A prefrontális kéreg diszfunkciója függőségben: neurométerezési eredmények és klinikai következmények (2011)

Teljes tanulmány

Rita Z. Goldstein1 és Nora D. Volkow

Természet vélemények Neurotudomány 12, 652-669 (November 2011) | doi: 10.1038 / nrn3119

Absztrakt

A kábítószer-bevitel ellenőrzésének elvesztése a függőségben először úgy vélte, hogy a szubkortikális jutalmak áramkörének megszakadásából ered. Az addiktív viselkedésben végzett képalkotó vizsgálatok azonban a prefrontális kéreg (PFC) kulcsfontosságú részvételét azonosították mind a limbikus jutalmi régiók szabályozásával, mind a magasabb rendű végrehajtó funkcióban való részvételével (például az önkontroll, a figyelemfelkeltés és a tudatosság). Ez a felülvizsgálat az elmúlt évtizedben elvégzett funkcionális neurom képzési tanulmányokra összpontosít, amelyek bővítették megértésünket a PFC kábítószer-függőségben való részvételéről. A PFC megzavarása a függőségben nemcsak a kényszeres drogfogyasztás alapját képezi, hanem a függőséggel és a szabad akarat eróziójával kapcsolatos hátrányos viselkedést is figyelembe veszi.

BEVEZETÉS

A kábítószer-függőség magában foglalja a mérgezés, a bingeing, a kivonás és a vágy visszaeső ciklusát, amely a káros következmények ellenére túlzott kábítószer-használathoz vezet (1. Ábra). Azok a drogok, amelyeket az emberek bántalmaznak, növelik a dopamint a jutalomkörben, és úgy vélik, hogy ez alátámasztja előnyöket. Ezért a legtöbb függőségi klinikai vizsgálat a középső agyi dopamin területekre (a ventrális tegmentális területre és a materia nigra-ra), valamint a bazális ganglion-struktúrákra összpontosított, amelyekre a projektben részt vettek (a ventrális striatum, ahol a nukleáris akumbens található, és a dorzális striatum), amelyekről ismert, hogy részt vesznek a jutalomban, a kondicionálásban és a szokásképzésben1, 2, 3. Azonban a preklinikai és klinikai vizsgálatok a közelmúltban világossá váltak, és elkezdték tisztázni a prefrontális kéreg (PFC) szerepét a függőségi4-ban. Számos folyamatot tulajdonítanak a PFC-nek, amelyek alapvető fontosságúak az egészséges neuropszichológiai funkcióhoz - amely magában foglalja az érzelmeket, a megismerést és a viselkedést -, és amelyek segítenek megmagyarázni, hogy a függőségben bekövetkező PFC-megszakítás negatívan befolyásolhatja a viselkedés széles skáláját (1 táblázat).

1 A drogfüggőség iRISA szindróma viselkedési megnyilvánulása.

Ez az ábra a drogfüggőség - intoksikáció, bingeing, visszavonás és vágy - alapvető klinikai tüneteit mutatja, mint a károsodott válasz gátlása és az iRISA szindróma viselkedési megnyilvánulásai. A gyógyszer önadagolása a kábítószertől, a felhasználás mennyiségétől és mértékétől, valamint az egyes változóktól függően mérgezéshez vezethet. Néhány gyógyszerrel, például krakk-kokainnal alakulnak ki a szűkös epizódok, és a kábítószer-fogyasztás kényszerítővé válik - sokkal több a kábítószer fogyasztása, és hosszabb ideig, mint a tervezett, ami az önellenőrzés csökkenését jelzi. Más gyógyszerek (például a nikotin és a heroin) több regimentált droghasználattal járnak. A túlzott vagy ismételt kábítószer-használat abbahagyása után a megvonási tünetek alakulnak ki, ideértve a motiváció hiányát, az anhedóniát, a negatív érzelmeket és a fokozott stresszreaktivitást. A túlzott vágy vagy a kábítószer-igénylő, vagy más, automatikusabb folyamatok, mint például a figyelemelhárítás és a kondicionált válaszok, akkor is előidézhetik a további kábítószer-használat lehetőségét, még akkor is, ha a függő személy próbál tartózkodni (lásd a 1 táblázatot a függőség klinikai jellemzőiről a kontextusban). az iRISA és a PFC függőségében betöltött szerepe). Az ábrát a Ref. 7 © (2002) Amerikai Pszichiátriai Szövetség.

1 táblázat | Azok a folyamatok, amelyek a prefrontális kéreghez kötődnek a függőségben

A képalkotási eredmények és a kialakuló preklinikai vizsgálatok alapján 5, 6, 10 évekkel ezelőtt javasoltuk, hogy a PFC megzavarodott működése szindrómát eredményez a válaszreakció gátlásában és a függőség (iRISA) függőségében (1) - egy szindróma, amely azzal jellemezve, hogy a kábítószerrel és a kábítószerrel kapcsolatos jelzésekkel szemben túlzott mértékű figyelmet szentelnek, a nem kábítószer-erősítőkkel szembeni érzékenység csökken, és csökkent a rosszindulatú vagy hátrányos viselkedés gátlására való képessége. Ezeknek az alaphiányoknak köszönhetően a kábítószer-keresés és a bevétel fő motivációs hajtássá válik, ami más tevékenységek rovására fordul elő7, és szélsőséges viselkedésekhez vezet, hogy megkapja a kábítószert8.

Itt áttekintjük a PFC függőségben játszott szerepét az elmúlt évtizedben, integrálva azokat az iRISA modellbe azzal a céllal, hogy jobban megértsük a PFC függőségi zavarát. Konkrétan ez az elsődleges szisztematikus értékelés a különböző régiók szerepéről a funkcionálisan heterogén PFC-ben a neuropszichológiai mechanizmusokban, amelyek feltételezhetően alátámasztják a függőség recidiváló ciklusát. A pozitron emissziós tomográfiát (PET) és a funkcionális MRI (fMRI) tanulmányokat vizsgáljuk, amelyek a PFC régiókra összpontosítanak. Ezek közé tartozik az orbitofrontális kéreg (OFC), az elülső cinguláris kéreg (ACC) és a dorsolaterális prefrontális kéreg (DLPFC) (lásd a 1 táblázatot a Brodmann területekre; lásd a Brodmann területekre vonatkozó kiegészítő információkat S1 (táblázat)), amelyeket a fő szöveg nem tárgyal. E tanulmányok eredményeit (2. Ábra) a PFC iRISA-ban betöltött szerepének összefüggésében vizsgáljuk: először a gyógyszer és a kábítószerrel kapcsolatos jelzések közvetlen hatására adott válaszként; másodszor, a nem kábítószer-jutalmakra, például a pénzre adott válaszként; harmadszor, a magasabb rendű végrehajtó funkcióban, beleértve a gátló kontrollot is; és negyedik, a betegség tudatában. Bemutatunk egy egyszerű modellt, amely segít a hipotéziseink irányításában a különböző PFC alrégiók szerepére a kábítószer-függőség endofenotípusában (3. Ábra), amint azt az alábbiakban részletesebben ismertetjük. A PFC-nek a függőségi vagy mélyreható számlákon végzett preklinikai vizsgálatokhoz a PFC végrehajtó funkciójához utalunk az olvasónak más véleményekre10, 11.

2 A kábítószerfüggő egyénekben a PFC-aktivitásról szóló, nemrégiben tapasztalt idegrendszeri vizsgálatok.

Az aktiválási területek (MRI, pozitron emissziós tomográfia (PET) vagy egy foton emissziós komputertomográfia (SPECT) segítségével) (kiegészítő információk S1 (táblázat)) sztereotaxikus térben vannak ábrázolva, a hát- és a ventrális felületeken megjelenítve. az emberi agy oldalsó és mediális felületei (középső és alsó része). a | A függőségben bekövetkező neuropszichológiai jellemzőkkel kapcsolatos aktivitási változások. A prefrontális kéreg (PFC) területek a függőséggel és az egészséges kontrollokkal rendelkező személyek közötti aktivitásbeli különbségeket mutatják a figyelmet és a munkamemóriát érintő feladatokban (zöld színben), döntéshozatalban (világoskék színben), gátló kontroll (sárga), érzelem és motiváció (piros színnel), és a cue-reaktivitás és a gyógyszeradagolás (narancssárga). Ezen túlmenően, néhány PFC-területen az aktivitás korrelál a feladat teljesítményével vagy a kábítószer-használatsal (sötétkékkel jelezve). b | A függőségi klinikai jellemzőkkel kapcsolatos aktivitásváltozások, beleértve a mérgezést és a duzzadást (piros, a 48-órákban használt gyógyszerek), vágy (rózsaszínben; gyógyszerek 1 – 2 hetek a vizsgálat előtt) lila színben, a drogokat több mint 3 héttel alkalmazták a vizsgálat előtt). Azok a területek is megjelennek, amelyekben olyan vizsgálatokban mutattak be aktiválódást, amelyekben a függőség stádiumát nem határozták meg vagy nem lehetett meghatározni. Ezek ugyanazok a tanulmányok, mint az a. A tanulmányokat csak akkor vették figyelembe, ha x, y és z koordinátákat adtak meg, és ha ezek a koordináták a PFC szürkeárnyalatban voltak; olyan tanulmányok, amelyekben az x, y és z koordinátákat nem lehetett elhelyezni vagy helytelenül címkézették. Az összes x, y és z koordinátát átalakították Talairach térre (GingerAle, a platformon keresztüli Java alkalmazás a Meta-Analysis-hez) a rajzolás előtt. A 213, 214 többszintű rendszermag-sűrűség-analízis eszközt használták (lásd a Colorado CANLab szoftver webhelyének honlapját; lásd még: Kiegészítő információk S8 (ábra)).

3 A PFC részvételének modellje az iRISA-ban függőségben.

A prefrontális kéreg (PFC) alrégiók közötti kölcsönhatások szabályozása szabályozza a kognitív, érzelmi és viselkedési változásokat a függőségben. A modell megmutatja, hogy a függő betegekben a PFC alrégiók aktivitásában bekövetkezett változások az addikció - a mérgezés és a duzzadás, valamint a visszavonás és a vágy - alapvető klinikai tüneteihez hasonlítanak, összehasonlítva az egészséges, nem függő személyek vagy államok PFC aktivitásával. A modell különösen a gátló kontrollra és az érzelmek szabályozására összpontosít. A kék oválisok a hátsó PFC alrégiókat képviselik (beleértve a dorsolaterális PFC-t (DLPFC), a hátsó elülső cinguláris kéreget (dACC) és az alsó frontális gyrus-t; lásd az 1. táblázatot), amelyek részt vesznek a magasabb rendű kontrollban („hideg” folyamatokban). A vörös oválisok a ventrális PFC alrégiókat (a mediális orbitofrontális kéreg (mOFC), a ventromedialis PFC és a rostroventralis ACC) képviselik, amelyek automatizáltabb, érzelmekkel kapcsolatos folyamatokban („forró” folyamatokban) vesznek részt. Az ezen alrégiók által szabályozott, kábítószerrel kapcsolatos neuropszichológiai funkciókat (például ösztönző figyelmet, kábítószer-keresést, figyelemelterelést és kábítószer-keresést) sötétebb árnyalatok képviselik, és a nem kábítószerrel kapcsolatos funkciókat (például tartós erőfeszítéseket) világosabb árnyalatok képviselik . a | Az egészséges állapotban a nem kábítószerrel összefüggő kognitív funkciók, érzelmek és viselkedés uralkodik (a nagy világos színű oválisok mutatják), és az automatikus válaszok (érzelmek és cselekvési tendenciák, amelyek kábítószer-bevitelhez vezethetnek) a dorzális PFC beviteléből fakadnak. a vastag nyíl mutatja). Tehát, ha egy egészséges állapotban lévő ember kábítószer-hatásnak van kitéve, akkor megakadályozza vagy megállítja a túlzott vagy nem megfelelő kábítószer-fogyasztási magatartást („Stop!”). b | A vágy és az elvonás során a kábítószerrel kapcsolatos kognitív funkciók, érzelmek és magatartás kezdik elhomályosítani a nem kábítószerrel kapcsolatos funkciókat, konfliktust okozva a drogfogyasztással kapcsolatban („Stop?”). A nem kábítószerrel kapcsolatos ingerek (a kisebb árnyalatú oválisok által mutatott) csökkent figyelmet és / vagy értéket rendelnek, és ez a csökkenés az önellenőrzés és az anhedonia, a stresszreaktivitás és a szorongás csökkenésével jár. Emellett a drogfüggő kognícióban és a cue-indukált vágyban és a drogfogyasztásban is növekszik a nagyobb sötét árnyalású oválisok. c | Mámor és falatozás során a magasabb rendű, nem gyógyszerekkel kapcsolatos kognitív funkciókat (amelyeket a kis világoskék ovális mutat) elnyomja a kábítószerrel kapcsolatos, „forró” funkciókat (nagy sötétvörös ovális). Vagyis a magasabb rendű kognitív kontroll területekről csökken a bemenet (ezt a vékony szaggatott nyíl mutatja), és a „forró” régiók uralják a magasabb rendű kognitív bemenetet. Így a figyelem szűkül, hogy összpontosítson a kábítószerrel kapcsolatos jelzésekre az összes többi erősítő felett, az impulzivitás növekedése és az alapvető érzelmek - például a félelem, a harag vagy a szeretet - a kontextustól és az egyéni hajlamtól függően szabadulnak fel. Ennek eredményeként az automatikus, inger által vezérelt magatartás, mint például a kényszeres drogfogyasztás, az agresszió és a hajlamosság dominál („Menj!”).

A felülvizsgálat értékelésekor az olvasóknak számtalan eredményt kell felvenniük, amelyek meglehetősen zavarosnak bizonyulhatnak, mivel nem mindig adnak határozott következtetéseket. Ez különösen igaz a funkciók lokalizációjára: például a hátsó ACC és DLPFC részt vesz-e a vágyreakcióban vagy a vágy irányításában, vagy mindkettőben? Annak meghatározása, hogy melyik PFC alrégió melyik funkciót közvetíti, feltehetően e funkciók neuroanatómiai és kognitív rugalmassága miatt lehet nehéz - vagyis a résztvevők többféle stratégiát is alkalmazhatnak neuropszichológiai feladatok végrehajtásakor, és úgy tűnik, hogy a prefrontális rendszerek funkcionális rugalmassága magasabb, mint több primer szenzormotoros rendszer. Egy újabb évtizedes kutatás felbecsülhetetlen értékűnek bizonyulhat a PFC kábítószer-függőségben játszott szerepének megértésében. A preklinikai elváltozások és a farmakológiai vizsgálatok eredményeinek integrálása, figyelembe véve az egyéb kérgi és szubkortikális struktúrákat az addikcióban - a PFC sűrűn kapcsolódik más agyi régiókhoz (lásd az 1. keretet a korai tanulmányokról, amelyek ezeket a hálózatokat az addikció összefüggésében vizsgálják) - és számítási a modellezés tovább segíthet a valószínű pszichológiai funkciók kijelölésében a PFC-régiók kiválasztásában és a kábítószer-függőségben való részvételük megismerésében. Áttekintésünk egy lépés ebbe az irányba.

1 doboz | A függőséggel kapcsolatos változások a PFC-kapcsolatokban és a struktúrában

A prefrontális kéreg (PFC) sűrűn kapcsolódik más kérgi és szubkortikális agyi régiókhoz és hálózatokhoz, beleértve az „alapértelmezett módú hálózatot” (DMN) és a „háti figyelmi hálózatokat”, amelyek részt vesznek a végrehajtó ellenőrzési folyamatokban, például a figyelemben és a gátlásban^{43, 155, 156}. Bár a kérdés, hogy ezek a hálózatok - és más összekapcsolt agyi régiók - hatással vannak a kábítószer-függőségre, csak a közelmúltban kezdtek feltárni, a nyugalmi állapotú funkcionális összekapcsolhatósági vizsgálatok már ígéretet tettek a betegség súlyosságát és a kezelés eredményeit előrejelző minták feltárására. Például a cigarettafüstölőknél a dorzális elülső cinguláris kéreg (dACC) –striatus-kapcsolat fordítottan korrelál a nikotin-függőség súlyosságával; nikotin tapasz használata jelentősen növelte számos ACC csatlakozási útvonal, köztük a frontális középvonali struktúrák koherenciaerősségét¹⁵⁷. Ezenkívül az absztinens dohányzóknál a nikotinpótló terápia utáni visszavonási tünetek javultak a végrehajtó kontrollhálózat és a DMN közötti fokozott fordított korrelációval, megváltozott funkcionális kapcsolattal a DMN-en belül, és megváltozott funkcionális kapcsolattal a végrehajtó ellenőrző hálózat és a régiók között. a jutalmazás¹⁵⁸. A nikotin-függőséggel kapcsolatos újabb tanulmányok egy fontos többképes megközelítést alkalmaztak, amelyben a kapcsolat vizsgálata a szürke anyag integritása és a cue-reaktivitás tekintetében^{159, 160}.

Más hálózati függőségekben is csökken a hálózat-specifikus funkcionális kapcsolódási erő. A kokainfüggő egyénekben a rostroventrális ACC (a DMN része) alacsonyabb kapcsolatot mutatott a midrainnal, ahol a dopamin neuronok találhatók¹⁶¹és hasonló eredményeket jelentettek más vizsgálatokban¹⁶². A funkcionális kapcsolatok csökkenését is jelentették a heroin-függőségben¹⁶³, ahol a kapcsolat a kábítószerrel kapcsolatos jelekkel módosult¹⁶⁴ a heroin használatának hosszabb időtartamával jár¹⁶⁵. További vizsgálatokra van szükség annak eldöntésére, hogy a nyugalmi állapot összekapcsolhatósága megjósolja-e a feladat teljesítését, és hogy a visszaélésekkel járó gyógyszerek vagy a lehetséges gyógyszerek hogyan változtatják meg ezeket az intézkedéseket - például növeli-e a gyógyszer beadása mind a nyugalmi agy összekapcsolódását, mind a feladatok által kiváltott aktivációkat, vagy megemelkedett pihenés vagy a kiindulási állapot társulhat a feladatok által kiváltott csökkent aktivációkhoz? Ezek a kérdések azért fontosak, mert a válaszok segítenek meghatározni az egyénre szabott klinikai végpontokat - például a gyógyszer dózisát az egyén saját alapállapotú nyugalmi állapotának funkcionális kapcsolata alapján lehetne csökkenteni.

A szerkezeti képalkotó vizsgálatok csökkentett PFC szürkeanyag-sűrűséget vagy vastagságot mutattak a függőségi populációkban (20% -os veszteségig). Például a szürke anyagú PFC-csökkenéseket, különösen a dorsolaterális PFC-ben (DLPFC), az alkoholtól függő egyénekben dokumentálták. Ezek a csökkenések hosszabb élettartamú alkoholfogyasztással járnak^{166, 167} és rosszabb végrehajtó funkció¹⁶⁷és az 6 – 9 hónapoktól az 6-éig vagy annál hosszabb ideig tartó abstinenciától fennmarad^{168, 169, 170}. Néhány ellentmondásos eredmény ellenére¹⁷¹, a legtöbb tanulmány a kokaintól függő egyéneknél történik^{172, 173, 174}, metamfetamin¹⁷⁵, heroin¹⁷⁶ (még akkor is, ha metadon-helyettesítő terápiát alkalmaznak^{177, 178}) és nikotin^{159, 160, 179, 180} hasonló, a DLPFC, az ACC és az orbitofrontális kéregben (OFC) leggyakrabban előforduló, hasonló PFC szürkeáram-csökkentésekről számolnak be, amelyek hosszabb időtartammal vagy a kábítószer-használat fokozott súlyosságával kapcsolatosak. Ezek a strukturális változások a kábítószer-használat és a hosszú távú absztinencia végein túlmutatva azt sugallják, hogy a betegség előtti vagy stabil tényezők befolyásolhatják az egyének a kábítószer-használat és a függőség alakulását a fejlődés során (Box 3). Mindazonáltal az ilyen szerkezeti rendellenességek nem tapasztalhatók az alkohol serdülőknél¹⁸¹ vagy marihuána¹⁸², ami azt sugallja, hogy ezek a PFC-csökkentések szintén a kábítószer-használat dózisfüggő következményei lehetnek. Függetlenül attól, hogy függőség-függőséget okoz-e, vagy függőség következménye, az ilyen alacsonyabb PFC szürkeanyag-mennyiség, különösen az OFC mediánjában, hátrányos döntéshozatalhoz kapcsolódik.¹⁸³ ami a rabjaik életének katasztrofális következményeihez vezethet.

A kábítószer-expozíció közvetlen hatásai

Itt áttekintjük azokat a tanulmányokat, amelyek a stimuláns és nem stimuláló szerek PFC-aktivitásra gyakorolt ​​hatását értékelték (Kiegészítő információk S2 (táblázat)). Modellünk előrejelzi a kábítószerrel összefüggő folyamatokban részt vevő PFC-területeken a hatóanyag-indukálta aktivitás-javulásokat - beleértve az érzelmi válaszokat, az automatikus viselkedést és a magasabb rendű végrehajtó szerepvállalást (például az OFC (mOFC) és a ventromedial PFC vágyban, OFC in a kábítószer-elvárások, az ACC a figyelem elterjedtségében és a DLPFC a kábítószerrel kapcsolatos munkamemória kialakításában). Ugyancsak előrejelzi, hogy ezekben a PFC-régiókban a kábítószerrel összefüggő aktivitás csökkenése csökken a kábítószerrel összefüggésben, leginkább a kábítószer-függő egyének vágyakozásában és megremegésében, az alábbiakban (3. Ábra). Az előző előrejelzéssel, az intravénás kokain-adagolással egy éjszakán át tartó, abszolút kokainfüggő egyéneknek megfelelően nőtt a magas és a vágy önértékelése, és főként a különböző PFC alrégiókban 12, 13, az fMRI-vértől függ. Érdekes, hogy a bal oldali OFC-nél, a frontopoláris kéregben és az ACC-ben a hatóanyag-elvárások (azaz a vártnál nagyobb arányban a váratlan intravénás kokainbevitel után) aktivitását módosították, míg a szubkortikális régiók elsősorban a kokain farmakológiai hatására reagáltak (azaz nem volt elvárás moduláció); a hatás specifikus iránya az érdeklődési terület (XIUMX) szerint különbözött. Egy 13Fluorodyoxyglucose PET (PET FDG) vizsgálatban a stimuláns hatóanyag metilfenidát (MPH) beadása az aktív kokainhasználók számára az egész agy glükóz metabolizmusát fokozta18. Itt a bal oldali OFC nagyobb metabolizmust mutatott a váratlan MPH-hoz képest; a fenti vizsgálatban a BOLD hatás ellentétes mintázata14 valószínűleg tükrözi a képalkotó módszerek eltérő időbeli érzékenységét (lásd alább).

A stimuláló szerek a laboratóriumi állatokban is növelik a PFC-aktivitást. Például a drog-naiv rhesus majmokban a regionális agyi véráramlás (rCBF) növekedett a DLPFC-ben a nem kontingens beadás után és az ACC-ben egy egyszerű fix arányú önadagolás mellett a kokain15, 16. Egy ugyanazon állatmodellben végzett PET FDG vizsgálat azt mutatta, hogy a kokain önmagában is fokozott mértékben növelte az OFC-ben és az ACC-ben az anyagcserét, amikor a kokainhoz való hozzáférést kiterjesztették, mint amikor a hozzáférés korlátozott volt17 (vegye figyelembe, hogy a kiterjesztett hozzáférés, de nem korlátozott vagy rövid hozzáférés) a közepes vagy túlzott kábítószer-bevitelre való áttéréshez, amint azt a függőségi \ t Hasonlóképpen, a kokain intracerebroventrikuláris beadása patkányokban nagy fMRI választ váltott ki a kiválasztott agyrégiókban, beleértve a PFC18-ot is.

Összefoglalva, a kokain (és más stimulánsok, mint az MPH) fő hatása a PFC-re a PFC aktivitás növelése a glükóz metabolizmusával, a CBF vagy BOLD mérésével (bár a közelmúltban végzett vizsgálatban a kokain csökkentette a PFC agyi vér térfogatát a makákó monkeysben. ). Mivel a kábítószer- és gyógyszer-várakozáshoz való hozzáférés időtartama módosítja a PFC-aktivitást, a hatóanyag-adagolás során fellépő aktivitás növekedése jelezheti a neuroplasztikus adaptációkat, amelyek az első vagy az alkalmi használatról a rendszeres használatra való áttérés során következnek be, úgy, hogy a kábítószerrel kapcsolatos neuropszichológiai \ t folyamatok, beleértve a kábítószerrel kapcsolatos előrejelzést (és egyéb kondicionált válaszokat), elnyomják vagy elfedik a nem kábítószerrel kapcsolatos folyamatokat, mint például a nem kábítószerrel kapcsolatos célok előrejelzése vagy motiválása (20. ábra).

A cigarettafüstölőknél az rCBF csökkent a bal hátsó ACC-ben (dACC), és ez összefügg a vágy csökkenésével az első cigaretta első dohányzás után. Hasonló összefüggésekről számoltak be az OFC-ben levő rCBF és a heroin akut injekció után a heroin-függő 21-ban szenvedő emberek között. A kokain (és más stimulánsok) és más típusú gyógyszerek PFC-aktivitásra gyakorolt ​​hatása közötti különbség tükrözi a PFC és más agyi régiók (a kannabinoid, a mu opioid és a nikotin receptorok) közvetlen farmakológiai hatásainak különbségeit. a marihuána, a heroin és a nikotin esetében a regionális agyi eloszlás egyértelműen eltérő) vagy a nem központi idegrendszeri célokra (a kokain és a metamfetamin perifériás szimpatomimetikus hatásai különböznek a marihuána vagy az alkohol perifériás hatásaitól), vagy tükrözhetik a módszertani változékonyságot. tényezők (például, hogy a tanulmányok abszolút vagy relatív (vagy normalizált) értékeket elemeztek) 22. A kábítószer okozta vágyhatásokhoz is kapcsolódhat: a kokainhoz hasonló gyógyszerek esetén a raboktól való függés a raboktól függően nő a 23 – 10 perceket, míg a fentiekben leírt vizsgálatok a nikotin vagy a heroin beadása után azonnal csökkennek. Ebben a fényben és modellünkkel összhangban a kollektív eredmények azt sugallják, hogy ha a kábítószer-bevitel csökkenti a vágyat, ez a kábítószerrel kapcsolatos PFC-aktivitás csökkenésével jár, és fordítva. Ezekkel a gyógyszerekkel összefüggő csökkenésekkel párhuzamosan azt várnánk, hogy a nem kábítószerrel összefüggő PFC-aktivitás növekedni fog, ahogy ez a helyzet (lásd alább).

Az ebben a részben és az ebben a felülvizsgálatban az eredmények közötti különbségek a különböző képalkotó módszerek közötti különbségeknek is tulajdoníthatók - ez a kérdés, amelyet a felülvizsgálat korai szakaszában fel kell ismerni. Például a PET FDG a glükóz metabolikus aktivitását az 30 min értékre átlagolja, míg az fMRI BOLD és a PET CBF az aktiválási minták gyorsabb változásait tükrözi. Ezek a módszerek is különböznek a kiindulási mérésekben: abszolút kiindulási értéket nem lehet létrehozni a BOLD fMRI-vel, míg a PET és az artériás centrifugálás jelölés MRI-vel lehetséges. Egy másik gyakori különbség a vizsgálatok között az egyén alapállapota, például az absztinencia időtartama befolyásolhatja a vágy és a visszavonulás mértékét.

A kábítószerrel kapcsolatos jelzésekre adott válaszok

A kábítószer-függőség középpontjában a szokásos felhasználókban kialakuló, a kábítószerrel összefüggő ingerekre adott kondicionált válaszok - mint például a gyógyszerek kezelésére használt tárgyak, a kábítószer-beszerzést végző emberek vagy az érzelmi állapotok, amelyek a múltban enyhültek vagy kiváltottak a kábítószer használatával - ez a drogfogyasztás iránti vágyat idézi, és fontos szerepet játszik a visszaesésben. A képalkotó vizsgálatok értékelték ezeket a kondicionált válaszokat azáltal, hogy a rabjaiakat kábítószerrel kapcsolatos jelzésekkel tüntették fel, például a kábítószerrel kapcsolatos képek bemutatásával. Itt először áttekintjük azokat a tanulmányokat, amelyek összehasonlították a PFC-reakciót a cue-expozícióval a függő személyeknél és a kontrolloknál (kiegészítő információ S3 (táblázat)), majd megvitatjuk azokat a tanulmányokat, amelyek az absztinencia, a várakozás és a kognitív beavatkozások hatását vizsgálták a PFC gyógyszerekre adott válaszaira. kapcsolódó jelzések (Kiegészítő információk S4 (táblázat)). Elõrejelezzük, hogy a függõ betegeknél a kábítószerrel kapcsolatos jelzésekre adott PFC válaszok a kondicionálás következtében a gyógyszerre adott válaszokat utánozzák, és hogy a beavatkozás a gyógyszer-cue kondicionált válaszok csökkenését okozza a PFC-ben.

A cue-expozíció hatása a PFC-aktivitásra. Bár vannak kivételek24, 25, 26, az fMRI vizsgálatok azt mutatják, hogy a kábítószerfüggő egyének a kontrollokhoz képest javított BOLD válaszokat mutatnak a kábítószerrel kapcsolatos jelzésekhez a kontrolljelekhez képest (kiegészítő információ S3 (táblázat)). Ezeket az eredményeket a bal oldali DLPFC-ben, a bal oldali mediális frontális giruszban és a jobb aloldali gyrusban (Brodmann terület 34) jelentették fiatal cigarettafüstölőkben27, valamint kétoldalú DLPFC és ACC rövid távú28 és hosszú távú 29 absztinens alkoholistáknál. Hasonló növekedést jelentettek a kokainfüggő egyéneknél, akik a cigarettával kapcsolatos videók30-t és a cigarettával kapcsolatos videókat nézték a cigaretta31 kezelése során (pl. PET FDG vizsgálatok). Gyakran nincs különbség a függő és nem függő egyének között valens vagy arousal besorolásokban, vagy akár autonóm reakciókban (például bőrvezetési válaszok) a kábítószerrel kapcsolatos cues29-hoz, ami arra utal, hogy az idegképző intézkedések érzékenyebbek a detektáló csoportban a kábítószerrel kapcsolatos jelzésekre adott kondicionált válaszok különbségei. Fontos, hogy a cue-indukált PFC-válaszok korrelálódtak a crNXXXXXXX és a droghasználat súlyosságával31, és előre jelezték, hogy a későbbi teljesítmény egy alapozott érzelmi felismerésnél a feladat27 és a kábítószer-használat 32 hónapok későbbi3, ami azt jelzi, hogy ezek az intézkedések klinikai jelentőséggel bírnak. Mivel a kábítószerrel összefüggő maszkolt cues29 (amely aktiválta a subkortikális régiókat a helyett33) által kiváltott PFC-aktiválást nem váltotta ki, ezek a hatások csak akkor indukálhatók, ha a kábítószerrel kapcsolatos jeleket tudatosan észlelik, de ezt tovább kell vizsgálni.

Érdekes sorban a cue-hoz kapcsolódó PFC-aktiváció akut farmakológiai hatóanyag-expozíció során vizsgálható. A heroin-függő férfiaknál, akik heroin injekciókat kaptak a kábítószerrel kapcsolatos videók megtekintésekor, az OFC-ben lévő CBF korrelált a kábítószer-használat iránti igénygel, és a CBF a DLPFC-ben (Brodmann-terület 9) korrelált a happiness22-szal (kiegészítő információk S2 (táblázat)). Ebben az összefüggésben érdekes megjegyezni, hogy az alkoholfogyasztás puszta íze (szemben a litchi-lével) növelheti a BOLD PFC aktivitást a fiatal ivóknál, és ez a válasz korrelál az alkoholfogyasztással és a craving35-mal, és valószínűleg a dopamin neurotranszmisszió által vezérelt alrendszeri jutalmak körében36 . Ezzel szemben a nem függő alkoholos alkoholfogyasztóknál vagy cigarettafüstölőknél a cue-hoz kapcsolódó OFC-aktivitás csökkent az alkohol vagy nikotin adagolásával, illetve37. Ez a megállapítás rezonálódik azzal a megállapítással, hogy a nem függő betegeknél az intravénás MPH-adagolás csökkentette a ventrális PFC-régiókban az 38 (Box 2) metabolizmusát. A jövőbeni tanulmányok közvetlenül összehasonlíthatják a PFC-válaszokat a nem függő és függő egyénekben a kábítószerrel kapcsolatos jelzésekkel, és ezáltal tovább vizsgálják a mérgezés hatását a cue-alapú PFC-válaszokra. A kábítószer-visszaélés alatt álló alanyok túlsúlyának modellezése informatív lenne a beavatkozások megtervezéséhez, hogy csökkentse a cue-indukált kényszeres viselkedést.

2 doboz | A dopamin és más neurotranszmitterek szerepe

A dopamin D2 receptorok, amelyek a leginkább sűrűen expresszálódnak a szubkortikális régiókban, például a középső agyban és a dorzális és ventrális striatumban, szintén eloszlanak a prefrontális kéregben (PFC). Pozitron-emissziós tomográfiai (PET) vizsgálatok egy sorában az alacsonyabb striatális dopamin D2 receptor rendelkezésre állását mutatják a metamfetamin-függő egyénekben.¹⁸⁴, kokain³⁸ vagy alkohol¹⁸⁵, és a morbid elhízásban szenvedő embereknél¹⁸⁶és ezek a csökkentések az orbitofrontális kéregben (OFC) és az elülső cinguláris kéregben (ACC) bekövetkező csökkent metabolikus aktivitás csökkenésével társultak. Ez arra utal, hogy a D2 receptorokon keresztüli dopamin jelzés elvesztése alátámasztja a függőség előtti prefrontális funkció néhány hiányosságát - ezt az ötletet alátámasztják az előzetes adatok, amelyek azt mutatják, hogy a striatális dopamin D2 receptor elérhetősége korrelált a kokain mediális PFC válaszával. -addiktáltak¹⁸⁷. Csökkentett striatális dopamin D2 receptor elérhetőségről számoltak be a férfiak nehéz dohányosaiban is, mind a dohányzás után, mind a megszokott 24 óra elteltével; az állapotban a dopamin D2 receptor elérhetősége a kétoldalú ACC-ben negatívan korrelált a dohányzás vágyával (pozitív összefüggések figyelhetők meg a striatum és az OFC esetében)¹⁸⁸. A dorsolaterális PFC (DLPFC) dopamin-kimerülését is bizonyították fiatal krónikus betegeknél ketamin és a kimerülés szintje korrelált a magasabb drogfogyasztással¹⁸⁹. Más PET-vizsgálatokban kimutatták, hogy a stimuláns hatóanyag (például metil-fenidát) intravénás adagolásának hatására jelentősen legyengült striatális dopamin-felszabadulás történt a kokain-bántalmazók és az alkoholisták esetében, és ezzel párhuzamosan csökkentek az önmagukban jelentett tapasztalatok a magas érzésről^{38, 185}.

Az állatkísérletekből származó adatokkal összhangban ezek az eredmények függőséget szenvedő egyénekben a striatális dopaminerg funkcióra - mind a kiindulási, mind a közvetlen kihívás hatására - a fokozott vágy és a használat súlyossága miatt mutatnak. A tompa striatális dopamin válasz előrejelzi, hogy a kokain a valódi választás a pénzben az absztinens kokainfüggő egyéneknél, ami arra utal, hogy a betegek relapszusra hajlamosíthatják.¹⁹⁰. Az eredmények arra utalnak, hogy a dopamin nagyságának szabályozásával a striatumban növekszik¹⁸⁵, az OFC döntő szerepet játszik az erősítők értékének modulálásában; ennek a szabályozásnak a megzavarása a kábítószer-jutalomnak tulajdonítható megnövekedett értéket támasztja alá a rabok által okozott betegeknél. Ezzel a javaslattal összhangban, az intravénás stimuláns beadása után az anyagcsere az OFC és a ventralis ACC mediánjában a kokain-bántalmazóknál nőtt, míg a kontrollokban csökkent; a bántalmazók regionális metabolikus növekedése a kábítószer-vágyhoz kapcsolódott³⁸.

Az endogén opioidok szintén közvetítik a sok visszaélésszerű gyógyszer, különösen a heroin, az alkohol és a nikotin jótékony hatását. Az ismételt kábítószer-használat összefüggésbe hozható az endogén opioidok csökkent felszabadulásával, ami hatással lehet az elvonási tünetekre, beleértve a dysphoriát. Egy tanulmány segítségével [¹¹C] Carfentanii kimutatta, hogy a kokainbántalmazók magasabb PFC mu opiát receptor kötődési potenciállal rendelkeztek (alacsonyabb endogén opioidszintekre utalnak), mint az egészséges, nem függő kontrollok, és hogy ez az 12 hetekben az absztinencia heteiben fennmaradt.¹⁹¹. A DLPFC-ben és az ACC-ben a kezelés előtti megnövekedett mu opiátreceptor-kötődés nagyobb kokainhasználattal és rövidebb absztinencia időtartammal társult, és azt javasolta, hogy jobb előrejelzője a kezelés kimenetelének, mint a kiindulási drog- és alkoholfogyasztás.¹⁹². Hasonló eredményeket jelentettek absztinens alkoholos férfiaknál¹⁹³, míg a mu (vagy kappa) opiát receptor kötődés szintjét a heroin-függő személyek krónikus metadonja megfordítja¹⁹⁴.

A szerotonin-transzporter radioligandumának PFC-kötődési potenciáljának csökkenését jelentették absztinens metamfetamin-bántalmazóknál.¹⁹⁵, fiatal rekreációs MDMA felhasználók¹⁹⁶ és a visszanyert alkoholistákban¹⁹⁷. A csökkent szerotonin transzporter rendelkezésre állása tükrözi a neuroadaptációt a megnövekedett szinaptikus szerotoninra, de ez a szerotonerg idegvégződések károsodását is tükrözi. A neurotranszmitter rendszerek, amelyek szabályozzák a PFC-t és részt vesznek a laboratóriumi állatokban ismételt gyógyszerhasználat során fellépő neuroadaptációkban, a glutamát.¹⁹⁸ és a kannabinoid^{199, 200} rendszereket. Mindazonáltal eddig még nincsenek közzétett tanulmányok a radiotracerekkel, hogy ezeket a rendszereket emberi függőségben ábrázolják.

Lát Kiegészítő információk S7 (táblázat) a neurotranszmitter rendszereket a függő személyek és az egészséges kontrollok között összehasonlító tanulmányok áttekintése.

A viselkedési függőségekben a releváns jelekre vonatkozó PFC-aktiválást is beszámolták. Például azok a fiatal férfiak, akik heti 30 órán keresztül játszottak internetes játékokat, BOLD aktiválást mutattak az OFC, az ACC, a mediális PFC és a DLPFC esetében a játék képeinek megtekintésekor, és ezek az aktiválások összefüggésben voltak a játék iránti késztetéssel39. Hasonlóképpen, összehasonlítva a kontrollalanyokkal, a szerencsejátékkal foglalkozó videókat néző kóros játékosok fokozott aktiválódást mutattak a jobb DLPFC-ben és az alsó frontális gyrus-ban40, és ez az aktiváció korrelált a szerencsejáték iránti késztetéssel41. Ezzel szemben egy másik, patológiás szerencsejátékosokkal végzett vizsgálat azt mutatta, hogy a szerencsejáték-szerű feladatban a bal ventromediális PFC BOLD válaszok csökkentek a győzelemre, szemben a vesztésre, és a csökkentés mértéke összefüggésben állt a szerencsejáték-függőség súlyosságával, amelyet egy szerencsejáték-kérdőívvel értékeltek42. Az aktivitás változásainak ellentétes irányait (hiperaktiválások és hipoaktivációk a kontrollokhoz képest) a ROI vezérelheti (például gyakran látható a ventromedial PFC feladatokkal kapcsolatos deaktiválások, amelyek az „alapértelmezett agy” hálózat szerepének tulajdoníthatók43) , a sóvárgás különbségei (a vágyról a 39., 40., 41. hivatkozások számoltak be, de a 42. hivatkozások nem), a feladatok közötti különbségek vagy a módszertani tényezők, amelyeket e szakasz végén foglalunk össze.

Azok a rendellenességek, amelyekre az élelmiszer-fogyasztás zavart kontrollja jellemző, szintén társulnak a rendellenes PFC reaktivitással a jelekre. Ez nem váratlan, tekintve, hogy ezek a rendellenességek és függőség hasonló kompromisszumokkal jár az idegsejt áramkörökben44, beleértve a sztriatális dopamin D2 receptorok rendelkezésre állásának csökkenését45. Például az anorexiában vagy bulimiaban szenvedő nők, akik passzívan nézik az ételek képeit (szemben a nem élelmiszerhez kapcsolódó képekkel), fokozott fMRI BOLD válaszokat mutattak a bal ventromedialis PFC46-ban. A bulimia betegekkel összehasonlítva az étvágytalanságban szenvedő betegeknél az OFC jobb aktiválódása mutatkozott az ételképekre reagálva, ami valószínűleg túlzottan korlátozó önkontrollt von maga után ebben a régióban; ezzel szemben a bulimiában szenvedő betegeknél az ezekre a képekre hagyott DLPFC-aktivitás csökkent az egészséges kontrollokhoz képest, ami valószínűleg ezt a régiót érinti az ételbevitel kontrolljának elvesztésében46. Egy másik tanulmányban az étkezési rendellenességekkel küzdő, de kontroll alanyokkal nem rendelkező fiatal nők kimutatták a bal ventromediális PFC aktiválódását a negatív testképhez kapcsolódó szavak közül a legnegatívabb szó kiválasztása során (összehasonlítva a legsemlegesebb szó kiválasztásával semleges szóhalmazok) 47. Ilyen különbségeket az általában negatív szavaknál nem figyeltek meg, jelezve, hogy e régió aktiválását olyan szavak vezérelték, amelyek a legszorosabban kapcsolódnak e betegcsoport tényleges aggályaihoz. A fent leírt patológiás szerencsejátékosok eredményeivel együttvéve a ventromediális PFC válaszok nyomon követhetik a legnagyobb aggodalomra okot adó jelek érzelmi jelentőségét a kérdéses betegpopuláció számára (vagyis a patológiás szerencsejátékkal rendelkező személyek győzelmét vagy a veszteség elkerülését, a testképet szenvedő egyének számára). étkezési rendellenességek és a kábítószer-függő egyének kábítószerrel kapcsolatos jelzései), és célként szolgálhatnak a függőségi terápiás beavatkozások nyomon követésére, amint azt nemrégiben javasolták42, 48.

Az absztinencia, a várakozás és a kognitív beavatkozások hatása. Itt azt javasoljuk, hogy a kognitív beavatkozás és a hosszú távú absztinencia gyengítsék a cue-indukált válaszokat a PFC-ben, és hogy a kábítószerrel kapcsolatos elvárások és a rövid távú absztinencia ellentétes hatásúak. A rövid távú absztinencia hatását a PFC cue-hoz kapcsolódó aktivitásra leginkább nikotin-függőségben vizsgálták (kiegészítő információk S4 (táblázat)). Egy artériás spin-jelölés MRI-vizsgálatban a dohányosok 12-órájú absztinenciája fokozódott a vágy, a globális CBF és a regionális CBF az OFC-ben, és csökkentette a CBF-et a megfelelő PFC-ben, és a CBF minden ROI-ban változott, amely korrelál a vágy és az elvonási tünetekkel50. Az ilyen fokozott cue-reaktivitást hosszabb ideig tartó absztinenciáról is beszámolták - akár 8-napig a DLPFC-ben, ACC-ben és az alsó frontális gyrusban a női füstölő51-ban - és pozitívan korreláltak a craving52-mal. Néhány tanulmány azonban nem mutatott abstinenciát a cue-indukált PFC-aktivitásra53. Ez valószínűleg más tényezőknek tulajdonítható, amelyek jelentősen eltérnek az eredményektől, mint például a vizsgálat végén várható dohányzás. Valójában, amint azt a fentiekben leírtuk54, a várakozás önmagában is utánozhatja az akut drogbevitel hatását a PFC aktivációra függő személyeknél. Hasznosak lennének olyan tanulmányok, amelyekben mindhárom változó - a gyógyszeradagolás elvárásai, a kábítószerrel kapcsolatos jelzések és az absztinencia - a PFC-aktivitás fő hatásaira és kölcsönhatására gyakorolt ​​hatását vizsgálják, különösen, ha nagy mintákat vesz igénybe. A PFC cue-reaktivitás időbeli dinamikáját továbbra is meg kell vizsgálni a longitudinális vizsgálatokban, ugyanazon személyt követve a hosszabb távú absztinencia időszakokban.

A kutatás ígéretes sora a cue reaktivitás viselkedési modulációját vizsgálja. Például a mOFC szerepét a vágy elnyomásában a nemrégiben végzett PET-vizsgálat eredményei a kokainhasználóknál javasolják. A vágy növekedett a kokainhoz kapcsolódó jelzések videóinak megtekintése után, és a vágyszintek a mediális PFC55-ban korreláltak a glükóz anyagcserével. Fontos, hogy amikor a résztvevőket utasították - mielőtt megnéznék a videót -, hogy gátolják a vágyat, a jobb mOFC metabolizmusa csökkent, és ez a jobb alsó frontális gyrus (Brodmann terület 44) aktiválódásához kapcsolódik, amely a gátló kontroll egyik fontos területe. A kezelést kereső cigarettafüstölőknél a dohányzással kapcsolatos videók megtekintésének ellenállásának utasítása a DLPFC és az ACC aktiválásával társult, bár váratlanul ez az aktiválás pozitívan korrelált a craving56-el. Egy közelmúltbeli tanulmány azt sugallja, hogy az akcióváltozás irányát és a vágyhoz való korrelációt a viselkedési stratégia modulálhatja, amelyet a vágy elnyomására használnak. Ebben az elegáns tanulmányban a cigarettadohányzókat arra kérték, hogy vegyék figyelembe a képeken megjelenő ingerek fogyasztásának azonnali és hosszú távú következményeit (cigarettafüggő és az élelmiszerrel kapcsolatos jelzések) 57. A hosszú távú következményeket figyelembe véve a kognitív kontrollhoz (DLPFC és gyengébb frontális gyrus) kapcsolódó PFC-régiók fokozott aktivitása és a vágyhoz kapcsolódó PFC-régiók aktivitásának csökkenése (mOFC és ACC) csökkent. Ezen túlmenően az önjelentésű vágy csökkent, amikor az alanyok figyelembe vették a hosszú távú következményeket, és negatívan korrelált a dACC és a DLPFC aktivitásával. A mediációs elemzés azt mutatta, hogy a DLPFC fokozott aktivitása és a vágyakozással kapcsolatos csökkenés közötti összefüggés már nem volt szignifikáns, miután a modellben a ventrális striatumban csökkent aktivitás történt. Mindazonáltal ablációs vagy optogenetikai eszközökkel végzett preklinikai vizsgálatok szükségesek ahhoz, hogy jobban megértsük a PFC és a ventrális striatum kölcsönhatását a vágy válaszok elnyomása során. Összefoglalva, a vágyat elnyomó viselkedési módszerekkel végzett vizsgálatok eredményei támogatják a javasolt modellünket (3. Ábra), amely megkülönbözteti a PFC régiókat, amelyek megkönnyítik a nem kábítószerrel kapcsolatos kognitív erőfeszítést és gátló kontrollot (DLPFC, dACC és rosszabb frontális gyrus) és azok, amelyek a kábítószerrel kapcsolatos érzelmi aggályokat, vágyat és kényszer viselkedést tükrözik (mOFC és ventral ACC).

Összefoglalva, a kábítószerrel kapcsolatos jelzések expozíciója utánozza a közvetlen kábítószer-kezelés hatását a kábítószerfüggő egyének PFC-aktivitására, bár az absztinencia és a kábítószer-használat elvárásainak hatása (és a kapcsolódó folyamatok, mint például a kábítószerrel kapcsolatos emlékek kialakítása) és a PFC-funkcióhoz való egyedülálló hozzájárulásuk nagyméretű mintaméretekben is értékelhető. A cue-reaktivitás további neuropszichológiai funkciókkal való bővítésével, valamint a PFC-aktivitás és a specifikus végpontok (pl. Vágy) közötti összefüggések feltárásával az egyes PFC-régiók függőségi funkcióinak funkcionális jelentősége világossá válik. A cue-reaktivitás jövőbeli tanulmányainak további ajánlása az, hogy közvetlen összehasonlításokat végezzünk a szekciók (például absztinencia és telítettség) és a feladatfeltételek között (például a kábítószer-ellenes semleges jelek), és teljes agyi korrelációkat végezzünk a megfelelő viselkedési változásokkal. A jövőbeni tanulmányok összehasonlíthatják az akut hatóanyag-expozíciót követő PFC-aktiválás időtartamát és mintázatát, valamint a kondicionált jelek expozícióját ugyanabban a témában. A nem függőségben szenvedő egyénekkel végzett tanulmányok felhasználhatók a fogyatékosság (például az élelmiszer) és a sürgős szükségletek (pl. Éhség, szexuális vágy és teljesítmény motiváció) PFC cue reaktivitásra gyakorolt ​​hatásának értékelésére. Például a fiatal egészséges kontrollokban a képzeletbeli élelmiszerek vágyakozása - amelyet monoton étrend indukál - több limbikus és paralimbikus régióban, köztük az ACC (Brodmann terület 24) 58 aktivációjában is társult.

Fontos megjegyezni, hogy mivel nem vizsgáltuk a ventrális striatális irodalmat - és ezért nem lehet közvetlen összehasonlítást végezni a PFC és az ezekre az ingerekre adott szubkortikális válaszok között - nem vonhatjuk le, hogy ez a csábítás lehet, hogy maga a PFC-tevékenység hozzájárulhat a a kábítószerek és a kábítószer-jelzések jutalmazó hatásai.

A nem kábítószer-jutalmakra adott válaszok

Javasoljuk, hogy a kábítószer-függőséggel küzdő egyénekben a nem kábítószerrel kapcsolatos jutalmakra adott válaszként a PFC-aktivitás ellentétes a kábítószerrel kapcsolatos feldolgozásra jellemző PFC-aktivitás-változásokkal (3. Ábra). Pontosabban, a szenvedélybetegeknél, akik a vágy, a mérgezés, a visszavonás vagy a korai absztinencia állapotában vannak, a PFC érzékenysége a nem kábítószerrel kapcsolatos jutalmakra jelentősen lecsökken az egészséges, nem függő betegeknél. Valójában a nem kábítószerrel kapcsolatos jutalmakkal szembeni csökkent érzékenység kihívást jelent az anyaghasználati rendellenességekkel rendelkező betegek terápiás rehabilitációjában. Ezért fontos tanulmányozni, hogy a drogfüggő egyének hogyan reagálnak a nem gyógyszerrel kapcsolatos erősítőkre.

A nem gyógyszeres jutalom iránti ilyen csökkent érzékenységet allosztatikus adaptációnak magyarázták59. Ebben az értelmezésben a gyakori és nagy dózisú drogfogyasztás olyan kompenzációs agyi változásokhoz vezet, amelyek korlátozzák az étvágygerjesztő hedonikus és motivációs folyamatokat („jutalom”), ehelyett megerősítik az averzív (ellenfél vagy „anti-jutalom”) rendszereket60. Ez a folyamat hasonló a toleranciához, amelyben csökken a jutalomérzékenység. Ragadja az ellenfél-folyamat hipotézise is, amelyet Slomon és Corbit61 (62) állított fel, és amely az ellentétes érzelmi válaszok időbeli dinamikáját írja le; itt a negatív megerősítés (például a megvonás) érvényesül a pozitív megerősítéssel (például a kábítószer által kiváltott magas) szemben az alkalmi kábítószer-fogyasztás függőségbe való átmenetében. Ez a folyamat az érzelmi reaktivitás és az érzelemszabályozás szempontjából releváns, amennyiben az érzelmeket „az erősítők által kiváltott állapotokként” határozzák meg63, a kábítószer-függőségben mindenképpen károsodni kell, különösen a kábítószer-elfogult feldolgozás során, mint például a vágy és a falatozás.

Az anhedonia a gyógyszerfüggőség meghatározó jellemzője64, és a nagy depresszív rendellenesség kritériumai - amelyek magukban foglalják az anhedonia tüneteit - számos drogfüggő személynek (például 50% kokain-függő egyének65) felelnek meg. A hangulat és az anyaghasználat zavarai közötti szoros összefüggés nem korlátozódik a depresszióra; például az érzelmi szorongás a kábítószer-relapszus66 kockázati tényezője. Ugyanakkor az anyagérzékelési rendellenességekben bekövetkezett megváltozott érzelmi feldolgozással kapcsolatos kutatások az infancy67, az 68, amint azt az alábbiakban ismertetjük (Kiegészítő információk S69 (táblázat)).

A pénz egy hatékony elvont, másodlagos és általánosítható erősítő, amely társadalmi interakció révén szerzi meg az értékét, és az érzelmi tanulásban használják a mindennapi emberi tapasztalatokban; Ennek a jutalomnak a kompromisszumos feldolgozása tehát szociálisan hátrányos érzelmi tanulási mechanizmusra utalhat a függőségben. Egy ilyen hiány, még inkább megkülönböztetve az erõs motivációs és izgalmi értéket, amely általában ehhez a jutalomhoz kapcsolódik, alátámasztaná azt az elképzelést, hogy a függõségben az agy jutalomköreit kábítószerek "eltérítik", bár egy már meglévõ hiány esélye a jutalom feldolgozásában sem zárható ki.

Az egyik fMRI-tanulmány azt vizsgálta, hogy a kokainfüggő egyének és kontrollok hogyan reagáltak arra, hogy pénzbeli jutalmat kaptak a tartós figyelem és kényszerű választás feladatának megfelelő teljesítményéért70. A kontrollokban a tartós monetáris jutalom (nyereség, amely nem változott a feladattömbökön belül, és amely teljes mértékben kiszámítható volt) társult azzal a tendenciával, hogy az OFC bal oldalsó oldala fokozatosan reagáljon (az aktivitás monoton növekedett mennyiséggel: magas nyereség> alacsony nyereség> nincs nyereség), míg a DLPFC és a rostralis ACC egyformán reagált bármilyen monetáris összegre (magas vagy alacsony nyereség> nincs nyereség). Ez a minta összhangban áll az OFC relatív jutalom feldolgozásában betöltött szerepével, amelyet nem ember71 és emberi alanyok 72, 73, 74, 75, 76 dokumentálnak, valamint a DLPFC figyelemben játszott szerepével77. A kokainfüggő alanyok alacsonyabb fMRI-jeleket mutattak a bal oldali OFC-ben, a kontrollokhoz képest magas nyereség mellett, és kevésbé voltak érzékenyek a bal oldali OFC és a DLPFC pénzbeli jutalma közötti különbségekre. Figyelemre méltó, hogy a kokainfüggő alanyok több mint fele egyformán értékelte az összes pénzösszeg értékét (azaz 10 USD = 1000 USD) 78. Ezen besorolások varianciájának 79 százaléka tulajdonítható az oldalirányú OFC és a mediális frontális gyrus (és amygdala) válaszainak a pénzjutalomra a függő alanyokban. Noha ezeket a megállapításokat nagyobb mintamérettel és érzékenyebb feladatokkal kell megismételni, mégis azt sugallják, hogy egyes kokainfüggő egyének érzékenysége csökkenhet a jutalom értékének relatív különbségeivel szemben. Az észlelt erősítő gradiens ilyen „ellapítása” alapulhat a túlértékelésen vagy az azonnali jutalmak (például egy rendelkezésre álló gyógyszer) 80 elfogultságán és a nagyobb, de késleltetett jutalmak diszkontálásán 81, 82, ami csökkenti a tartós motivációs hajtóerőt. Ezek az eredmények terápiás szempontból relevánsak lehetnek, mivel a jól felügyelt környezetekben történő monetáris megerősítésről kimutatták, hogy fokozza a gyógyszer absztinenciáját83, és relevánsak lehetnek a klinikai eredmények előrejelzésében is. Ennek az elképzelésnek megfelelően az alanyok hasonló populációjában a dACC hipoaktivációjának mértéke egy olyan feladatban, amelyben pénzben fizették ki a megfelelő teljesítményt, korrelált a kokainfogyasztás gyakoriságával, míg a rostroventralis ACC (kiterjesztve az mOFC-re) hipoaktiváció mértéke korrelált a feladat- indukált vágy elfojtása84. Ezeknek a PFC ROI-knak fordított összefüggése volt a cue reaktivitásával a középagyban kokainfüggő alanyoknál, de nem a kontroll alanyoknál, ami magában foglalja ezeket az ACC alegységeket az automatikus gyógyszeres válaszok szabályozásábanXNUMX.

Meg kell jegyezni, hogy a fent leírt vizsgálatokban a tantárgyakat nem kérték meg a pénzbeli jutalmak között. Úgy véljük, hogy a választás hasonlóan lineáris függvényt követ (egészségesebb kontrolloknál magasabb választás), mint a rabszolgáknál, akiknél kevésbé rugalmas a választás (a kábítószer kiválasztása más erősítőknél), különösen a vágy és a kényeztetés során. . A vizsgálatokat, amelyek lehetővé teszik az alanyok közötti választást, a laboratóriumi állatokon végezték. Ezek a vizsgálatok azt mutatták, hogy a választáskor a korábban kábítószer-expozíciónak kitett állatok kiválasztják az újdonság85-et, megfelelő anyai viselkedést86-t és még az food87-et, az 88-et, az 89-et is, ami azt jelzi, hogy a gyógyszer expozíció csökkentheti a természetes jutalmak észlelt értékét, még azok is, amelyek a túléléshez szükséges. Egy nemrégiben végzett humán képalkotási tanulmányban, amelyben az alanyok cigarettát vagy pénzt nyertek, az alkalmi dohányosok jobban motiváltak pénzt szerezni, mint a cigaretták, míg az eltartott dohányosok hasonló erőfeszítéseket tettek pénz vagy cigaretta megnyerésére. Hasonló csoportot figyeltek meg a megfelelő OFC-ben, a kétoldalú DLPFC-ben és a bal oldali ACC-ben, így az alkalmi dohányzóknál ezek a régiók magasabb aktivitást mutattak a növekvő monetáris jutalmat előrejelző ingerekre, mint a cigarettaruhát előrejelző ingerekre, míg a függő dohányosok megmutatták az előzetes agyi tevékenységben nincs jelentős különbség. Ezek a régiók is nagyobb aktivitást mutattak a pénzben az alkalmi, mint a függő dohányosoknál.

Ezek az eredmények, valamint a kokain-függő egyénekben az 91, 92 (lásd még 2. Rovat) neuropszichológiai tesztjeinek viselkedési eredményei hozzájárulnak ahhoz, hogy megértsük, hogy a relatív jutalom preferenciák függenek-e a függőségben úgy, hogy a gyógyszer előnye versenyez (és néha meghaladja) előnyben részesítjük a többi erősítőt, és ezzel együtt csökken a relatív értékek hozzárendelése a nem kábítószerrel kapcsolatos jutalmakhoz.

Érzelmi reaktivitás.

Számos, a fentiekben áttekintett tanulmány összehasonlította a PFC válaszait a nem aggodalomra okot adó, mégis érzelmileg izgalmas ingerekre az aggodalommal kapcsolatos (például a kábítószerrel kapcsolatos) jelekre adott válaszokkal25, 26, 28, 46, 47 (S3 kiegészítő információ (táblázat)) . A PFC hiperaktív volt az alkoholfüggő személyek érzelmi kategóriáiból származó képekre28 reagálva, az elülső PFC hipoaktív volt a heroinfüggő egyének kellemes képeire válaszul26, étkezési rendellenességben szenvedő betegeknél az averzív képekre adott válaszok normálisak voltak 46, 47. Így, ellentétben modellünk jóslataival (3. ábra), ezeknek a vizsgálatoknak egyikében sem volt különbség a PFC-válaszban a kábítószerrel kapcsolatos és az affektív, ugyanakkor a gyógyszerhez nem kapcsolódó jelzések között. Ez az eredmény és az eredmények mintázatának változékonysága többek között a vizsgálatok csekély számának, a vizsgálatok közötti különbségeknek (például a mintaméretek, a bántalmazás elsődleges kábítószere és az absztinencia időtartama) és a alkalmazott intézkedések. A jövőbeli tanulmányok számára előnyös lenne az eseményekhez kapcsolódó potenciális felvételek vagy elektroencefalográfia használata, amelyek időbeli felbontása sokkal nagyobb, mint az fMRI vagy a PET.

Egyértelműbb kép jelenik meg, amikor a tanulmányok magukban foglalják az érzelmi feldolgozást a kognitív-viselkedési feladatokhoz (Kiegészítő információk S5 (táblázat)). Például, ha egy főszereplőnek egy sor rajzfilmes sorozatban kell empatizálnia, mindegyik rövid történetet ábrázolva, a metamfetamin-függő egyének kevesebb helyes választ adtak, mint a kontrollok, a „mi teszi a főszereplőt jobban érzi magát?” 93. A kontroll alanyokkal összehasonlítva a függőséget okozó egyének is válaszoltak az OFC-n (és a DLPFC-ben való hiperaktivációban), amikor erre a kérdésre válaszoltak. Az absztinens heroin-függő egyének94 kivételével más hasonló vizsgálatok azt is jelentették, hogy a függő és kontroll csoportok között különbségek vannak a PFC válaszokban az olyan érzelmi ingerek, mint az arcok, szavak vagy összetett jelenetek feldolgozását igénylő feladatokban. Például, ha az alkohol-függőségű férfiak öt arckifejezés intenzitását ítélték meg, a negatív kifejezéseket alacsonyabb aktivációval társították a bal oldali ACC-ben, de a bal oldali DLPFC-ben és a jobb dACC-ben magasabb kontrollokhoz képest a kontroll95-hoz képest. Ezenkívül az egészséges kontrollokhoz képest a kokainhasználók az ACC és a dorsomedialis PFC hipoaktivációkat a diszkriminációs feladatok elvégzése során mutatták be a diszkriminációs képek és a kétoldalú DLPFC hiperaktiválódásának bemutatása során a kellemetlen (kellemes) megjelenése során. pictures96. Hasonlóképpen, az egészséges kontrollokhoz képest a marihuána dohányzók a bal oldali ACC-hipoaktivációkat és a jobb DLPFC-t és a rosszabb frontális gyrus hyperactivációkat mutatják a maszkolt dühös arcok bemutatására (szemben a semleges arcokkal); a megfelelő ACC válaszok pozitívan korreláltak a kábítószer-használat gyakoriságával és a kétoldalú ACC válaszokkal, amelyek korreláltak a vizelet kannabinoid szintjével és az alkoholhasználattal97. Ezzel szemben a bal dACC a metamfetamin-függő tantárgyakban hiperaktív volt a kontrollokhoz képest, amikor az arcokon érzelmi kifejezést ítélte meg egy befolyásoló egyezési feladatban (szemben az absztrakt figurák alakjának megítélésével), és ez önmagában bejelentett ellenségességhez és interperszonális érzékenységhez kapcsolódott a rabjaiakat98.

Összességében ezek a tanulmányok azt mutatják, hogy a DLPFC leginkább hiperaktív az érzelmek feldolgozása során szenvedélybetegeknél a kontroll alanyokhoz képest, különösen a negatív érzelmek esetében. Az ACC vegyes eredményeket mutat, bár több tanulmány mutat hipoaktivitást, mint hiperaktivitást. Lehetséges, hogy a DLPFC hiperaktivitása kompenzálhatja az ACC hipoaktivitását, ami a legtöbb tanulmányban megmagyarázná a kábítószerrel visszaélők és az egészséges kontrollok közötti feladatellátási különbségek hiányát. Hátrányos és / vagy impulzív viselkedés figyelhető meg nagyobb érzelmi izgalmi kihívások, például stressz, vágy vagy nehezebb feladatok során. Nyilvánvaló, hogy jobban meg kell érteni ezen régiók szerepét a javasolt modellhez viszonyítva (3. ábra). Lehetséges, hogy a magasabb rendű PFC végrehajtó funkció idő előtti felvételével (a DLPFC közvetítésével) a negatív érzelmi izgalom fokozza a függőségben szenvedő személyek kábítószer-használatának kockázatát, különösen olyan helyzetekben, amelyek további megterhelést jelentenek a korlátozott kognitív kontroll erőforrások számára. Ez az értelmezés összhangban áll a modellben a drogokkal és a nem drogokkal kapcsolatos folyamatok, valamint a „hideg” és a „forró” folyamatok közötti versengéssel (3c. Ábra).

Noha a fenti vizsgálatok közül több negatívan értékelt ingert használt, fennmaradó kérdés az, hogy a függőségben szenvedő személyek megváltozott érzékenysége a nem gyógyszeres erősítőkre vonatkozik-e a negatív erősítőkre, például a pénzvesztésre is. Állatkísérletek azt mutatják, hogy a „függő” alanyok tartós kábítószer-keresést mutatnak, még akkor is, ha a gyógyszer elektromos sokkhoz jut. Embereknél beszámoltak a hipoaktiválódásról a jobb ventrolaterális PFC-ben a dohányosoknál a monetáris veszteség és a szerencsejátékosoknál a monetáris nyereség során99 (Kiegészítő információk S100 (táblázat)). Bár egyértelműen további vizsgálatokra van szükség, a függőség negatív erősítőire gyakorolt ​​csökkent érzékenység gyakorlati következményekkel jár, mivel a pozitív erősítők (például utalványok és kiváltságok) mellett a negatív erősítőket (például bebörtönzés) is egyre inkább használják a kábítószerrel visszaélők. A beavatkozások optimalizálhatók a leghatékonyabb megerősítő típus és dózis kiválasztásával. A jövőbeni tanulmányok segíthetnek abban is, hogy a függő egyének igénybe vehessék-e a kábítószer-fogyasztást, mert könnyen unatkoznak, frusztrálódnak, dühösek vagy félnek, talán a PFC megváltozott működésének eredményeként. Ezen érzelmek bármelyikének átélésének alacsony küszöbe, vagy a célirányos magatartás fenntartásának képtelensége (például egy unalmas feladat végrehajtása) ezeknek az érzelmeknek a megtapadásakor összefüggésbe hozható a gátló kontroll csökkenésével (vagyis az fokozott impulzivitással), amint azt alább áttekintjük. Kokainfüggő egyéneknél a PFC-aktivitás idő előtt szoktatja az ösztönző tartós figyelemfeladat ismételt bemutatását5, ami mérsékelheti az erőfeszítések fenntarthatóságának veszélyeztetettségét, és a kezelési tevékenységekben való nem megfelelő részvételt eredményezheti.

Gátló kontroll függőségben

A kábítószer-függőséget enyhe, mégis átfogó, kognitív zavarok102 jellemzik, amelyek felgyorsíthatják annak lefolyását, veszélyeztethetik a tartós absztinenciát103 vagy fokozhatják a kezelésből való lemorzsolódást104, 105. A PFC elengedhetetlen ezeknek a kognitív folyamatoknak a sokaságához, ideértve a figyelmet, a munkamemóriát, a döntéshozatalt és a késést diszkontálás (1. táblázat), amelyek mindegyike veszélyeztetett a szenvedélybetegeknél, másutt áttekintve106. A PFC másik fontos kognitív funkciója az önkontroll, és itt a PFC ebben a folyamatban az addikcióban betöltött szerepére összpontosítunk (Kiegészítő információk S6 (táblázat)). Az önkontroll az egyéb operatív beavatkozások mellett arra utal, hogy egy személy képes irányítani vagy megállítani a viselkedést, különösen akkor, ha a viselkedés nem biztos, hogy optimális vagy előnyös, vagy ha helytelen cselekedetnek tekintik. Ez releváns a függőség szempontjából, mivel a kábítószerek pusztító következményeinek bizonyos mértékű tudatossága ellenére (lásd még a szenvedélybetegségek tudatosságáról szóló alábbi szakaszt) a kábítószer-függőségben szenvedő személyek károsodott képességgel rendelkeznek a túlzott kábítószer-fogyasztás gátlásában. A gátló kontroll megsértése, amely az önkontroll kulcsfontosságú művelete, valószínűleg hozzájárul a bűncselekmények elkötelezettségéhez is a gyógyszer beszerzése érdekében, és a negatív érzelmek káros szabályozásának hátterében áll, amint azt fentebb javasoltuk. Ezek a károsodások hajlamosíthatják az egyéneket a függőségre. A korábbi jelentésekkel107 összhangban a gyermekek életének első évtizedében az önkontroll megjósolja az életfüggőséget életük harmadik évtizedében108.

Go / no-go és stop jel reakcióidő feladatok.

Azok a feladatok, amelyeket gyakran alkalmaznak a gátló kontroll mérésére, a go / no-go feladat és a stop jel reakcióidő feladata (SSRT). A go / no-go feladatban a kokainfüggő egyéneknél több hiányosságot és jutalékot észleltek, mint a kontrollok, és ezt a dACC-nál a stop trial109 alatt végzett hipoaktivációnak tulajdonították. Egy másik tanulmányban ezt a gátló viselkedési hiányt a kokainhasználóknál súlyosbította egy magasabb munkamemória-terhelés; ismét a dACC hipoaktiváláshoz a hiányos feladat110. Hasonlóképpen, a heroin-függő férfiak lassabb reakcióidőt mutattak a go / no-go feladatban, valamint az ACC-ben és a mediális PFC111-ban végzett hipoaktivációval. Az SSRT eredményeit nehezebb értelmezni. Például az ACC sikeresen gátolta a sikeres válaszgátlást a kokain-függő férfiak sikertelen válasz gátlásaival szemben, és viselkedési teljesítményük hasonló volt a kontroll112éhoz. Az ACC is hipoaktív volt mind a gondos magatartás-korrekció, mind az absztinens alkoholistáknál ennek a feladatnak a kockázata miatt, különösen a magasabb alkoholfogyasztással rendelkező személyekben az fMRI scan113 idején. Ezzel ellentétben, az ACC a hiperhibák során hiperaktív volt113, esetleg azért, mert az absztinens alkoholisták nagyobb figyelmet szenteltek a stop jel monitorozásánál, mint a kontrolloknál - az ACC-hez kapcsolódó függvény. A PFC más régióiban a 24 órás absztinencia után cigarettafüstölteknél is fokozott aktivitást jelentettek, de (ellentétben a megnövekedett regionális aktiválás várakozásával) a pontosság csökkent. 114 (Kiegészítő információk S4 (táblázat)).

E vizsgálatok eredményeinek nagy változatosságát valószínűleg az elemzések, az összehasonlítás típusa és a csoportok közötti teljesítménykülönbségek okozhatják más változók mellett. Mindazonáltal kiderül egy olyan minta, amelyben a dACC hipoaktív a gátló kontroll feladatok során, és ez a hipoaktivitás többnyire a teljesítmény romlásával jár, különösen rövidebb absztinenciaidővel. A célzott kognitív-viselkedési beavatkozások enyhíthetik ezt a diszfunkciót. Például az informatív cueing (például figyelmeztetés a közelgő próbálkozás nélküli vizsgálatra) fokozott gátló szabályozást tesz lehetővé a go / no-go feladatban, és ez összefüggésben állt a fokozott ACC aktivációval a metamfetamin-függő egyénekben115. Az ilyen kognitív-viselkedési beavatkozások neurális rehabilitációs gyakorlatokként használhatók és kombinálhatók a kábítószerek egyidejű alkalmazásával, amint azt az alábbiakban tárgyaljuk.

Stroop feladatok.

 A gátló kontrollot a szín-szó Stroop task116 segítségével is értékelhetjük. A PFC-diszfunkció jellemzője a lassabb teljesítmény és az inkongruens vizsgálatok során fellépő hibák. A Neuroimaging kutatások kimutatták, hogy a dACC és a DLPFC részt vesz ebben a feladatban117, 118, 119, és ezeknek a régióknak a szerepe a konfliktusfelismerésben (dACC) és a felbontásban (DLPFC) 120.

A függőségben szenvedő egyéneknél a szín-szó Stroop feladatot alkalmazó tanulmányok olyan eredményeket szolgáltatnak, amelyek többnyire visszhangozzák a fentebb leírtakat. Például a kokain-bántalmazók a bal dACC-nél alacsonyabb CBF-t és a jobb DLPFC-t az inkongruens vizsgálatok során összehasonlították a kongruens kísérletekhez képest, míg a jobb ACC-nek ellentétes mintája volt; emellett a jobb ACC aktiválás negatív korrelációt mutatott a kokainhasználattal121 (kiegészítő információ S6 (táblázat)). A marihuánát használó férfiaknál az alacsonyabb CBF-et a feladat során számos PFC-régióban jelentették, beleértve a perigenual ACC-t, a ventromedial PFC-t és a DLPFC122-et. A metamfetamin-függő alanyok hipoaktiválódást mutattak a gátló kontroll hálózatban is, beleértve a dACC-t és a DLPFC-t, miközben ezt a feladatot végeztük. A fentiekben leírt abstinencia hatásának megfelelően a fentiekben leírt 123, a 114 órás absztinencia után tesztelt cigarettadohányzók lassították a reakcióidőt, és a dACC-t és a jobb-DLPFC-válaszokat az inkongruens vizsgálatokra csökkentették. Stroop task12 (kiegészítő információ S124 (táblázat)). Fontos, hogy egy fMRI vizsgálat kimutatta, hogy a ventromedialis PFC (Brodmann-területek 4 és 10) aktiválása egy színtónusú Stroop-feladat során 32 héttel végzett a kezelés megkezdésének előrejelzésével a kokain-függő egyénekben8.

Ennek a feladatnak az érzelmi változatában a színes szavak helyettesítik azokat az érzelmi szavakat vagy képeket, amelyek kapcsolódnak egy adott személy aggodalomra okot adó területéhez, például az alkoholfüggő egyének alkoholhoz kapcsolódó szavai. Bár a klasszikus és az érzelmi Stroop tesztek magukban foglalják a zavaró ingerinformációkra adott válaszok elfojtásának szükségességét, miközben szelektíven fenntartják a figyelmet a feladat elvégzéséhez szükséges ingertulajdonságra, csak az érzelmi Stroop feladat használja az érzelmi relevanciát figyelemelterelőként. Az ilyen érzelmi Stroop-tervek potenciálisan tovább elhatárolhatják a megváltozott PFC-aktivitást a függőségben: általánosítható-e bármilyen típusú konfliktusra, vagy kifejezetten a kábítószerrel összefüggő összefüggések során fordul elő?

A stimuláns felhasználók fMRI-tanulmánya figyelemfelkeltést mutatott a kábítószerrel kapcsolatos szavakkal szemben: a függő személyek, de nem a kontrollok, nagyobb figyelmet fordítottak a kábítószerrel összefüggő szavakra (a gyógyszerrel kapcsolatos szavak helyesen azonosított színeinek medián válaszidejében mért érték, mínusz a medián szavak) a megfelelõ semleges szavak megfelelõen azonosított színeinek válaszidejének késleltetése), amely korrelált a bal oldali ventrális PFC válaszokkal. Az ilyen válaszokat nem figyeltük meg a szín-szó Stroop task126 esetében. Hasonlóképpen, a kábítószerrel kapcsolatos képek megerősítették a dACC válaszokat a cigarettafüstölők127 feladat-releváns információira. Ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy a függőségben több top-down erőforrásra van szükség ahhoz, hogy a kognitív feladatokra összpontosítsunk, amikor a kábítószerrel kapcsolatos jelek a figyelemfelkeltők (így a figyelem elterelésére) fordulnak elő. Ezeknek és más eredményeknek ellentmondó128 a jelenlegi kokainhasználókkal végzett vizsgálatok, amelyekben a kábítószerrel kapcsolatos szavak nem kapcsolódtak lassabb teljesítményhez vagy több hibához83, 129. Ez a különbség a feladatok tervezésével vagy a vizsgálati résztvevők kezelési célú státuszával kapcsolatos lehet; megjósoljuk, hogy a kábítószerrel összefüggő szavak és a semleges szavak közötti fokozott konfliktus jellemzi azokat a személyeket, akik a kábítószerektől tartózkodnak. A cigarettafüstölők ilyen hatására vonatkozó bizonyítékok nemrég megjelentek130.

A gyógyszeradagolás hatása a gátló kontroll feladatok során.

Az érzelemszabályozás és a gátló kontroll hiányosságai szenvedélybetegeknél és a PFC aktivitásának fokozása közvetlen gyógyszeradagolással (lásd fent és az S2 kiegészítő információk (táblázat)) együttesen támogathatják az öngyógyítás hipotézisét131, 132. E hipotézis szerint a gyógyszer önadagolása - és a kapcsolódó PFC-aktivitás növekedése - enyhíti azokat az érzelmi és kognitív hiányokat, amelyek a kábítószerfüggő egyéneknél jelentkeznek. Ilyen öngyógyító hatást a kezelõ közösség korábban felismert, aminek bizonyítéka a metadon (szintetikus opioid) alkalmazása a heroinfüggõség szokásos agonista szubsztitúciós terápiájaként. Egy fMRI-vizsgálatban a heroint érintő jelzések figyelése kevesebb dohánnyal járt az adag utáni adagolás során, mint az adag beadása előtti metadon-szekció során heroinfüggő egyéneknél, és ezzel együtt csökkent a jelzéssel kapcsolatos válaszok a kétoldalú OFC133-ban (kiegészítő információk S4 (asztal)). Az empirikus támogatás kezd felhalmozódni a kokainfüggő egyének hasonló hatásához. Például az intravénás kokain (ami növeli az extracelluláris dopaminszintet) a kokainfogyasztókban javította a gátlásszabályozást a go / no-go feladatoknál, és ez összefüggésben állt az ACC aktivitásának normalizálódásával és a jobb DLPFC jobb aktivációval a feladat során134. Az intravénás MPH (ami szintén növeli az extracelluláris dopaminszintet) hasonlóan javította az SSRT teljesítményét a kokainbántalmazók körében, és ez pozitívan korrelált a bal középső frontális kéreg gátlásával kapcsolatos aktivációjával, és negatívan korrelált a ventromedialis PFC aktivitásával; MPH után mindkét régióban az aktivitás normalizálódási tendenciát mutatott135. Egy PET-vizsgálat kimutatta, hogy az orális MPH gyengítette a csökkent anyagcserét a limbikus agyi régiókban - beleértve az laterális OFC-t és a DLPFC-t -, amely a kokain-függő jelzéseknek való kitettséget követte a kokain-függő egyéneknél136. A kábítószerrel kapcsolatos érzelmi Stroop feladat során csökkentette az elkövetési hibákat, az impulzivitás általános mérőszámát, mind a kokainfüggő egyéneknél, mind a kontrolloknál, és a függő egyéneknél ez a csökkenés az aktiváció normalizálódásával járt együtt a rostroventralis ACC-ben (kiterjesztve az mOFC-hez) és dACC; A dACC feladattal kapcsolatos aktiváció az MPH beadása előtt korrelált a rövidebb életen át tartó alkoholfogyasztással137 (4. ábra). Bár még meg kell vizsgálni, hogy az MPH noradrenerg hatásai hozzájárulnak-e a kokainfogyasztók „normalizáló” hatásaihoz, ezek az eredmények együttesen azt sugallják, hogy az MPH dopaminnövelő hatásai felhasználhatók a függőségben szenvedő egyének viselkedésének változásainak megkönnyítésére ( például az önkontroll javítása), különösen, ha az MPH-kezelést specifikus kognitív beavatkozásokkal kombinálják.

4 Az orális metil-fenidát hatása az elülső cinguláris kéreg aktivitására és a kokainfüggőségben való működésre.

A metilfenidát fokozza a funkcionális MRI cingulációs válaszokat és csökkenti a jutalékhibákat a kokainfüggőséggel küzdő egyének kiemelkedő (díjazott cue-reaktivitás) kognitív feladatánál. a | A kortikális régiók tengelyirányú térképe, amely fokozott választ mutatott a metilfenidátra (MPH) szemben a kokain-függő egyénekben placebóval összehasonlítva. Ezek a régiók a dorzális anterior cinguláris kéreg (dACC; Brodmann 24 és 32) és a rostroventromedial ACC (rvACC), amely kiterjed a mediális orbitofrontális kéregre (mOFC; Brodmann területek 10 és 32). Az aktiválások szignifikancia szintjei (T pontszámok) színkóddal jelennek meg (a színskála szerint). b | Korreláció a BOLD-jel (a placebóról% jelváltozásként bemutatott) között az rVACC-ben, amely az mOFC-ra kiterjed (x = −9, y = 42, z = −6; Brodmann-területek 10 és 32) a gyógyszerrel kapcsolatos szavak és pontosság feldolgozása során az fMRI feladatra (mindkettő delta pontszám: MPH mínusz placebo). Az alanyok 13 egyének, akiknek kokaint használnak, és 14 egészséges kontrollok. Az ábrát a Ref. 215 © (2011) Macmillan Publishers Kft. Minden jog fenntartva.

Meg kell jegyezni, hogy a dopamin agonisták hatása az agy-viselkedési válaszok normalizálására az érzelmi vagy kognitív-kontroll kihívásokra függhet a kényszeres kábítószer-használat mintájáról126 vagy más egyedi különbségektől, mint például az alapszintű önellenőrzés és az élethosszig tartó kábítószer-használat, de ezek a lehetőségek nagyobb mintákban kell vizsgálni. Továbbá a nem dopaminerg próbák (például kolinerg vagy AMPA receptor agonisták) további farmakológiai célokat szolgáltathatnak a kokain-függőség kezelésére138.

Összefoglalva, a kábítószer-függőség gátló hatását vizsgáló vizsgálatok eredményei azt sugallják, hogy a drogfüggő egyénekben dACC-hipoaktivitás és hiányos gátló kontroll létezik. A rövid távú absztinencia után a fokozott PFC-aktivitást jelentették a kábítószerrel kapcsolatos jelzések és magának a gyógyszernek (vagy hasonló farmakológiai szereknek) való expozíció után. Azonban, bár a kábítószer-expozíciót a kognitív feladatok jobb teljesítménye is összefügg, a rövid távú absztinencia és a kábítószerrel kapcsolatos jelzéseknek való kitettség ellentétes eredménye a feladat teljesítésének. A javasolt modell összefüggésében (3. Ábra), bár a visszaélések gyógyszerei ideiglenes megkönnyebbülést biztosítanak, ezeknek a gyógyszereknek a krónikus öngyógyítása hosszú távú következményekkel jár - csökkent gátló mechanizmusok és a kapcsolódó érzelmi zavarok -, amelyek nem enyhíthetők rövid távú absztinencia, és amelyek hajlamosak arra, hogy a kábítószerrel kapcsolatos jelzések hatására Ezeknek a funkcióknak a normalizálása empirikus alapú és célzott farmakológiai és kognitív-viselkedési beavatkozások alkalmazásával - a megfelelő erősítőkkel kombinálva - a függőség kezelésének céljává kell válnia.

A betegség tudatossága függőségben

A belső világunkba való bepillantás képessége (amely magában foglalja az interocepciót, de kiterjed a magasabb rendű érzelmi, motivációs és kognitív öntudatra is) részben függ a PFC-től. Figyelembe véve a függőség függőségében szenvedő betegek PFC-funkciójának fentebb bemutatott károsodásait, lehetséges, hogy a viselkedéskárosodás mértékének vagy a kezelés szükségességének korlátozott tudatossága alapozhatja meg azt, amit a kábítószer-függőségben hagyományosan a „tagadásnak” tulajdonítanak - téves lehet az a feltételezés, hogy a szenvedélybeteg beteg képes teljes mértékben felfogni hiányait, de úgy dönt, hogy figyelmen kívül hagyja azokat. Valójában a tanulmányok nemrégiben azt sugallták, hogy a szenvedélybetegek nincsenek teljesen tisztában betegségük súlyosságával (vagyis a kábítószer keresésével és fogyasztásával kapcsolatos magatartásukkal és annak következményeivel), és ez összefüggésben lehet a kontrollhálózat hiányaival139.

Számos tanulmány bizonyítékot szolgáltatott az önfelfogás és a függőség tényleges viselkedése közötti disszociációra. Például az egészséges kontrollokban a magas monetáris állapotra adott válaszok gyorsasága és pontossága, szemben a monetárisan díjazott kényszer-választás tartós figyelemfeladat semleges jelzésével, összefüggésben állt a saját maga által bejelentett elkötelezettséggel; ezzel ellentétben a kokain alanyok beszámolói a feladat elkötelezettségéről elválasztódtak a tényleges feladatteljesítménytől, ami azt jelzi, hogy az ön által bejelentett motiváció és a célok által vezérelt viselkedés között nincs összhangban. Egy nemrégiben kidolgozott feladat alkalmazásával, amelyben a résztvevők négyféle kép közül választották ki az általuk preferált képeket, majd beszámoltak a szerintük a legjobban kiválasztott képtípusról70, az önjelentés és a tényleges választás közötti ellentmondás - ami a saját választási viselkedésében bekövetkezett romlott betekintést jelzi - a legsúlyosabb a jelenlegi kokainfogyasztóknál, bár az absztinens fogyasztóknál is észlelhető volt, akiknél ez összefüggött a közelmúltbeli kokainfogyasztás gyakoriságával91.

Ennek a disszociációnak a mögöttes mechanizmusa lehet a viselkedési és autonóm válaszok szétkapcsolása a reverz tanulás során, amint az bebizonyosodott, hogy majmokban az OFC elváltozás után következik be140. Bizonyos bizonyítékok vannak hasonló idegi-viselkedési disszociációkra emberekben is. Egy, az eseményekkel kapcsolatos potenciális vizsgálatban, amely a fentiekben közölt feladatot használta70, a kontrollalanyok megváltoztatták az elektrokortikális válaszokat és a reakcióidőket a magas pénzű állapotban a semleges jelzésfeltételhez képest, és a motivált figyelem e két mérőszáma összefüggésben állt egymással. Ezt a mintát nem figyelték meg a kokainfüggő csoportban, ahol a pénzre való pontos válaszadás képessége (vagyis annál inkább a viselkedési rugalmasság ehhez az erősítőhöz) negatívan korrelált a közelmúltbeli kokainfogyasztás gyakoriságával141. Egy másik tanulmány kimutatta, hogy egy szerencsejáték-feladat során a kontrollalanyok döntéseit mind a tényleges, mind a fiktív hibák vezérelték, míg a cigarettázókat csak az általuk elkövetett tényleges hibák vezérelték, annak ellenére, hogy a fiktív hibák robusztus idegi válaszokat váltottak ki142, amelyek ismét rámutattak az ideg – viselkedés disszociációkra az addikcióban. A javasolt modellben (3. ábra) ezt a mechanizmust a magasabb rendű kognitív kontroll régióktól az olyan régiókig tartó csökkent bemenet képviseli, amelyek érzelmi feldolgozással és kondicionált válaszokkal társulnak.

Fontos, hogy az embereknél ez a neurális-viselkedési disszociáció érvényesíthető a betegek önjelentéseinek összehasonlításával az informátorok137, például családtagok vagy kezelést végzők jelentéseivel, vagy a neuropszichológiai tesztek teljesítményének objektív mértékével143. Fontos megjegyezni, hogy az önjelentési intézkedések fontos bepillantást engednek az ilyen disszociációkba, de az önjelentések korlátai miatt az objektívebb betekintési és tudatossági intézkedések kidolgozása mind a kutatás, mind a klinikai célok szempontjából döntő fontosságú. Két ígéretes intézkedés a hibatudat és befolyásolja az egyeztetést. Megállapították, hogy a fiatal marihuána-visszaélőknél a go / no-go feladat hibatudatossága csökkent, és ez a kétoldalú DLPFC és a jobb ACC csökkenésével, valamint a jelenlegi nagyobb drogfogyasztással volt összefüggésben144. Metamfetamin-függő alanyokban a bilaterális ventrolaterális PFC hipoaktív volt az affektus illesztés során, és ez több önjelölt alexithymiával társult145. Mivel a drogfogyasztás súlyosságának jobb tudatossága a tényleges absztinenciát jósolta az alkoholisták kezelését követő 1 évig146, ez a kezdő kutatási vonal nagymértékben javíthatja a kábítószer-függőség visszaesésének megértését, javítva a jelenleg rendelkezésre álló beavatkozási megközelítéseket, például célzással függő egyének, akiknek csökkent az öntudatuk a személyre szabott beavatkozásokhoz.

Tanulmányi korlátok és jövőbeli irányok

A felülvizsgálat fő korlátozása a PFC-re való szelektív összpontosítás az összes más kortikális agyi régió és szubkortikális struktúra kizárása rovására. A magasabb rendű végrehajtó funkciót és a felülről lefelé irányuló vezérlést támogató architektúra összetett, és úgy gondolják, hogy számos funkcionális hálózatot foglal magában, amelyek a PFC mellett más régiókat is tartalmaznak, mint például a kiváló parietális kéreg, az insula, a thalamus és a cerebellum147. Következésképpen, és figyelembe véve a keresztmetszeti humán képalkotó vizsgálatok jellegzetes korlátait is, az ok-okozati összefüggést el kell kerülni - vagyis a PFC nem irányíthatja közvetlenül az ebben a felülvizsgálatban leírt hiányosságokat. A jövőbeni metaanalíziseket, amelyekben ezeknek a funkcionális hálózatoknak a függőségi megzavarását vizsgálják, a laboratóriumi állatokon végzett mechanisztikus vizsgálatok eredményei alapján kell megvizsgálni.

A vizsgált tanulmányok közül sok figyelemre méltó kérdés a funkcionális ROI-elemzések használatára vonatkozik, amelyek néha nem tartalmazzák az egész agyi elemzések szigorúbb statisztikai korrekcióit. Például az alacsony teljesítményű problémák leküzdéséhez a jelentett eredmények néha post-hoc elemzésekre korlátozódnak olyan régiókban, amelyek minden feladatban jelentős eredményeket mutattak az összes feladatfeltételre; A fő (például az inger csoportjának vagy típusának) vagy az interakciós hatások, illetve a feladat teljesítményével vagy a klinikai végpontokkal való összefüggések egész-agyi elemzéseit nem következetesen végzik el. Ezért az ilyen ROI eredmények egy I. típusú hibát jelenthetnek, de hiányozhatnak azok a kulcsfontosságú neurális szubsztrátok is, amelyek részt vesznek a vizsgált jelenségben, például a vágy vágyakozása vagy ellenőrzése. A post-hoc elemzések korlátainak megkerülése a teljes agyi elemzések elvégzése és az a priori meghatározott anatómiai ROIs148, 149, amelyek segíthetnek a ROI-k nómenklatúrájának egységesítésében. Más gyakori problémák a tényleges adatok hiányos bemutatására vonatkoznak (például nem biztosítják az átlagot és a varianciát, vagy nem szolgáltatnak scatterplotokat a korrelációk bejelentésekor), amelyek elzárhatják a hatás irányát (aktiválás a deaktiválással), ami potenciálisan növeli a változékonyságot közzétett eredmények (például a hiperaktiváció magasabb aktivációra vagy alacsonyabb dezaktivációra utalhat az alapvonaltól). Összefoglalva, ez a terület előnyös lenne a képalkotással, a feladatokkal, az elemzésekkel és a tárgyak jellemzésével kapcsolatos eljárások szabványosításával, amely megkönnyítené a megállapítások értelmezhetőségét. A szabványosítás is elengedhetetlen a különböző laboratóriumok adatkészleteinek integrálásához - az adatgyűjtés különösen fontos lesz a gének, agyfejlődés, agyi funkciók és ezeknek a folyamatoknak a hatásai közötti kölcsönhatások megértését célzó genetikai vizsgálatok számára. Például a nagy képalkotó adatkészletek létrehozása fontos lesz abban, hogy megértsük, hogy a függőséggel kapcsolatos sebezhetőséghez kapcsolódó gének hogyan hatnak az emberi agyra az akut és ismételt hatóanyag-expozíció után. Ezen túlmenően, a nagy képalkotó adatkészletek integrálásának képessége - amint az a közelmúltban történt a pihenő funkcionális csatlakoztathatósági MRI-képek esetében - lehetővé teszi a függőség neurobiológiájának jobb megértését, amely a jövőben biomarkerként szolgálhat a kezelés irányításához.

Bár van néhány kivétel (a megfelelő PFC-t, különösen az ACC-t és a DLPFC-t a kompenzáló gátló folyamatokban), az itt leírt adatok nem mutatnak egyértelmű mintázatot, amely az agyváltozások lateralizációját jelzi a függő személyeknél. Ugyanakkor a vizsgált vizsgálatok egyikében sem a lateralizáció volt a vizsgálat középpontjában. Tekintettel arra, hogy bizonyíték van arra, hogy a kokain abusers151 ujjcsapásakor megszakadt a lateralisság, olyan vizsgálatokra van szükség, amelyek specifikusan vizsgálják az iRISA-ban a függőségi PFC-oldást. Ezen túlmenően, egyértelmű a nemek közötti különbségek a gyógyszerekre adott válaszokban és a függőségre való áttérésben, és a képalkotó vizsgálatok egyre jobban megértik az emberi agy szexuálisan dimorfikus jellemzőit. Eddig azonban csak néhány jól ellenőrzött tanulmány foglalkozott a nemi különbségekkel a PFC függőségében betöltött szerepében; ehelyett sok tanulmány a nők vagy a férfiak (többnyire férfiak). Tanulmányok szükségesek más egyedi jellemzők potenciálisan moduláló hatásainak feltárására is; különösen érdekesek a társbetegségek (pl. a depresszió súlyosbíthatja a rászoruló egyének hiányát) hatását és a kábítószer-használat és az absztinencia időtartamát (például a kokain csökkentheti vagy maszkolhatja a kokainban lévő kognitív152 vagy érzelmi153 károsodásokat) -addiktáltak). A longitudinális vizsgálatok lehetővé tennék ezeknek a kérdéseknek a vizsgálatát, amelyek különösen fontosak azoknak, akik tartózkodnak a kábítószerektől abban a reményben, hogy a PFC működése helyreáll. Ezen túlmenően a különböző bántalmazott anyagok összehasonlítása lehetővé tenné a különböző gyógyszerekre jellemző tényezők megkülönböztetését olyan tényezőktől, amelyek közösek lehetnek a függőségi populációkban. Az ideg- és viselkedési változások zajjal szembeni heterogenitásának kezelése helyett a tanulmányok a kulcsfontosságú kérdések megválaszolásának céljával foglalkozhatnak: az iRISA-ban a PFC diszfunkciója bizonyos rabszolgáknál kiemelkedőbb, mint másokban? Bizonyos egyéneknél az öngyógyítás több embernél is többet fogyaszt, mint másokban? Hogyan befolyásolja a függőségben a neurobiológiát a társbetegség, ami a kivételnél inkább szabályos (például a legtöbb alkoholista a nikotin-függő)? Mi a következménye ennek a változatosságnak a kezelés kimenetelében és a gyógyulásban? A legfontosabb, hogy hogyan használhatjuk ezeket a laboratóriumi eredményeket a függőségben működő PFC-n, hogy tájékoztassuk a hatékony kezelési beavatkozások tervét?

Összegzés és következtetések

Általánosságban elmondható, hogy a neuro képalkotó vizsgálatok a kábítószer-függőségben szenvedő egyének általánosított PFC-diszfunkciójának kialakulóban lévő mintáját mutatják be, amely több negatív kimenetelhez kapcsolódik - több drogfogyasztás, rosszabb PFC-hez kapcsolódó feladatellátás és nagyobb a visszaesés valószínűsége. Kábítószerfüggő egyéneknél a kokain vagy más drogok szedése és a kábítószerrel kapcsolatos jelzések bemutatása esetén a széleskörű PFC-aktiválódást a magasabb rendű érzelmi és kognitív kihívásoknak való kitettség során elterjedt PFC-hipoaktivitás váltja fel és / vagy elhúzódó megvonás esetén, ha nem stimulálják. A függőség szempontjából leginkább releváns PFC szerepek magukban foglalják az önkontrollt (vagyis az érzelemszabályozást és a gátló kontrollt) az egyén számára nem előnyös cselekmények befejezéséhez, a kiemelkedés hozzárendelését és a motivált izgalom fenntartását, amely szükséges a célok vezérléséhez viselkedés és öntudat. Bár a PFC régiók közötti aktivitás erősen integrált és rugalmas, így bármelyik régió több funkcióban is részt vesz, a hátsó PFC (beleértve a dACC, DLPFC és az alsó frontális gyrus-t) túlnyomórészt a felülről lefelé irányuló kontroll és a meta-kognitív funkciók között van. , a ventromediális PFC (beleértve a szubgenuális ACC-t és az mOFC-t is) az érzelmek szabályozásában (ideértve a gyógyszerek és a kábítószerrel kapcsolatos jelzések kondicionálását és ösztönző figyelemfelkeltését), valamint a ventrolaterális PFC és az laterális OFC az automatikus válaszhajlamban és az impulzivitásban (1. táblázat). Ezeknek a PFC-régióknak a működési zavarai hozzájárulhatnak a vágy kialakulásához, a kényszeres használathoz és a betegség „megtagadásához”, valamint a kezelés szükségességéhez - a kábítószer-függőség jellemző tüneteihez. Ez a PFC-diszfunkció bizonyos esetekben megelőzheti a kábítószer-használatot és sebezhetőséget okozhat a szerhasználati rendellenességek kialakulásában (3. háttérmagyarázat). Az okság irányától függetlenül az itt áttekintett neuroimaging vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy specifikus biomarkerek célozhatók meg beavatkozási célokra. Például ezeket a PFC-rendellenességeket fel lehet használni azoknak a gyermekeknek és serdülőknek az azonosítására, akiknek a legtöbb előnye származna az intenzív kábítószer-visszaélés megelőzési erőfeszítéseiből, és talán a gyógyszerek enyhíthetik ezeket a hiányokat, és segíthetnek a szenvedélybetegek rehabilitációs kezelésében.

3 doboz | A kábítószer-fogyasztásra való sebezhetőség és hajlam

A jövőbeni beavatkozás és esetleg megelőzési erőfeszítések kialakítása szempontjából döntő jelentőségűek azok a tanulmányok, amelyek arra utalnak, hogy a betegség előtti sérülékenységek - mint például a drogok előtti expozíció, a családtörténet vagy a kiválasztott génpolimorfizmusok és kölcsönhatásuk - befolyásolják a prefrontális kéreg (PFC) funkcióját; ezek a tanulmányok rámutatnak arra, hogy fontos a kábítószer-használattal és a függőséggel szembeni sebezhetőségű egyértelmű biomarkerek célzása. Például a nehéz daganatos PFC (DLPFC) (10%) és az elülső cinguláris kéreg (ACC) (9%) csökkent abszolút globális cerebrális véráramlását (-12%) és a fokozott relatív CBF-et jelentettek. a prenatális kokain expozíció²⁰¹. Hiperaktív PFC-t is jelentettek az MDMA fiatal felhasználóinak²⁰², marihuána²⁰³ vagy alkohol²⁰⁴ a go / no-go feladat során, amelyben rendesen teljesítettek (Kiegészítő információk S6 (táblázat)). Hasonlóképpen, összehasonlítva az alkoholos szülőkkel rendelkező gyermekek és gyermekek ellen, de rugalmasak voltak, az alkoholtartalmú szülőkkel és az alkoholfogyasztásra érzékeny gyermekek (a serdülőkor során a problémás ivás szintje alapján osztályozva) hiperaktív jobb dorsomedialis PFC-vel rendelkeztek, míg a kétoldalú orbitofrontális kéreg (OFC) hipoaktív volt, annak ellenére, hogy az érzelmi szavak elhallgatásakor a viselkedési különbségek nem voltak megfelelőek. A teljes mintán át az ilyen dorsomedialis PFC-hiperaktivitás összefüggésbe hozható a külsőleg kiszűrődő tünetekkel és az agresszióval²⁰⁵ (Kiegészítő információk S5 (táblázat)). Ily módon a PFC-aktivitás ilyen változásai rövid távon kompenzálóak lehetnek (amint azt az egyenlő feladat teljesítése is bizonyítja), de hosszú távon előmozdíthatja az anyaggal való visszaélést és a függőséget ezekben az egyénekben, bár ezt még meg kell állapítani.

Az olyan mechanizmus, amely az ilyen sebezhetőségre támaszkodik, vagy amely védelmet nyújt a fejlődő függőségben, megváltoztathatja a dopaminerg neurotranszmissziót. Például a striatális dopamin D2 receptor rendelkezésre állása és a regionális PFC metabolizmus magasabb volt az alkoholos családok fiatal, nem érintett tagjainál, mint az ilyen családtörténet nélküli személyeknél, ami ellentétes az addiktív személyeknél általában jelentett eredményekkel (Box 2; lát Kiegészítő információk S7 (táblázat))²⁰⁶. Azok az egyének, akiknek családtörténetében alkohollal való visszaélés történt, alacsonyabb pozitív érzelmeket jelentettek, és ez az alacsonyabb striatális dopamin D2 receptor elérhetőséggel és az alacsonyabb OFC metabolizmussal társul. Ezért lehetséges, hogy a magasabb dopamin D2 receptor rendelkezésre állása és a PFC fokozott metabolikus aktivitása olyan személyeknél, akiknek a családi anamnézisében alkoholfogyasztás történt, megnövelte a pozitív érzelmi szintet - bár ez még mindig az egészséges kontrollok szintje alatt maradt - olyan szintekre, amelyekre védi ezeket az egyéneket a fejlődő függőségtől. Az is lehetséges, hogy az ilyen védelem fenntartásához optimális körülményekre van szükség, és hogy a szuboptimális körülmények (például krónikus stressz) későbbi életkorban képesek ugyanezeket az egyéneket függővé tenni, de ezt a hosszanti vizsgálatokban még meg kell határozni. Egyéb mechanizmusok, például az agyi diszmorfológia²⁰⁷, fontos lehet a függőséggel szembeni sebezhetőség megadása.

A függőséggel szembeni sebezhetőség genetikai hozzájárulása szintén fontos. Például a kannabinoid 1 (CB1) vagy a zsírsav-amino-hidroláz 1 (FAAH, az endogén kannabinoidokat metabolizáló enzim) kódoló gének alléljával rendelkező rendszeres marihuána-fogyasztók nagyobb gyógyszerrel kapcsolatos cue-reaktivitást mutatnak a limbikus PFC-területeken²⁰⁸. Fontos, hogy az ilyen gén környezeti interakciókkal felhasználható a jövőbeni hátrányos viselkedés előrejelzésére. Például az egészséges serdülő lányok testtömegének 1-es növekedését előre lehetett megjósolni az ételekkel kapcsolatos jelzések által indukált laterális OFC aktiválásával, de csak a D4 dopaminerg kockázatos allélok hordozóiban (DRD4) 7-ismétlődő allél vagy a DRD2 TaqIA A1 allél²⁰⁹. A közelmúltban végzett vizsgálatok arra is utalnak, hogy az egyes polimorfizmusok és a családi - beleértve a prenatális - hatóanyag-expozíció kölcsönhatásai befolyásolhatják az OFC fejlődését^{210, 211}. Például egy közelmúltbeli tanulmány kimutatta, hogy a mediális OFC (mOFC) szürkeanyag-térfogatot a monoamin-oxidáz A genotípusa modulálta úgy, hogy ennek a génnek az alacsony aktivitású változata a mOFC szürke anyag csökkenését okozza a kokain-függő egyénekben²¹², és ez összefüggésben állt a hosszabb élettartamú kokainhasználattal.

Linkek

TOVÁBBI INFORMÁCIÓ

• Z. Goldstein Rita honlapja

• A Brookhaven National Laboratory Neuropsychoimaging Group honlapja

• Nemzeti Kábítószer-visszaélési Intézet honlapja

• A Colorado Egyetem CANLab Software webhelye

Köszönetnyilvánítás

Ezt a tanulmányt az USA Nemzeti Kábítószer-visszaélési Intézete (R01DA023579 - RZG), az Intramural NIAAA program és az Energiaügyi Minisztérium Biológiai és Környezetvédelmi Kutatási Hivatalának támogatásai támogatták (infrastrukturális támogatásra). Hálásak vagyunk az AB Konova hozzájárulásáért a 2. ábra kialakításában. Hálával tartozunk bírálóinknak, akik észrevételeit nagyra értékelték és irányították az eredeti kézirat átdolgozását.

Versenyes érdekeltségi nyilatkozat

A szerzők nem hirdetnek versengő pénzügyi érdekeket.

Kiegészítő információk

Kiegészítő információk kísérik a dokumentumot.

Referenciák

1. Bölcs, RA A függőség neurobiológiája. Akt. Opin. Neurobiol.6, 243 – 251 (1996).

o Cikk

o PubMed

o ISI

o ChemPort

2. Everitt, BJ, Dickinson, A. & Robbins, TW Az addiktív viselkedés neuropszichológiai alapjai. Brain Res. Brain Res. Rev. 36, 129–138 (2001).

o Cikk

o PubMed

o ChemPort

3. Di Chiara, G. & Imperato, A. Az emberek által visszaélt gyógyszerek elsősorban növelik a szinaptikus dopamin koncentrációt a szabadon mozgó patkányok mezolimbikus rendszerében. Proc. Natl Acad. Sci. USA85, 5274–5278 (1988).

o Cikk

o PubMed

o ChemPort

4. Volkow, ND & Fowler, JS Addiction, a kényszer és hajtás betegsége: az orbitofrontális kéreg érintettsége. Cereb. Cortex10, 318–325 (2000).

o Cikk

o PubMed

o ISI

o ChemPort

5. Robinson, TE, Gorny, G., Mitton, E. & Kolb, B. A kokain önadagolása megváltoztatja a dendritek és a dendrit tüskék morfológiáját a nucleus accumbens és a neocortexben. Synapse39, 257–266 (2001).

o Cikk

o PubMed

o ISI

o ChemPort

6. Robinson, TE és Kolb, B. A dendritek és a dendrit tüskék morfológiájának megváltozása a nucleus accumbens és a prefrontális kéregben, amfetaminnal vagy kokainnal végzett ismételt kezelést követően. Eur. J. Neurosci.11, 1598–1604 (1999).

o Cikk

o PubMed

o ISI

o ChemPort

7. Goldstein, RZ & Volkow, ND Kábítószer-függőség és mögöttes neurobiológiai alapja: neurofelvételes bizonyíték a frontális kéreg bevonására. Am. J. Psychiatry159, 1642–1652 (2002).

o Cikk

o PubMed

o ISI

8. Volkow, ND, Fowler, JS & Wang, GJ Az addiktív emberi agy: betekintés a képalkotó vizsgálatokba. J. Clin. Invest. 111, 1444–1451 (2003).

o Cikk

o PubMed

o ISI

o ChemPort

9. Volkow, ND & Li, TK Kábítószer-függőség: a viselkedés neurobiológiája elromlott. Nature Rev. Neurosci.5, 963–970 (2004).

o Cikk

10. Schoenbaum, G., Roesch, MR, Stalnaker, TA & Takahashi, YK Új perspektíva az orbitofrontális kéreg adaptív viselkedésben játszott szerepéről. Nature Rev. Neurosci.10, 885–892 (2009).

o Cikk

11. Mansouri, FA, Tanaka, K. & Buckley, MJ Konfliktusok által kiváltott viselkedési kiigazítás: nyom a prefrontális kéreg végrehajtó funkcióihoz. Nature Rev. Neurosci.10, 141–152 (2009).

o Cikk

12. Kufahl, PR és mtsai. Az fMRI által kimutatott, az emberi agyban fellépő akut kokain-beadás neurális válaszai. Neuroimage28, 904 – 914 (2005).

o Cikk

o PubMed

o ISI

13. Kufahl, P. és mtsai. A várakozás modulálja az emberi agyi válaszokat az akut kokainra: funkcionális mágneses rezonancia képalkotó vizsgálatra. Biol. Psychiatry63, 222 – 230 (2008).

o Cikk

o PubMed

o ISI

14. Volkow, ND és mtsai. A várakozás fokozza a regionális agyi anyagcserét és a stimulánsok erősítő hatását a kokain-bántalmazókban. J. Neurosci.23, 11461 – 11468 (2003).

Ez a tanulmány azt mutatja, hogy az intravénás MPH által indukált regionális agyi aktiválódást befolyásolja az a feltételezés, hogy az alanyok a gyógyszert adják, ami azt jelzi, hogy a kábítószer-hatások egy függő betegben nemcsak a gyógyszer farmakológiai jellemzői, hanem a múlté. tapasztalatok és az ezekre vonatkozó elvárások.

o PubMed

o ISI

o ChemPort

15. Howell, LL, Votaw, JR, Goodman, MM & Lindsey, KP Kortikális aktiváció kokainfogyasztás és rhesusmajmok kipusztulása során. Pszichofarmakológia208, 191–199 (2010).

16. Howell, LL és mtsai. A kokain által indukált agyaktiválás a pozitron emissziós tomográfia segítségével határozható meg a tudatos rhesus majmoknál. Pszichofarmakológia159, 154 – 160 (2002).

o Cikk

o PubMed

17. Henry, PK, Murnane, KS, Votaw, JR & Howell, LL A kokain akut agyi metabolikus hatása rhesus majmokban, akiknek kórtörténetében kokainfogyasztás volt. Brain Imaging Behav. 4, 212–219 (2010).

18. Ahmed, SH és Koob, GF Átmenet a mérsékeltről a túlzott gyógyszerfogyasztásra: változás a hedonikus alapértékben. Science 282, 298–300 (1998).

o Cikk

o PubMed

o ISI

o ChemPort

19. Febo, M. és mtsai. A tudatos patkányok mesokortikolimbikus dopaminerg rendszerében a kokain által kiváltott változások képalkotása. J. Neurosci. Módszer139, 167 – 176 (2004).

o Cikk

o PubMed

o ISI

o ChemPort

20. Mandeville, JB és mtsai. A makákákban a kokain önadagolásának FMRI-je a bazális ganglionok funkcionális gátlását tárja fel. Neuropsychopharmacology36, 1187 – 1198 (2011).

o Cikk

21. Zubieta, JK és mtsai. Regionális agyi véráramlási válaszok a dohányosok dohányosai számára a dohányzás utáni absztinencia után. Am. J. Psychiatry162, 567 – 577 (2005).

o Cikk

o PubMed

o ISI

22. Elad, LA et al. A cue-val kapcsolatos neurális válaszok emocionális állapotokat és heroint váltottak ki az opiátfüggőkben. Gyógyszer-alkoholtól függ.60, 207 – 216 (2000).

o Cikk

o PubMed

o ISI

o ChemPort

23. Domino, EF és mtsai. A nikotin hatásai a regionális agyi glükóz anyagcserére ébren nyugvó dohányosoknál. Neuroscience101, 277 – 282 (2000).

o Cikk

o PubMed

o ChemPort

24. Myrick, H. és mtsai. Különböző agyi aktivitás az alkoholistákban és a szociális alkoholfogyasztókban az alkoholfogyasztáshoz: kapcsolat a vágyhoz. Neuropsychopharmacology29, 393 – 402 (2004).

o Cikk

o PubMed

o ISI

o ChemPort

25. de Greck, M. és mtsai. Csökkent neurális aktivitás a jutalmi áramkörben a személyes referencia során abstinent alkoholistákban - egy fMRI vizsgálat. Zümmögés. Brain Mapp.30, 1691 – 1704 (2009).

26. Zijlstra, F., Veltman, DJ, Booij, J., van den Brink, W. & Franken, IH a cue által kiváltott vágy és anhedonia neurobiológiai szubsztrátjai a közelmúltban absztinens opioidfüggő hímeknél. Drog Alcohol Depend. 99, 183–192 (2009).

27. Yalachkov, Y., Kaiser, J. & Naumer, MJ Az eszközhasználattal és a cselekvési ismeretekkel kapcsolatos agyi régiók a nikotinfüggőséget tükrözik. J. Neurosci. 29, 4922–4929 (2009).

28. Heinz, A. és mtsai. Az erősen pozitív stimulusok által kiváltott agyaktiválás alacsonyabb relapszus kockázattal jár együtt a méregtelenített alkoholos alanyokban. Alkohol. Clin. Exp. Res.31, 1138 – 1147 (2007).

29. Grusser, SM és mtsai. A striatum és a mediális prefrontális kéreg cue-indukálta aktiválódása az absztinens alkoholisták későbbi visszaesésével jár. Pszichofarmakológia175, 296 – 302 (2004).

o Cikk

o PubMed

o ChemPort

30. Garavan, H. és mtsai. Cue-indukált kokain vágy: neuroanatómiai specifitás a kábítószer-használók és a kábítószer-ingerek esetében. Am. J. Psychiatry157, 1789 – 1798 (2000).

A kokainfogyasztóknál a kokainhoz kapcsolódó film figyelése nagyobb ACC aktivációt váltott ki, mint a szexuális kifejeződésű film nézése. Ez a tanulmány arra utal, hogy a kábítószer-függő betegeknél a kábítószer-függő betegek hasonló neuroanatómiai szubsztrátokat aktiválnak, mint az egészséges kontrollok természetesen kiváltó ingereket.

o Cikk

o PubMed

o ISI

o ChemPort

31. Brody, AL és mtsai. Agyi anyagcsere-változások a cigaretta vágyai során. Boltív. Psychiatry59, 1162 – 1172 (2002).

o Cikk

o PubMed

o ISI

32. Artiges, E. és mtsai. Az érzelmi felismerés során a dohányzási jelekkel való expozíció modulálhatja a limbikus fMRI aktivációt a cigarettafüstölőkben. Rabja. Biol.14, 469 – 477 (2009).

33. Zhang, X. és mtsai. A maszkolt dohányzással kapcsolatos képek modulálják a dohányosok agyi aktivitását. Zümmögés. Brain Mapp.30, 896 – 907 (2009).

34. Childress, AR és mtsai. Először a szenvedélyhez: limbikus aktiválás „láthatatlan” kábítószerrel és szexuális jelekkel. PLOS ONE3, e1506 (2008).

o Cikk

o PubMed

o ChemPort

35. Filbey, FM és mtsai. Az alkohol ízének való kitettség a mezokortikolimbikus neurocircuit aktivációját váltja ki. Neuropsychopharmacology33, 1391 – 1401 (2008).

o Cikk

o PubMed

o ISI

o ChemPort

36. Urban, NB és mtsai. A szexuális különbségek a striatális dopamin felszabadulásában fiatal felnőtteknél az orális alkoholfogyasztás után: pozitron emissziós tomográfia képalkotó vizsgálat [11C] raclopriddel. Biol. Psychiatry68, 689 – 696 (2010).

37. King, A., McNamara, P., Angstadt, M. & Phan, KL Az alkohol okozta dohányzás neurális szubsztrátjai erősen ivó, nem mindennapi dohányosok. Neuropsychopharmacology35, 692–701 (2010).

o Cikk

38. Volkow, ND és mtsai. Az orbitális és mediális prefrontális kéreg aktiválása metilfenidáttal a kokain-függő betegekben, de nem a kontrollokban: relevancia a függőséghez. J. Neurosci.25, 3932 – 3939 (2005).

o Cikk

o PubMed

o ISI

o ChemPort

39. Ko, CH és mtsai. Az online szerencsejáték-függőség szerencsejátékával kapcsolatos agyi tevékenységek. J. Psychiatr. Res.43, 739 – 747 (2009).

40. Crockford, DN, Goodyear, B., Edwards, J., Quickfall, J. & el-Guebaly, N. Cue által kiváltott agyi aktivitás kóros szerencsejátékosokban. Biol. Psychiatry58, 787–795 (2005).

o Cikk

o PubMed

41. Goudriaan, AE, De Ruiter, MB, Van Den Brink, W., Oosterlaan, J. & Veltman, DJ A jel reaktivitásával és vágyával kapcsolatos agyi aktiválási minták absztinens problémás szerencsejátékosoknál, erős dohányosoknál és egészséges kontrolloknál: fMRI-tanulmány. Rabja. Biol. 15, 491–503 (2010).

42. Reuter, J. és mtsai. A patológiás szerencsejáték a mesolimbikus jutalomrendszer csökkent aktiválásához kapcsolódik. Nature Neurosci.8, 147 – 148 (2005).

o Cikk

43. Raichle, ME és mtsai. Az agy működésének alapértelmezett módja. Proc. Natl Acad. Sci. USA98, 676 – 682 (2001).

o Cikk

o PubMed

o ChemPort

44. Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS & Telang, F. Átfedő idegsejtek az addikcióban és az elhízásban: a rendszerek patológiájának bizonyítékai. Phil. Ford. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.363, 3191–3200 (2008).

45. Wang, GJ és mtsai. Agyi dopamin és elhízás. Lancet.357, 354 – 357 (2001).

o Cikk

o PubMed

o ISI

o ChemPort

46. Uher, R. és mtsai. A mediális prefrontális kéreg aktivitása az étkezési zavarok tüneti provokációjához kapcsolódik. Am. J. Psychiatry161, 1238 – 1246 (2004).

o Cikk

o PubMed

47. Miyake, Y. és mtsai. Negatív szavak ingerek neurális feldolgozása a testképpel kapcsolatban étkezési zavarok esetén: egy fMRI vizsgálat. Neuroimage50, 1333 – 1339 (2010).

48. Culbertson, CS és mtsai. A bupropion kezelés hatása a dohányzók cigarettával kapcsolatos jelek által kiváltott agyi aktivációra. Boltív. Psychiatry68, 505 – 515.

49. Franklin, T. és mtsai. A vareniklin hatásai a dohányzási-kiváltott idegi és vágy válaszokra. Boltív. Psychiatry68, 516 – 526.

50. Wang, Z. és mtsai. Az absztinencia által kiváltott cigarettatagok idegi szubsztrátjai a krónikus dohányzóknál. J. Neurosci.27, 14035 – 14040 (2007).

o Cikk

o PubMed

o ChemPort

51. Janes, AC és mtsai. A dohányzással összefüggő képek előtti fMRI reaktivitás a kiterjesztett dohányzás absztinencia előtt és alatt. Exp. Clin. Psychopharmacol.17, 365 – 373 (2009).

o Cikk

o PubMed

52. McClernon, FJ, Kozink, RV, Lutz, AM & Rose, JE A 24 órás dohányzás absztinencia fokozza az fMRI-BOLD aktiválást a dohányzási jelekre az agykéregben és a háti striatumban. Psychopharmacology204, 25–35 (2009).

o Cikk

o PubMed

53. McBride, D., Barrett, SP, Kelly, JT, Aw, A. & Dagher, A. A várakozás és az absztinencia hatása a cigarettázók dohányzási jelzéseire adott idegi válaszra: fMRI-tanulmány. Neuropsychopharmacology31, 2728–2738 (2006).

o Cikk

o PubMed

o ISI

o ChemPort

54. Wilson, SJ, Sayette, MA, Delgado, MR & Fiez, JA Az utasított dohányzási várakozás modulálja a cue által kiváltott idegi aktivitást: előzetes tanulmány. Nikotin Tob. Res.7, 637–645 (2005).

o Cikk

o PubMed

o ISI

55. Volkow, ND és mtsai. A kábítószer-vágy kognitív ellenőrzése gátolja az agy-jutalmat a kokain-bántalmazókban. Neuroimage49, 2536 – 2543 (2010).

Ez a tanulmány azt mutatja, hogy ha a kokainbántalmazók megpróbálják elnyomni a vágyat, ez a limbikus agyi régiók gátlását eredményezi, amely fordítottan kapcsolódik a jobb alsó frontális kéreg (Brodmann terület 44) aktiválásához, amely a gátló kontroll kulcsfontosságú területe.

o Cikk

o PubMed

o ISI

56. Brody, AL és mtsai. Neurális szubsztrátok, amelyek ellenállnak a vágyaknak a cigaretta-kitettség során. Biol. Psychiatry62, 642 – 651 (2007).

o Cikk

o PubMed

o ChemPort

57. Kober, H. és mtsai. A prefrontal-striatális útvonal a vágy kognitív szabályozása. Proc. Natl Acad. Sci. USA107, 14811 – 14816 (2010).

A cigaretták fogyasztásának hosszú távú következményeit figyelembe véve a vágyhoz kapcsolódó PFC régiók csökkenése és csökkent aktivitása, valamint a kognitív kontrollhoz kapcsolódó PFC-régiók fokozott aktivitása következett be. Ez a tanulmány specifikus kognitív-viselkedési beavatkozást kínál a cue-indukált vágy csökkentésére.

o Cikk

o PubMed

58. Pelchat, ML, Johnson, A., Chan, R., Valdez, J. & Ragland, JD A vágy képei: étel utáni vágyakozás aktiválása az fMRI során. Neuroimage23, 1486–1493 (2004).

o Cikk

o PubMed

o ISI

59. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ & Swanson, JM Dopamine a kábítószerrel való visszaélésben és a függőségben: képalkotó vizsgálatok eredményei és a kezelés következményei. Mol. Psychiatry9, 557–569 (2004).

o Cikk

o PubMed

o ISI

o ChemPort

60. Koob, GF és Le Moal, M. Kábítószer-függőség, a jutalom diszregulációja és allosztázis. Neuropsychopharmacology24, 97–129 (2001).

o Cikk

o PubMed

o ISI

o ChemPort

61. Salamon, RL és Corbit, JD A motiváció ellenfele-folyamat elmélete. I. Az affektus időbeli dinamikája. Psychol. Rev.81, 119–145 (1974).

o Cikk

o PubMed

o ISI

o ChemPort

62. Salamon, RL és Corbit, JD A motiváció ellenfél-folyamat elmélete. II. Cigaretta-függőség. J. Abnorm. Psychol.81, 158–171 (1973).

63. Rolls, ET Agy és érzelem. Behav. Brain Sci.23, 177 – 191; beszélgetés 192 – 233 (2000).

o Cikk

o PubMed

o ISI

o ChemPort

64. Russell, M. drogok és drogfüggőség (szerk. Edwards, G.) 182 – 187 (Lexington Books, 1976).

65. Gold, MS in Substance Abuse: A Comprehensive tankönyv (szerk. Lowinson, JH, Ruiz, P., Millman, RB és Langrod, JG) 181–199 (Williams & Wilkins, 1997).

66. Cheetham, A., Allen, NB, Yucel, M. & Lubman, DI Az affektív rendellenesség szerepe a kábítószer-függőségben. Clin. Psychol. Rev. 30, 621–634 (2010).

67. Sinha, R. A stressz szerepe a függőség relapszusában. Akt. Pszichiátria Rep.9, 388 – 395 (2007).

o Cikk

o PubMed

68. Aguilar de Arcos, F., Verdejo-Garcia, A., Peralta-Ramirez, MI, Sanchez-Barrera, M. & Perez-Garcia, M. Az érzelmek tapasztalata a szerhasználókban, amelyek semleges, pozitív és negatív affektív ingerek. A kábítószer-alkoholtól függ. 78, 159–167 (2005).

69. Verdejo-Garcia, A., Bechara, A., Recknor, EC & Perez-Garcia, M. A kábítószer-fogyasztás és az absztinencia során az anyagfüggő egyének vezetői diszfunkciója: a függőség viselkedési, kognitív és érzelmi összefüggéseinek vizsgálata. J. Int. Neuropsychol. Soc.12, 405–415 (2006).

o Cikk

o PubMed

o ISI

70. Goldstein, RZ és mtsai. A kokain-függőségben bekövetkezett károsodott motivációval és önellenőrzéssel járó monetáris jutalmakkal szembeni csökkent prefrontális kérgi érzékenység? J. Psychiatry164, 43 – 51 (2007).

A tartós monetáris jutalom az egészséges kontroll személyeknél erőteljes idegsejt-aktiválási mintázattal társult, de nem a kokainfüggő betegeknél. Ezen túlmenően ez a tanulmány olyan eredményeket is jelentett, amelyek összhangban vannak a kokain-függőség csökkenésével.

o Cikk

o PubMed

o ISI

71. Tremblay, L. & Schultz, W. Relatív jutalompreferencia a főemlős orbitofrontális kéregben. Nature398, 704–708 (1999).

o Cikk

o PubMed

o ISI

o ChemPort

72. Elliott, R., Newman, JL, Longe, OA & Deakin, JF Differenciális válaszminták a striatumban és az orbitofrontális kéregben az emberi pénzügyi jutalomhoz: parametrikus funkcionális mágneses rezonancia képalkotó vizsgálat. J. Neurosci. 23, 303–307 (2003).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

73. Breiter, HC, Aharon, I., Kahneman, D., Dale, A. & Shizgal, P. Funkcionális képalkotás a várakozásokra adott neurális válaszokról és a monetáris nyereségek és veszteségek tapasztalatairól. Neuron30, 619–639 (2001).

o Cikk

o PubMed

o ISI

o ChemPort

74. Kringelbach, ML, O'Doherty, J., Rolls, ET és Andrews, C. Az emberi orbitofrontális kéreg folyékony táplálék-ingerre történő aktiválása korrelál szubjektív kellemességével. Cereb. Cortex13, 1064–1071 (2003).

o Cikk

o PubMed

o ISI

o ChemPort

75. Knutson, B., Westdorp, A., Kaiser, E. & Hommer, D. FMRI vizualizáció az agytevékenységről egy monetáris ösztönző késleltetési feladat során. Neuroimage12, 20–27 (2000).

o Cikk

o PubMed

o ISI

o ChemPort

76. O'Doherty, J., Kringelbach, ML, Rolls, ET, Hornak, J. & Andrews, C. Absztrakt jutalom- és büntetési ábrázolások az emberi orbitofrontális kéregben. Nature Neurosci.4, 95–102 (2001).

77. Hornak, J. és mtsai. Jutalomhoz kapcsolódó visszafordítási tanulás az orbito-frontális vagy a dorsolaterális prefrontális kéreg sebészeti beavatkozása után az embereknél. J. Cogn. Neurosci.16, 463 – 478 (2004).

o Cikk

o PubMed

o ISI

o ChemPort

78. Goldstein, RZ és mtsai. A monetáris gradiensekkel szembeni szubjektív érzékenység a frontolimbikus aktiváláshoz kapcsolódik, hogy a kokainbántalmazók jutalmazzák. Gyógyszer-alkoholtól függ.87, 233 – 240 (2007).

o Cikk

o PubMed

o ISI

79. Roesch, MR, Taylor, AR és Schoenbaum, G. Idővel diszkontált jutalmak kódolása az orbitofrontális kéregben független az értékábrázolástól. Neuron51, 509–520 (2006).

o Cikk

o PubMed

o ISI

o ChemPort

80. A Kirby, a KN & Petry, az NM Heroinnal és a kokain-fogyasztókkal magasabb a késedelmes jutalmak diszkontrátája, mint az alkoholistáknak vagy a nem drogfogyasztóknak. Addiction99, 461–471 (2004).

o Cikk

o PubMed

81. Monterosso, JR és mtsai. A metamfetamin-függő és összehasonlító alanyok frontoparietális kortikális aktivitása, amely késleltetési diszkontálási feladatot hajt végre. Zümmögés. Brain Mapp.28, 383 – 393 (2007).

o Cikk

o PubMed

o ISI

82. Kampman, KM Mi újság a kokainfüggőség kezelésében? Curr. Psychiatry Rep.12, 441–447 (2010).

83. Goldstein, RZ és mtsai. Az elülső cinguláció a cortex hypoaktiválódását érinti a kokainfüggőség érzelmileg kiemelkedő feladatához. Proc. Natl Acad. Sci. USA106, 9453 – 9458 (2009).

o Cikk

o PubMed

84. Goldstein, RZ és mtsai. Dopaminerg válasz a gyógyszer szavakra a kokain-függőségben. J. Neurosci.29, 6001 – 6006 (2009).

o Cikk

o PubMed

o ChemPort

85. Reichel, CM & Bevins, RA Verseny a kokain feltételes jutalmazó hatása és az újdonság között. Viselkedés Neurosci.122, 140–150 (2008).

o Cikk

o PubMed

86. Mattson, BJ, Williams, S., Rosenblatt, JS & Morrell, JI Két pozitív megerősítő inger összehasonlítása: kölykök és kokain a szülés utáni időszakban. Viselkedés Neurosci. 115, 683–694 (2001).

87. Zombeck, JA és mtsai. A kokainhoz adott kondicionált válaszok neuroanatómiai sajátosságai egerekben az élelmiszerekkel szemben. Physiol. Behav.93, 637 – 650 (2008).

o PubMed

o ISI

88. Aigner, TG & Balster, RL Választási magatartás rhesus majmokban: kokain versus étel. Science201, 534–535 (1978).

o Cikk

o PubMed

o ChemPort

89. Woolverton, WL & Anderson, KG A késleltetett megerősítés hatásai a rhesusmajmok kokain és étel közötti választására. Psychopharmacolog.186, 99–106 (2006).

90. Buhler, M. és mtsai. A nikotinfüggőséget a rendezetlen jutalomfeldolgozás jellemzi egy hálózati vezetési motivációban. Biol. Psychiatry67, 745 – 752 (2010).

Az alkalmi dohányosok nagyobb viselkedési reakciókat és mesokortikolimbikus reakciót mutatnak a monetáris és a cigaretta jutalmakat előidéző ​​ingerekre, míg a függő dohányosok esetében ezek a válaszok mindkét jutalomtípus esetében azonosak. Ez arra utal, hogy a kábítószer-jutalom-előrejelzés és a kábítószer-függőségben a nem kábítószer-jutalom előrejelző jeleinek tulajdonított ösztönző hátrány egyensúlyban van.

91. Moeller, SJ és mtsai. A kokainfotók kokainfüggőségben való megtekintésének fokozott választása. Biol. Psychiatry66, 169 – 176 (2009).

92. Moeller, SJ és mtsai. Csökkent betekintés a kokainfüggőségbe: laboratóriumi bizonyítékok és hatások a kokain-kereső viselkedésre. Brain.133, 1484 – 1493 (2010).

93. Kim, YT és mtsai. A férfiak metamfetamin-bántalmazóinak az empátiás feladatot végrehajtó kérgi aktivitásának módosítása: fMRI vizsgálat. Zümmögés. Psychopharmacol.25, 63 – 70 (2010).

94. Wang, ZX és mtsai. Változások a nem kábítószerrel kapcsolatos affektív ingerek feldolgozásában absztinens heroin-függőkben. Neuroimage49, 971 – 976 (2010).

95. Salloum, JB és mtsai. Az alkoholos betegek negatív érzelmi arckifejezéseinek leegyszerűsített dekódolási feladata során a véres rostrális elülső cingulációs válasz. Alkohol. Clin. Exp. Res.31, 1490 – 1504 (2007).

96. Asensio, S. és mtsai. Az étvágy-érzelmi rendszer megváltozott neurális válaszai a kokainfüggőségben: egy fMRI vizsgálat. Rabja. Biol.15, 504 – 516 (2010).

97. Gruber, SA, Rogowska, J. & Yurgelun-Todd, DA Megváltozott affektív válasz marihuána dohányosokban: FMRI tanulmány. A kábítószer-alkoholtól függ. 105, 139–153 (2009).

98. Payer, DE és mtsai. A metamfetamin-függő és az egészséges személyeket érintő kortikális aktivitás különbségei, amelyek az arcot befolyásoló egyezési feladatot végzik. Gyógyszer-alkoholtól függ.93, 93 – 102 (2008).

o Cikk

o PubMed

o ISI

99. Deroche-Gamonet, V., Belin, D. & Piazza, PV Bizonyíték a függőség-szerű viselkedésre patkányban. Science 305, 1014–1017 (2004).

o Cikk

o PubMed

o ISI

o ChemPort

100. de Ruiter, MB és mtsai. Válasz a kitartásra és a ventrális prefrontális érzékenységre a jutalomra és a büntetésre a férfi problémás szerencsejátékosokban és a dohányosokban. Neuropsychopharmacology34, 1027 – 1038 (2009).

o Cikk

101. Goldstein, RZ és mtsai. A gyakorlat hatása a kokain-visszaélők tartós figyelemfelhívására. Neuroimage35, 194 – 206 (2007).

o Cikk

o PubMed

o ISI

102. Goldstein, RZ és mtsai. A kokszin és az alkoholfüggőség neuropszichológiai károsodásának súlyossága: a prefrontális kéregben az anyagcserével való kapcsolat. Neuropsychologia42, 1447 – 1458 (2004).

o Cikk

o PubMed

103. Garavan, H. & Hester, R. A kognitív kontroll szerepe a kokainfüggésben. Neuropsychol. Rev.17, 337–345 (2007).

104. Aharonovich, E., Nunes, E. & Hasin, D. Kognitív károsodás, retenció és absztinencia a kokainfogyasztók körében a kognitív-viselkedési kezelésben. A kábítószer-alkoholtól függ. 71, 207–211 (2003).

o Cikk

o PubMed

105. Aharonovich, E. és mtsai. A kognitív hiányok a kokainfüggő betegek alacsony kezelési retencióját jelzik. Gyógyszer-alkoholtól függ.81, 313 – 322 (2006).

o Cikk

o PubMed

106. Goldstein, RZ, Moeller, SJ & Volkow, ND. in Neuroimaging in the Addictions (szerk. Adinoff, B. és Stein, EA) (Weily, 2011).

107. Tarter, RE és mtsai. A gyermekkori idegrendszeri viselkedés gátlása előrejelzi a korai életkorot az anyaghasználati rendellenesség kezdetén. Am. J. Psychiatry160, 1078 – 1085 (2003).

o Cikk

o PubMed

108. Moffitt, TE és mtsai. A gyermekkori önkontroll gradiensje az egészséget, a jólétet és a közbiztonságot jelzi. Proc. Natl Acad. Sci. USA108, 2693 – 2698 (2011).

109. Kaufman, JN, Ross, TJ, Stein, EA & Garavan, H. Cingulate hipoaktivitás kokainfogyasztókban egy GO-NOGO feladat során, amint az eseményekhez kapcsolódó funkcionális mágneses rezonancia képalkotásból kiderült. J. Neurosci. 23, 7839–7843 (2003).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

110. Hester, R. & Garavan, H. Executive diszfunkció a kokainfüggőségben: bizonyítékok diszkordáns frontális, cinguláris és cerebelláris aktivitásra. J. Neurosci. 24, 11017–11022 (2004).

o Cikk

o PubMed

o ISI

o ChemPort

111. Fu, LP és mtsai. Csökkent válaszreakció gátló funkció absztinens heroinfüggőkben: egy fMRI vizsgálat. Neurosci. 438, 322 – 326 (2008).

112. Li, CS és mtsai. A kokainfüggő férfiaknál a stop-jel gátlása során fellépő impulzuskontroll neurális korrelációja. Neuropsychopharmacology33, 1798 – 1806 (2008).

o Cikk

o PubMed

113. Li, CS, Luo, X., Yan, P., Bergquist, K. & Sinha, R. megváltozott impulzusszabályozás alkoholfüggőségben: a stop jel teljesítményének neurális intézkedései. Alkohol. Clin. Exp. Res. 33, 740–750 (2009).

o Cikk

o PubMed

114. Kozink, RV, Kollins, SH és McClernon, FJ A dohányzás visszavonása modulálja a jobb alsó inferior frontális kérget, de nem a pre-kiegészítő motoros terület aktivációját a gátló kontroll alatt. Neuropsychopharmacology35, 2600–2606 (2010).

o Cikk

115. Leland, DS, Arce, E., Miller, DA & Paulus, MP Anterior cinguláris kéreg és a prediktív jelzés előnye a válasz gátlására stimuláns függő egyénekben. Biol. Psychiatry63, 184–190 (2008).

Informatív cueing fokozott gátló kontroll egy go / no-go feladat, és ez korrelált a fokozott ACC aktiváció metamfetamin-függő egyének. Ez a tanulmány egy specifikus kognitív-viselkedési beavatkozást kínál, amely a függőség gátló hatásának fokozására használható.

116. Stroop, JR Soros verbális reakciók interferenciájának tanulmányozása. J. Exp. Psychol.18, 643 – 662 (1935).

o Cikk

o ISI

117. Leung, HC, Skudlarski, P., Gatenby, JC, Peterson, BS & Gore, JC A stroop színes szó interferencia feladat eseményhez kapcsolódó funkcionális MRI vizsgálata. Cereb. Cortex.10, 552–560 (2000).

o Cikk

o PubMed

o ISI

o ChemPort

118. Pardo, JV, Pardo, PJ, Janer, KW & Raichle, ME Az elülső cinguláris kéreg közvetíti a feldolgozás szelekcióját a Stroop figyelmi konfliktus paradigmájában. Proc. Natl Acad. Sci. USA87, 256–259 (1990).

o Cikk

o PubMed

o ChemPort

119. Bench, CJ és mtsai. A figyelem funkcionális anatómiájának vizsgálata a Stroop teszt segítségével. Neuropsychologia31, 907 – 922 (1993).

o Cikk

o PubMed

o ISI

o ChemPort

120. Carter, CS & van Veen, V. Elülső cinguláris kéreg és konfliktusfelismerés: az elmélet és az adatok frissítése. Cogn. Affect. Viselkedés Neurosci.7, 367–379 (2007).

o Cikk

o PubMed

o ISI

121. Bolla, K. és mtsai. Előzetes kortikális diszfunkció absztinens kokainbántalmazóknál. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci.16, 456 – 464 (2004).

o PubMed

o ISI

122. Eldreth, DA, Matochik, JA, Cadet, JL & Bolla, KI Kóros agyi aktivitás a prefrontális agyi régiókban absztinens marihuána-fogyasztóknál. Neuroimage23, 914–920 (2004).

o Cikk

o PubMed

123. Salo, R., Ursu, S., Buonocore, MH, Leamon, MH & Carter, C. A metamfetamin-visszaélőkben a prefrontális kortikális funkció károsodása és az adaptív kognitív kontroll zavara: funkcionális mágneses rezonancia képalkotó vizsgálat. Biol. Psychiatry65, 706–709 (2009).

o Cikk

o PubMed

o ISI

124. Azizian, A. és mtsai. A dohányzás csökkenti a konfliktusokkal összefüggő elülső cingulációs aktivitást a szűkös cigarettadohányzóknál, akik stroop feladatot végeznek. Neuropsychopharmacology35, 775 – 782 (2010).

o Cikk

o PubMed

o ISI

125. Brewer, JA, Worhunsky, PD, Carroll, KM, Rounsaville, BJ & Potenza, MN A kezelés előtti agyi aktiválás a stroop feladat során a kokainfüggő betegek kimeneteléhez kapcsolódik. Biol. Psychiatry64, 998–1004 (2008).

o Cikk

o PubMed

o ChemPort

126. Ersche, KD és mtsai. A kábítószerrel való visszaélés kompulzivitásának hatása a figyelemelhárítás dopaminerg modulációjára a stimuláns függőségben. Boltív. Psychiatry67, 632 – 644 (2010).

A stimulánsfüggő egyének figyelmességet mutattak a kábítószerrel kapcsolatos szavakra, amely összefüggésben volt a bal prefrontális kéreg nagyobb, jelzéssel kapcsolatos aktivációjával; a figyelmi elfogultság nagyobb volt azoknál az embereknél, akiknél a kényszeres stimulus-visszaélés mintázatú. Ez a tanulmány azt is sugallja, hogy a dopaminerg kihívások figyelmi interferenciára és a kapcsolódó agyi aktiválódásra gyakorolt ​​hatása az egyén kiindulási kényszerszintjétől függ.

127. Luijten, M. és mtsai. A dohányzással kapcsolatos figyelmi torzítás neurobiológiai szubsztrátja. Neuroimage54, 2374 – 2381 (2010).

128. Janes, AC és mtsai. A dohányzással kapcsolatos figyelemfelkeltő idegszubsztrátok: fMRI vizsgálat. Neuropsychopharmacology35, 2339 – 2345 (2010).

o Cikk

129. Goldstein, RZ és mtsai. Az elülső cingulátum és a mediális orbitofrontális kéreg szerepe a kokainfüggőségben a gyógyszeres jelek feldolgozásában. Neuroscience144, 1153 – 1159 (2007).

o Cikk

o PubMed

o ISI

o ChemPort

130. Nestor, L., McCabe, E., Jones, J., Clancy, L. & Garavan, H. Különbségek az „alulról felfelé” és „felülről lefelé” idegi aktivitásban a jelenlegi és volt cigarettázóknál: bizonyíték idegi szubsztrátok, amelyek fokozott kognitív kontroll révén elősegíthetik a nikotin absztinenciát. Neuroimage56, 2258–2275.

131. Khantzian, EJ Az addiktív zavarok öngyógyító hipotézise: a heroin és a kokain függősége. Am. J. Psychiatry142, 1259 – 1264 (1985).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

132. Khantzian, EJ Az anyaghasználati zavarok öngyógyító hipotézise: újragondolás és a legújabb alkalmazások. Harv. Rev. Psychiatry4, 231 – 244 (1997).

o Cikk

o PubMed

o ChemPort

133. Langleben, DD és mtsai. A metadon fenntartó adagjának akut hatása az agyi FMRI válaszra heroinnal kapcsolatos jelekre. Am. J. Psychiatry.165, 390 – 394 (2008).

o Cikk

o PubMed

134. Garavan, H., Kaufman, JN & Hester, R. A kokain akut hatása a kognitív kontroll neurobiológiájára. Phil. Ford. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.363, 3267–3276 (2008).

135. Li, CS és mtsai. Az intravénás metilfenidát hatásának biológiai markerei a kokainfüggő betegek gátló kontrolljának javítására. Proc. Natl Acad. Sci. USA107, 14455 – 14459 (2010).

136. Volkow, ND és mtsai. A metilfenidát csökkenti a limbikus agyi gátlást a kokain-visszaélés után a kokain-visszaélők esetében. PLOS ONE5, e11509 (2010).

137. Goldstein, RZ és mtsai. Az orális metilfenidát normalizálja a kokainfüggőség cingulációs aktivitását egy kiemelkedő kognitív feladat során. Proc. Natl Acad. Sci. USA107, 16667 – 16672 (2010).

Az orális MPH csökkentette az impulzivitást egy gyógyszerrel kapcsolatos érzelmi Stroop feladatban, és ez a csökkenés a rostroventralis ACC (az mOFC-re kiterjedő) aktiváció normalizálódásához és a kokain-függő egyének dACC-hez kapcsolódik. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az orális MPH terápiás előnyökkel járhat a kognitív-viselkedési funkciók javításában a kokainfüggő egyénekben.

o Cikk

o PubMed

138. Adinoff, B. és mtsai. Változott neurális kolinerg receptorok a kokain-függő betegekben. Neuropsychopharmacology35, 1485 – 1499 (2010).

o Cikk

139. Goldstein, RZ és mtsai. A kábítószer-függőség sérült betekintést mutató neurocircuitry. Trendek Cogn. Sci.13, 372 – 380 (2009).

o Cikk

o PubMed

o ISI

140. Reekie, YL, Braesicke, K., Man, MS & Roberts, AC A viselkedési és autonóm válaszok szétkapcsolása a főemlős orbitofrontális kéreg elváltozásai után. Proc. Natl Acad. Sci. USA 105, 9787–9792 (2008).

o Cikk

o PubMed

141. Goldstein, RZ és mtsai. A jelenlegi kokainhasználókkal szembeni pénzbeli jutalmakkal szembeni sérült érzékenység: ERP tanulmány. Pszichofiziológia45, 705 – 713 (2008).

142. Chiu, PH, Lohrenz, TM és Montague, PR A dohányosok agya kiszámítja, de figyelmen kívül hagyja a fiktív hibajelzést egy szekvenciális befektetési feladatban. Nature Neurosci.11, 514–520 (2008).

o Cikk

143. Rinn, W., Desai, N., Rosenblatt, H. & Gastfriend, DR. Függőségmegtagadás és kognitív diszfunkció: előzetes vizsgálat. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 14, 52–57 (2002).

144. Hester, R., Nestor, L. & Garavan, H. Károsodott hibatudatosság és az elülső cinguláris kéreg hipoaktivitása krónikus kannabisz-fogyasztóknál. Neuropsychopharmacology34, 2450–2458 (2009).

A kannabisz-felhasználók hiánya volt a megbízási hibák ismeretében, és ez összefüggésben állt az ACC-ben tapasztalt hipoaktivitással és a jobb / in-go feladatban. Ez a tanulmány arra utal, hogy az ACC és az inszula szerepe a kábítószer-függőség interoceptív tudatosságának nyomon követésében jelentkezik.

o Cikk

o PubMed

145. Payer, DE, Lieberman, MD és London, ED Az affektusok feldolgozása és az agresszió neurális összefüggései a metamfetamin-függőségben. Boltív. Gen. Psychiatry. 68, 271–282 (2010).

A ventrolaterális PFC hipoaktív hatású volt a metamfetamin-függő alanyok megfelelőségének befolyásolásakor, és ez több önállóan jelentett alexithymia-val társult, ami olyan mechanizmust mutatott, amely korlátozza az érzelmi betekintést és valószínűleg hozzájárul a függőségi fokozott agresszióhoz.

146. Kim, JS et al. Az alkoholisták belátásának szerepe a koreai férfi alkoholfüggők alkoholfogyasztásában. J. Korea Med. Sci. 22, 132–137 (2007).

147. Dosenbach, NU, Fair, DA, Cohen, AL, Schlaggar, BL & Petersen, SE A top-down vezérlés kettős hálózatú architektúrája. Trends Cogn. Sci.12, 99–105 (2008).

o Cikk

148. Kriegeskorte, N., Simmons, WK, Bellgowan, PS & Baker, CI Körkörös elemzés a rendszerek idegtudományában: a kettős merítés veszélyei. Nature Neurosci. 12, 535–540 (2009).

o Cikk

149. Poldrack, RA & Mumford, JA Independence in ROI analysis: hol van a voodoo? Soc. Cogn. Affect. Neurosci.4, 208–213 (2009).

o Cikk

150. Biswal, BB és mtsai. Az emberi agy működésének felfedező tudománya felé. Proc. Natl Acad. Sci. USA.107, 4734 – 4739 (2010).

o Cikk

o PubMed

151. Hanlon, Kalifornia, Wesley, MJ, Roth, AJ, Miller, MD & Porrino, LJ Az lateralitás elvesztése krónikus kokainhasználóknál: a szenzomotoros kontroll fMRI vizsgálata. Psychiatry Res.181, 15–23 (2009).

152. Kushnir, V. és mtsai. A nikotin-függő egyénekben a depresszió súlyosságával összefüggő fokozott dohányzásérzet: előzetes fMRI vizsgálat. Int. J. Neuropsychopharmacol.7 július 2010 (doi: 10.1017 / 51461145710000696).

o Cikk

153. Woicik, PA és mtsai. A kokainfüggőség neuropszichológiája: a közelmúltban használt kokain a maszkok károsodását okozza. Neuropsychopharmacology34, 1112 – 1122 (2009).

o Cikk

154. Dunning, JP és mtsai. Motivált figyelem a kokainra és az érzelmi jelekre az absztinens és jelenlegi kokainhasználók körében - ERP-tanulmány. Eur. J. Neurosci. 33, 1716–1723 (2011).

155. Raichle, ME és Snyder, AZ Az agy működésének alapértelmezett módja: egy fejlődő ötlet rövid története. Neuroimage37, 1083–1090; vita: 1097–1089 (2007).

o Cikk

o PubMed

156. Greicius, MD, Krasnow, B., Reiss, AL és Menon, V. Funkcionális kapcsolat a nyugalmi agyban: az alapértelmezett mód hipotézisének hálózati elemzése. Proc. Natl Acad. Sci. USA100, 253–258 (2003).

o Cikk

o PubMed

o ChemPort

157. Hong, LE és mtsai. A nikotin-függőség és a nikotin hatásainak társítása külön cinguláris kéreg funkcionális áramkörökkel. Boltív. Gen. Psychiatry66, 431–441 (2009).

o Cikk

o PubMed

158. Cole, DM és mtsai. A nikotincsere absztinens dohányzókban javítja a kognitív elvonási tüneteket a nyugalmi agyi hálózat dinamikájának modulálásával. Neuroimage52, 590 – 599 (2010).

159. Zhang, X. és mtsai. Anatómiai különbségek és a hálózati jellemzők, amelyek a dohányzási reaktivitást alapozzák meg. Neuroimage54, 131 – 141 (2011).

160. Zhang, X. és mtsai. A dohányzók prefrontális és inzuláris szerkezeti átalakulásait befolyásoló tényezők. Neuroimage54, 42 – 48 (2011).

161. Tomasi, D. és mtsai. Megzavarja a funkcionális kapcsolatot a dopaminerg közeggel a kokainhasználókban. PLOS ONE5, e10815 (2010).

o Cikk

o PubMed

162. Gu, H. és mtsai. A krónikus kokainhasználók a mesokortikolimbikus áramköröket károsítják, amint azt a nyugalmi állapotú funkcionális kapcsolatok bizonyítják. Neuroimage53, 593 – 601 (2010).

o Cikk

o PubMed

o ISI

163. Wang, W. és mtsai. A ventrális elülső cinguláris kéreg funkcionális kapcsolatának változása a heroin bántalmazókban. Áll. Med. J.123, 1582 – 1588 (2010).

164. Daglish, MR és mtsai. Az opiát vágy neurális áramkörének funkcionális kapcsolódási elemzése: „több”, nem pedig „különböző”? Neuroimage20, 1964 – 1970 (2003).

165. Yuan, K. és mtsai. A térbeli és időbeli információk kombinálása a nyugalmi állapotú hálózatok felfedezéséhez az absztinens heroinfüggő egyénekben. Neurosci. 475, 20 – 24 (2010).

166. Fein, G. és mtsai. Kortikális szürke anyagveszteség a kezeletlen alkoholtól függő egyénekben. Alkohol. Clin. Exp. Res.26, 558 – 564 (2002).

o Cikk

o PubMed

o ISI

o ChemPort

167. Chanraud, S. és mtsai. Agyi morfometria és kognitív teljesítmény a megtisztított pszichoszociális működésben szenvedő alkoholfüggőkben. Neuropsychopharmacology32, 429 – 438 (2007).

o Cikk

o PubMed

o ISI

168. Chanraud, S., Pitel, AL, Rohlfing, T., Pfefferbaum, A. & Sullivan, EV Kettős feladatok és munkamemória az alkoholizmusban: kapcsolat a frontocerebelláris áramkörökkel. Neuropsychopharmacology35, 1868–1878 (2010).

o Cikk

169. Makris, N. és mtsai. Az alkoholizmusban az agy jutalom rendszerének csökkenése. Biol. Psychiatry.64, 192 – 202 (2008).

170. Wobrock, T. és mtsai. Az absztinencia hatása az agy morfológiájára az alkoholizmusban: MRI vizsgálat. Eur. Boltív. Pszichiátriai Clin. Neurosci.259, 143 – 150 (2009).

171. Narayana, PA, Datta, S., Tao, G., Steinberg, JL & Moeller, FG A kokain hatása az agy szerkezeti változásaira: MRI volumetria tenzor-alapú morfometriával. Kábítószer-alkoholfüggő. 111, 191–199 (2010).

172. Franklin, TR és mtsai. Csökkent a szürke anyag koncentrációja a kokainbetegek szigetén, orbitofrontális, cinguláris és időbeli kúpjain. Biol. Psychiatry51, 134 – 142 (2002).

o Cikk

o PubMed

o ISI

o ChemPort

173. Matochik, JA, London, ED, Eldreth, DA, Cadet, JL & Bolla, KI Frontális kérgi szöveti összetétel absztinens kokainfogyasztókban: mágneses rezonancia képalkotó vizsgálat. Neuroimage19, 1095–1102 (2003).

o Cikk

o PubMed

o ISI

174. Sim, ME és mtsai. A cerebelláris szürke anyag mennyisége korrelál a kokainfogyasztás időtartamával a kokainfüggő alanyokban. Neuropsychopharmacology32, 2229 – 2237 (2007).

o Cikk

175. Schwartz, DL és mtsai. Globális és helyi morfometriai különbségek a közelmúltban absztinens metamfetamin-függő egyénekben. Neuroimage50, 1392 – 1401 (2010).

176. Yuan, Y. és mtsai. A szürke anyag sűrűsége negatívan korrelál a heroinhasználat időtartamával a fiatal életkorú heroinfüggő egyénekben. Brain Cogn.71, 223 – 228 (2009).

177. Lyoo, IK és mtsai. Az opiátfüggőségben a prefrontális és az időbeli szürkeanyag-sűrűség csökken. Pszichofarmakológia184, 139 – 144 (2006).

178. Liu, H. és mtsai. Frontális és cinguláris szürkeanyag térfogatcsökkenés a heroin függőségében: optimalizált voxel alapú morfometria. Pszichiátriai Clin. Neurosci.63, 563 – 568 (2009).

179. Brody, AL és mtsai. A dohányosok és a nemdohányzók közötti különbségek a regionális szürkeáramlatok térfogatában és sűrűségében. Biol. Psychiatry55, 77 – 84 (2004).

o Cikk

o PubMed

o ISI

180. Kuhn, S., Schubert, F. & Gallinat, J. A mediális orbitofrontális kéreg vastagságának csökkentése a dohányosoknál. Biol. Psychiatry68, 1061–1065 (2010).

181. Medina, KL és mtsai. Az alkoholfogyasztási zavarokkal küzdő serdülők előtti kortex-mennyiségei: egyedülálló nemi hatások. Alkohol. Clin. Exp. Res.32, 386 – 394 (2008).

o Cikk

o PubMed

o ISI

182. Medina, KL és mtsai. Prefrontal cortex-morfometria absztinens serdülőkori marihuána-felhasználókban: finom nemi hatások. Rabja. Biol.14, 457 – 468 (2009).

183. Tanabe, J. és mtsai. A mediális orbitofrontális kéregszürke anyag csökken az absztinens anyagtól függő egyénekben. Biol. Psychiatry65, 160 – 164 (2009).

184. Volkow, ND és mtsai. Agyi dopamin D2 receptorok alacsony szintje a metamfetamin bántalmazókban: az orbitofrontális kéregben az anyagcserével való kapcsolat. Am. J. Psychiatry158, 2015 – 2021 (2001).

o Cikk

o PubMed

o ISI

o ChemPort

185. Volkow, ND és mtsai. A dopamin felszabadulásának mély csökkenése a striatumban a méregtelenített alkoholistákban: lehetséges orbitofrontális részvétel. J. Neurosci.27, 12700 – 12706 (2007).

o Cikk

o PubMed

o ISI

186. Volkow, ND és mtsai. Az alacsony dopamin striatális D2 receptorok az elhízott betegekben a prefrontális metabolizmushoz kapcsolódnak: lehetséges járulékos tényezők. Neuroimage42, 1537 – 1543 (2008).

o Cikk

o PubMed

o ISI

187. Asensio, S. és mtsai. A striatális dopamin D2 receptor rendelkezésre állása a thalamic és medialis prefrontális válaszokat a kokain-bántalmazók jutalmára számít három évvel később. Synapse64, 397 – 402 (2009).

188. Fehr, C. és mtsai. Az alacsony striatális dopamin d2 receptor elérhetősége a nikotin-függőséggel, hasonlóan a többi kábítószerrel való kezeléshez. Am. J. Psychiatry165, 507 – 514 (2008).

o Cikk

o PubMed

189. Narendran, R. és mtsai. Módosított prefrontális dopaminerg funkció a krónikus rekreációs ketamin felhasználóknál. Am. J. Psychiatry162, 2352 – 2359 (2005).

o Cikk

o PubMed

o ISI

190. Martinez, D. és mtsai. Az amfetamin által kiváltott dopamin felszabadulás: a kokainfüggőség jelentősen elhomályosodott, és előre jelzi a kokain önadagolásának választását. Am. J. Psychiatry164, 622 – 629 (2007).

o Cikk

o PubMed

o ISI

191. Gorelick, DA és mtsai. Az agyi mio-opioid receptorok képalkotása absztinens kokainhasználókban: időbeli lefolyás és kapcsolat a kokain vágyával. Biol. Psychiatry57, 1573 – 1582 (2005).

o Cikk

o PubMed

o ISI

o ChemPort

192. Ghitza, UE és mtsai. Az agyi opioid receptorok kötődése előrejelzi a kezelés eredményét a kokain-visszaélő járóbetegeknél. Biol. Psychiatry68, 697 – 703 (2010).

193. Williams, TM és mtsai. Agyi opioid receptor kötődés korai absztinenciában az alkoholfüggőségtől és a vágyhoz való viszonytól: egy [11C] diprenorfin PET vizsgálat. Eur. Neuropsychopharmacol.19, 740 – 748 (2009).

o Cikk

o PubMed

o ChemPort

194. Kling, MA és mtsai. Opioid receptor képalkotás pozitron emissziós tomográfiával és [18F] ciklofoxiával hosszú távú, metadon-kezelt korábbi heroin-függőkben. J. Pharmacol. Exp. Ther.295, 1070 – 1076 (2000).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

195. Sekine, Y. és mtsai. Agyi szerotonin transzporter sűrűsége és agressziója absztinens metamfetamin-bántalmazókban. Boltív. Psychiatry63, 90 – 100 (2006).

o Cikk

o PubMed

o ISI

o ChemPort

196. McCann, UD és mtsai. Pozitron emissziós tomográfiai vizsgálatok agyi dopamin és szerotonin transzporterekről abstinens (±) 3,4-metilén-dioxi-metamfetamin („ecstasy”) felhasználókban: a kognitív teljesítményhez való viszony. Pszichofarmakológia200, 439 – 450 (2008).

197. Szabo, Z. et al. Pozitron emissziós tomográfiás képalkotás a szerotonin transzporterről az alkoholizmus történetében. Biol. Psychiatry55, 766 – 771 (2004).

o Cikk

o PubMed

o ChemPort

198. Kalivas, PW A függőség glutamát homeosztázisának hipotézise. Neurosci.10, 561 – 572 (2009).

o Cikk

199. Laviolette, SR & Grace, AA A kannabinoid és dopamin receptor rendszerek szerepe az idegi érzelmi tanulási áramkörökben: következmények a skizofrénia és függőség szempontjából. Sejt. Mol. Life Sci. 63, 1597–1613 (2006).

o Cikk

o PubMed

o ISI

o ChemPort

200. Lopez-Moreno, JA, Gonzalez-Cuevas, G., Moreno, G. & Navarro, M. Az endokannabinoid rendszer farmakológiája: funkcionális és strukturális kölcsönhatások más neurotranszmitter rendszerekkel és azok visszahatásai a viselkedési függőségben. Rabja. Biol. 13, 160–187 (2008).

201. Rao, H. és mtsai. Módosított nyugalmi cerebrális véráramlás a serdülőknél, akiknél a perfúziós funkcionális MRI kimutatta utero kokain expozícióját. Pediatrics120, e1245 – e1254 (2007).

202. Roberts, GM & Garavan, H. Az kognitív kontroll alapjául szolgáló fokozott aktiváció bizonyítékai az ecstasyt és a kannabiszt használók körében. Neuroimage52, 429–435 (2010).

o Cikk

o PubMed

203. Tapert, SF és mtsai. Funkcionális MRI az absztinens serdülők marihuána-használói gátló feldolgozásának. Pszichofarmakológia194, 173 – 183 (2007).

o Cikk

o PubMed

o ISI

204. Heitzeg, MM, Nigg, JT, Yau, WY, Zucker, RA & Zubieta, JK A striatális diszfunkció a fennálló kockázatot jelzi, és a mediális prefrontális diszfunkció összefügg az alkoholisták gyermekeinek alkoholfogyasztásával. Biol. Psychiatry68, 287–295 (2010).

205. Heitzeg, MM, Nigg, JT, Yau, WY, Zubieta, JK & Zucker, RA Affektív áramkörök és az alkoholizmus kockázata késői serdülőkorban: különbségek az alkoholista szülők sebezhető és ellenálló gyermekei között. Alkohol. Clin. Exp. Res. 32, 414–426 (2008).

206. Volkow, ND és mtsai. A dopamin D2 receptorok magas szintje az alkoholos családok érintetlen tagjainál: lehetséges védelmi tényezők. Boltív. Psychiatry63, 999 – 1008 (2006).

o Cikk

o PubMed

o ISI

207. Sowell, ER és mtsai. Rendellenes corticalis vastagság és agyi viselkedési korrelációs minták a súlyos prenatális alkoholfogyasztás esetén. Cereb. Cortex18, 136 – 144 (2008).

208. Filbey, FM, Schacht, JP, Myers, USA, Chavez, RS & Hutchison, KE A CNR1 és FAAH gének egyéni és additív hatása a marihuána jelekre adott agyi válaszra. Neuropsychopharmacology35, 967–975 (2010).

o Cikk

209. Stice, E., Yokum, S., Bohon, C., Marti, N. & Smolen, A. A jutalom áramkörök táplálékra való reagálása a testtömeg jövőbeli növekedését jósolja: a DRD2 és DRD4 mérséklő hatásai. Neuroimage50, 1618–1625 (2010).

o Cikk

o PubMed

o ISI

210. Lotfipour, S. és mtsai. Orbitofrontális kéreg és a kábítószer-használat serdülőkorban: az anyai dohányzás és a BDNF genotípus prenatális expozíciójának szerepe. Boltív. Psychiatry66, 1244 – 1252 (2009).

211. Hill, SY és mtsai. Az orbitofrontális kéreg lateralisságának megzavarása a többszörös alkoholfüggő családok utódaiban. Biol. Psychiatry65, 129 – 136 (2009).

o Cikk

o PubMed

o ISI

212. Alia-Klein, N. és mtsai. Gén x betegség kölcsönhatása az orbitofrontális szürke anyagban a kokainfüggőségben. Boltív. Psychiatry68, 283 – 294 (2011).

213. Wager, TD, Lindquist, M. & Kaplan, L. Funkcionális neuro képalkotó adatok metaanalízise: jelenlegi és jövőbeli irányok. Soc. Cogn. Affect. Neurosci.2, 150–158 (2007).

o Cikk

o PubMed

o ISI

214. Wager, TD, Lindquist, MA, Nichols, TE, Kober, H. & Van Snellenberg, JX A neuro képalkotó adatok konzisztenciájának és specifikusságának értékelése metaanalízissel. Neuroimage45, S210 – S221 (2009).

215. Goldstein, RZ & Volkow, ND Az orális metilfenidát normalizálja a cingulátum aktivitását és csökkenti az impulzivitást a kokainfüggőségben egy érzelmileg kiemelkedő kognitív feladat során. Neuropsychopharmacology36, 366–367 (2011).

o Cikk

216. Kringelbach, ML & Rolls, ET. Az emberi orbitofrontális kéreg funkcionális neuroanatómiája: bizonyítékok a neuroimaging és a neuropsychology részéről. Prog. Neurobiol. 72, 341–372 (2004).

o Cikk

o PubMed

o ISI

217. Blair, RJ Az amygdala és a ventromedial prefrontális kéreg: funkcionális járulékok és diszfunkció a pszichopátiában. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.363, 2557 – 2565 (2008).

o Cikk

o ChemPort

218. Ridderinkhof, KR és mtsai. Az alkoholfogyasztás károsítja a teljesítményhibák észlelését a mediofrontális kéregben. Science298, 2209 – 2211 (2002).

o Cikk

o PubMed

o ISI

o ChemPort

219. Rajkowska, G. & Goldman-Rakic, PS A prefrontális területek cytoarchitectonic meghatározása a normál emberi kéregben: II. A 9. és 46. területek változékonysága és a Talairach koordinátarendszerhez való viszony. Cereb. Cortex5, 323–337 (1995).

o Cikk

o PubMed

o ISI

o ChemPort

220. Petrides, M. Lateral prefrontális kéreg: építészeti és funkcionális szervezet. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.360, 781 – 795 (2005).