitást eredményez-e az agyban. A gamma-aminovajsav (GABA) rendszer a nukleáris accumbens (Acb) héjban, amely modulálja a hipotalamikus táplálkozási rendszereket, jó helyzetben van a táplálkozás homeosztatikus szabályozásának „kiszűrésére”. Mindazonáltal nem ismeretes, hogy ebben a rendszerben előfordul-e a táplálkozás által indukált neuroadaptációk.
Mód
Az ad libitum által tartott patkányok külön csoportjait naponta megismertük a d-amfetamin (2 vagy 10 μg) vagy az μ-opioid agonista D- [Ala2, N-MePhe4, Gly-ol] -enkephalin (DAMGO, 2.5 μg), majd a GABA intra-Acb héj infúziójával kezeltük.A agonista, muscimol (10 ng).
Eredmények
Az édesített zsírnak való kitettség erősen érzékeny a muszimol által kiváltott táplálással. A szenzibilizáció 1 héten volt jelen az ízletes táplálkozási rend megszűnése után, de az 2 hetekben csökkent. Az édesített zsírnak kitett patkányok nem mutattak megváltozott táplálkozási választ az élelmiszerhiányra. A DAMGO (2.5 μg) ismételt intra-Acb-héj-infúziója szintén érzékenyítette az Acb-féle héj-izmok táplálását. Azonban az ismételt intra-Acb héj d-amfetamin infúziók (2 vagy 10 μg) és az időszakos ingerlékeny inger (ragadozó stressz) nem befolyásolták a muscimol érzékenységét.
Következtetések
Az ízletes táplálkozás túlérzékenységet okoz az Acb shell GABA válaszainak; ez a hatás magában foglalhatja az opioid peptidek táplálékindukált felszabadulását. A hatás fokozásához nem elégséges a megnövekedett izgalom, az averzív tapasztalatok vagy a fokozott katecholaminátvitel, és az éhség által kiváltott táplálékmeghajtó nem elégséges ahhoz, hogy felfedje a hatást. Ezek az eredmények egy új típusú élelmiszer-indukált neuroadaptációt mutatnak az Acb-ben; megvitatjuk az élelmiszer-jutalom és a kábítószer-jutalom közötti crossover hatások megértésének lehetséges következményeit.
Feltételezhető, hogy a jelenlegi elhízás „járvány” egyik fő tényezője az olcsó, nagyon ízletes, energia-sűrű élelmiszerek elterjedtsége, amelyek a nem homeosztatikus táplálkozási viselkedést erősen jutalmazó tulajdonságaik révén hajtják végre.1-3). Mivel ezek az élelmiszerek ugyanazokat a központi utakat vonják maguk után, amelyek a függőségben \ t4-6) nagy érdeklődés mutatkozott annak meghatározására, hogy a bevitel neuroplasztikus változásokat eredményez-e, amelyek a kábítószerek által előállítottakhoz hasonlóak. Az ebben a tekintetben a legnagyobb figyelmet szentelő rendszerek a dopamin és az opioid rendszerek a nucleus accumbens (Acb). Számos csoport kimutatta, hogy az ízletes táplálkozás ismételt kitettsége, különösen a cukor- vagy zsírtartalmú élelmiszerek esetében, erősen megváltoztatja a neurotranszmitter dinamikáját, a receptor érzékenységét és a génexpressziót ezeken a rendszereken, és bingelikus táplálási mintákat és más, a függőséghez hasonló folyamatokra emlékeztető viselkedési változásokat eredményez. (7-13).
Egy másik kulcsszereplő az étvágyas viselkedés neurális szabályozásában az Acb-lokalizált gamma-aminovajsav (GABA) rendszer. Az Acb shell neuronok GABA-agonistákkal történő akut gátlása masszív táplálási választ vált ki a telített patkányokban; ez a hatás a drogok által kiváltott hiperfágia egyik legdrámaibb szindróma közé tartozik, amely bárhol a brai-ból származikn (14-19). Ez a hiperfágia részben az energiamérleg-szabályozásban szerepet játszó peptid-kódolt hipotalamikus rendszerek toborzásából ered.20-22). Továbbá az Acb elülső héja az egyetlen telencephalikus hely, amelyről ismert, hogy támogatja a GABA által indukált hedonikus ízreaktivitást (23). Az Acb-héjat ezért az előtérhálózat lényeges csomópontjaként javasolják, amely modulálja az energia-egyensúlyi rendszereket az affektív / motivációs kontingenciákkal összhangban (24-26). Az ilyen tulajdonságokkal rendelkező hálózati csomópont tehát kulcsfontosságú helyet jelenthet az ízletes táplálkozás által indukált neuroplaszticitás szempontjából; meglepő módon azonban az Acb shell GABA rendszert ebben a tekintetben nem vizsgálták.
Célkitűzésünk az volt, hogy felmérjük, hogy a jutalom-vezérelt, nem homeosztatikus táplálkozással kapcsolatos ismételt tapasztalatok neuroadaptációt eredményeznek-e az Acb shell GABA rendszerekben. Felismertük, hogy az időszakos, édesített zsírbevitel szerény kezelési rendje erősen érzékenyíti a GABA közvetlen stimulálása által kiváltott táplálkozási válaszokat.A receptorok az Acb héjban. Megvizsgáltuk a viselkedési és farmakológiai mechanizmusokat, amelyek ennek a hatásnak az alapjául szolgálnak, hangsúlyozva a helyi intra-Acb héj opiatergikus és dopaminerg mechanizmusok lehetséges bevonását.
Módszerek és anyagok
Tantárgyak
A hím Sprague-Dawley patkányokat (Harlan Laboratories, Madison, Wisconsin) 300-t mérve 325 g-ra mérjük érkezéskor, párosban tiszta ketrecekben, amelyekhez ad libitum hozzáférést biztosítanak az élelmiszerhez és a vízhez (kivéve a későbbiekben leírt bizonyos kísérleteket) fény- és hőmérséklet-hőmérsékleten -vezérelt vivarium. Ezeket 12-h fény / sötét ciklus alatt tartották (7: 00 AM). Minden létesítmény és eljárás összhangban állt az Egyesült Államok Nemzeti Egészségügyi Intézetei által az állatok felhasználására és gondozására vonatkozó iránymutatásokkal, és azokat a Wisconsini Egyetem Intézményi Állatgondozási és Használati Bizottsága felügyelte és jóváhagyta.
Sebészeti és elhelyezési ellenőrzés
Az Acb-héjra (23-mérő) irányított kétoldalú rozsdamentes acélból készült vezető kanülök standard sztereotaxikus eljárások szerint kerültek beültetésre [részletekért lásd Baldo és Kelley (27)]. Az infúziós hely koordinátái (milliméterben a bregmától) + 3.2 (anteroposterior); + 1.0 (lateromedial); -5.2 a koponya felületéről (dorsoventral). A zárójelek megakadályozása érdekében a kanülökbe huzalgyűrűket helyeztünk, és a patkányok a vizsgálat előtt 7 napig helyreálltak. Minden kísérlet végén a kanül elhelyezését úgy határoztuk meg, hogy a Nissl-festett agyszelvényeket fénymikroszkóppal tekintettük meg (további részletekért lásd: 1 kiegészítés). A helytelen kanül elhelyezésű patkányokat a statisztikai elemzésből elhagyták; az ebben a szakaszban megadott csoportméretek a végleges csoportméreteket képviselik, miután a helytelen elhelyezésű tárgyakat elhagyták.
Kábítószerek és mikroinfúziók
A rozsdamentes acél befecskendező szelepeket (30-gauge) leeresztettük, hogy 2.5 mm-re kiterjesszük a vezető kanül csúcsát. A kétoldali nyomás injekciókat mikrodrive szivattyúval végeztük. A kábítószereket 32 μL / perc sebességgel infundáltuk. Az infúzió teljes időtartama 93 másodperc volt, ami oldalanként a teljes infúziós térfogatot. Az infúziók után az injekciós fecskendőket az 5 min. Muscimol, D- [Ala1, N-MePhe2, Gly-ol] -enkephalin (DAMGO) és d-amfetamin (AMPH) mindegyikét feloldottuk.
Az ízletes táplálkozási rend
A patkányokat naponta két 30-min-szekciónak (reggel és délutáni ülésnek) vetettük alá 5 egymást követő napokon. Ezeket az üléseket Plexiglas tesztkamrákban végeztük, amelyek azonosak voltak az otthoni ketrecekkel, kivéve a huzalrácsos padokat, hogy lehetővé tegyék az élelmiszer-kiömlés egyszerű gyűjtését. A reggeli ülésen (11: 00 – 11: 30 AM) a patkányoknak édesített zsírt kaptak (kísérleti csoport; n = 14) vagy standard chow (kontroll csoport; n = 14) és szabadon megengedett. Az édesített zsír egy Teklad kísérleti étrend (TD 99200) volt, amely 10% szacharózzal való rövidítésből áll, 6.2 kcal / g energiasűrűséggel (további részletekért lásd: 1 kiegészítés). A víz mindkét csoport számára elérhető volt. Ezután visszatértek az otthoni ketreceikbe, ahol az étel és a víz szabadon hozzáférhető volt. A délutáni üléseken (3: 00 – 3: 30 PM) patkányokat helyeztünk újra a vizsgálati ketrecekben, de mindkét csoport standard chow-t (és vizet) kapott. Így a kísérleti csoportban lévő patkányok ízletes ételeket és standard chow-t tapasztaltak a vizsgálati környezetben. Ezt azért tettük, hogy a kísérleti csoportot a vizsgálati ketrecekben a chow fogadására akklimatizáljuk, mert a kísérlet második fázisában a chow-t használták (lásd a „Low Dose Muscimol Challenge a tesztelési környezetben” című részt). A vizsgálati ketrecek bevitelét naponta rögzítettük. A házi ketrecekben mindenkor rendelkezésre állt a standard chow (Teklad rágcsáló laboratóriumi étrend) és a víz.
Stressz expozíciós rend
Ez a manipuláció utánozta az 5-napi ízletes táplálkozási menetrendet, kivéve, hogy a kísérleti csoportban lévő patkányok (n = 11) a reggeli órákban az ízletes étel helyett averzív inger (ragadozó stressz) kapott. Mindegyik patkányt naponta helyeztünk egy védő fémrácsba (7 × 8-ben x), amelyet az 9 min-ra helyeztek a görény házi ketrecében (a patkányok természetes ragadozója). A védő ketrecek lehetővé tették az állatok látását, hallását és szagát, de tiltott fizikai érintkezést. Ismert, hogy ez az expozíciós szint jelentősen megnöveli a plazma kortikoszteron szintjét, és elősegíti a fokozott izgalmat és éberséget, amely legalább a 5 percig tart a vadászgörény kitettségének megszűnése után.28,29). Kontroll patkányok (n = 10) azonos kis védő ketrecekbe helyeztük, és egy újra, de semlegesre (azaz görény nélkül), szobára kerültek. 5-min görény vagy semleges expozíció után a kísérleti és kontroll patkányokat eltávolítottuk a kis ketrecekből, és azonnal elhelyeztük a standard plexi vizsgálati ketrecekben (a részleteket lásd a „Pácolt táplálási rend” című részben) a vadászgörénytől vagy a semleges szobától eltérő vizsgálati teremben , egy 30-perc munkamenethez (11: 00 – 11: 30 AM). Az élelmiszer (standard patkányfű) és a víz szabadon hozzáférhető volt. Minden patkányt visszahelyeztük otthonukba a szekció után. Az ízletes táplálkozási menetrend további utánzásához az összes patkányt egy második 30-min napi munkamenetnek vetettük alá (3: 00-3: 30 PM) ugyanabban a ketrecben, mint a reggeli ketrecekben, de görény (vagy semleges) expozíció nélkül . Az étel és a víz ezen a délutáni ülésen is szabadon hozzáférhető volt. A patkányokat a vizsgálat befejezése után visszatértük a ketrecbe.
Ismételt AMPH rend
Ez a manipuláció utánozta az 5-nap ízletes táplálkozási ütemezését, azzal a különbséggel, hogy a kísérleti csoportban lévő patkányok napi ízléses étkezések helyett naponta intra-Acb-héj AMPH-infúziót kaptak napi reggeli ülésekre. Az AMPH (2 vagy 10 μg, \ t n = 11 minden adag esetében) vagy sóoldat (n = 20) közvetlenül a patkányok reggelizéseinek vizsgálati ketrecébe helyezése előtt (11: 00 – 11: 30 AM) adták be. A standard patkányfű és a víz ezen idő alatt szabadon hozzáférhető volt, és a bevitelt rögzítették. Az AMPH által kiváltott hiperaktivitást egy kísérlet végzője felügyelte a kezelésre, egy idő-mintavételi viselkedés-megfigyelési eljárás alkalmazásával, amelyben a négy viselkedés (ketrec-átkelés, tenyésztés, irányított szippantás és ápolás) előfordulásának számát 20-sec-ben rögzítették minden egyes 5 percben minden egyes patkánynál eltelt idő. A ragadozó stressz-kísérletből származó patkányokat újból felhasználtuk az 2-μg AMPH csoporthoz.
Valamennyi patkány második naponta kitett a vizsgálati ketrecekhez (3: 00 – 3: 30 PM) standard chow és víz jelenlétében, de nem tartalmazott gyógyszert. A patkányokat a vizsgálat befejezése után visszatértük a ketrecbe.
Alacsony dózisú Muscimol Challenge a tesztelési környezetben
Az édesített zsír, a ragadozó stressz vagy az ismételt AMPH-manipulációk 5-napjait követően a patkányok a tesztkörnyezetben kétoldali Acb-héjú kihívást kaptak sóoldattal és muszimollal (10 ng / .5 μL / oldal). A sóoldatot a hatodik napon adták be minden patkánynak (azaz 1-nap a megfelelő 5-kezelési manipulációjuk leállítása után), és az Acb-héjban levő muscimol hetedik napon. Ezeken a napokon a patkányok közvetlenül a vizsgálati ketrecekben helyezték el az Acb-héjban levő shell-infúziókat a szokásos délutáni ülésükre (3: 00 – 3: 30 PM). Ezeken a napokon nem tartottak reggelizéseket. Az élelmiszer (standard chow) és a víz szabadon hozzáférhető volt. A bevételt mértük, és a patkányokat a vizsgálat befejezése után visszatértük a ketrecbe. A kísérlet ebben a fázisában Chow-t használtak, mivel minden csoport korábban a chow-t kapott a tesztelési környezetben, így kiküszöbölte az élelmiszer-újdonság zavarát. Továbbá, mivel a chow bevitel kezdeti szintje alacsony volt, kevésbé volt esély arra, hogy a muszimol által kiváltott hiperfágia mennyezeti hatásait érje el.
A patkányok egy részhalmaza, amely az ízletes táplálkozási rendnek (n = 10 édesített zsír, n = 10 chow kontroll) további sóoldat és muszimol infúziókat kaptak 7 napokon az édesített zsír expozíciós protokoll befejezése után, édesített zsírral nem érintkezve. Harmadik sóoldat / muszimol infúziós szekvenciát adtunk ezeknek a patkányoknak 14 nappal a protokoll befejezése után, ismételten édesített zsírtartalommal.
Megjegyezzük, hogy a fiziológiás sóoldat és a muszimol infúziók sorrendjét nem ellensúlyozták (azaz a sóoldat mindig először jött), úgyhogy bármilyen lehetséges kontextus vagy cue-indukált kondicionált táplálási válasz észlelhető a fiziológiás sóoldat napján anélkül, hogy egy előző muszimol értelmezési zavarja volna. kihívás. Azt is figyelembe kell venni, hogy az 10-μg AMPH csoport esetében további muszimol kihívást (50 ng) adtunk az 8 napon.
Élelmiszer-lemaradási kihívás a tesztelési környezetben
A patkányokat az előzőekben leírtak szerint 5 napokra ízesített táplálékrendszernek vetettük alá.n = 10 az édesített zsírcsoport esetében, n = 11 a chow kontroll csoporthoz). A hatodik napon minden állat sóoldat infúziót kapott, és a szokásos délutáni ülésen (3: 00 – 3: 30 PM) tesztelték a standard chow-val és a rendelkezésre álló vízzel. Nem adtunk reggelizést. Ezután minden patkány táplálékhiányos kihívást kapott, amelyben az ételt 18 órától a vizsgálat előtt eltávolítottuk (azaz a fiziológiás sóoldat napján). Másnap ezeknek az élelmiszer-rászoruló patkányoknak intra-Acb-héjú sóoldat infúziót adtunk, és délutáni tesztidő alatt a vizsgálati ketrecekben (standard chow és víz jelenlétében) helyeztük el, reggeli nélkül. A bevételt mértük, és a patkányokat a vizsgálat befejezése után visszatértük a ketrecbe.
DAMGO / Muscimol keresztérzékenység
E kísérlethez kissé eltérő kialakítást alkalmaztunk, mert az 2.5-μg DAMGO a patkányok első hatóanyag-expozíciójánál szedációt okoz; ez a szedáció kb. 30-ben 45 min-re csökken (ezután a patkányok ~ 90 min.). Ezért egyetlen 2 órás napi munkát alkalmaztunk délutáni ülés nélkül. Az ad libitum által tartott patkányoknak négy intra-Acb héj infúziót (egy infúziót naponta, minden második nap) steril.n = 7) vagy DAMGO (2.5 μg / .5 μL / oldal; n = 6). Az infúzió után patkányokat azonnal elhelyeztünk az 2 h (11: 00 AM – 1: 00 PM) vizsgálati ketrecjeiben, hozzáféréssel a standard chow-hoz és vízhez. Négy-nyolc órával az utolsó ismételt kezelések után az alanyok intra-Acb héj infúziót kaptak steril sóoldatban, és a vizsgálati ketrecekben 2 órákig standard chow-val és vízzel helyezzük. Két nappal később muszimollal (10 ng / .5 μL) határoztuk meg, majd közvetlenül az infúzió után a vizsgálati ketrecbe helyezték az 2 órákat standard chow-val és vízzel. Minden tesztnapon felvették a bevételt, és a patkányokat közvetlenül a vizsgálati munkamenet vége után visszavittük a ketrecbe.
Statisztikai elemzés
A kísérleti manipulációk (étrend, gyógyszeres kezelés, stressz) és a megfelelő kontrollok közötti különbségek felmérésére kétfaktoros varianciaanalízist (kezelés × nap, vagy a kezelés története × adott esetben a gyógyszerproblémát) használtunk a tervezett összehasonlításokkal. Alfa-t állították be p <.05. Az elemzéseket StatView szoftver (SAS Institute, Cary, Észak-Karolina) segítségével végeztük.
Eredmények
Az édesített zsír bevitel időszakos ütései érzékenyítik az Acb-Acb Shell Muscimol által táplált táplálkozási választ
Az édesített zsír bevitele a reggeli táplálkozási szekciókban az 5 napszakos szakaszos hozzáférési protokollja során fokozódott [F(4,52) = 13.3; p <0001; 1A ábra]. Az ötödik napon az átlagos édesített zsírbevitel 4.9 g volt, ami megegyezik az 30.4 kcal értékkel, összehasonlítva a kontroll csoportban a 1.8 kcal átlagos bevitelével. Fontos, hogy az 5-napos protokoll során az édesített zsírtartalmú és a chow-csoportok között a testtömegben nem volt általános különbség [F(1,26) = .3; nem szignifikáns (ns)], és nem diéta × napi kölcsönhatás a testsúlyon [F(4,104) = 1.2; ns]. Ezért a kísérleti csoportban lévő patkányok úgy tűnt, hogy kompenzálják a megnövekedett kalóriabevitelt, valószínűleg csökkentve az ad libitum chow bevitelét a házi ketrecekben (azaz az édesített zsír expozíció rövid epizódjai nem okoznak elhízásszerű hatásokat). A délutáni ülésekre, ahol mindkét csoportot felajánlották, nem voltak csoportok közötti különbségek a bevitel és az étrend között × napi kölcsönhatás (Fs = .2 – 1.3; ns). Ezért a reggeli édesített zsír expozíció nem befolyásolta a délutáni chow-beviteli üléseken megfigyelt alacsony etetési arányt.
A szakaszos hozzáférési protokoll befejezése után minden patkányt Acb-féle héj infúzióval sóoldattal és muszimollal (10 ng) adtunk be. Az édesített zsírnak kitett patkányok nem mutattak megváltozott táplálkozási választ a sóoldat kihívására, mint a chow-expozíciós kontrollok. Ugyanakkor robusztus, rendkívül jelentős szenzibilizációt mutattak ki a muszimol által kiváltott táplálékfelvételre (diéta × gyógyszer kölcsönhatás [F(1,26) = 13.6, p = .001; ábra 2 speciális összehasonlításokhoz]. A vízbevitel nem változott. Ahogy látható ábra 2az édesített zsírtartalmú kezelés után a muszimol-szenzibilizáció még mindig jelen volt 7-napon [F(1,18) = 9.3; p = .007]; Az expozíció utáni 14 napok azonban a szenzitizált válasz csökkent.F(1,14) = 1.6; ns]. Végül, az édesített zsírtartalmú kezelésnek kitett patkányok nem mutattak megnövekedett táplálkozási választ az 18-óra táplálékhiányos kihívásra, mint a chow-exponált kollégáikkal [F(1,19) = .004, ns; ábra 2].
Keresztérzékenység az μ-opioid receptor és a GABA receptor stimuláció között az Acb Shellben
Ahogy látható ábra 3az Acb-héjú DAMGO héj robusztus hiperfágiát váltott ki az „ismételt DAMGO” fázis minden egyes 4 injekciós napján [F(1,11) = 62.3; p <.0001]. Ezen ismételt kezelések után a patkányokat sóoldattal és muszimollal fertőztettük; ezekre a kihívásokra a varianciaanalízis a krónikus kezelési előzmények erős fő hatásait eredményezte [F(1,11) = 7.8; p = .018] és a kábítószer-kihívás [F(1,11) = 12.1; p = .005], de nincs kölcsönhatás [F(1,11) = 1.4; ns]. Mindazonáltal a DAMGO és a sóoldatok közötti tervezett összehasonlítások mindegyik kihívás-injekció esetében azt mutatták, hogy az Acb-bélen belüli muskimol-kihívás hatására történő táplálékfelvétel szignifikánsan magasabb volt a DAMGO-val kezelt patkányokban, mint a sóoldattal előkezelt patkányokban (p <, 05), de a fiziológiás sóoldatra adott válasz nem különbözött a csoportok között.
Ismétlődő, időszakos stressz-expozíció vagy az Acb-Shell AMPH-infúzió után a Muscimol-túlérzékenység hiánya
Két kísérletet végeztünk a ragadozó expozíció és az ismételt AMPH-kezelések hatásának tesztelésére a muszimolra adott későbbi reakcióra. Először, a patkányok 5-napszakos szakaszos ragadozó expozíciós kezelési sémáját követték, majd az Acb-héjú sóoldat és a muscimol (10 ng) kihívásait követte. Ahogy látható ábra 4a stressz-expozíció története nem változtatta meg a későbbi muszimol-kihívásra adott táplálkozási választ [F(1,19) = 1.1, ns]. Ezután ugyanazt a patkányt naponta intra-Acb-héj AMPH-infúziók (5 μg) 2-napi kezelésének vetettük alá. Amint az várható volt, az AMPH robusztus motoraktiválást váltott ki, amint azt a ketrec átkelés, a tenyésztés, az irányított szippantás és a ápolás „összetett aktivitási pontszámai” tükrözik (lásd a módszereket és anyagokat) a sóoldattal kezelt patkányokhoz képest [F(1,22) = 53.9; p <0001; 5A ábra], jelezve, hogy az adag egyértelműen viselkedett. Az akut AMPH kezelések azonban nem változtatták meg a lenyelt viselkedést [kezelés × nap kölcsönhatás: F(4,76) = .5, ns; adatok nem jelennek meg]. A kísérlet ismételt AMPH- vagy sóoldat-kezelési fázisának befejezése után az összes patkányt Acb-héjú sóoldattal és muszimollal kezeltük. Az AMPH nem változtatta meg szignifikánsan a muszimol által kiváltott táplálkozás érzékenységét.5B ábra). Jelentős előkezelés volt × kezelési hatás [F(1,19) = 3.6; p = .02]; a tervezett összehasonlítások azonban azt mutatták, hogy ez az interakció főként a szubjektumok közötti különbségnek köszönhető, hogy az AMPH csoportban a fiziológiás sóoldatban és a muszimol-kihívásokban fellépő válaszok között különbség mutatkozott.p = .0009). Ugyanakkor a muszimol-kihívás hatására nem volt szignifikáns különbség a sóoldat és az AMPH-csoportok között.p = .11).
A több AMPH-infúziónak a muszimol-érzékenységre gyakorolt hatásainak további vizsgálatára (tekintettel arra, hogy az AMPH-kísérletben újrahasznosított stressz-patkányokat, és ez a korábbi stressz-tapasztalat módosíthatta volna az AMPH-válaszokat), egy második kísérletet végeztek egy naiv patkány külön csoportjában, amelyekben Az alanyok 5-napi kezelést kaptak az AMF-ből (10 μg) magasabb AcPH-héj-infúziókon, majd az Acb-bélen belüli héjazavarokat fiziológiás sóoldattal és két muszimol-adaggal (10 és 50 ng). Az AMPH-infúziók hatására ismételten erős akut motor aktivációt figyeltünk meg [F(1,22) = 83.7; p <0001; ábra 6], de nincs hatással az etetésre [F(4,76) = 1.7, ns]. Amikor ezeket a patkányokat 10-ng vagy 50-ng intra-Acb-héj muszimollal kezeltük, nem mutattak ki érzékeny táplálkozási válaszokat [F(2,38) = 1.4; ns]. Pozitív kontrollként az AMPH-csoportban lévő patkányokat ezután 5-nap édesített zsír-kezelésnek vetettük alá (és a sóoldatban lévő patkányokat a chow-kezeléshez); az összes patkányt ezután az 10-ng muscimol intra-Acb héj infúziójával kezeltük. Édesített zsír expozíció után ezekben a patkányokban szenzibilizált muszimol táplálási választ figyeltünk meg [F(1,19) = 5.8; p = .027; süllyesztés, ábra 6], ami azt mutatja, hogy az ismételt AMPH-infúziók után ugyanazon patkányok, amelyek nem mutattak szenzibilizációt, képesek voltak az édesített zsír expozíció hatására kifejleszteni és expresszálni a muszimol-szenzibilizációt.
Cannulae elhelyezések
ábra 7 a kanülek elhelyezésének vázlatos feltérképezése a kísérlet minden kísérletéből. Amint az ábrán látható, az elhelyezések túlnyomó többsége (95%) a mediális Acb héj elülső felére esett, beleértve a messze rostrális szektort is. Az elhelyezések öt százaléka csak a kagyló anteroposzterális kiterjedésének középpontjába esett, a szektoron belül, amely étvágygerjesztő választ ad, de a védekező jellegű viselkedést eredményező zónához viszonyítva (18). Az ezen zónákon belüli elhelyezések minden kísérletben egyenletesen ábrázoltak, és a viselkedésbeli vagy farmakológiai hatások között nem volt szisztematikus különbség az elterjedési variabilitás miatt az anteroposterior tengelyben.
Megbeszélés
Ebben a tanulmányban új típusú táplálkozással indukált adaptációt mutatunk be az agyban. Az édesített zsírfogyasztás időszakos ütemei erősen érzékenyítették az alacsony dózisú muszimol-kihívás által kiváltott táplálkozási hatást az Acb-héjban; a szenzibilizált hatás nagyjából megegyezik azzal, amit naiv patkányoknál az ötszörös nagyobb adag muszimol okoz. Ez a túlérzékenység nem tűnt az időszakos édesített zsír expozícióval összefüggő általánosított arousal vagy környezeti diverzifikáció nem specifikus következményének. Ennek megfelelően az ismétlődő expozíció erősen felkeltő ingerekkel (időszakos stressz-expozíció), még azok is, akik pozitív motivációs valenciával rendelkeznek (az Acb-héj AMPH-ban) (30-33) nem voltak elegendőek a muszimol által indukált táplálkozás érzékenyítésére. Ezzel ellentétben az intra-Acb héj DAMGO infúziók, amelyek a kísérlet szenzitizációs-indukciós fázisában táplálkoztak, robosztus keresztérzékenységet váltottak ki a muszimolra. Ezért az édesített zsírbevitel és az μ-opioid által vezérelt chow-bevitel közös tulajdonsága az általános izgalom fokozása mellett szükséges a GABA-szenzibilizáció indukálásához. Ez implicit módon azt mutatja, hogy a cukorra vagy zsírra jellemző oroszenzoros vagy postingestív tulajdonságok nem kötelezőek a muszimol-szenzibilizáció kialakulásához. Ehelyett a közös indukáló mechanizmus lehet ismétlődő μ-opioid jelátvitel az Acb héjban, amelyet exogén DAMGO beadás vagy endogén μ-opioid peptid felszabadulás okoz, amit az édesített zsír gorging okoz.
Ebben a tekintetben kimutatták, hogy az Acb-μ-opioid receptorok stimulálása az Acb szintjén opioid-szenzitizációt és kondicionált táplálási választ ad a következő fiziológiás sóoldat kihívásaira (34). Ezek a hatások dopamin-függetlenek.35), mint más Acb-lokalizált, μ-opioid által közvetített folyamatok, mint például a hedonikus ízreaktivitás fokozása (30,36,37). Általános értelemben az ismételt AMPH infúzióknak a muszimol által kiváltott táplálkozás érzékenységének meghiúsulása megegyezik az említett megállapításokkal; így az opioid-GABA kereszt-szenzitizáció egyfajta dopamin-független neuroadaptációt jelenthet az Acb-ben. Érdekes, hogy a DAMGO-val kezelt patkányokban nem figyeltünk meg kondicionált táplálási választ a sóoldat kihívására. Megjegyezzük azonban, hogy az opioid-kondicionált táplálási hatás indukciója változó lehet, és több mint négy ismételt kezelést igényel (V. Bakshi, személyes kommunikáció, június 2012). Függetlenül attól, hogy ezek az eredmények azt mutatják, hogy az opioid-GABA kereszt-szenzitizáció kifejeződéséhez nincs szükség kondicionált táplálkozási hatásra (legalábbis olyanra, amelyet sóoldattal lehet kimutatni). Sőt, soha nem tapasztaltunk megnövekedett táplálkozási válaszokat édesített zsírral érintkezett patkányokban a délutáni üléseken, vagy a sóoldat vagy az éhínség kihívásaira válaszolva, ami azt jelezte, hogy a szenzitizált táplálkozási válasz bizonyos fokú specifitást mutat.
A muszimol és más, az Acb-héjban lévő aminosav-manipulációk által okozott táplálkozási viselkedést okozó neurális mechanizmus úgy tűnik, hogy az AMPA-közvetített excitatórium és a GABA-közvetített gátló jelzés közepes tüskés neuronok közötti egyensúlyának zavarja. Amikor a nettó hatás az említett neuronok aktivitásának csökkenése, akár GABA-közvetített gátlással, akár az AMPA-típusú glutamát receptorok blokkolásával, robusztus hiperfágia vált ki (14,23,38,39). Ebből adódóan az eredményünk egy rövid magyarázata, hogy a μ-opioid receptorok ismételt aktiválása (exogén módon beadott DAMGO vagy az édesített zsír gorging által kiváltott endogén opioid peptid felszabadulás révén) közvetlen változást eredményez a GABA-banA a receptor érzékenysége önmagában vagy általánosabb változás a gerjesztő / gátló transzmisszió egyensúlyában úgy, hogy a GABA által közvetített gátlás küszöbértéke könnyebb elérni. Az ismételt opioid agonista (morfin) kezelés bizonyos hatásokat eredményez ebben az irányban, mint például a GABA felfelé állítása.A a szinaptoszómákban a kötőhelyek és a muszimol-stimulált klorid-felvétel (40), a GABA bővítéseA δ-alegység kifejezés az Acb héjban (41) és az AMPA receptorok GluR1 alegységének internalizálása az Acb héjban (42). Ezeknek a mechanizmusoknak (vagy azok kombinációinak) bármelyike az Acb héj szintjén előfordulhat, hogy túlérzékenységet okoz a muszimol által kiváltott idegi gátlással szemben. Mindazonáltal más magyarázatok is lehetségesek; Például neuroadaptációk is lehetnek a hálózat „kimeneti” csomópontjain, amelyeken keresztül az Acb-shell-közvetített táplálási viselkedés expresszálódik (például az oldalsó hipotalamusz). További vizsgálatokra van szükség e lehetőség teszteléséhez.
Ezeknek a megállapításoknak a klinikai jelentőségét illetően érdekes lehetőség az, hogy a GABA túlérzékenység az Acb héjban olyan környezeti vészhelyzetekre válaszul alakul ki, amelyek időszakos, fázisos emelkedést idéznek elő μ-opioid jelátvitelben, mint például az ízletes táplálkozás ismétlődő "bingjei".. ÉnEbben az összefüggésben a GABA-változás előremutató mechanizmust jelenthet a további szabályozatlan étvágyas magatartás számára. Eredményeink hatással lehetnek a „crossover” hatások megértésére az élelmiszer-jutalom és a visszaélés bizonyos gyógyszerei között. Egy nyilvánvaló jelölt az alkohol (EtOH), amelynek hatásait az Acb-ben mind a μ-opioid, mind a GABA rendszerek modulálják.43-45). Érdekes, hogy néhány tanulmány arról számolt be, hogy az élelmiszer-vágyakozás, a bingeing és a kóros alkoholhasználat összefüggésbe hozható az emberekben (46,47). Állatkísérletekben a GABA vagy az Acb héj opioid receptor blokádja csökkenti az EtOH bevitelét [(48,49), de lásd Stratford és Wirtshafter (50)], és feltűnően, az EtOH-t önmagában közvetlenül az Acb-héjba adagoljuk (51). Továbbá, egy nemrégiben pozitív pozitron emissziós tomográfiai vizsgálat kimutatta, hogy az μ-opioid jelzés az Acb-ben egy édesített alkoholos ital beviteléhez vezet (52). Celluláris szinten kimutatták, hogy az Acb héj lokalizált GABAA az δ alegységet tartalmazó receptorok modulálják az alacsony dózisú EtOH-fogyasztás viselkedési hatásait (53); amint azt korábban említettük, az alegység génjének expresszióját az Acb héjban szabályozott μ-opioid receptor stimulációval szabályozzák (41). Ezért lehetséges, hogy a μ-opioid peptidek ízletes étel „snackelésével” történő felszabadulása az EtOH ivás vagy az édesített EtOH italok (például a fiatalos ivók számára forgalmazott) fogyasztása során gyorsan fejlődő, opioidfüggő neuroadaptációkat vonhat maga után az Acb shell aminosav-kódolt áramkörökben. Ez a hipotézis, bár spekulatív, tesztelhető előrejelzésekhez vezet egy lehetséges kontextusban, amelyben a GABA érzékenyítés a sérülékeny egyének agy jutalmának körében lehetővé teszi, hogy az ízletes ételek "átjáró gyógyszerként" szolgáljanak az élelmiszerbingek és az EtOH bevitel fokozásához.
Kiegészítő anyag
Kiegészítő fájl
Köszönetnyilvánítás
Ezt a munkát a DA 009311 és az MH 074723 Nemzeti Egészségügyi Intézetek támogatták. Ezeknek az adatoknak egy részlete absztrakt formában került bemutatásra az Oregonban, Portlandben, a lenyűgöző viselkedés tanulmányozásával foglalkozó társaság 2009 találkozóján.
Lábjegyzetek
A szerzők nem jelentenek biomedicinális pénzügyi érdekeket vagy esetleges összeférhetetlenségeket.
Kiegészítő anyag Az ebben a cikkben idézett cikk online.
Referenciák
;
