A glutamáterg rendszer irányítása a patológiás szerencsejáték kezelésére: aktuális bizonyítékok és jövőbeli kilátások (2014)

  • Biomed Res Int. 2014; 2014: 109786.
  • Megjelent online 2014 június 12. doi:  10.1155/2014/109786

PMCID: PMC4075088

Ez a cikk már idézett egyéb cikkek a PMC-ben.

Ugrás:

Absztrakt

A DSM-5 a patológiás szerencsejáték- vagy szerencsejáték-rendellenességet viselkedési függőségként határozta meg. Napjainkig a patofiziológiája nem teljesen tisztázott, és a szerencsejáték-rendellenességek esetében nincs FDA által jóváhagyott kezelés. A glutamát az idegrendszerben a legfőbb gerjesztő neurotranszmitter, és nemrégiben részt vett az addiktív viselkedés patofiziológiájában. Ebben a tanulmányban áttekintjük a jelenlegi szakirodalmat egy olyan gyógyszercsoportról, amely a PG-ben a glutamát-rendszert modulálja. A befogadás és kizárás kritériumai szerint összesen 19-vizsgálatokat végeztek. A glutamáterg gyógyszerek (N-acetil-cisztein, memantin, amantadin, topiramát, acamprosate, baklofen, gabapentin, pregabalin és modafinil) klinikai vizsgálata és esettanulmányai bemutatják a szerencsejáték-viselkedés hatékonyságát és a kapcsolódó klinikai dimenziókat (vágy, kivonás). és a kognitív tünetek) a PG betegeknél. Az eredményeket megvitatták, hogy több betekintést nyerjenek a PG patofiziológiájába és kezelésébe. Összefoglalva, úgy tűnik, hogy a glutamatergikus neurotranszmisszió manipulálása ígéretesnek bizonyult a szerencsejáték-rendellenességek kezelésére szolgáló javított terápiás szerek kifejlesztésében. További tanulmányokra van szükség. Végül a kutatási terület jövőbeni irányait és kihívásait javasoljuk.

1. Háttér

A patológiás szerencsejátékot (PG) a tartós és rosszul alkalmazkodó szerencsejáték-viselkedés jellemzi, ahol az egyének gyakori és ismételt szerencsejáték-epizódokba kerülnek a súlyos kedvezőtlen következmények ellenére [1]. A szerencsejáték-rendellenesség a felnőttek 0.2-5.3% -át érinti világszerte; ennek a viselkedési zavarnak a pusztító következményei gyakran súlyos károkat okoznak a betegek és családjaik életében. A mai napig nem áll fenn az FDA által jóváhagyott kezelés a PG számára, annak ellenére, hogy szinte egy évtizedes intenzív kutatást végeztek, és a hatékony kezelési stratégiák továbbra is nagy kihívást jelentenek. Nemrégiben a PG szerepel a diagnosztikai és statisztikai kézikönyvben a mentális zavarok (DSM-V) 5th kiadásában az anyaghasználat és addiktív zavarok diagnosztikai kategóriájában.

A glutamát (Glu) az idegrendszer legfőbb gerjesztő neurotranszmittere. A közelmúltban azt javasolják, hogy a függőséget a Glu-homeosztázis változásai, a szenzitizált dopamin (DA) és az N-metil-d- kombináció aktiválódása miatt tekinthetjük a környezeti károsodások gátlásának gátlásának következtében. aszpartát (NMDA) glutamaterg receptorok [2]. A Glu felszabadulásának gátlása megakadályozta a kábítószer-kereső magatartást az állatokban, valamint az anyaghasználati rendellenességekkel rendelkező betegekben [3, 4]. A PG és a kábítószer-függőség klinikai és biológiai hasonlóságai [5] arra utalnak, hogy a PG-betegek részesülhetnek a kábítószer-függőség kezelésére használt gyógyszerekben, és hogy a kábítószer-függőség patofiziológiai modelljei is relevánsak lehetnek a PG szempontjából.

Ebben a tanulmányban áttekintjük a PG-ben a glutamatergikus neurotranszmissziót befolyásoló gyógyszerek jelenlegi irodalmát. Ismertetjük a PG neurobiológiájára vonatkozó jelenlegi hipotéziseket, a glutamatergikus neurotranszmisszióra koncentrálva és más neurotranszmitterekkel való kölcsönhatásaira. A glutamáterg hatóanyagokat alkalmazó klinikai vizsgálatok és esettanulmányok bemutatják a szerencsejáték-viselkedés hatékonyságát és a kapcsolódó klinikai dimenziókat (vágy, elvonás és kognitív tünetek) a PG betegekben. Az eredmények megvitatásra kerülnek, hogy jobban megismerjék a PG patofiziológiáját és kezelését. Végül a kutatási terület jövőbeni irányait és kihívásait javasoljuk.

2. Mód

Két felülvizsgálatot folytattak a felülvizsgálatban, ugyanazon bibliográfiai keresési és adatgyűjtési protokollt követve. A bibliográfiai keresés a Medline, a Scopus és a Google Scholar adatbázis számítógépes szűrését tartalmazza január 2014-ben. Csak az elmúlt tíz évben megjelent angol nyelvű tanulmányok kerültek áttekintésre. Az alábbi lekérdezéseket használtuk: „gambl *” „glutamáttal” kombinálva, valamint a glutamatergikus neurotranszmisszió-moduláló szerek listáját, beleértve az N-acetil-ciszteint, a memantint, az amantadint, az acamprosátot, a topiramátot, a lamotrigint, a baklofent, a gabapentint, a pregabalint, a modafinilt, a riluzolt, a dizocilpin, LY354740, D-cikloserin, metadon és dextrometorfán. A keresés eredetileg 99 eredményeket adott. Ezután kézzel kerestük az egyes cikkek releváns hivatkozásait, beleértve a témával kapcsolatos korábbi tanulmányokat is.

Az 99 potenciális cikkek közül az 19-et (ábra 1) a következő kritériumok szerint: (a) a célprobléma a PG; b) rendelkezésre áll az absztrakt; c) a kiadvány eredeti dokumentum, a felülvizsgálatok kivételével; (d) a vizsgálat neurobiológiai vagy klinikai kutatást végez a PG alanyoknál.

ábra 1 

Bibliográfiai folyamat.

Táblázat 1 a tanulmányban szereplő cikkek releváns adatait mutatja: az alkalmazott gyógyszert, a dózist, a vizsgálati tervet, a minta nagyságát és a célcsoportot, a módszereket, a kognitív eredményeket és a szerencsejáték eredményének fő megállapítását.

Táblázat 1 

Klinikai vizsgálatok és esettanulmányok a glutamáterg gyógyszerekkel a patológiás szerencsejáték kezelésére.

3. Glutamáterg transzmisszió addiktív viselkedésben: relevancia a patológiás szerencsejátékhoz

A Glu a leggyakrabban előforduló gerjesztő neurotranszmitter a központi idegrendszerben, és hatását kétféle receptor szabályozza: az ionotróp (iGlu) és a metabotróp (mGlu) receptorok. Az ionotróp receptorok olyan ioncsatornák, amelyek Glu-kötés után növelik a nátrium- és kálium-kationok beáramlását, ami a membrán depolarizációját okozza [19]. Ezek három altípusra oszthatók: N-metil-D-aszpartát (NMDA), α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoazol-propionsav (AMPA) és kainát. A metabotróp receptorok G-fehérjéhez kapcsolt receptorok, és a szekvenciák homológiája, a jelátviteli mechanizmus és a farmakológiai szelektivitás alapján három csoportra (I, II és III) oszlanak.20]. A metabotróp receptorok elsősorban a limbikus és frontális területeken találhatók, amelyek kifejezetten részt vesznek a függőség mechanizmusában. Úgy tűnik, hogy a csoport I. receptorai fontos szerepet játszanak a gyógyszerek megerősítő hatásainak szabályozásában, míg a II. Típusú receptorok szerepet játszanak a szinaptikus változásokban, amelyek a hatóanyag és a megvonási szindrómák tartós expozíciója következtében jelentkeznek [21]. Bármely anyag bántalmazása után a limbikus rendszerben és a prefrontális kéregben fokozott glutamaterg transzmisszió lép fel, amely elsősorban a DA nagyobb felszabadulását és a DA-függő hatásokat jelenti. Különösen, ha az olyan jelenségek, mint a szenzibilizáció, a vágy, a visszaesés és a megerősítés a dopaminerg és glutamatergikus rendszerek változásaihoz kapcsolódnak, az anyaghasználathoz kapcsolódó specifikus kontextus és feltételes viselkedés elsősorban a glutamatergikus mechanizmusoktól függ [22]. Összefoglalva, a glutamáterg-dopaminerg rendszer (a magban az accumbensben) felelős a „kábítószer-keresés” megjelenéséért, míg a visszaesés csak a glutamatergikus rendszert foglalja magában [23]. Úgy tűnik, hogy a limbikus területeken az extracelluláris glutamát szintek csökkentése szorosan kapcsolódik a pszichostimulánsok elvonási szindrómájához; úgy tűnik, hogy a metabotróp glutamát receptor agonisták képesek csökkenteni a vágyat és megelőzni a visszaesést egy kompenzációs mechanizmuson keresztül. Emellett a metabotróp receptorok antagonistái gátolják a kokain, nikotin és alkohol viselkedési hatásait, és az NMDA antagonisták potenciális jelöltek az opiát, az alkohol és a nyugtató elvonási szindrómák kezelésére [24].

Feltételezhető, hogy a PG-t főként agyi DA és Glu modulálja, bár az eredmények ellentétesek. A DA-t a viselkedés elismerésében, erősítésében és addiktív viselkedésében veszik figyelembe. A kábítószer-függőségben az adatok alátámasztják a hipodopaminerg állapot meglétét mind a preszinaptikus, mind a posztszinaptikus szinten [25]. Míg a DA kiadás megerősítheti a tanulást [26, 27], A Glu szerepet játszhat a kortikosztriális áramkör hosszú távú neuroadaptációjában, amely a recidívára érzékeny tartós neurális szubsztrátot képviseli [2]. A Glu részt vesz a tanulásban és a memóriában, és aktiválhat különböző típusú Glu receptorokat, beleértve az agyrégiókban expresszálódó NMDA receptorokat [2]. A Glu szintje a nukleáris accumbensben közvetíti a jutalmat kereső viselkedést [2]. A patológiás szerencsejátékosok az eufórikus érzéseket jelentik a szerencsejáték-epizódok során, hasonlóan a „magas” anyaghasználathoz, ezáltal jobban hajlamosak a játék folytatására. Ezenkívül az előzetes jelentések azt mutatták, hogy a hedonikus kapacitás csökkent a válaszadóknak, amelyek általában érzékelhetőnek tekinthetők [28]. A szerencsejáték folytatásával erősödik a viselkedés érdemessége, és a reaktivitást indukálja, ami a vágy jelenségekhez és a DA neurotranszmisszió potenciális továbbfejlesztéséhez vezethet. Végül, a folytatódó szerencsejáték és az azt követő megváltozott DA neurotranszmisszió a neoladaptációhoz vezethet a mezolimbikus-prefrontális glutamáterg utakban [29]. A krónikus kábítószer-bevitel a glutamatergikus neurotranszmisszió neuroadaptációjához kapcsolódik a ventrális striatumban és a limbikus kéregben [30]. Ezenkívül megállapították, hogy a cue-expozíció függ a glutamatergikus neuronok erős előrejelzéseitől a prefrontális kéregtől a magmaghoz.31]. Az ismétlődő viselkedés, amelyet szorosan követnek a jutalmak, növelik az extracelluláris Glu-szinteket [32]. Egy vizsgálatban a glutamikus és aszparaginsav cerebrospinális folyadékszintjei (CSF), amelyek mindkét NMDA receptorhoz kötődnek, emelkedtek a PG-páciensek között a kontroll alanyokhoz képest [33]. A Glu-homeosztázis egyensúlyhiánya a neuroplaszticitás változásait idézi elő, amelyek károsítják a prefrontális kéreg és a magszemek közötti kommunikációt, és ezáltal előnyben részesítik a jutalmat kereső magatartásokat, mint például a PG [34].

4. Glutamatergikus kezelési stratégiák a patológiás szerencsejátékban

A glutamatergikus neurotranszmisszió manipulálása viszonylag fiatal, de ígéretes út a gyógyszerek és a viselkedési függőségek kezelésére szolgáló javított terápiás szerek kifejlesztésére [10, 35]. Jelentős bizonyítékok gyűltek össze, ami arra utal, hogy a glutamaterg transzmisszióra ható ligandumok potenciálisan hasznosak a kábítószer-függőség kezelésében, valamint a különböző viselkedési függőségek, mint például a patológiás szerencsejáték. A növekvő bizonyítékok arra utalnak, hogy a glutamatergikus rendszer központi szerepet játszik a hangulati zavarok neurobiológiájában és kezelésében [36] és hogy ez értékes célpont lehet a PG-ben, komorbid körülmények között [37].

4.1. N-acetil-cisztein

Az N-acetil-cisztein (NAC), a cisztein prodrug és az aminosav növelheti a sejtmagban lévő Glu-koncentráció extracelluláris szintjét, és előzetes hatékonyságot mutatott az anyagfüggőségek kezelésében [38, 39]. Az NAC stimulálhat gátló metabotróp Glu receptorokat, ami a glutamát szinaptikus felszabadulásának csökkenését okozhatja. A patkánypopulációkban végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a NAC hatékonyan csökkenti a jutalmakat kereső viselkedést [40] és a PG előzetes adatai biztatóak.

Úgy találták, hogy a NAC hatékonyan csökkentette a szerencsejáték-ösztönzést és a viselkedést (egy kisebb klinikai vizsgálat során a PG-re módosított Yale-Brown obszesszív kompulzív skála (PG-YBOCS) esetében alacsonyabb pontszámot kapott [14]. Huszonhét PG-alanyot (12 nő) kezeltek 8 héten NAC-val (az átlagos adag 1476.9 ± 311.3 mg / nap). A válaszadókat randomizálták egy 6-heti kettős-vak megszakításos vizsgálatban (NAC vs placebo). A NAC-val kezelt betegek szignifikánsan magasabb százalékos aránya még mindig megfelel a válaszadók kritériumainak a vizsgálat végén (83.3% NAC-ban, szemben a 28.6% -kal placebo csoportban). Ezenkívül egy nemrégiben végzett RCT megerősítette a NAC viselkedési terápia növelésének hatékonyságát a PG kezelésében [15]. A vizsgálatot 28 alanyokkal végezték, akiknek a nikotin függősége és a PG együttes hatása volt. Viselkedési terápiát kaptak, és kettős-vak kísérletben randomizálták őket NAC-mal (akár 3,000 mg / nap) vagy placebóval történő növekedéshez. A végső 3 hónapos követés során a szerencsejáték-súlyossági intézkedések (PG-YBOCS) esetében a NAC-hoz képest szignifikáns további előny volt a placebóval szemben.

Számos kérdés továbbra is megoldatlan. Az NAC optimális dózisa a PG esetében még nem ismert. A növekedés-RCT-ben alkalmazott dózis lényegesen magasabb volt, mint az előző vizsgálatban. A patkányokon végzett preklinikai adatok szerint a NAC alacsonyabb koncentrációi gátolják a Glu transzmissziót a magban, míg a magasabb koncentrációk ellensúlyozzák ezt a hatást [41]. Tekintettel a NAC glutamaterg tulajdonságaira és a glutamát szerepére a tanulásban és a memóriában az addiktív folyamatokban [42], azt javasolta a betegek számára, akik a szerencsejátékok iránti vágyat jelentik, és azok számára, akik szintén expozíció-alapú pszichoszociális beavatkozáson mennek keresztül.

4.2. A memantin

A memantint, amely az NMDA receptor neuroprotektív tulajdonságokkal rendelkező nem versenyképes antagonistája, jóváhagyják az Alzheimer-kórra, és egyre inkább különböző pszichiátriai rendellenességekben vizsgálják [43]. A PG-ben szenvedő betegeknél a memantin csökkentette a PG-YBOCS pontszámokat és a játékra fordított időt, valamint javította a kognitív rugalmassághoz kapcsolódó neurokognitív funkciókat [11]. Huszonkilenc résztvevőt vettek be egy 10 hetes nyílt vizsgálatba. A memantin-kezelés (10 – 30 mg / nap) után a PG-YBOCS pontszámok és a szerencsejátékok órái jelentősen csökkentek. Ezen túlmenően az elő- és utókezelés kognitív értékelését végző személyek, a stop-sign feladat és az intradimensionalis / extradimensional (IDED) által meghatározott impulzivitás és kognitív rugalmasság értékelésének feladata. A vizsgálati végpontnál jelentősen javult az IDED teljesítmény, ami valószínűleg a glutamáterg transzmisszió memantin modulációjának köszönhető PFC-ben [44]. Mindazonáltal még mindig nem világos, hogy a memantin milyen hatást gyakorol a szerencsejáték-viselkedésre az impulzivitás vagy a kényszerhatás hatására [45].

Egy klinikai esettanulmány a memantin hatásosságát mutatja be egy 23 éves, rögeszmés-kényszeres rendellenességgel, testdysmorf rendellenességgel és súlyos PG-vel rendelkező beteg kezelésében [12]. A memantin-kezelés 8 hete után klinikai választ figyeltek meg, a szerencsejátékok és a megelőző feszültségek és gerjesztés csökkentése mellett.

Úgy tűnik, hogy a memantiin csökkenti a Glu ingerlékenységét és javítja az impulzív döntéshozatalt. Ezenkívül ígéretet mutat a kognitív és kompulzív tünetek kezelésére a PG betegeknél [11, 45].

4.3. Az amantadin

Az amantadint, a dopaminerg neurotranszmissziót kiegészítő hatással bíró antiglutamaterg gyógyszer, a PG és más kényszeres magatartások kezelésében értékelték Parkinson-kórban szenvedő egyéneknél [9, 46]. A Parkinson-kórban szenvedő betegek között az amantadin alkalmazásával kapcsolatban ellentmondásos adatokról számoltak be [47]. Megállapították, hogy biztonságos és hatékony a PG-vel rendelkező 17-es betegeknél, csökkentve vagy leállítva a szerencsejátékokat és viselkedéseket [9]. Egy keresztmetszeti vizsgálatban az amantadint PG-vel és más impulzus-szabályozási zavarokkal társították [48].

Ezen túlmenően egy esettanulmány azt sugallta, hogy a PG-betegek kezelésében lehetséges-e [8]. A szerencsejáték-tünetek jelentős javulása azt sugallja, hogy a glutamáterg és dopaminerg rendszerek egyidejű farmakológiai modulációja csökkentheti a szerencsejátékot a PG-ben, esetleg az addiktív viselkedés által meghatározott neuroplasztikus alapú kóros változásokat megfordítva [2].

4.4. A topiramát

A topiramát egy glutamaterg antagonista és pro-GABAerg gyógyszer, amely szignifikánsan csökkenti az impulzív viselkedést és a kényszert. Azt vizsgálták, és hatékonynak találták a placebóval szemben olyan rendellenességekben, amelyekben az impulzivitás és a vágy alapvető jellemzői, mint például az alkoholfüggőség, a kokainfüggőség, a bulimia nervosa és a binge étkezési rendellenesség. Ezenkívül a közelmúltban azt javasolják, hogy a topiramát az AMPA receptorok antagonistája is legyen, a Glu receptor altípus, amely a relapszusszerű viselkedést közvetíti, és a visszaélésszerű gyógyszerek által okozott neuroadaptív változásokhoz is kapcsolódik [49].

Egy 14-hét, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban a topiramátot PG-ben vizsgálták [17]. Bár nem figyeltek meg szignifikáns különbséget a placebo csoport és a topiramát-kezelt csoport között az elsődleges kimenetelek tekintetében (a PG-YBOCS obszulációs alskálájának változása), a topiramát csökkentette az impulzivitást (különösen a motoros és nem tervező impulzivitást) a Barratt impulzivitási skála (BIS). A szerzők arra utalnak, hogy a topiramát hasznos lehet olyan PG alcsoportokban, amelyekre nagy impulzivitás jellemez. Dannon és mtsai. [16] hasonlította össze a topiramát és a fluvoxamin hatékonyságát a PG kezelésében egy 12-héten, vak rater összehasonlító vizsgálatban. Bár a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy mind a topiramát, mind a fluvoxamin monoterápiák hatékonyak lehetnek a PG kezelésében, a fluvoxamin PG-CGI-jének javulása nem érte el a statisztikai szignifikanciát. A topiramát-csoportban kisebb számú kimaradást jelentettek.

Emellett bipoláris rendellenességben szenvedő betegben és komorbid PG-ben Nicolato et al. [18] a topiramát standard lítium kezeléshez való hozzáadását követően a szerencsejátékok vágyának és viselkedésének teljes elengedését jelentette.

4.5. Acamprosat

Az akamprosát (kalcium-acetilhomotaurinát) egy taurin-származék és egy nem specifikus GABA-agonista, amely elősegíti az ingerlő és gátló neurotranszmitterek (Glu és GABA) közötti egyensúlyt. Kifejezetten kötődik a GABAB receptorokhoz, és úgy tűnik, hogy blokkolja a Glu receptorokat és gátolja a hiperaktív glutamaterg jelátvitelt [50]. Annak ellenére, hogy felhalmozódott bizonyítékok arra utalnak, hogy az acamprosate az NMDA receptor aktivitás antagonizálásával zavarja a Glu rendszert [51], a hatásmechanizmusa még mindig nem világos. A legújabb eredmények arra utalnak, hogy a kalcium által közvetített útvonalak részt vesznek52]. Ezek az inkonzisztenciák talán olyan tényezőkhez kapcsolódnak, mint a vizsgált agyi régió, az NMDA receptor alegység összetétele, a neuronális gerjesztés állapota és a különböző endogén NMDA receptor neuromodulátorok, mint például a poliaminok jelenléte [50, 53]. Az Acamprosate-ot az FDA az alkoholfüggőségre hagyta jóvá. A krónikus alkoholos expozíció okozta ingerlő és gátló neurotranszmissziók közötti egyensúlyhiány helyreállítása [53], azt találták, hogy növeli a folyamatos alkoholfogyasztási arányt és kétszer akkora alkoholtartalmú absztinenciát [54].

A PG kezelésben való alkalmazásával kapcsolatban kontrasztos eredményeket jelentettek [55]. Egy 8-héten, az 2-heti megfigyelés után végzett nyílt vizsgálatban az acamprosate szignifikánsan javította a PG-YBOCS és a szerencsejáték-súlyossági értékelési skálát (G-SAS), mind a CGI skálákat, mind a szerencsejáték-epizódok számát [6]. Huszonhat beteg kapott gyógyszert (1,998 mg / nap). Az elsődleges hatékonysági mérés a PG-YBOCS volt. A másodlagos hatékonysági intézkedések közé tartoztak a G-SAS, a klinikai globális megjelenés (CGI) javítási és súlyossági mérlegek, a beteg önértékelt globális besorolása, a Hamilton depressziós minősítési skála (HDRS), a Sheehan fogyatékossági skálája (SDS) és az idővonal követve vissza (TLFB).

Ezzel szemben a párhuzamos tanulmány nem erősítette meg a szerencsejáték-viselkedés hatékonyságát [7]. Ebben a nyílt vizsgálatban az 8 999 mg / nap acamprosate-val kezelt 6 patológiás szerencsejátékosokat havonta értékelték az 6 hónapokban a relapszus értékelésére. A betegek egyike sem ért el 1 hónapos absztinenciát, amely a követési látogatást megelőző hónapban a szerencsejáték viselkedésének hiánya volt. A VAS-pontszámok az alapállapotban, az XNUMX hónap után, és a visszaesés során nem mutattak statisztikailag szignifikáns különbségeket. Nem használtak validált mérlegeket az acamprosate hatékonyságának meghatározására a szerencsejátékra és a vágyra.

4.6. Baclofen

A baklofen (beta- (4-klór-fenil) -GABA) egy GABAB receptor agonista, amely mind a szájüregi alkoholfogyasztás viselkedését gátolja, mind a napi alkoholfogyasztást az alkoholban tapasztalt patkányokban. A presszinaptikus terminálból a multivesikuláris felszabadulás gátlásával csökken a szinaptikus Glu jelzés [56] és gátolja az NMDA receptorok Ca2 + permeabilitását. Patkányokban ez is elnyomja az alkohol által stimulált dopamin felszabadulást a sejtmagban.57].

Egy nyílt próbában [7] A baklofent kapó 9-betegeket havonta értékelték annak érdekében, hogy felmérjék a tartós javulást (azaz az absztinenciát) és a visszaesést. A betegek egyike sem ért el 6 hónapos absztinenciát, amely a követési látogatást megelőző hónapban a szerencsejáték viselkedésének hiánya; csak egy beteg kapott baklofent, ami 4 hónapokig tartott absztinenciát. A VAS-pontszámok az alapállapotban, az 1 hónap után, és a visszaesés során nem mutattak statisztikailag szignifikáns különbségeket.

4.7. Gabapentin és Pregabalin

Az antikonvulzív szerek, mint a gabapentin és a pregabalin, többféle hatásmechanizmussal rendelkeznek, ideértve a preszinaptikus feszültségű Na + és Ca2 + csatornák gátlását, ezáltal gátolva a neurotranszmitterek, beleértve a glutamátot, visszaesését. A gabapentin modulálja a GABAerg és a glutamatergikus neurotranszmissziókat is. Számos szerző tanulmányozta a gabapentin alkalmazását az anyaghasználat zavaraiban. A Gabapentin megfordítja a GABA-hiányt és a Glu-felesleget, amelyről úgy vélik, hogy alátámasztja az alkoholfogyasztást és a korai absztinenciát. Ez csökkenti az alkoholfogyasztást és a vágyat, ezáltal megkönnyítve az absztinenciát [58]. A pregabalin a GABA szerkezeti analógja, hasonlóan a gabapentinnel. Ez is csökkenti a gerjesztő neurotranszmitter felszabadulását és a posztszinaptikus ingerlékenységet. Az FDA jóváhagyta a pregabalint részleges epilepszia, neuropátiás fájdalom és generalizált szorongásos zavarok esetén. Ezenkívül a pregabalint széles körben tanulmányozták alkohol és benzodiazepin-függőségben [59]. A 6-hónapos kísérleti kísérlet előzetesen megvizsgálta a PG-ben szenvedő betegek alkalmazásának potenciális hasznosságát (az 6-betegek pregabalint kaptak; az 4-betegek gabapentint kaptak), a G-SAS által mért szerencsejáték-vágy csökkenésével [10]. A pregabalint szintén alkalmazták citaloprammal kapcsolatos szerencsejáték kezdetének kezelésére [60]. A jövőbeli vizsgálatoknak meg kell vizsgálniuk a gabapentin és a pregabalin alkalmazását a PG kezelésében, mivel ez a gyógyszer kifejezetten az impulzivitás, a szorongás és a vágy központi jellemzőire irányul.

4.8. modafinil

A modafinil egy atípusos stimuláns, amelyet eredetileg a narkolepszia kezelésében ébrenlét és éberség fokozására terveztek, és néha a figyelemhiányos / hiperaktivitási rendellenesség (ADHD) off-label kezelésére is felírt. Bár a hatásmechanizmusai nem teljesen ismertek, úgy tűnik, hogy a modafinil nem működik monoamin felszabadítószerként, mint amfetaminszerű stimulánsok esetében. Inkább a modafinil stimulálhat α-adrenoceptorok, amelyek gátolják a GABA felszabadulását, gyengén gátolják a dopamin transzportert, vagy stimulálják a hypothalamic orexin tartalmú neuronokat [61, 62]. Míg a legtöbb vizsgálat arra utal, hogy stimuláló hatásai dopaminergiásak [[63] kimutatták, hogy a modafinil a glutamát szintézis befolyásolása nélkül számos agyrégióban, köztük a dorsalis striatumban, a hippocampusban és a diencephalonban emeli a glutamát extracelluláris szintjét.35, 64]. Számos klinikai jelentés kimutatta, hogy a modafinil potenciális hatékonyságot mutat a kokain-függőség kezelésében [62].

Zack és Poulos [13] egy placebo-kontrollos kettős-vak vizsgálatban megpróbálták meghatározni, hogy a modafinil (200 mg / nap átlagos dózis) csökkenti-e a szerencsejáték-szerencsejátékok erősítő hatásait a PG alanyokban, és ha ez a hatás erősebb a magas és alacsony impulzivitású alanyok között (N = 20). A tét nagysága mind a magas, mind az alacsony impulzivitású résztvevőknél a modafinillel egyenletesen csökkent. A magas impulzivitású résztvevőknél a modafinil csökkentette a szerencsejátékok iránti vágyat, a szerencsejáték szavai, a gátlást és a kockázatos döntéshozatalt. Alacsony impulzivitású résztvevőknél a modafinil növelte az indexeket. Az eredmények azt mutatták, hogy a modafinilnek kétirányú hatása volt a két csoportban. Ugyanez a páciensmintát egy prospektív tanulmányban újraértékelték, klinikai eredményekkel, amelyek rávilágítottak arra, hogy a modafinil elrettentheti a kóros szerencsejátékosokat a veszteségek üldözésében, de arra is ösztönzi őket, hogy folytassák a fogadásukat, nem pedig abbahagyják őket, amíg előre járnak65]. Azt is beszámolták, hogy a modafinil kezelés és a patológiás szerencsejáték között egyértelműen időbeli kapcsolat áll fenn egy 39-es betegben, akinek a kórtörténetében narkolepszia és társult kataplexia volt [66].

5. Vita

Lényeges bizonyíték van arra, hogy a glutamaterg transzmissziót célzó farmakológiai kezelések potenciálisan hasznosak a kábítószer-függőség kezelésében. Tekintettel arra, hogy a neurobiológiai eredmények azt mutatják, hogy a PG és a kábítószerfüggőség közös etiopatológiai útjai vannak [5, 45] a glutamaterg transzmissziót célzó gyógyszerek hasznosak lehetnek a viselkedési függőségek (pl. PG) kezelésében is.

Úgy tűnik, hogy az adatok megerősítik a glutamatergikus rendszer PG kezelésére történő célzásának hasznosságát, különösen a vágy és a növekvő kezelési visszatartás hatására [10, 15]. A glutamáterg gyógyszerek valójában bizonyos előnyökkel járhatnak a visszaesés megelőzésében [4]. A közelmúltban azt javasolták, hogy a függőséget a Glu-homeosztázis megváltozása, a szenzitizált DA és NMDA glutamaterg receptorok kombinációjának következtében a környezeti károsodásokra adott válaszok gátlásának gátlásának eredményeként lehet tekinteni.2]. A glutamatergikus gyógyszerek szabályozhatják a glutamatergikus és a dopaminerg rendszerek közötti komplex kölcsönhatásokat, amelyek mindkét rendszerben egyidejűleg hatnak, olyan módon, amelyet jobban meg kell vizsgálni.

A vizsgált vizsgálatok nem homogének a PG farmakológiai kezelések hatékonyságának értékelésére alkalmazott kritériumok tekintetében. Valójában egyes tanulmányok a szerencsejáték viselkedésének hiányát tekintik elsődleges eredménynek, miközben figyelmen kívül hagyják a fontos klinikai dimenziókat, beleértve a vágyat és az elvonási tüneteket. Érdekes, hogy a glutamáterg gyógyszerekkel kapcsolatos kutatás hangsúlyozza a klinikai figyelem fontosságát a kognitív tünetek kimutatására és kezelésére [29]. A patológiás szerencsejátékosok olyan döntéshozatali mintázatot mutatnak, amely többször figyelmen kívül hagyja a hosszú távú negatív következményeket annak érdekében, hogy azonnali kielégítést vagy megkönnyebbülést érjenek el a függőséggel kapcsolatos kényelmetlen állapotoktól. Számos kognitív és érzelmi folyamat befolyásolja a döntéshozatalt [11]. Ezek a változások (azaz a kognitív rugalmatlanság) hozzájárulhatnak a PG betegek deviáns választásához és a betegség fenntartásához, amint azt a kognitív terápia potenciális hatékonysága is igazolja, amely az irracionális szerencsejáték-megismerés megváltoztatására összpontosít [67]. Ennek a klinikai dimenziónak a megcélozása a glutamatergikus rendszer farmakológiai modulációja során hasznos kezelési szempont lehet, és további tanulmányokra van szükség.

A döntéshozatalt és a végrehajtó funkciókat javító gyógyszerek kevésbé ismertek, mivel ezek a funkciók összetettek, amelyek különböző alfolyamatokat (azaz jutalmat, büntetésérzékenységet és impulzivitást) tartalmaznak. Ugyanakkor vitatható, hogy az ezen alfolyamatokat célzó ügynökök javíthatják a döntéshozatalt is. Ezenkívül a kognitív fokozók, mint a modafinil is kedvező hatásúak lehetnek, különösen nagy impulzivitású alanyokban [13].

6. Jövőbeni kilátások

Úgy tűnik, hogy az adatok megerősítik a glutamatergikus rendszer PG kezelésére történő célzásának hasznosságát, különösen a vágy és kognitív domének (impulzivitás és kognitív rugalmatlanság) hatására. Miközben a PG empirikusan validált kezelések különböző mértékben támogatják, a hatásmechanizmusukról kevéssé ismert, vagy hogy a specifikus terápiák bizonyos egyének esetében jobban működhetnek. Számos vizsgálatot végeztek az opioid antagonisták hatékonyságának tesztelésére a rendellenesség kezelésében, és feltételezték, hogy genetikai hajlam vagy az alkoholizmus családi előzményei szabályozzák az opioid antagonistákra adott válaszokat a diagnosztikai csoportok között [68]. Hasonlóképpen, a jövőbeni vizsgálatoknak meg kell vizsgálniuk a PG-betegek biológiai és pszichológiai jellemzőit, akiknek a glutamatergikus kezelés megfelelő. A jelenlegi ismeretek alapján olyan klinikai területeket és komorbiditás problémákat javasolunk, amelyek segíthetnek a klinikusoknak a megfelelő glutamatergikus kezelési stratégiák kiválasztásában (ábra 2). Ez a modell alapul szolgálhat a farmakoterápiák kiválasztásához a PG-betegek egyes csoportjaiban. Bizonyos esetekben további vizsgálatok szükségesek a javasolt algoritmus megerősítéséhez.

ábra 2 

Klinikai területek és komorbiditási problémák a glutamatergikus kezelési stratégiák kiválasztásában a patológiás szerencsejáték kezelésére.

A kokain beadását követően megtörtént a nukleáris accumbens mag törött Glu homeosztázisa. A megszakadt homeosztázis jellemzője a Glu-transzporter, a GLT-1, expressziójának és funkciójának csökkenése [69]. A jövőbeni vizsgálatoknak meg kell vizsgálniuk a PG-ben betöltött szerepét és a gyógyszerek azon potenciális hasznosságát, amelyek a Glu neurotranszmitter transzporterek expresszióját génaktiválással (azaz ceftriaxonnal) befolyásolják [70].

A Glu és DA mellett más tényezők, mint például az agyi eredetű neurotróf faktor (BDNF), részt vehetnek a glutamáterg szerek hatásában a PG-ben [71]. Kimutatták, hogy a neurotróf tényezők különböző pszichopatológiai körülmények között modulálják a környezeti eseményeket [72], és szerepük megerősítést nyert a PG patofiziológiájában [73]. A jövőbeni vizsgálatoknak segítenie kell a glutamaterg moduláció potenciális szerepének megértését a neurotrofinek szintjén a PG betegekben.

A jövőbeni vizsgálatok hasznosak lennének a placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban, hogy felvázolják a glutamáterg gyógyszerek PG kezelésére való igazi előnyeit. Emellett a jövőbeni kutatások a neurológiai képalkotó technikákkal kombinált farmakológiai kihívásokból is profitálhatnak, hogy megvilágítsák a Glu szerepét a PG patofiziológiájában. Az új neurobiológiai PG-kutatásnak ki kell terjednie az egyeztetett kontrollokra, figyelembe kell vennie a komorbiditás problémáit, és különbséget kell tennie a szerencsejáték-preferenciák között. Az egyes alcsoportokban végzett vizsgálatok ennélfogva várhatóan nagyobb betekintést nyújtanak a betegség patofiziológiájába ezekben a csoportokban, és esetleg személyre szabottabb és hatékonyabb terápiákhoz vezethetnek. A jövőbeni tanulmányoknak a dopaminerg és glutamatergikus rendszerek közötti funkcionális kapcsolatokra kell összpontosítaniuk annak érdekében, hogy megvilágítsuk a maladaptív szerencsejáték-viselkedés kialakulásának alapját képező komplex neurobiológiai mechanizmusokat.

Rövidítések

PG:Patológiai szerencsejáték
Glu:A glutamát
DA:A dopamin
NMDA:N-metil-D-aszpartát
AMPA:α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoazol-propionsav
GABA:Gamma-aminovajsav
CSF:Gerincvelői folyadék
NAV:N-acetil-cisztein
RCT:Véletlenszerűen ellenőrzött vizsgálat
PG-YBOCS:A Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale a PG-re módosítva
G-SAS:Szerencsejáték-súlyossági értékelési skála.
 

Összeférhetetlenség

A szerzők kijelentik, hogy e dokumentum közzétételével kapcsolatban nem áll fenn összeférhetetlenség.

Referenciák

1. Hodgins DC, Stea JN, Grant JE. Szerencsejáték-rendellenességek. A Lancet. 2011;378(9806):1874–1884. [PubMed]
2. Kalivas PW. A függőség glutamát homeosztázisának hipotézise. Természet vélemények Neurotudomány. 2009;10(8):561–572. [PubMed]
3. Krupitsky EM, Rudenko AA, Burakov AM és mtsai. Antiglutamatergiai stratégiák az etanol méregtelenítésére: összehasonlítás a placebóval és a diazepammal. Alkoholizmus: Klinikai és Kísérleti Kutató. 2007;31(4):604–611. [PubMed]
4. Rösner S, Leucht S, Lehert P, Soyka M. Acamprosate támogatja az absztinenciát, a naltrexon megakadályozza a túlzott alkoholfogyasztást: bizonyíték a meta-analízisről, amely nem jelentett eredményeket. Journal of Psychopharmacology. 2008;22(1):11–23. [PubMed]
5. Potenza MN. A patológiás szerencsejátékok és a kábítószer-függőség neurobiológiája: áttekintés és új eredmények. A Royal Society B filozófiai tranzakciói: Biológiai tudományok. 2008;363(1507):3181–3189. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
6. Fekete DW, McNeilly DP, Burke WJ, Shaw MC, Allen J. Egy nyílt vizsgálat az akamprosátra a patológiás szerencsejáték kezelésében. Annals of Clinical Psychiatry. 2011;23(4):250–256. [PubMed]
7. Dannon PN, Rosenberg O, Schoenfeld N, Kotler M. Acamprosate és baklofen nem voltak hatékonyak a patológiás szerencsejátékok kezelésében: előzetes vak rater összehasonlító vizsgálat. Határok a pszichiátriában. 2011, 2, cikk 33 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
8. Pettorruso M, Martinotti G, Nicola M, et al. Amantadin a patológiás szerencsejáték kezelésében: esettanulmány. Határok a pszichiátriában. 2012, 3, cikk 102 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
9. Thomas A, Bonanni L, Gambi F, Di Iorio A, Onofrj M. A parkinson-kórban a patológiás szerencsejáték az amantadin csökkent. Annals of Neurology. 2010;68(3):400–404. [PubMed]
10. Pettorruso M, Conte G, Righino E, et al. 2876-Glutamatergic stratégiák a patológiás szerencsejáték kezelésében: kísérleti tanulmány. Európai Pszichiátria. 2013; 28 (1 kiegészítés): 1 oldalak.
11. GE JE, Chamberlain SR, Odlaug BL, Potenza MN, Kim SW. A memantin ígéretét mutatja a szerencsejátékok súlyosságának és kognitív rugalmatlanságának csökkentésében: egy kísérleti tanulmány. Psychopharmacology. 2010;212(4):603–612. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
12. Pavlovic ZM. Az obszesszív-kompulzív rendellenesség pszichofarmakológiai kezelése a test dysmorf zavarával és patológiás szerencsejáték-rendellenességével. Journal of Neuropsychiatry és Clinical Neurosciences. 2011;23(3):E42–E43. [PubMed]
13. Zack M, Poulos CX. Az atipikus stimuláns modafinil hatása a szerencsejátékosok rövid vagy kis impulzivitással rendelkező rövid szerencsejáték-epizódjára. Journal of Psychopharmacology. 2009;23(6):660–671. [PubMed]
14. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetil-cisztein, egy glutamát-moduláló szer, a patológiás szerencsejáték kezelésében: kísérleti tanulmány. Biológiai pszichiátria. 2007;62(6):652–657. [PubMed]
15. Grant JE, Odlaug BL, Chamberlain SR, et al. Az N-acetil-cisztein randomizált, placebo-kontrollos vizsgálata, valamint a nikotin-függő patológiás szerencsejátékok képzeletbeli deszenzitizációja. A Klinikai Pszichiátria folyóirat. 2014;75(1):39–45. [PubMed]
16. Dannon PN, Lowengrub K, Gonopolski Y, Musin E, Kotler M. Topiramate a fluvoxaminnal szemben patológiás szerencsejáték kezelésében: véletlenszerű, vak-összehasonlító összehasonlító vizsgálat. Klinikai neurofarmakológia. 2005;28(1):6–10. [PubMed]
17. Berlin HA, Braun A, Simeon D és mtsai. A topiramát patológiás szerencsejátékra vonatkozó kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálata. World Journal of Biological Psychiatry. 2013;14(2):121–128. [PubMed]
18. Nicolato R, Romano-Silva MA, Correa H, Salgado JV, Teixeira AL. Lítium és topiramát társulás a komorbid patológiás szerencsejáték és a bipoláris zavar kezelésében. Az ausztrál és az új-zélandi pszichiátriai folyóirat. 2007;41(7):628–629. [PubMed]
19. Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis SF. A glutamát receptor ioncsatornák. Farmakológiai vélemények. 1999;51(1):7–61. [PubMed]
20. Conn PJ, Pin JP. A metabotróp glutamát receptorok farmakológiája és funkciói. A farmakológia és a toxikológia éves felülvizsgálata. 1997; 37: 205-237. [PubMed]
21. Kenny PJ, Markou A. A függőség fel- és lejtése: a metabotróp glutamát receptorok szerepe. A farmakológiai tudományok trendjei. 2004;25(5):265–272. [PubMed]
22. Tzschentke TM, Schmidt WJ. Glutamáterg mechanizmusok függőségben. Molekuláris pszichiátria. 2003;8(4):373–382. [PubMed]
23. Cornish JL, Kalivas PW. A kokain-szenzibilizáció és a vágy: a dopamin és a glutamát különbözõ szerepe a sejtmagban. Az addiktív betegségek naplója. 2001;20(3):43–54. [PubMed]
24. Heidbreder C. Új gyógyszergyógyászati ​​célpontok a kábítószer-függőség kezelésére. European Journal of Pharmacology. 2005;526(1-3):101–112. [PubMed]
25. Melis M, Spiga S, Diana M. A drogfüggőség dopamin hipotézise: hipodopaminerg állapot. A neurobiológia nemzetközi áttekintése. 2005; 63: 101-154. [PubMed]
26. Berridge KC, Robinson TE. Mi a dopamin szerepe a jutalmakban: a hedonikus hatás, a tanulás jutalma, vagy az ösztönző érdeklődés? Brain Research Reviews. 1998;28(3):309–369. [PubMed]
27. Potenza MN. Mennyire központi a dopamin a patológiás szerencsejáték vagy szerencsejáték-rendellenesség? Határok a viselkedési idegtudományban. 2013, 7, cikk 206 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
28. Pettorruso M, Martinotti G, Fasano A és mtsai. Anhedonia Parkinson-kórban szenvedő betegeknél, patológiás szerencsejátékkal vagy anélkül: esetkontroll vizsgálat. Pszichiátriai kutatás. 2014;215(2):448–452. [PubMed]
29. van Holst RJ, van den Brink W, Veltman DJ, Goudriaan AE. Miért nem nyerhetnek meg a játékosok: a kognitív és neuromizációs eredmények áttekintése a patológiás szerencsejátékban. Idegtudományi és biológiai viselkedési vélemények. 2010;34(1):87–107. [PubMed]
30. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW. Az elülső glutamát felszabadulása a magba az accumbens magjába közvetíti a kokain által kiváltott, a kábítószer-kereső viselkedés visszaállítását. Journal of Neuroscience. 2003;23(8):3531–3537. [PubMed]
31. LaLumiere RT, Kalivas PW. A heroin kereséséhez szükséges a glutamát felszabadulás a magban. Journal of Neuroscience. 2008;28(12):3170–3177. [PubMed]
32. McFarland K, Kalivas PW. A kokain által indukált, kábítószer-kereső viselkedés visszaállítását közvetítő áramkör. Journal of Neuroscience. 2001;21(21):8655–8663. [PubMed]
33. Nordin C, Gupta RC, Sjödin I. Cerebrospinális folyadék aminosavak a patológiás szerencsejátékosoknál és egészséges kontrolloknál. Neuropsvchobioloqy. 2007;56(2-3):152–158. [PubMed]
34. Kalivas PW, Volkow ND. A kábítószer-függőség új gyógyszerei a glutamatergikus neuroplasticitásban rejtőznek. Molekuláris pszichiátria. 2011;16(10):974–986. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
35. Olive MF, Cleva RM, Kalivas PW, Malcolm RJ. Glutamáterg gyógyszerek gyógyszer- és viselkedési függőségek kezelésére. Farmakológiai biokémia és viselkedés. 2012;100(4):801–810. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
36. Machado-Vieira R, Ibrahim L, Henter ID, Zarate CA., Jr. Új glutamatergikus szerek a depressziós és bipoláris zavarok kezelésére. Farmakológiai biokémia és viselkedés. 2012;100(4):678–687. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
37. Nicola M, et al. Bipoláris zavar és szerencsejáték rendellenesség: aktuális bizonyíték és hatás a farmakológiai kezelésre. Journal of Affective Disorders. A sajtóban.
38. Baker DA, McFarland K, Lake RW et al. A cisztin-glutamátcsere neuroadaptációja a kokain relapszusának alapját képezi. Nature Neuroscience. 2003;6(7):743–749. [PubMed]
39. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK. A cisztin / glutamátcsere szabályozza a metabotróp glutamátreceptor preszinaptikus gátlását az excitációs transzmisszióban és a kokainkereséssel szembeni sebezhetőséget. Journal of Neuroscience. 2005;25(27):6389–6393. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
40. Baker DA, McFarland K, RW-tó, Shen H, Toda S, Kalivas PW. Az N-acetil-cisztein által kiváltott kokainindukált blokkolás. Annals of the New York Tudományos Akadémia. 2003; 1003: 349-351. [PubMed]
41. Kupchik YM, Moussawi K, Tang XC et al. Az N-acetil-cisztein hatása a sejtmagban a neurotranszmisszióra és a kokainra való visszaesésre utal. Biológiai pszichiátria. 2012;71(11):978–986. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
42. Kalivas PW, O'Brien C. Kábítószer-függőség a szakaszos neuroplasztika patológiájaként. Neuropsychop. 2008;33(1):166–180. [PubMed]
43. Sani G, Serra G, Kotzalidis GD és mtsai. A memantin szerepe a demenciáktól eltérő pszichiátriai rendellenességek kezelésében: a jelenlegi preklinikai és klinikai bizonyítékok áttekintése. CNS drogok. 2012;26(8):663–690. [PubMed]
44. Van Wageningen H, Jørgensen HA, Specht K, Hugdahl K. 1H-MR spektroszkópiai vizsgálata a glutamát és glutamin (Glx) koncentrációjának változásairól a frontális spektrumokban a memantin beadása után. Agykérget. 2010;20(4):798–803. [PubMed]
45. Leeman RF, Potenza MN. A patológiás szerencsejátékok és az anyaghasználati zavarok közötti hasonlóságok és különbségek: az impulzivitás és a kényszeres hangsúly. Psychopharmacology. 2012;219(2):469–490. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
46. Fasano A, Ricciardi L, Pettorruso M, Bentivoglio AR. A Parkinson-kórban lévő punding kezelése: nyílt prospektív tanulmány. Journal of Neurology. 2011;258(4):656–660. [PubMed]
47. Seppi K, Weintraub D, Coelho M, et al. A mozgásszervi megbetegedések társadalom bizonyítékokon alapuló orvosi felülvizsgálata: a Parkinson-kór nem motoros tüneteinek kezelése. Mozgási zavarok. 2011;26(3):S42–S80. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
48. Weintraub D, Sohr M, Potenza MN és mtsai. Amantadin alkalmazása a Parkinson-kór impulzus-szabályozási rendellenességeihez keresztmetszeti vizsgálatban. Annals of Neurology. 2010;68(6):963–968. [PubMed]
49. Gass JT, Olive MF. A kábítószer-függőség és az alkoholizmus glutamáterg szubsztrátjai. Biokémiai farmakológia. 2008;75(1):218–265. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
50. De Witte P, Littleton J, Parot P, Koob G. Az acamprosate neuroprotektív és absztinenciát elősegítő hatásai: a hatásmechanizmus tisztázása. CNS drogok. 2005;19(6):517–537. [PubMed]
51. Rammes G, Mahal B, Putzke J és mtsai. Az acamprosate vágyellenes összetevője gyenge NMDA-receptor antagonistaként működik, de modulálja az NMDA-receptor alegység expresszióját, hasonló a memantinhoz és az MK-801-hoz. Neuropharmacology. 2001;40(6):749–760. [PubMed]
52. Spanagel R, Vengeliene V, Jandeleit B és munkatársai. Az akamprosát a relapszus elleni hatásokat kalciumon keresztül fejti ki. Neuropsychop. 2014;39(4):783–791. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
53. Kiefer F, Mann K. Acamprosate: hogyan, hol és kinek dolgozik? A hatásmechanizmus, a kezelési célok és az egyéni kezelés. Jelenlegi gyógyszerészeti tervezés. 2010;16(19):2098–2102. [PubMed]
54. Boothby LA, Doering PL. Acamprosate az alkoholfüggőség kezelésére. Klinikai terápiák. 2005;27(6):695–714. [PubMed]
55. Raj YP. Szerencsejáték az acamprosate-on: esettanulmány. Journal of Clinical Psychiatry. 2010;71(9):1245–1246. [PubMed]
56. Chalifoux JR, Carter AG. A szinaptikus funkció GABAB receptor modulációja. Jelenlegi vélemény a neurobiológiában. 2011;21(2):339–344. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
57. Addolorato G, Leggio L, Cardone S, Ferrulli A, Gasbarrini G. A GABAB receptorrendszer szerepe az alkoholizmusban és a stresszben: a klinikai vizsgálatokra és a kezelési perspektívákra összpontosítanak. Alkohol. 2009;43(7):559–563. [PubMed]
58. Furieri FA, Nakamura-Palacios EM. A gabapentin csökkenti az alkoholfogyasztást és a vágyat: egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat. Journal of Clinical Psychiatry. 2007;68(11):1691–1700. [PubMed]
59. Martinotti G. Pregabalin a klinikai pszichiátria és a függőség terén: előnyök és hátrányok. Szakértői vélemény a vizsgálati drogokról. 2012;21(9):1243–1245. [PubMed]
60. Cuomo I, Kotzalidis GD, Caccia F, Danese E, Manfredi G, Girardi P. Citalopramhoz kapcsolódó szerencsejáték: esettanulmány. Journal of Gambling Studies. 2014;30(2):467–473. [PubMed]
61. Ballon JS, Feifel D. A modafinil szisztematikus áttekintése: potenciális klinikai felhasználások és hatásmechanizmusok. Journal of Clinical Psychiatry. 2006;67(4):554–566. [PubMed]
62. Martínez-Raga J, Knecht C, Cepeda S. Modafinil: hasznos gyógyszer a kokainfüggőséghez? A neurofarmakológiai, kísérleti és klinikai vizsgálatokból származó bizonyítékok áttekintése. A jelenlegi kábítószer-fogyasztás-felülvizsgálatok. 2008;1(2):213–221. [PubMed]
63. Volkow ND, Fowler JS, Logan J és mtsai. A modafinil dopamin és dopamin transzporterekre gyakorolt ​​hatása a férfi humán agy klinikai vonatkozásaiban. Journal of the American Medical Association. 2009;301(11):1148–1154. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
64. Ferraro L, Antonelli T, O'Connor WT, Tanganelli S, Rambert F, Fuxe K. A modafinil antinarcoleptikus gyógyszer növeli a glutamát felszabadulást a thalamic területeken és a hippocampusban. Neuro. 1997;8(13):2883–2887. [PubMed]
65. Smart K, Desmond RC, Poulos CX, Zack M. Modafinil növeli a jutalomérzetet az alacsony és magas impulzivitású patológiás szerencsejátékosok játékgépének játékában. Neuropharmacology. 2013; 73: 66-74. [PubMed]
66. Tarrant N, Cavanna AE, Rickards H. A modafinilhez kapcsolódó patológiai szerencsejáték. Journal of Neuropsychiatry és Clinical Neurosciences. 2010;22(1):E27–E28. [PubMed]
67. Ladouceur R, Sylvain C, Boutin C, Lachance S, Doucet C, Leblond J. Csoportos terápia patológiás szerencsejátékosok számára: kognitív megközelítés. Viselkedéskutatás és terápia. 2003;41(5):587–596. [PubMed]
68. Grant JE, Kim SW, Hollander E, Potenza MN. Az opiát antagonistákra és a placebóra adott válasz előrejelzése a patológiás szerencsejáték kezelésében. Psychopharmacology. 2008;200(4):521–527. [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
69. Tanaka K, Watase K, Manabe T, et al. Epilepszia és az agykárosodás súlyosbodása egerekben, ahol nincs glutamát transzporter GLT-1. Tudomány. 1997;276(5319):1699–1702. [PubMed]
70. Sari Y, Sakai M, Weedman JM, Rebec GV, Bell RL. A ceftriaxon, egy béta-laktám antibiotikum, csökkenti az etanol-fogyasztást az alkohol-preferáló patkányokban. Alkohol és alkoholizmus. 2011;46(3):239–246.agr023 [PMC ingyenes cikk] [PubMed]
71. Jeanblanc J, Coune F, Botia B, Naassila M. Agyi eredetű neurotróf faktor közvetíti a memantin által az alkohol önadagolásának elnyomását. Függőségbiológia. 2013 [PubMed]
72. Angelucci F, Ricci V, Gelfo F et al. BDNF szérumszintek a traumás expozíció utáni traumatikus stressz-rendellenességek kialakulásában vagy nem. Agy és kogníció. 2014;84(1):118–122. [PubMed]
73. Angelucci F, Martinotti G, Gelfo F et al. Fokozott BDNF szérumszintek súlyos patológiás szerencsejátékban szenvedő betegeknél. Függőségbiológia. 2013;18(4):749–751. [PubMed]