Új megközelítés a szerencsejáték-szerű viselkedés értékelésére laboratóriumi patkányokban: intrakraniális önstimuláció pozitív megerősítőszerként (2014)

Stephanie E. Tedford^1,2*, Nathan A. Holtz^1,2, Amanda L. Személyek^{1,2 †} és a T. Celeste Napier^1,2,3

• ¹Farmakológiai Tanszék, Kompulzív viselkedés és függőség központja, Rush University Medical Center, Chicago, IL, USA
• ²Farmakológiai Tanszék, Rush University Medical Center, Chicago, IL, USA
• ³Pszichiátriai Tanszék, Rush University Medical Center, Chicago, IL, USA

A patológiás szerencsejáték az impulzus-szabályozási zavarok egyik megnyilvánulása. Ezeknek a rendellenességeknek a biológiai alapjai továbbra is megfoghatatlanok és a kezelés messze nem ideális. Az impulzus-szabályozási zavarok állatmodelljei kritikus kutatási eszköz a betegség és a gyógyszerfejlesztés megértéséhez. Az ilyen komplex viselkedések modellezése ijesztő, de dekonstrukciója révén a tudósok az állatokban a szerencsejátékok kritikus szempontjait összefoglalták. A szerencsejáték egyik szempontja a költség-haszon döntéshozatali folyamat, ahol a cselekvési folyamat várható költségeit és várható előnyeit mérjük. A kockázat / jutalom, a késleltetésen alapuló és az erőfeszítéseken alapuló döntéshozatal mind költség-haszon döntéseket jelent. Ezeket a tulajdonságokat emberben tanulmányozták, és a döntéshozatali folyamatok mérésére állati protokollokra fordították. Hagyományosan az állatkísérletekben alkalmazott pozitív megerősítés az élelmiszer. Itt írjuk le, hogy az intrakraniális ön-stimuláció használható költség-haszon döntéshozatali feladatokhoz, és áttekintjük azokat a legújabb tanulmányokat, amelyek azt mutatják, hogy a farmakológiai terápiák hogyan változtatják meg ezeket a viselkedéseket laboratóriumi patkányokban. Javasoljuk, hogy ezek a modellek értéket kapjanak az új vegyületek szkrínelésében a szerencsejáték viselkedésének előmozdítására és megelőzésére.

Bevezetés

A problémát vagy a rosszul alkalmazkodó szerencsejátékot, beleértve a kóros szerencsejátéknak nevezett szélsőséges állapotot is, a hosszabb időn át tartó viselkedés jellemzi. A problémás szerencsejáték jelentős negatív hatással lehet a személyes, szakmai és pénzügyi jólétre. Az utóbbi két évtizedben a szerencsejáték-lehetőségek növekedtek a jogszabályok változásai és az új helyszínek (pl. Internetes szerencsejátékok) bevezetésével. Ennek megfelelően a problémás szerencsejátékok elterjedtsége növekszik. Ennek a rendellenességnek nincs FDA által jóváhagyott kezelése, és ezért fontos, hogy jobban megértsük ezeket a viselkedéseket a hatékony terápiák kifejlesztése érdekében.

A problémás szerencsejáték összetett jelenség, amely magában foglalja az impulzív döntéshozatal fokozott szintjét is.Alessi és Petry, 2003; Dixon és munkatársai, 2003; Holt és munkatársai, 2003; Kraplin és munkatársai, 2014), amelyek a költség / haszon hátrányos értékeléséből erednek. A döntéshozatal klinikai értékelései, amelyek gyakran felmérést és interaktív számítógépes eszközöket alkalmaznak, jelentős szerepet játszottak abban, hogy a különböző patológiákban, köztük a patológiás szerencsejátékosokban, a szuboptimális döntéshozatali profilokat meghatározzák (Ledgerwood és munkatársai, 2009; Madden és munkatársai, 2009; Michalczuk és munkatársai, 2011; Petry, 2011; Miedl és munkatársai, 2012). A klinikai értékelések gyakran a költség-haszon döntéshozatal három különböző, bár átfedő aspektusán alapulnak, beleértve a következőket: (i) a jutalom összegének kockázata (kockázat / jutalom döntéshozatal), ii. késedelem, amely a jutalom kézbesítése előtt jelentkezett (késleltetett döntéshozatal), és (iii) a jutalom megszerzéséhez szükséges erőfeszítés összege (erőforrás-alapú döntéshozatal). Számos feladatot fejlesztettek ki a szuboptimális döntéshozatal kritikus jellemzőinek mérésére, hogy jobban megértsék a problémás szerencsejátékot magukban foglaló folyamatokat. Ezekben a feladatokban az alany választ egy kis és nagy jutalom között, amelyek mindegyike specifikus válaszintézkedésekhez kapcsolódik. A kockázat / jutalom döntéshozatalban (azaz a valószínűségi diszkontálás) az alanyok a nagy valószínűséggel következetesen eljuttatott kis jutalom közül választhatnak (pl. 100% valószínűsége a $ 10 fogadásának) és a nagy valószínűséggel elért nagy jutalom (pl. 10 – 80 % 100 fogadásának valószínűsége). A klinikai és preklinikai vizsgálatokban a várható jutalom hiánya olyan elrettentő esemény, amely megfelelő fiziológiai választ vált ki (Douglas és Parry, 1994; Papini és Dudley, 1997). A kisebb, „kockázatos” opció előnyben részesítése a kis, bizonyos opció felett a szuboptimális kockázat / jutalom döntéshozatalt tükrözi, és számos emberi patológiáról számoltak be, amelyek fokozott impulzivitást mutatnak (Reynolds és munkatársai, 2004; Rasmussen és munkatársai, 2010; Dai és munkatársai, 2013). A késleltetett döntéshozatalban (azaz a diszkontálás késleltetése, az impulzív választás mértéke) a kis jutalmat hamarosan az opció kiválasztása után kapjuk meg, míg a nagy jutalom változó késleltetés után történik (pl. $ 10 most vagy $ 100 2 héten). A magas impulzivitással rendelkező személyek előnyben részesítik az azonnal elérhető jutalmat (még ha kisebbek is), a késedelmes jutalmak felett (még ha nagyobb is), bár az utóbbi lehetőség előnyösebb lehet az egyén számára (Crean és munkatársai, 2000; Reynolds és munkatársai, 2004; Bickel és munkatársai, 2012). Az erőfeszítéseken alapuló döntéshozatalban a téma a kis összegű erőkifejtés után eljuttatott kis jutalom vagy a nagyobb erőfeszítés után kapott nagy jutalom között választ. Ebben a feladatban az egyéni preferencia a nagy erőfeszítés / nagy jutalom opció és a „pont”, amelyen az egyes kapcsolók az alacsony erőfeszítés / kis jutalom opcióra kerülnek meghatározásra. Még nem kell elvégezni az emberi szerencsejátékosok erőforrás-alapú döntéshozatalának tanulmányozását, de jelentős érdeklődéssel járna a kognitív funkció értékeléséhez ebben a populációban.

A klinikai vizsgálatokban használt döntéshozatali protokollok módosíthatók a laboratóriumi patkányok döntéshozatalának tanulmányozására, és ezek a modellek kritikusak a patológiás szerencsejáték viselkedési és neurofarmakológiai aspektusainak feltárásához. Patkányokban a döntéshozatalt az állat operáns kondicionáló kamrájába kell helyezni, és lehetővé kell tenni, hogy az állat két, egyidejűleg rendelkezésre bocsátott kar (vagy két orrdugó) között választhasson. Ezeknek a rágcsálókkal kapcsolatos feladatoknak a pozitív megerősítőjének megállapított jutalmazási módja az élelmiszer (Dugó és Floresco, 2011; Eubig és munkatársai, 2014). A laboratóriumunkban egy olyan új módszerről beszélünk, amely az agy jutalmának közvetlen elektromos stimulációját (intrakraniális önstimuláció, ICSS) alkalmazza a patkányok költség-haszon döntéseinek értékelése és a monoaminerg neurotranszmitterek hozzájárulása a döntéshozatalban (Rokosik és Napier, 2011, 2012; Tedford és munkatársai, 2012; Persons és munkatársai, 2013).

Intrakraniális önstimuláció

Az operáns megerősítő olyan inger, amely bizonyos cselekvésektől függően növeli az akció ismétlődésének valószínűségét. Az intracranialis önstimuláció (ICSS) olyan operáns viselkedés, amelyben az állatok önmagukban elektromos stimulációt adnak az agyrégióknak, amelyekről ismert, hogy pozitív szerepet játszanak a pozitív megerősítésben. Az ICSS-t először az 1950-ekben tanulmányozták, amikor James Olds és Peter Milner (Olds és Milner, 1954) megállapította, hogy a patkányok ismételten visszatérnek egy helyre egy dobozban, ahol elektromos stimulációt kaptak az agyhoz kapcsolódó régiók jutalmazására. Megengedték, hogy a patkányok működjenek az elektromos agyi stimuláció (EBS) alkalmazásában, reagálva egy operáns manipulandumra (pl. Egy kar megnyomásával, egy kerék forgatásával) (Olds és Milner, 1954). Ennek a technikának a felfedezése jelentős szerepet játszott a jutalom-útvonalak feltérképezésében az agyban, és bár az agy számos régiója használható az ICSS támogatására (Olds és Milner, 1954; Bölcs és Bozarth, 1981; Bölcs, 1996), jól dokumentált, hogy a mediális előtércsomag (MFB) stimulálása elősegíti a mély és megbízható viselkedési kimeneteket (Corbett és Wise, 1980; Pirch és munkatársai, 1981; McCown és munkatársai, 1986; Tehovnik és Sommer, 1997). A stimulációs áram paraméterei manipulálhatók, hogy befolyásolják az EBS erősítő értékét, és ezáltal megváltoztassák az ICSS viselkedését. Ezek a paraméterek az elektromos áram és az aktuális frekvencia (azaz hertz) intenzitása (azaz amper). Mindkét paraméter emelkedése tipikusan az ösztönző neuronok stimulálásának fokozott gerjesztését eredményezi, vagy növeli a stimuláció által érintett neuronok számát (amperek) (Keesey, 1962; Wise és munkatársai, 1992) vagy a neuronok meghatározott populációjának (hertz) gyakoriságának növelésével (Bölcs és Rompre, 1989; Bölcs, 2005). Az áramintenzitás manipulálása megváltoztatja az aktivált neuronok számát, azaz a nagyobb áramintenzitások a neuronok szélesebb körét érik, mint a kisebb áramok. Így ha ez a paraméter állandó marad, az EBS által izgatott neuronok populációja viszonylag hasonló az aktuális frekvenciától függetlenül. Az ezekhez a protokollokhoz választott ingerlési paraméterváltozó az aktuális frekvencia, mivel ez a kiválasztás lehetővé teszi, hogy ugyanazon csoportok tüzelési sebességét manipuláljuk, minimális hatással a stimulációs integráció idejére vagy helyére. Az EBS paraméterek manipulálásával kifinomult modelleket alakítottunk ki a költség-haszon döntéshozatalban, amelyek ICSS-t alkalmaznak (Rokosik és Napier, 2011, 2012; Tedford és munkatársai, 2012; Persons és munkatársai, 2013). Ez az alkalmazás radikálisan eltér a hagyományosan használt erősítő ingerektől (pl. Élelmiszer) a rágcsálók döntéshozatalát értékelő feladatokban. Az ICSS számos kísérleti előnnyel járhat a hagyományos megerősítési módszerekkel szemben. Az étkezésre való reagálás megkönnyítése érdekében a napi bevitel gyakran korlátozott (Feja és Koch, 2014; Hosking és munkatársai, 2014; Mejia-Toiber és munkatársai, 2014). Ez a gyakorlat megzavarhatja a végeredményeket, mivel a krónikus élelmiszer-korlátozás során megváltozott neurobiológiai rendszerek és az impulzív döntéshozatalt közvetítő rendszerek jelentősen átfedik egymást.Schuck-Paim és munkatársai, 2004; Minamimoto és munkatársai, 2009). Ezen túlmenően az élelmiszerrel megerősített állatok egyre jobban megtelik az ülésszak során, ami csökkenti az élelmiszer-erősítés értékét (Bizo és munkatársai, 1998), bár ez a hatás függ a megerősítő méretétől (Roll és munkatársai, 1995). Az élelmiszer-megerősítéssel ellentétben az EBS-nek az értéknövelő értéke stabil marad az egész munkamenet során, lehetővé téve a kiterjedtebb és következetesebb viselkedési értékeléseket (Trowill és munkatársai, 1969). Ez a funkció lehetővé teszi, hogy a tesztelési munkamenetek ismétlődően történjenek egy nap alatt, ami előnyös lehet a farmakológiai terápiák, különösen a krónikus gyógyszeres kezelés hatásainak tanulmányozása során. A krónikus dopamin-agonista (pramipexol) kezelések során naponta többször (közzétettünk) publikált valószínűségi diszkontálási vizsgálatainkat végeztük. Javasoljuk, hogy ez az eljárási előny jobban alkalmazkodjon az emberi állapothoz, és így fokozott fordítási eredményeket ad. A dopamin agonista hatásokat az élelmiszer-jutalmat alkalmazó impulzív döntéshozatalra eddig hasonló vizsgálatok csak az akut gyógyszeres kezeléseket értékelték (St Onge és Floresco, 2009; Zeeb és munkatársai, 2009; Madden és munkatársai, 2010; Johnson és munkatársai, 2011; Koffarnus és munkatársai, 2011) és az érdekes, hogy összehasonlítsuk az akut és a krónikus drogkezelés utáni viselkedési eredményeket a különböző erősítők között. Míg az ICSS számos előnnyel rendelkezik az élelmiszer-megerősítéssel szemben, az ICSS számos hátrányt is jelent. Például az ICSS invazív agyi műtétet és helyreállítást igényel, és a rosszul illeszkedő fejlépések a viselkedési paradigmában az alanyok elvesztéséhez vezethetnek. E hátrányok ellenére úgy véljük, hogy az ICSS életképes alternatíva az élelmiszerek megerősítésére, és jelentős előnyökkel jár az élelmiszer-megerősítésben ezekben a viselkedési feladatokban.

A költség-haszon döntési feladatok megkövetelik a különböző jutalom nagyságrendekkel kapcsolatos lehetőségek közötti választást. Ennek megfelelően az ezekben a feladatokban alkalmazott erősítőknek bizonyítaniuk kell, hogy képesek ilyen jutalom-változási változásokat előállítani, majd a patkányoknak képesnek kell lenniük megkülönböztetni a kis Reinforcer (SR) és a nagy Reinforcer (LR) opciót. Az élelmiszer-megerősítést alkalmazó eljárásokban ezt a válasz után kapott élelmiszer-pelletek számának megváltoztatásával érik el. Az ICSS-ben az EBS az ingerlési áram intenzitásának vagy az aktuális frekvenciának a megváltoztatásával változtatható. Ábra 1 az áramintenzitás változásakor (azaz az áramfrekvencia állandó volt; 1A) vagy amikor az aktuális frekvencia változik (azaz az áramintenzitás állandó volt; \ t 1B). Ha bármelyik paraméter megváltozik, a patkányok mérsékelt karnyomással rendelkeznek a kis EBS értékek eléréséhez, és a nagyobb EBS értékeknél növeli a karnyomást, ami arra utal, hogy a nagyobb stimuláció megerősítő értéke nagyobb (függetlenül attól, hogy az áram intenzitását vagy frekvenciáját manipuláljuk). Az EBS ezért a költség-haszon döntéshozatali protokollokhoz szükséges kis- és nagyméretű visszaállítókhoz igazítható. Ezeket a megerősítő értékeket egyes patkányokban meg lehet határozni, stabil állóképesség-görbét állítva elő minden állat számára (Rokosik és Napier, 2011, 2012). Egy másik változat szerint egy patkánycsoportból generálhatunk egy populációs görbét, amelyből standardizált SR és LR értéket lehet meghatározni (Tedford és munkatársai, 2012; Persons és munkatársai, 2013). Ez utóbbi megközelítés sokkal hatékonyabb és mégis megbízhatóbb eszközt biztosít az SR és LR levezetéséhez. A második tanulmánysorozatban az aktuális intenzitás vagy frekvencia manipulációit használtuk fel az SR / LR értékek megállapításához egy valószínűségi diszkontálási feladatban (azaz a kockázat / jutalom döntéshozatalban). Az áramintenzitás-visszaigazoló értékek változásai (azaz az aktuális frekvencia állandó volt) és az aktuális frekvencia értékek (azaz az áramintenzitás állandó értéken tartották) mindkettő jelentős diszkontációs viselkedést eredményezett a patkányokban (ábra). 1C, D). A diszkontálási görbe meredeksége alapján az aktuális frekvenciát a megerősítő értékek manipulálásának megfelelő paramétereként határozták meg. Miután megállapítást nyert, hogy a patkányok megkülönböztethetik az SR és LR standardizált áramfrekvenciákat, tesztelhetők bármelyik ICSS által közvetített döntéshozatali paradigmánkban: (i) kockázat / jutalom döntéshozatal (Rokosik és Napier, 2011, 2012), (ii) késleltetett döntéshozatal (Tedford és munkatársai, 2012), vagy (iii) erőforrás-alapú döntéshozatal (Persons és munkatársai, 2013).

 

1. Az agyi stimulációs paraméterek hatása a kart-press válaszolásra és a valószínűségi diszkontálásra. A két vizsgált EBS paraméter az aktuális intenzitás és az aktuális frekvencia volt. Az EBS-hez nyomva tartott patkánykar (rögzített arány-1 megerősítési ütemezés), ahol minden 2 min, az EBS egy paraméterét manipulálták, és a másik paramétert állandó értéken tartották. (A) Az áramintenzitás manipulálása. Az 10-től 350 μA-ig terjedő áramintenzitásokat véletlenszerű sorrendben (n = 6); az aktuális frekvenciát 100 Hz-en tartottuk. (B) Az aktuális frekvencia kezelése. Az 5-től 140 Hz-ig terjedő aktuális frekvenciákat véletlenszerű sorrendben (n = 3); az aktuális intenzitást olyan szinten tartottuk, amely egyéni és meghatározott volt a korábbi képzéseken. Az áramintenzitás manipulálása vagy az aktuális frekvencia hasonló karaktersorozatot váltott ki. Az adatokat átlag ± sem-ként mutatjuk be az utolsó három egymást követő szekcióban. A patkányokat ezt követően kiképezték a valószínűségi diszkontálási feladatban, és a kis és nagy erősítők értékeit minden egyes állat számára egyenként határoztuk meg az 60 és 90% -ot kiváltó EBS vs. maximális emelőnyomás-válaszok aránya. Az áramintenzitás nagyságának megváltoztatása (C) vagy az aktuális frekvencia (D) a nagy reinforcer (LR) diszkontálásához vezetett, mivel a szállítási valószínűség csökkenése (azaz az LR-hez kapcsolódó kar kiválasztásának százalékos csökkenése a teljes kiválasztásoknál). Az adatokat átlag ± semként adjuk meg a diszkontálás első napján, az aktuális intenzitással és az aktuális frekvenciával történő diszkontálás napjaival. Ábra módosítva Rokosik és Napier (2011) és a kiadó engedélyével újranyomtatva.

Az ICSS használatának validálása az impulzivitás és a döntéshozatal mérésére

Az új állatmodellek fejlesztése alapos mérlegelést igényel az érvényesség tekintetében. Ily módon az ICSS által közvetített döntéshozatali feladatok megtervezésekor igyekeztünk ellenőrizni az arc és a konstrukció érvényességét, és megállapítani a prediktív érvényesség valószínűségét.

Az arc érvényessége arra a mértékre utal, hogy egy teszt szubjektív módon méri a tervezett jelenséget. Az egyes ICSS által közvetített döntéshozatali feladatok kialakítása az emberekben alkalmazott késleltetési és valószínűségi diszkontáláshoz használt jelenlegi protokollokon alapult.Rasmussen és munkatársai, 2010; Leroi és munkatársai, 2013) és egyéb erőfeszítéseken alapuló döntéshozatali feladatok (Treadway és munkatársai, 2009; Buckholtz és munkatársai, 2010; Wardle és munkatársai, 2011). Az embereknél a költség-haszon döntéshozatali intézkedések abból származnak, hogy az egyének megkérdezik, hogy több lehetőség közül választhat-e az egyes kiválasztásokra (pl. Kockázat, késleltetés vagy erőfeszítés) elhelyezett konkrét feltételekkel. Ezt a forgatókönyvet úgy emuláljuk, hogy két, egyidejűleg meghosszabbított karral rendelkező patkányokat mutatunk be, ahol bármelyik kar kiválasztása kisebb vagy nagyobb jutalmakhoz kapcsolódik, amelyeket bizonyos kontingenciaparaméterek is biztosítanak. Így az ICSS által közvetített döntéshozatali feladatok mindegyike az arc érvényességét mutatja.

A konstrukció érvényessége a paradigma azon képességére utal, hogy pontosan tudja értékelni, hogy mit mér. A kockázat / jutalom és a késleltetésen alapuló döntéshozatalban a nagy jutalom preferenciája csökken, mivel a szállítás valószínűsége csökken, vagy a jutalomszállítás felé történő késleltetés növekszik. Az erőfeszítéseken alapuló döntéshozatalban az egyének bizonyítják, hogy elsőbbséget élveznek a nagy erőfeszítés / nagy jutalom opció, ha a nagy jutalommal kapcsolatos erőfeszítést ésszerűnek tartják. Az alacsony erőfeszítéssel / kis jutalommal szembeni váltás akkor figyelhető meg, ha a nagy erőfeszítés már nem éri meg az energiaköltségeket. Jól dokumentált, hogy a rágcsálók hasonló kockázati / jutalmi, késleltetett és erőforrás-alapú döntési mintákat mutatnak az emberekhez képest (Rachlin és munkatársai, 1991; Buelow és Suhr, 2009; Jimura és munkatársai, 2009), és mindegyik feladatunkban megfigyeltük ezeket a profilokat (Rokosik és Napier, 2011, 2012; Tedford és munkatársai, 2012; Persons és munkatársai, 2013) (például lásd az ábrát) 2).

 

2. A pramipexol hatása a kockázat / jutalom döntéshozatalra a valószínűségi diszkontálási feladat felhasználásával. A krónikus (±) PPX csökkenti a PD-szerű diszkontálást (A) és a szégyenellenőrzés (B) patkányokban. A feladat rövid leírása, PD-szerű (n = 11) és a hamisítás (n = 10) patkányokat képeztek a valószínűségi diszkontálási feladatban ICSS segítségével. A nagy reinforcer (LR) kiszállításával kapcsolatos valószínűségeket pszeudo-randomizált sorrendben mutattuk be. Stabil viselkedés megfigyelése után a patkányokat krónikusan kezeltük, napi kétszer 2 mg / kg (±) PPX injekciókat 13 napokra. A bemutatott adatokat azon időponttól gyűjtöttük össze, amikor a kezelés utolsó napján (azaz az injekció beadása után 6 h) megfigyeltük a csúcshatást, és összehasonlítottuk az előkezelés alapvonalával (BL). Megjelenik az LR százalékos kiválasztása (azaz a szabad választás aránya) a valószínűséggel, hogy az LR-t szállították. Egy kétirányú rmANOVA post hoc Newman-Keuls jelentős növekedést mutatott a bizonytalan, LR krónikus PPX-kezelés után (*p <0.05) mind a PD-szerű, mind az álpatkány-csoportok esetében. Noha a csoport átlagai PPX-indukálta növekedést mutatnak a szuboptimális kockázat / jutalom döntéshozatalban, mindkét csoportban két patkány 20% alatti növekedést mutatott a kiindulási értékhez képest a legalacsonyabb tesztelt valószínűséggel; ezért egyes patkányok érzéketlenek voltak a gyógyszer azon képességére, hogy módosítsa a valószínűségi diszkontálást. Ábra módosítva Rokosik és Napier (2012) és a kiadó engedélyével újranyomtatva.

A prediktív érvényesség a modellek jövőbeli kapcsolatok előrejelzésének képességére utal, és azt feltételezzük, hogy modelljeink felhasználhatók az új farmakológiai kezelések képességének előrejelzésére a költség / haszon döntéshozatal megváltoztatására. Vagyis a koncepció bizonyításának demonstrálásával, a farmakológiai szereknek az emberekben már megállapított döntési magatartásra gyakorolt ​​hatásának megismétlésével azt javasoljuk, hogy modelljeink hatékonyak lehessenek annak megjóslásában, hogy más gyógyszerek hogyan közvetíthetik ezeket a viselkedéseket a klinikán. . Például a Parkinson-kórban (PD) szenvedő betegek egy része, akiket dopamin-agonista terápiával kezelnek, a szerencsejáték-viselkedés gyakoribb előfordulását mutatja (Weintraub és munkatársai, 2010) és fokozott diszkontálás a késedelmes döntéshozatalban (Housden és munkatársai, 2010; Milenkova és munkatársai, 2011; Voon és munkatársai, 2011; Leroi és munkatársai, 2013; Szamosi és munkatársai, 2013). Így laboratóriumunkban a patkányok PD-jét modelleztük, és tanulmányoztuk a pramipexol, a szerencsejáték-viselkedéssel kapcsolatos általánosan alkalmazott dopamin agonista hatásait (Weintraub és munkatársai, 2010), a patkányok költség-haszon döntéshozataláról a valószínűségi diszkontálási feladat (kockázat / jutalom döntéshozatal) \ tRokosik és Napier, 2012). Ehhez a patkányokat „PD-szerűvé” tette a dopaminerg terminálok dorsolaterális striatumon belüli szelektív sérülésével. keresztül 6-OHDA kétoldali infúziója, míg a kontroll patkányok az 6-OHDA vivőanyag infúzióját kapták (Rokosik és Napier, 2012). A csak az 6-OHDA-val kezelt patkányok dorsolaterális striatumában lévő neuronok a tirozin-hidroxiláz csökkenését mutatják (Rokosik és Napier, 2012), a dopamin markere. A PD-szerű patkányok hasonlóak a korai stádiumú PD-vel rendelkező emberekhez hasonló motoros zavarokhoz, amelyeket a pramipexol-kezeléssel dózisfüggő módon meg lehet fordítani. A tanulmányi kockázat / jutalom döntéshozatalban beadott pramipexol dózisa enyhíti a motorhiányt, és így terápiás szempontból releváns (Rokosik és Napier, 2012). Bár a kontroll patkányok és a PD-szerű patkányok között a kiindulási „kockázatos” viselkedés között nincs különbség, a krónikus pramipexol-kezelés növeli a kockázatos LR kiválasztását mindkét patkánycsoportban, amikor a szállítás valószínűsége kicsi volt (ábra). 2A, B), ami azt jelzi, hogy a pramipexol a kockázatok / jutalmak döntésének optimális Ezek az adatok egybevágnak a pramipexol emberekre gyakorolt ​​hatását vizsgáló vizsgálatokkal.Spengos és munkatársai, 2006; Pizzagalli és munkatársai, 2008; Riba és munkatársai, 2008). Mindazonáltal arra következtetünk, hogy rágcsálómodelljeink prediktív érvényessége más farmakológiai hatóanyagokat jelez, amelyek közvetíthetik az emberek költség-haszon döntését.

Azt is teszteltük a mirtazapint, amely egy atipikus antidepresszáns, az erőfeszítéseken alapuló döntéshozatali feladatban. A viselkedési függőségek és az anyaggal való visszaélés számos átfedő tulajdonsággal rendelkezik, ideértve a szuboptimális döntéshozatalt, és az embereken és nem állatokon végzett új vizsgálatok azt mutatják, hogy a mirtazapin hatékonyan csökkenti a visszaélésszerű kábítószerek (például opiátok és pszichostimulánsok) által kiváltott magatartásokat is visszaesés az absztinencia időszakában (felülvizsgálat, lásd. \ t Graves és munkatársai, 2012). Az ICSS által közvetített erőforrás-alapú döntéshozatali feladatunkból gyűjtött adatok azt mutatják, hogy a mirtazapin hatékonyan csökkentette a nagy erőfeszítést / LR-t, átállva az alacsony erőfeszítésre / SR-re, ami arra utal, hogy az LR-hez szükséges erőfeszítés már nem volt „érdemes azt, vagy hogy az LR jutalomértéke csökkent (Persons és munkatársai, 2013). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy érdekes lehet a mirtazapin hatásainak vizsgálata a klinikai problémás szerencsejátékosok optimális döntéshozatalában.

Következtetés

Összefoglalva, az ICSS-t pozitív újításként hasznosítottuk számos olyan új feladatban, amelyek a költség-haszon döntéshozatal külön-külön, de egymást átfedő aspektusainak mérésére szolgálnak. Ezek az intézkedések felhasználhatók a különböző neuroanatómiai szubsztrátok és a neurotranszmitter rendszerek hozzájárulásának további feltárására a problémás szerencsejátékban. Az ICSS által közvetített feladatok életképes alternatívát jelentenek az élelmiszer-megerősítésre ezekben a komplex operáns paradigmákban. Úgy véljük, hogy ezeknek a feladatoknak az érvényessége azt jelzi, hogy segíteni tudnak a gyógyszerek szűrésében annak érdekében, hogy potenciális impulzus-szabályozási zavarokat, például problémás szerencsejátékokat indukálhassanak, és segítsenek azonosítani az ilyen rendellenességeket csökkentő gyógyszereket.

Érdekütközési nyilatkozat

Dr. Napier kutatási támogatást kapott a Nemzeti Egészségügyi Intézetektől, a Michael J. Fox Alapítványtól és a Nemzeti Felelősségteljes Játékközponttól. Dr. Napier kártérítést kapott a következőkért: nonprofit egészségügyi oktatási központ és ügyvédi irodák konzultációja a függőségekkel és az impulzus-szabályozási zavarokkal kapcsolatos kérdésekben; beszél a függőségekről a közösségi városháza-találkozókon, az állami középiskolákon, a közösségi alapú non-profit és a kábítószer-bíróságok szakmai találkozókon; a Nemzeti Egészségügyi Intézetek és más ügynökségek támogatásainak áttekintése; és tudományos előadások és nagy körök. Dr. Napier tagja az Illinois-i problémás szerencsejáték-szövetségnek, és szakértői tanácsadást nyújt a Gyógyszergyógyászati ​​Alapítvány gyógykezelésének fejlesztésében. Dr. Holtz, Dr. Személyek és Tedford asszony kijelentette, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában hajtották végre, amelyek potenciális összeférhetetlenségnek tekinthetők.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a munkát támogatta a Nemzeti Felelős Játékok Központja, a Michael J. Fox Alapítvány, a Daniel F. és Ada L. Rice Alapítvány, valamint az USPHSGs NS074014 T. Celeste Napier és DA033121 a Stephanie E. Tedford és T. Celeste Napier számára. .

Referenciák

Szerkesztette:

Patrick Anselme, Liège Egyetem, Belgium

Írta:

Christelle Baunez, Centre National de la Recherche Scientifique, Franciaország
Yueqiang Xue, Tennessee Egyetem Egészségtudományi Központja, USA